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Retentissement osseux des rhumatismes inflammatoires chroniques de l’adulte
Rev Rhum [E´d Fr] 2001 ; 68 : 759-64 © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S1169833001001880/SSU
Retentissement osseux des rhumatismes inflammatoires chroniques de l’adulte Daniel Wendling*, Éric Toussirot, Fabrice Michel Service de rhumatologie, CHU Jean-Minjoz, boulevard Fleming, 25030 Besançon cedex, France
lupus érythémateux disséminé / ostéoporose / polyarthrite rhumatoïde / rhumatisme psoriasis / spondylarthrite ankylosante ankylosis spondylitis / osteoporosis / psoriatic arthritis / rheumatoid arthritis / systemic lupus erythematosus
Les rhumatismes inflammatoires chroniques de l’adulte peuvent s’accompagner de manifestations extraarticulaires diverses. Parmi celles-ci, l’atteinte osseuse, à type de réduction du capital osseux, occupe une place à part. Les progrès actuels des moyens d’investigation (marqueurs biologiques du remodelage osseux, méthodes non invasives de mesure de la densité minérale osseuse) ont permis de préciser le mécanisme et la fréquence de cette atteinte osseuse. Nous envisagerons successivement le retentissement osseux de la polyarthrite rhumatoïde, du lupus érythémateux systémique, de la spondylarthrite ankylosante et du rhumatisme psoriasique. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE Dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), le retentissement osseux peut s’exprimer de deux manières : une ostéoporose péri- et juxta-articulaire, caractéristique et incluse dans les critères de diagnostic de la maladie d’une part, et une ostéoporose généralisée exposant à un risque accru de fractures vertébrales et périphériques d’autre part. L’étiologie n’en est pas univoque et de nombreux facteurs (de confusion) peuvent être impliqués : sexe féminin, âge, postménopause, inflammation systémi*Correspondance et tirés à part. Adresse e-mail : [email protected] (D. Wendling).
que, inactivité physique, augmentation de fréquence des chutes, médicaments, sont autant d’éléments à prendre en compte dans l’analyse des résultats des études. Risque fracturaire Il est augmenté au cours de la PR, tant à l’étage vertébral qu’à l’extrémité supérieure du fémur (ESF) [1, 2] avec un risque relatif entre 1,5 et 2,6 selon les sites, majoré en cas de corticothérapie générale [3]. Dans un travail finlandais récent, le risque de fracture de l’ESF est même multiplié par trois [4]. Les variables associées à une augmentation du risque de fracture vertébrale sont l’âge, l’état fonctionnel évalué par le Health Assessment Questionnaire (HAQ) et la dose cumulée de glucocorticoïdes [5]. Études du contenu minéral osseux Plusieurs études transversales démontrent une réduction de la masse osseuse chez les sujets atteints de PR, comparativement aux sujets témoins avec ou sans traitement corticoïde [1]. Pour Sambrook et al. [6], la diminution de densité osseuse par rapport aux témoins atteint 8,9 % au col fémoral et 6,9 % sur le rachis lombaire, en l’absence de corticothérapie. Dans le travail de Haugeberg et al. [7], sur près de 400 PR féminines, la prévalence de l’ostéoporose (T-score inférieur ou égal à – 2,5 écart-types) est de 14,7 % au col fémoral, de 16,8 % au rachis, celle de l’ostéopénie (T-score
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inférieur ou égal à – 1 écart-type) étant de 27,6 % au col fémoral et de 19,6 % au rachis. L’âge avancé, la prise de glucocorticoïdes, le faible poids sont prédictifs d’une DMO faible aux deux sites, un HAQ élevé étant prédictif d’une DMO basse au col fémoral. Ce même groupe observe chez 94 hommes souffrant de PR que la réduction de masse osseuse (Z-score inférieur ou égal à – 1) est deux fois plus fréquente que chez les témoins, sans liaison avec les variables démographiques ou de la maladie [8]. Dans une étude italienne, sur 925 PR féminines, la fréquence de l’ostéoporose est de 28,8 % au rachis lombaire et de 36,2 % au col fémoral [5]. Un traitement par glucocorticoïdes, la ménopause, l’indice de masse corporelle, l’âge et le HAQ sont des prédicteurs indépendants de DMO lombaire et fémorale. Des études longitudinales confirment la perte osseuse. Gough et al. [9], dans une étude de PR récentes sans corticothérapie, signalent une perte significativement plus élevée sur 12 mois par rapport aux témoins : – 2,4 contre – 0,6 % à un an au rachis, et – 4,3 contre – 0,4 % au trochanter. Des valeurs hautes de protéine C-réactive (PCR) et un HAQ élevé (pour l’ESF) sont prédictifs de la perte osseuse. Cortet et al. arrivent à des conclusions voisines sur 51 PR suivies 18 mois [10]. Au total la baisse de DMO est précoce dans la maladie ; elle dépend de son activité et elle est sensiblement plus fréquente à l’ESF. Marqueurs biologiques du remodelage osseux De nombreux travaux ont été consacrés aux marqueurs biologiques du remodelage osseux au cours de la PR. Ils diffèrent par les molécules étudiées, le statut hormonal des patientes, l’ancienneté de la maladie, l’âge, l’existence de destructions articulaires, le traitement corticoïde. Ces travaux ont été analysés dans une étude récente [11]. Il en ressort une régulière augmentation des paramètres de résorption osseuse (calcium, hydroxyproline, pyridinoline et déoxypyridinoline urinaires, carboxyterminal cross-linked telopeptide of type I collagene [ICTP] sérique) souvent corrélés avec les paramètres inflammatoires (VS, CRP, IL-6) ou certains critères d’activité de la maladie. Cependant, ces marqueurs restent élevés, même dans les formes inactives de la maladie [12]. Parallèlement, les marqueurs de formation osseuse (phosphatases alcalines, ostéocalcine, C-propeptide of type I collagen [PICP] sériques) sont diminués ou normaux. Ce découplage entre résorption et formation osseuses peut être à l’origine de la perte osseuse.
Études histomorphométriques Les rares études disponibles dans la littérature n’aboutissent pas à des conclusions univoques. Si l’on ne prend en compte que celles qui permettent d’éliminer l’influence d’une éventuelle corticothérapie, deux études sont en faveur d’une augmentation de la résorption, deux autres plus en faveur d’une réduction de la formation [11]. Ces derniers résultats ne vont donc pas dans le même sens que les variations des marqueurs biologiques précédemment décrites. Éléments de physiopathologie La perte osseuse constatée dans la PR peut relever de plusieurs mécanismes, d’ailleurs plus ou moins associés entre eux. On incrimine l’activité de la maladie et le processus inflammatoire, fréquemment associés à la perte osseuse et à une augmentation des marqueurs biologiques de résorption ; la stimulation de l’activité ostéoclastique est due aux prostaglandines proinflammatoires et aux cytokines telles l’IL-6, l’IL-1 ou le TNF-α. L’implication du système RANK ligand–ostéoprotégérine peut également être invoquée, avec un excès de RANK ligand du fait de l’activation lymphocytaire T, pouvant induire la résorption osseuse [11]. La diminution d’activité physique liée à la perte des capacités fonctionnelles peut aussi favoriser la survenue des chutes et constituer un autre facteur étiologique potentiel. Cet élément est pris en compte dans les corrélations entre le risque de perte osseuse et les scores élevés de HAQ [5, 9]. L’âge et les thérapeutiques, et particulièrement la corticothérapie générale, sont fréquemment trouvés comme facteurs prédictifs d’une diminution de la DMO [5, 7] ou du risque de fracture [5]. D’autres thérapeutiques sont susceptibles d’influencer la masse osseuse ; c’est le cas du méthotrexate. Cependant, dans deux études longitudinales [13, 14], son utilisation sur deux et trois ans n’est pas associée à une majoration de perte osseuse dans la PR, cette dernière étant surtout liée à l’évolutivité inflammatoire ou à l’utilisation de glucocorticoïdes. Enfin, des troubles endocriniens, en particulier un déficit androgénique [15] peuvent être un facteur contributif complémentaire par le biais d’une réduction de l’ostéoformation. LUPUS SYSTÉMIQUE Avec l’amélioration de la survie de la maladie lupique, la morbidité associée doit être prise en compte. Le sexe
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féminin, le statut postménopausique et surtout la corticothérapie sont des facteurs associés importants pouvant gêner l’interprétation des variations de la masse osseuse au cours de cette maladie. Fractures Elles surviennent fréquemment au cours du lupus. Dans une cohorte de 702 femmes lupiques suivies 5,9 ans, une fracture au moins est rapportée dans 12,3 % des cas (50 cas aux membres inférieurs, neuf cas au rachis). Par rapport à des femmes nord-américaines de même âge, le ratio de morbidité standard est de 4,7, confirmant l’augmentation du risque fracturaire [16]. Dans une autre étude, sous traitement glucocorticoïde, trois lupiques sur 28 en préménopause ont une fracture vertébrale [17]. Études densitométriques Plusieurs sont disponibles. Il s’agit surtout d’études transversales, sur des effectifs allant de 22 à 97 patientes lupiques, le plus souvent en préménopause [18], certaines comportant des groupes témoins [17, 21, 26], d’autres comparant les résultats à une courbe de référence (Z-score). Ces diverses études sont concordantes, mettant en évidence une diminution de la DMO sur les différents sites explorés, rachis lombaire et col fémoral [17, 19, 24], en moyenne de 7 % par rapport aux sujets témoins [23]. Certains travaux n’objectivent une diminution que sur le rachis lombaire avec des valeurs normales au col fémoral [26] ; une étude met en évidence l’inverse : réduction au col fémoral et valeurs normales à l’étage lombaire [27]. Sur un faible effectif seuls Dhillon et al. n’observent aucune différence de DMO entre les groupes lupiques et témoins [25]. En appliquant la définition densitométrique de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), à l’étage lombaire une ostéopénie est présente dans 25 à 46 % des cas selon les études [18, 23, 24], une ostéoporose entre 9 et 22,6 % des cas [17, 18, 20, 22, 23] ; au col du fémur une ostéopénie entre 38 et 41 % des cas [18, 23], une ostéoporose entre 3 et 23 % [18, 23]. Les études longitudinales, moins nombreuses donnent des résultats discordants : Pons et al. sur trois ans [17], Formiga et al. sur 18 mois [20] et Hansen et al. sur deux ans [27] n’objectivent pas de modification de DMO. En revanche, Jardinet et al. sur 21 mois [28] notent une baisse de – 1,2 % par an (de – 2,1 % chez les patients sous une corticothérapie supérieure à 7,5 mg par jour). Kipen et al. sur trois ans n’observent pas de modifica-
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tion sur le groupe dans son ensemble, mais notent une perte plus importante quand la corticothérapie est supérieure à 7,5 mg par jour [29]. Marqueurs du remodelage osseux La calcémie, la phosphatémie, les phosphatases alcalines, le taux de PTH sont régulièrement dans les valeurs normales [18, 19, 27] ; il en est de même pour la calciurie et l’hydroxyprolinurie [19, 25, 27] ou le PICP [18, 27]. Les taux d’ostéocalcine sérique sont bas [18, 26] ou normaux [27]. Il a été signalé une diminution des taux de testostérone [18]. La mesure des marqueurs de résorption osseuse donne des résultats variables : augmentation de l’excrétion urinaire de pyridinoline [26] et de déoxypyridinoline [30], corrélée à la diminution de la DMO au rachis lombaire et au col fémoral ; taux normaux dans les urines pour Hansen et al., avec élévation de l’ICTP [27] et, pour Jardinet et al. [28], élévation du CTX sérique, de l’hydroxyproline et du NTX urinaire. Ces résultats épars semblent témoigner d’une diminution de la formation osseuse (diminution de l’ostéocalcine), avec augmentation de la résorption osseuse (augmentation de l’excrétion des molécules de pontage du collagène), corrélée avec la diminution de DMO dans différentes études [26, 30]. Plusieurs facteurs peuvent influencer la perte osseuse observée chez les lupiques en préménopause [27] : les médiateurs de l’inflammation dans les formes actives de lupus, l’inactivité physique secondaire à l’atteinte articulaire ; l’absence d’exposition solaire en raison de la photosensibilité ; l’atteinte rénale ; la ménopause souvent précoce ; les thérapeutiques et, en particulier, la corticothérapie. Certains de ces facteurs ont été évalués. La durée et l’activité de la maladie ne sont pas reliées à la perte osseuse [20, 21, 23, 25, 27]. La corticothérapie en revanche est incriminée dans certains travaux : ainsi la dose actuelle est un facteur prédictif de DMO basse [23, 29] ; la DMO lombaire et fémorale est inversement corrélée à la durée et à la dose de prednisone [17] et, en analyse multivariée, c’est encore la corticothérapie qui est corrélée à la diminution de la DMO [22]. De même, dans les études longitudinales, la perte de DMO est significativement plus marquée en cas de corticothérapie supérieure à 7,5 mg par jour [28, 29], alors qu’il n’y a pas de différence entre patients lupiques avec ou sans corticoïdes pour d’autres auteurs [20, 21, 24, 25]. Il a été récemment suggéré que l’hydroxychloroquine pour
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rait exercer un rôle protecteur vis-à-vis de la perte osseuse chez les lupiques sous corticoïdes [31]. SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE La spondylarthrite ankylosante est caractérisée par un potentiel d’ossification sous-ligamentaire, mais elle peut aussi avoir un retentissement négatif sur l’os. Fréquence des fractures vertébrales Plusieurs études, certaines anciennes, chiffrent la fréquence des fractures vertébrales entre 4 et 18 % dans des populations à prédominance masculine/moyen variant de 33 à 44 ans [32]. L’étude de Cooper et al. sur 158 cas et sur un groupe témoin rapporte une fréquence de 9,5 % (contre 3,4 % dans le groupe témoin) avec un risque relatif à 7,6 pour les fractures vertébrales, sans augmentation du risque de fracture des membres [33]. Les spondylarthrites avec fractures sont plus âgées, avec une durée d’évolution plus longue et un enraidissement plus marqué du rachis. Évaluation de la masse osseuse Plus de dix études, la plupart avec des groupes témoins, ont évalué la DMO à l’aide de techniques non invasives [32, 34]. Le nombre de patients varie de 19 à 111 et l’ancienneté de la maladie de six à 25 ans. Les résultats sont concordants, en particulier pour le col fémoral, avec des valeurs diminuées dans toutes les études (T-score de – 0,3 à – 1,45). En appliquant les définitions de l’OMS, l’équipe de Cochin observe 41,2 % de patients ostéopéniques et 13,7 % de patients ostéoporotiques pour le col fémoral [35]. L’étude longitudinale de Gratacos et al. objective quant à elle une perte de 3 % en 19 mois sur ce site [36]. Une diminution de DMO à l’étage lombaire a également été mise en évidence, même dans les formes récentes de la maladie ; dans les stades plus avancés, la mesure en antéropostérieur est surévaluée du fait des syndesmophytes, l’incidence latérale objective dans ces cas une diminution de la DMO corporéale. L’application des définitions de l’OMS à l’étage lombaire permet de retrouver 31 % de sujets ostéopéniques et 18,7 % de sujets ostéoporotiques [34]. Le suivi de patients met en évidence une diminution de 5 % en 18 mois de la DMO lombaire [36]. En revanche, le groupe de Cochin sur deux ans ne trouve pas de modification
de la DMO lombaire, mais une diminution de DMO au col fémoral (– 1,7 ± 4 %) corrélée à l’inflammation [37]. Marqueurs biologiques du remodelage osseux Les paramètres usuels du bilan phosphocalcique sont globalement peu perturbés [38]. Une tendance à l’hypercalciurie a parfois été signalée. Les marqueurs de résorption osseuse (pyridinoline, déoxy-pyridinoline, CTX urinaires) sont élevés dans les formes inflammatoires de la maladie, corrélés avec les paramètres de l’inflammation biologique [34]. En suivi longitudinal, il a été trouvé une relation entre la perte de DMO et l’inflammation biologique et le taux des cytokines pro-inflammatoires [36]. Les marqueurs de formation (ostéocalcine, phosphatases alcalines osseuses) sont le plus souvent normaux. Parmi les facteurs de croissance osseux potentiels, une altération de la régulation de l’axe des insulin-like growth factors a été évoquée [in 34]. Études histologiques Elles sont rares au cours de cette maladie : des biopsies costales chez cinq patients ont révélé une augmentation de la porosité corticale dans quatre cas et une augmentation des surfaces de résorption quatre fois. Un autre travail a évalué les paramètres histomorphométriques iliaques chez 16 patients ; il objective un défaut de minéralisation dans dix cas (ostéomalacie trois fois), corrélé à la durée de la maladie, les paramètres de résorption étant inversement corrélés à cette durée. Cependant, le statut vitaminique D des patients n’est pas précisé [in 34]. Hypothèses physiopathologiques Il existe donc au cours de la spondylarthrite une perte osseuse fréquente avec une diminution de la DMO précoce, corrélée à l’inflammation, parallèle à l’augmentation des paramètres de résorption, ceux-ci étant histologiquement inversement corrélés à la durée d’évolution. Cette perte osseuse peut être liée à plusieurs facteurs : – la réduction de mobilité liée à l’enraidissement et à l’ankylose rachidienne peut être en cause dans les formes avancées, mais la diminution de DMO est une constatation précoce et indépendante des syndesmophytes ;
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– les traitements, mais la corticothérapie est rarement utilisée dans les spondylarthropathies, et cette éventualité n’est pas précisée dans les études ; – des désordres hormonaux ; des modifications du rapport estradiol/testostérone ont été trouvés dans certaines études, non confirmées par d’autres et sans corrélation avec la DMO [34] ; – l’activité et l’évolutivité de la maladie semblent un facteur étiologique cohérent, rendant compte de la corrélation observée entre marqueurs de résorption osseuse et de l’inflammation. RHUMATISME PSORIASIQUE Peu de données sont disponibles. Un travail récent a évalué 100 sujets témoins et 186 rhumatismes psoriasiques, sans atteinte axiale et sans corticothérapie, répartis en trois groupes (femme en pré- ou en postménopause, hommes) qui ont eu une mesure densitométrique (absorptiométrie et ultrasons) à plusieurs sites, avec une prise en compte des paramètres inflammatoires (VS, CRP), du stade fonctionnel et du HAQ [39]. La DMO est significativement abaissée dans le groupe rhumatisme psoriasique, quel que soit le sous-groupe de patient ou le site étudié. En appliquant les définitions de l’OMS au sous-groupe « postménopause » on note une ostéopénie dans 53 % et une ostéoporose dans 47 % des cas. Il n’y a pas de corrélation de la DMO avec la VS, la CRP ou la durée de la maladie. Dans le groupe rhumatisme psoriasique dans son ensemble, l’HAQ, l’âge et l’index de masse corporelle sont prédictifs d’une DMO basse. CONCLUSION Ainsi, la perte osseuse qui accompagne les rhumatismes inflammatoires chroniques peut être considérée comme une manifestation extra-articulaire de ces maladies. A contrario, les rhumatismes inflammatoires doivent faire partie de la liste des étiologies d’ostéoporose secondaire. Ceci sous-entend d’évaluer la perte osseuse dans l’évaluation des rhumatismes inflammatoires chroniques, et d’envisager la mise en œuvre des mesures préventives de l’ostéoporose dans leur prise en charge. RE´FE´RENCES 1 Kroot EJJA, Laan RFJM. Bone mass in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2000 ; 18 (Suppl 21) : 12-5. 2 Hooyman JR, Melton JR, Nelson AM, O’Fallon WM, Riggs BL. Fractures after rheumatoid arthritis. A populationbased study. Arthritis Rheum 1984 ; 27 : 1353-61.
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lupus érythémateux disséminé / ostéoporose / polyarthrite rhumatoïde / rhumatisme psoriasis / spondylarthrite ankylosante ankylosis spondylitis / osteoporosis / psoriatic arthritis / rheumatoid arthritis / systemic lupus erythematosus
Les rhumatismes inflammatoires chroniques de l’adulte peuvent s’accompagner de manifestations extraarticulaires diverses. Parmi celles-ci, l’atteinte osseuse, à type de réduction du capital osseux, occupe une place à part. Les progrès actuels des moyens d’investigation (marqueurs biologiques du remodelage osseux, méthodes non invasives de mesure de la densité minérale osseuse) ont permis de préciser le mécanisme et la fréquence de cette atteinte osseuse. Nous envisagerons successivement le retentissement osseux de la polyarthrite rhumatoïde, du lupus érythémateux systémique, de la spondylarthrite ankylosante et du rhumatisme psoriasique. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE Dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), le retentissement osseux peut s’exprimer de deux manières : une ostéoporose péri- et juxta-articulaire, caractéristique et incluse dans les critères de diagnostic de la maladie d’une part, et une ostéoporose généralisée exposant à un risque accru de fractures vertébrales et périphériques d’autre part. L’étiologie n’en est pas univoque et de nombreux facteurs (de confusion) peuvent être impliqués : sexe féminin, âge, postménopause, inflammation systémi*Correspondance et tirés à part. Adresse e-mail : [email protected] (D. Wendling).
que, inactivité physique, augmentation de fréquence des chutes, médicaments, sont autant d’éléments à prendre en compte dans l’analyse des résultats des études. Risque fracturaire Il est augmenté au cours de la PR, tant à l’étage vertébral qu’à l’extrémité supérieure du fémur (ESF) [1, 2] avec un risque relatif entre 1,5 et 2,6 selon les sites, majoré en cas de corticothérapie générale [3]. Dans un travail finlandais récent, le risque de fracture de l’ESF est même multiplié par trois [4]. Les variables associées à une augmentation du risque de fracture vertébrale sont l’âge, l’état fonctionnel évalué par le Health Assessment Questionnaire (HAQ) et la dose cumulée de glucocorticoïdes [5]. Études du contenu minéral osseux Plusieurs études transversales démontrent une réduction de la masse osseuse chez les sujets atteints de PR, comparativement aux sujets témoins avec ou sans traitement corticoïde [1]. Pour Sambrook et al. [6], la diminution de densité osseuse par rapport aux témoins atteint 8,9 % au col fémoral et 6,9 % sur le rachis lombaire, en l’absence de corticothérapie. Dans le travail de Haugeberg et al. [7], sur près de 400 PR féminines, la prévalence de l’ostéoporose (T-score inférieur ou égal à – 2,5 écart-types) est de 14,7 % au col fémoral, de 16,8 % au rachis, celle de l’ostéopénie (T-score
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inférieur ou égal à – 1 écart-type) étant de 27,6 % au col fémoral et de 19,6 % au rachis. L’âge avancé, la prise de glucocorticoïdes, le faible poids sont prédictifs d’une DMO faible aux deux sites, un HAQ élevé étant prédictif d’une DMO basse au col fémoral. Ce même groupe observe chez 94 hommes souffrant de PR que la réduction de masse osseuse (Z-score inférieur ou égal à – 1) est deux fois plus fréquente que chez les témoins, sans liaison avec les variables démographiques ou de la maladie [8]. Dans une étude italienne, sur 925 PR féminines, la fréquence de l’ostéoporose est de 28,8 % au rachis lombaire et de 36,2 % au col fémoral [5]. Un traitement par glucocorticoïdes, la ménopause, l’indice de masse corporelle, l’âge et le HAQ sont des prédicteurs indépendants de DMO lombaire et fémorale. Des études longitudinales confirment la perte osseuse. Gough et al. [9], dans une étude de PR récentes sans corticothérapie, signalent une perte significativement plus élevée sur 12 mois par rapport aux témoins : – 2,4 contre – 0,6 % à un an au rachis, et – 4,3 contre – 0,4 % au trochanter. Des valeurs hautes de protéine C-réactive (PCR) et un HAQ élevé (pour l’ESF) sont prédictifs de la perte osseuse. Cortet et al. arrivent à des conclusions voisines sur 51 PR suivies 18 mois [10]. Au total la baisse de DMO est précoce dans la maladie ; elle dépend de son activité et elle est sensiblement plus fréquente à l’ESF. Marqueurs biologiques du remodelage osseux De nombreux travaux ont été consacrés aux marqueurs biologiques du remodelage osseux au cours de la PR. Ils diffèrent par les molécules étudiées, le statut hormonal des patientes, l’ancienneté de la maladie, l’âge, l’existence de destructions articulaires, le traitement corticoïde. Ces travaux ont été analysés dans une étude récente [11]. Il en ressort une régulière augmentation des paramètres de résorption osseuse (calcium, hydroxyproline, pyridinoline et déoxypyridinoline urinaires, carboxyterminal cross-linked telopeptide of type I collagene [ICTP] sérique) souvent corrélés avec les paramètres inflammatoires (VS, CRP, IL-6) ou certains critères d’activité de la maladie. Cependant, ces marqueurs restent élevés, même dans les formes inactives de la maladie [12]. Parallèlement, les marqueurs de formation osseuse (phosphatases alcalines, ostéocalcine, C-propeptide of type I collagen [PICP] sériques) sont diminués ou normaux. Ce découplage entre résorption et formation osseuses peut être à l’origine de la perte osseuse.
Études histomorphométriques Les rares études disponibles dans la littérature n’aboutissent pas à des conclusions univoques. Si l’on ne prend en compte que celles qui permettent d’éliminer l’influence d’une éventuelle corticothérapie, deux études sont en faveur d’une augmentation de la résorption, deux autres plus en faveur d’une réduction de la formation [11]. Ces derniers résultats ne vont donc pas dans le même sens que les variations des marqueurs biologiques précédemment décrites. Éléments de physiopathologie La perte osseuse constatée dans la PR peut relever de plusieurs mécanismes, d’ailleurs plus ou moins associés entre eux. On incrimine l’activité de la maladie et le processus inflammatoire, fréquemment associés à la perte osseuse et à une augmentation des marqueurs biologiques de résorption ; la stimulation de l’activité ostéoclastique est due aux prostaglandines proinflammatoires et aux cytokines telles l’IL-6, l’IL-1 ou le TNF-α. L’implication du système RANK ligand–ostéoprotégérine peut également être invoquée, avec un excès de RANK ligand du fait de l’activation lymphocytaire T, pouvant induire la résorption osseuse [11]. La diminution d’activité physique liée à la perte des capacités fonctionnelles peut aussi favoriser la survenue des chutes et constituer un autre facteur étiologique potentiel. Cet élément est pris en compte dans les corrélations entre le risque de perte osseuse et les scores élevés de HAQ [5, 9]. L’âge et les thérapeutiques, et particulièrement la corticothérapie générale, sont fréquemment trouvés comme facteurs prédictifs d’une diminution de la DMO [5, 7] ou du risque de fracture [5]. D’autres thérapeutiques sont susceptibles d’influencer la masse osseuse ; c’est le cas du méthotrexate. Cependant, dans deux études longitudinales [13, 14], son utilisation sur deux et trois ans n’est pas associée à une majoration de perte osseuse dans la PR, cette dernière étant surtout liée à l’évolutivité inflammatoire ou à l’utilisation de glucocorticoïdes. Enfin, des troubles endocriniens, en particulier un déficit androgénique [15] peuvent être un facteur contributif complémentaire par le biais d’une réduction de l’ostéoformation. LUPUS SYSTÉMIQUE Avec l’amélioration de la survie de la maladie lupique, la morbidité associée doit être prise en compte. Le sexe
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féminin, le statut postménopausique et surtout la corticothérapie sont des facteurs associés importants pouvant gêner l’interprétation des variations de la masse osseuse au cours de cette maladie. Fractures Elles surviennent fréquemment au cours du lupus. Dans une cohorte de 702 femmes lupiques suivies 5,9 ans, une fracture au moins est rapportée dans 12,3 % des cas (50 cas aux membres inférieurs, neuf cas au rachis). Par rapport à des femmes nord-américaines de même âge, le ratio de morbidité standard est de 4,7, confirmant l’augmentation du risque fracturaire [16]. Dans une autre étude, sous traitement glucocorticoïde, trois lupiques sur 28 en préménopause ont une fracture vertébrale [17]. Études densitométriques Plusieurs sont disponibles. Il s’agit surtout d’études transversales, sur des effectifs allant de 22 à 97 patientes lupiques, le plus souvent en préménopause [18], certaines comportant des groupes témoins [17, 21, 26], d’autres comparant les résultats à une courbe de référence (Z-score). Ces diverses études sont concordantes, mettant en évidence une diminution de la DMO sur les différents sites explorés, rachis lombaire et col fémoral [17, 19, 24], en moyenne de 7 % par rapport aux sujets témoins [23]. Certains travaux n’objectivent une diminution que sur le rachis lombaire avec des valeurs normales au col fémoral [26] ; une étude met en évidence l’inverse : réduction au col fémoral et valeurs normales à l’étage lombaire [27]. Sur un faible effectif seuls Dhillon et al. n’observent aucune différence de DMO entre les groupes lupiques et témoins [25]. En appliquant la définition densitométrique de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), à l’étage lombaire une ostéopénie est présente dans 25 à 46 % des cas selon les études [18, 23, 24], une ostéoporose entre 9 et 22,6 % des cas [17, 18, 20, 22, 23] ; au col du fémur une ostéopénie entre 38 et 41 % des cas [18, 23], une ostéoporose entre 3 et 23 % [18, 23]. Les études longitudinales, moins nombreuses donnent des résultats discordants : Pons et al. sur trois ans [17], Formiga et al. sur 18 mois [20] et Hansen et al. sur deux ans [27] n’objectivent pas de modification de DMO. En revanche, Jardinet et al. sur 21 mois [28] notent une baisse de – 1,2 % par an (de – 2,1 % chez les patients sous une corticothérapie supérieure à 7,5 mg par jour). Kipen et al. sur trois ans n’observent pas de modifica-
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tion sur le groupe dans son ensemble, mais notent une perte plus importante quand la corticothérapie est supérieure à 7,5 mg par jour [29]. Marqueurs du remodelage osseux La calcémie, la phosphatémie, les phosphatases alcalines, le taux de PTH sont régulièrement dans les valeurs normales [18, 19, 27] ; il en est de même pour la calciurie et l’hydroxyprolinurie [19, 25, 27] ou le PICP [18, 27]. Les taux d’ostéocalcine sérique sont bas [18, 26] ou normaux [27]. Il a été signalé une diminution des taux de testostérone [18]. La mesure des marqueurs de résorption osseuse donne des résultats variables : augmentation de l’excrétion urinaire de pyridinoline [26] et de déoxypyridinoline [30], corrélée à la diminution de la DMO au rachis lombaire et au col fémoral ; taux normaux dans les urines pour Hansen et al., avec élévation de l’ICTP [27] et, pour Jardinet et al. [28], élévation du CTX sérique, de l’hydroxyproline et du NTX urinaire. Ces résultats épars semblent témoigner d’une diminution de la formation osseuse (diminution de l’ostéocalcine), avec augmentation de la résorption osseuse (augmentation de l’excrétion des molécules de pontage du collagène), corrélée avec la diminution de DMO dans différentes études [26, 30]. Plusieurs facteurs peuvent influencer la perte osseuse observée chez les lupiques en préménopause [27] : les médiateurs de l’inflammation dans les formes actives de lupus, l’inactivité physique secondaire à l’atteinte articulaire ; l’absence d’exposition solaire en raison de la photosensibilité ; l’atteinte rénale ; la ménopause souvent précoce ; les thérapeutiques et, en particulier, la corticothérapie. Certains de ces facteurs ont été évalués. La durée et l’activité de la maladie ne sont pas reliées à la perte osseuse [20, 21, 23, 25, 27]. La corticothérapie en revanche est incriminée dans certains travaux : ainsi la dose actuelle est un facteur prédictif de DMO basse [23, 29] ; la DMO lombaire et fémorale est inversement corrélée à la durée et à la dose de prednisone [17] et, en analyse multivariée, c’est encore la corticothérapie qui est corrélée à la diminution de la DMO [22]. De même, dans les études longitudinales, la perte de DMO est significativement plus marquée en cas de corticothérapie supérieure à 7,5 mg par jour [28, 29], alors qu’il n’y a pas de différence entre patients lupiques avec ou sans corticoïdes pour d’autres auteurs [20, 21, 24, 25]. Il a été récemment suggéré que l’hydroxychloroquine pour
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rait exercer un rôle protecteur vis-à-vis de la perte osseuse chez les lupiques sous corticoïdes [31]. SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE La spondylarthrite ankylosante est caractérisée par un potentiel d’ossification sous-ligamentaire, mais elle peut aussi avoir un retentissement négatif sur l’os. Fréquence des fractures vertébrales Plusieurs études, certaines anciennes, chiffrent la fréquence des fractures vertébrales entre 4 et 18 % dans des populations à prédominance masculine/moyen variant de 33 à 44 ans [32]. L’étude de Cooper et al. sur 158 cas et sur un groupe témoin rapporte une fréquence de 9,5 % (contre 3,4 % dans le groupe témoin) avec un risque relatif à 7,6 pour les fractures vertébrales, sans augmentation du risque de fracture des membres [33]. Les spondylarthrites avec fractures sont plus âgées, avec une durée d’évolution plus longue et un enraidissement plus marqué du rachis. Évaluation de la masse osseuse Plus de dix études, la plupart avec des groupes témoins, ont évalué la DMO à l’aide de techniques non invasives [32, 34]. Le nombre de patients varie de 19 à 111 et l’ancienneté de la maladie de six à 25 ans. Les résultats sont concordants, en particulier pour le col fémoral, avec des valeurs diminuées dans toutes les études (T-score de – 0,3 à – 1,45). En appliquant les définitions de l’OMS, l’équipe de Cochin observe 41,2 % de patients ostéopéniques et 13,7 % de patients ostéoporotiques pour le col fémoral [35]. L’étude longitudinale de Gratacos et al. objective quant à elle une perte de 3 % en 19 mois sur ce site [36]. Une diminution de DMO à l’étage lombaire a également été mise en évidence, même dans les formes récentes de la maladie ; dans les stades plus avancés, la mesure en antéropostérieur est surévaluée du fait des syndesmophytes, l’incidence latérale objective dans ces cas une diminution de la DMO corporéale. L’application des définitions de l’OMS à l’étage lombaire permet de retrouver 31 % de sujets ostéopéniques et 18,7 % de sujets ostéoporotiques [34]. Le suivi de patients met en évidence une diminution de 5 % en 18 mois de la DMO lombaire [36]. En revanche, le groupe de Cochin sur deux ans ne trouve pas de modification
de la DMO lombaire, mais une diminution de DMO au col fémoral (– 1,7 ± 4 %) corrélée à l’inflammation [37]. Marqueurs biologiques du remodelage osseux Les paramètres usuels du bilan phosphocalcique sont globalement peu perturbés [38]. Une tendance à l’hypercalciurie a parfois été signalée. Les marqueurs de résorption osseuse (pyridinoline, déoxy-pyridinoline, CTX urinaires) sont élevés dans les formes inflammatoires de la maladie, corrélés avec les paramètres de l’inflammation biologique [34]. En suivi longitudinal, il a été trouvé une relation entre la perte de DMO et l’inflammation biologique et le taux des cytokines pro-inflammatoires [36]. Les marqueurs de formation (ostéocalcine, phosphatases alcalines osseuses) sont le plus souvent normaux. Parmi les facteurs de croissance osseux potentiels, une altération de la régulation de l’axe des insulin-like growth factors a été évoquée [in 34]. Études histologiques Elles sont rares au cours de cette maladie : des biopsies costales chez cinq patients ont révélé une augmentation de la porosité corticale dans quatre cas et une augmentation des surfaces de résorption quatre fois. Un autre travail a évalué les paramètres histomorphométriques iliaques chez 16 patients ; il objective un défaut de minéralisation dans dix cas (ostéomalacie trois fois), corrélé à la durée de la maladie, les paramètres de résorption étant inversement corrélés à cette durée. Cependant, le statut vitaminique D des patients n’est pas précisé [in 34]. Hypothèses physiopathologiques Il existe donc au cours de la spondylarthrite une perte osseuse fréquente avec une diminution de la DMO précoce, corrélée à l’inflammation, parallèle à l’augmentation des paramètres de résorption, ceux-ci étant histologiquement inversement corrélés à la durée d’évolution. Cette perte osseuse peut être liée à plusieurs facteurs : – la réduction de mobilité liée à l’enraidissement et à l’ankylose rachidienne peut être en cause dans les formes avancées, mais la diminution de DMO est une constatation précoce et indépendante des syndesmophytes ;
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– les traitements, mais la corticothérapie est rarement utilisée dans les spondylarthropathies, et cette éventualité n’est pas précisée dans les études ; – des désordres hormonaux ; des modifications du rapport estradiol/testostérone ont été trouvés dans certaines études, non confirmées par d’autres et sans corrélation avec la DMO [34] ; – l’activité et l’évolutivité de la maladie semblent un facteur étiologique cohérent, rendant compte de la corrélation observée entre marqueurs de résorption osseuse et de l’inflammation. RHUMATISME PSORIASIQUE Peu de données sont disponibles. Un travail récent a évalué 100 sujets témoins et 186 rhumatismes psoriasiques, sans atteinte axiale et sans corticothérapie, répartis en trois groupes (femme en pré- ou en postménopause, hommes) qui ont eu une mesure densitométrique (absorptiométrie et ultrasons) à plusieurs sites, avec une prise en compte des paramètres inflammatoires (VS, CRP), du stade fonctionnel et du HAQ [39]. La DMO est significativement abaissée dans le groupe rhumatisme psoriasique, quel que soit le sous-groupe de patient ou le site étudié. En appliquant les définitions de l’OMS au sous-groupe « postménopause » on note une ostéopénie dans 53 % et une ostéoporose dans 47 % des cas. Il n’y a pas de corrélation de la DMO avec la VS, la CRP ou la durée de la maladie. Dans le groupe rhumatisme psoriasique dans son ensemble, l’HAQ, l’âge et l’index de masse corporelle sont prédictifs d’une DMO basse. CONCLUSION Ainsi, la perte osseuse qui accompagne les rhumatismes inflammatoires chroniques peut être considérée comme une manifestation extra-articulaire de ces maladies. A contrario, les rhumatismes inflammatoires doivent faire partie de la liste des étiologies d’ostéoporose secondaire. Ceci sous-entend d’évaluer la perte osseuse dans l’évaluation des rhumatismes inflammatoires chroniques, et d’envisager la mise en œuvre des mesures préventives de l’ostéoporose dans leur prise en charge. RE´FE´RENCES 1 Kroot EJJA, Laan RFJM. Bone mass in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2000 ; 18 (Suppl 21) : 12-5. 2 Hooyman JR, Melton JR, Nelson AM, O’Fallon WM, Riggs BL. Fractures after rheumatoid arthritis. A populationbased study. Arthritis Rheum 1984 ; 27 : 1353-61.
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