Rhumatismes auto-inflammatoires : stratégie diagnostique et traitement

Revue du Rhumatisme 74 (2007) 945–952 http://france.elsevier.com/direct/REVRHU/

Conférence d’actualité

Rhumatismes auto-inflammatoires : stratégie diagnostique et traitement Auto-inflammatory syndromes: diagnosis and treatment◊ Katia Stankovic*, Gilles Grateau Service de médecine interne, centre de référence des amyloses d’origine inflammatoire et de la fièvre méditerranéenne familiale, hôpital Tenon, Assistance publique–hôpitaux de Paris, université Paris-VI, 4, rue de la Chine, 75970 Paris cedex 20, France Reçu le 23 juillet 2007 ; accepté le 25 juillet 2007 Disponible sur internet le 21 août 2007

Résumé Les fièvres récurrentes héréditaires sont un ensemble de maladies rares de transmission génétique dont les principales sont la fièvre méditerranéenne familiale (FMF), la fièvre héréditaire périodique liée au récepteur du tumor necrosis factor (TNF) receptor periodic syndrome (TRAPS), le syndrome de fièvre périodique avec hyperimmunoglobulinémie D (hyperimmunoglobulinemia D syndrome [HIDS]) et les fièvres périodiques héréditaires liées à des mutations du gène CIAS1 (cold Induced Auto-inflammatory syndrome 1) dont le syndrome de Muckle-Wells, l’urticaire familial au froid et le chronic infantile neurological cutaneous and articular/neonatal onset multisystemic inflammatory disease (syndrome CINCA/NOMID). Les manifestations rhumatologiques sont fréquentes, survenant soit sur un mode aigu lors des épisodes inflammatoires, soit de façon plus prolongée, les manifestations les plus fréquentes étant l’arthrite des grosses et moyennes articulations dans la FMF ou le CINCA, les arthralgies dans le HIDS, les myalgies voire « pseudo-fasciites » dans le TRAPS. L’évolution est habituellement favorable, parfois destructrice dans le CINCA ou en cas d’atteinte de la hanche dans la FMF. Devant la survenue de telles manifestations rhumatologiques, le diagnostic est évoqué devant la récurrence de la fièvre et des autres signes cliniques, et confirmé par l’étude génétique. Parmi les diagnostics différentiels, une cause infectieuse doit être systématiquement évoquée. Les traitements des épisodes inflammatoires ne sont pas spécifiques ; en revanche, les meilleures connaissances physiopathologiques permettent d’élaborer des traitements de fond encourageants, visant à réduire le nombre et l’intensité des accès inflammatoires et réduire le risque d’amylose. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Fièvres récurrentes héréditaires ; Manifestations rhumatologiques Keywords: Hereditary recurrent fevers; Musculoskeletal manifestations

1. Introduction Les syndromes auto-inflammatoires sont des maladies rares de déterminisme génétique, caractérisés par la survenue récurrente d’accès inflammatoires accompagnés de signes cliniques variés dont l’association, l’âge de survenue et l’évolution permettent d’orienter le diagnostic. Les syndromes autoinflammatoires principaux sont représentés par les fièvres récurrentes héréditaires qui incluent la fièvre méditerranéenne familiale (FMF), également appelée maladie périodique, la fiè* Auteur

correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (K. Stankovic). ◊ Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans le numéro 6, 2007 de Joint Bone Spine.

vre héréditaire périodique liée au récepteur du TNF (TRAPS pour tumor necrosis factor [TNF] receptor periodic syndrome), le syndrome de fièvre périodique avec hyperimmunoglobulinémie D (HIDS pour hyperimmunoglobulinemia D syndrome), et les fièvres périodiques héréditaires liées à des mutations du gène CIAS1 (cold induced auto-inflammatory syndrome 1) dont le syndrome de Muckle-Wells, l’urticaire familiale au froid et le syndrome CINCA–NOMID (chronic infantile neurological cutaneous and articular–neonatal onset multisystemic inflammatory disease). À part, sont les syndromes de Blau, Majeed et Ghosal que nous n’aborderons pas dans cette mise au point. Les syndromes auto-inflammatoires se distinguent des maladies auto-immunes par l’absence d’autoanticorps et de lymphocyte T spécifique d’auto-antigènes. Les manifestations rhumatologiques sont extrêmement fréquentes

1169-8330/$ - see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2007.07.006

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dans ces syndromes, très variables dans leur présentation, leur évolution, pouvant atteindre toutes les articulations et le rachis. C’est en connaissant les différents aspects rhumatologiques, les signes associés et l’évolution des tableaux cliniques que le diagnostic peut être évoqué puis confirmé par une étude génétique, et qu’il est possible ainsi de proposer un schéma thérapeutique (Tableau 1). 2. Manifestations rhumatologiques au cours des syndromes auto-inflammatoires Les syndromes auto-inflammatoires évoluent classiquement par épisodes inflammatoires aigus de localisations diverses dont les articulations. La récupération est habituellement totale en une durée variable suivant le type de syndrome autoinflammatoire. Cependant, des passages à la chronicité sont également décrits et menacent parfois le pronostic fonctionnel. 2.1. Formes aiguës Dans la FMF, la survenue d’une arthrite au cours des épisodes inflammatoires concerne environ 50 à 75 % des malades [1]. Elle est révélatrice de la maladie dans 25 % des cas. Les premières manifestations articulaires débutent avant l’âge de dix ans dans 50 % des cas. L’atteinte est le plus souvent monoarticulaire, plus rarement polyarticulaire [2]. Elle concerne préférentiellement les grosses et moyennes articulations des membres inférieurs (genoux, chevilles, hanches), mais également celles des membres supérieurs (épaules, coudes, poignets), plus rarement les articulations métatarsophalangiennes et le tarse [3]. L’arthrite se manifeste par une douleur intense de l’articulation concernée, un épanchement articulaire parfois très abondant sans autre signe inflammatoire patent. Ces épisodes durent généralement moins d’une semaine ne laissant aucune séquelle [4]. Les radiographies montrent une infiltration œdémateuse des tissus mous, parfois un aspect de déminéralisation marquée, mais transitoire [2,4]. Les myalgies surviennent souvent en dehors des accès inflammatoires habituels, soit spontanément sans fièvre, d’intensité modérée et durant quelques heures, soit après un exercice physique, plus intenses, associées à une fièvre modérée et durant de quelques heures à trois jours [5]. Il existe enfin des myalgies débutant sur un mode suraigu, très intenses rendant la palpation impossible, accompagnée d’une fièvre élevée et pouvant durer quelques semaines, répondant habituellement à une corticothérapie [6]. Dans tous les cas, les enzymes musculaires sont normales et l’électromyogramme est normal, ou parfois montre un tracé myogène non spécifique [5]. Enfin, il est décrit des douleurs des membres inférieurs, évoluant généralement des pieds vers les cuisses, d’intensité croissante, parfois associées à un érythème et un œdème, survenant après une station prolongée en position debout ou assise, probablement liées à des phénomènes d’hyperpression hydrostatique [7]. Dans le CINCA, les manifestations articulaires font partie des critères diagnostiques de la maladie. L’atteinte du genou est quasiment constante, les autres articulations concernées pouvant être, par ordre de fréquence, les chevilles, coudes, poi-

gnets, hanches, et les petites articulations [8,9]. Dans la majorité des cas, l’atteinte articulaire débute au cours de la première année de vie, d’abord par poussées, avec des douleurs très intenses, un épanchement abondant qui devient permanent, évoluant sur un mode chronique [8]. Dans moins d’un tiers des cas, l’atteinte articulaire est moins grave, caractérisée par des épisodes récurrents d’arthrites résolutives en moins de 15 jours, sans anomalie radiologique, et ne laissant aucune séquelle [8,10]. C’est ce dernier tableau qui est le plus souvent observé dans les autres syndromes auto-inflammatoires liés au gène CIAS1. Dans le TRAPS, les arthralgies sont présentes lors des poussées inflammatoires chez deux tiers des malades, mono- ou oligoarticulaires, atteignant préférentiellement les genoux, épaules, coudes, hanches, doigts, poignets, articulations temporomandibulaires. Les arthrites sont rares. En revanche, les myalgies sont très fréquentes et parfois prédominantes [11], parfois très intenses, accompagnées d’une inflammation cutanée et traduisant alors une fasciite préférentiellement localisée à la racine d’un membre et migrant vers son extrémité [11,12]. Dans le HIDS, des arthralgies, parfois des arthrites, des grosses articulations peuvent être observées lors des épisodes inflammatoires, et sont habituellement non destructrices [13]. L’analyse du liquide synovial au cours des arthrites de syndromes auto-inflammatoires montre un liquide inflammatoire riche en polynucléaires neutrophiles. Il n’y a pas de cristaux et les cultures sont négatives. L’étude histologique du tissu synovial montre un aspect inflammatoire non spécifique avec dilatation des vaisseaux, présence de polynucléaires neutrophiles et de cellules mononucléées [4,8]. 2.2. Formes chroniques On définit un passage à la chronicité lorsque les signes articulaires persistent au-delà d’un mois. Ces formes sont rencontrées essentiellement dans la FMF et le CINCA. Dans la FMF, la chronicité de l’atteinte articulaire survient dans 5 % des cas [14], et concerne dans 75 % des cas les genoux et les hanches, plus rarement les autres articulations. Après la phase aiguë telle que décrite ci-dessus, la fièvre disparaît, ainsi que les signes inflammatoires locaux, laissant cependant des épanchements articulaires souvent majeurs, accompagnés de douleurs intenses quasi permanentes conduisant à une impotence fonctionnelle et à une atrophie musculaire satellite rapidement progressive [2]. L’évolution est le plus souvent favorable en quelques mois ne laissant aucune séquelle. Lorsque l’atteinte concerne les hanches, les épanchements abondants et les phénomènes inflammatoires synoviaux conduisent dans 84 % des cas à des complications ou séquelles parfois graves (ostéonécrose aseptique par ischémie liée à la compression par les épanchements ; lésions dégénératives avec pincement articulaire, ostéophytes et ostéocondensation [2,4]). L’atteinte des articulations sacro-iliaques est peu fréquente (6 à 12 % des cas de FMF) évoluant le plus souvent sur un mode chronique, bilatérale dans la moitié des cas [15]. Elle s’inscrit parfois dans un tableau plus complet de spondylarthropathie avec atteinte articulaire périphérique et

Tableau 1 Caractéristiques des quatre principales fièvres récurrentes héréditaires Fièvre méditerranéenne familiale (FMF) < 20 ans Douleurs abdominales, thoraciques, scrotales, plaques érysipéloïdes

Atteinte rhumatologique prédominante

Mono- ou oligoarthrite

Arthralgies

Arthrites aiguës Fréquence Localisation (par ordre de fréquence)

50–75 % des cas Genoux, chevilles, hanches, épaules, coudes, poignets

Rares Grosses articulations

Durée des accès aigus

1–4 jours

3–7 jours

Rares Genoux, épaules, coudes, hanches, doigts, poignets, articulations temporomandibulaires 2 à plusieurs semaines

5 % des cas Genoux, hanches (75 % des cas) axe rachidien, sacro-iliaques, articulations sternoclaviculaires Hanches, genoux

–

–

2/3 des cas Les mêmes qu'en aigu

Anomalies radiologiques

Déminéralisation transitoire, parfois ostéonécrose aseptique des têtes fémorales, lésions dégénératives

Absentes

Absentes

Élargissement épiphysaire, hypertrophie et ossification précoce de la rotule, trame osseuse « en mie de pain », hypertrophie pseudotumorale des cartilages de croissance

Myalgies

Surviennent en dehors des accès inflammatoires, 3 formes Spontanées, sans fièvre, intensité modérée ; quelques heures Après un exercice physique, plus intenses, fièvre modérée ; quelques heures à trois jours Très intenses, fièvre très élevée ; quelques semaines ; corticothérapie

Fréquentes

Fasciite de la racine des membres évoluant vers les extrémités

Amyotrophie majeure

Traitement Des accès aigus

Antalgiques, AINS

Corticoïdes

Corticoïdes

De fond

Colchicine

Antalgiques, AINS, corticoïdes peu efficaces Efficacité des nouveaux traitements immunomodulateurs non prouvée

Étanercept

Inhibiteur du récepteur de l'IL1 (anakinra)

Traitement orthopédique

Prothèse de hanche, synovectomie genoux Autosomique récessif MEFV Pyrine–Marénostrine

Arthrites chroniques Fréquence Localisation

Déformations

Mode de transmission Gène Protéine

Fièvre héréditaire périodique liée au récepteur du TNF (TRAPS) Variable (en moyenne 10 ans) Œdème péri-orbitaire, douleurs abdominales, « pseudocellulite » aux sites des myalgies Myalgies, arthralgies

Chronic infantile neurological cutaneous and articular (CINCA) Période néonatale/petite enfance Dysmorphie faciale, atteinte oculaire, surdité, retard mental, érythème diffus Oligoarthrite, amyotrophie

100 % des cas Genoux (dans tous les cas). Chevilles, coudes, poignets, hanches, petites articulations Variable

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Âge de début Signes extra-articulaires les plus caractéristiques

Fièvre périodique avec hyperimmunoglobulinémie D (HIDS) Petite enfance Douleurs abdominales, adénopathies cervicales, hépatosplénomégalie, rash

Synovectomie chimique ou chirurgicale Autosomique récessif MVK Mévalonate kinase

Autosomique dominant TNFRSF1A Récepteur du TNF de type I

Autosomique dominant CIAS1 Cryopyrine–NLRP3

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rachidienne ; les syndesmophytes et la colonne « bambou » sont absents [16]. Il a été décrit un cas de fusion des apophyses postérieures C3–C7 avec calcification du ligament longitudinal antérieur [17]. L’antigène HLA B27 est habituellement absent [18]. Par ailleurs, le syndrome fibromyalgique serait fréquemment associé à la FMF [19]. Dans le CINCA, l’arthropathie ayant débuté tôt dans l’enfance évolue dans la majorité des cas vers une déformation permanente des articulations et une amyotrophie, à l’origine de douleurs, de flessum et d’impotence fonctionnelle. Radiologiquement, on observe un élargissement épiphysaire, une hypertrophie et ossification précoce de la rotule, une hétérogénéité de la trame osseuse dite « en mie de pain », des réactions périostées des os longs, un aspect pseudotumoral des cartilages de croissance [8,9]. Une évolution destructrice mimant une polyarthrite rhumatoïde a été également rapportée [20]. 2.3. Principaux diagnostics différentiels et démarche diagnostique Devant le tableau d’une arthrite isolée fébrile dans un contexte inflammatoire, une ponction articulaire se justifie lors de la première poussée ou en cas de symptômes inhabituels afin d’éliminer une arthrite septique ou une arthrite microcristalline [21]. Les nouvelles techniques d’imagerie permettraient de distinguer les arthrites septiques des arthrites aseptiques de façon rapide et non invasive, des études sont nécessaires afin de valider leur pertinence diagnostique [22]. La récurrence des épisodes et le caractère oligoarticulaire chez l’enfant suggèrent le diagnostic d’arthrite chronique juvénile, dont la maladie de Still de l’enfant qui associe une fièvre, un rash cutané non urticarien, des adénopathies cervicales et une oligoarthrite [8]. Chez l’adulte, les autres arthrites inflammatoires doivent être discutées dont la polyarthrite rhumatoïde à un stade débutant. Les anticorps antinucléaires, facteurs rhumatoïdes, anticorps antipeptides citrullinés sont négatifs dans les fièvres héréditaires. Le caractère familial, l’origine ethnique, le début précoce des signes cliniques dans la première année de vie, voire en période néonatale [23], les autres signes associés et l’évolution permettront d’orienter plutôt vers une fièvre héréditaire dont le diagnostic est, au mieux, confirmé par l’étude génétique. Devant un tableau de sacro-iliite ou d’atteinte rachidienne, l’absence de signe extra-articulaire tel que lésion oculaire, atteinte des muqueuses digestives, uréthrite, psoriasis permet de distinguer une atteinte axiale liée à un syndrome auto-inflammatoire d’une spondylarthropathie inflammatoire de type spondylarthrite ankylosante ou réactionnelle [17,19]. On rappelle que l’antigène HLA B27 est habituellement absent dans les syndromes auto-inflammatoires. 3. Principales caractéristiques extrarhumatologiques des syndromes auto-inflammatoires 3.1. FMF La FMF est la plus fréquente des fièvres récurrentes héréditaires.

Elle prédomine dans les populations du pourtour méditerranéen : juive sépharade, turque, arabe, arménienne, mais également juive ashkénaze, kurde, druze, libanaise, italienne [24] et grecque [25]. Les premiers symptômes commencent avant l’âge de 20 ans dans 90 % des cas. Les accès aigus sont caractérisés par une fièvre habituellement entre 38,5 et 39 °C, parfois 40 °C, accompagnée d’inflammation d’une ou plusieurs séreuses : péritoine (90 % des cas), plèvre, synoviale, vaginale testiculaire, péricarde, ce qui est à l’origine des signes associés : douleurs abdominales ou thoraciques, arthralgies, voire arthrites. Les douleurs abdominales sont souvent très intenses et peuvent conduire à des interventions chirurgicales abdominales tant que le diagnostic de FMF n’est pas connu. Elles sont parfois accompagnées de troubles du transit, plutôt des diarrhées, nausées et vomissements. Les signes cutanés, présents dans 7 à 40 % des cas, sont variés, le plus fréquent étant une plaque érythémateuse évoquant un érysipèle. Il existe un syndrome inflammatoire franc avec une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles et une élévation des protéines de l’inflammation. La durée de ces accès varie de quelques heures à quelques jours, en moyenne trois jours. Ces accès sont précédés de prodromes chez environ la moitié des malades : soit une « gêne » au site de la crise, soit des anomalies neuropsychiques telles qu’irritabilité, sensation de vertige, boulimie ou dysgueusie [26]. Il n’y a habituellement pas de symptôme entre les accès aigus, en dehors des atteintes articulaires et des myalgies qui parfois se prolongent pendant plusieurs semaines. 3.2. Syndromes auto-inflammatoires liés au gène CIAS1 Bien que liés au même gène, ils sont de caractères et de gravité différents. L’urticaire familiale au froid est la moins grave de ces trois entités. Elle est caractérisée par la survenue d’une fièvre modérée (38–38,5° C), d’un rash urticarien, d’une conjonctivite et d’arthralgies dans les heures qui suivent une exposition au froid. Les accès durent généralement moins de 24 heures, mais des symptômes tels que céphalées, myalgies, asthénie, rash peuvent réapparaître de façon quasi quotidienne, plutôt en fin de journée ou en soirée. La réaction inflammatoire impliquée dans ce type d’urticaire a motivé la dénomination récente de ce syndrome en FCAS (familial cold-induced autoinflammatory syndrome). Le syndrome de Muckle-Wells débute à un âge variable. Il associe des épisodes intermittents d’urticaire dans un contexte fébrile, une surdité neurosensorielle d’installation progressive dès l’enfance et une amylose de type inflammatoire (AA) essentiellement rénale. Outre les arthralgies et/ou arthrites décrites ci-dessus, les accès inflammatoires s’accompagnent de douleurs abdominales et de conjonctivite. Il n’y a pas de lien particulier avec l’exposition au froid. Les accès durent 12 à 36 heures, se résolvent spontanément, et peuvent récidiver à des rythmes variables, généralement de quelques semaines [27]. Le syndrome CINCA ou NOMID est caractérisé par une triade : atteinte neurologique, cutanée et articulaire. Un éry-

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thème diffus non prurigineux peut survenir dans les premiers jours de vie. L’atteinte neurologique est représentée par une méningite chronique à polynucléaires neutrophiles, aseptique, et un retard mental apparaissant progressivement pendant l’enfance. Les autres anomalies sont inconstantes : atteinte oculaire avec conjonctivite, uvéite, papillite et atrophie optique pouvant conduire à la cécité ; atteinte auditive à type de surdité neurosensorielle bilatérale d’installation progressive ; dysmorphie faciale ; adénopathies et hépatosplénomégalie peuvent également être observées. Ce syndrome peut entraîner un décès prématuré. 3.3. TRAPS La première description du TRAPS en 1982 concernait une famille irlandaise et écossaise, d’où son appellation de fièvre hibernéenne [28]. Depuis, la maladie a été décrite dans d’autres populations. Les premières manifestations du TRAPS apparaissent à l’âge de dix ans en moyenne. Les accès inflammatoires sont prolongés, de plusieurs jours à plusieurs semaines, en moyenne 14 jours. Ils sont caractérisés par la survenue d’une fièvre, associée dans trois quarts des cas à des douleurs abdominales parfois violentes « pseudochirurgicales ». Les anomalies cutanées les plus fréquentes, sont des plaques érythémateuses de « pseudocellulite » survenant dans les sites des myalgies et traduisant une fasciite, apparaissant sur un mode chronique et pouvant se prolonger sur plusieurs semaines ; les lésions urticariennes sont plus rares. Il existe des anomalies oculaires telles qu’un œdème périorbitaire unilatéral légèrement érythémateux, plus rarement une conjonctivite aseptique, une uvéite ou une épisclérite [11]. 3.4. Syndrome de HIDS Le syndrome d’hyper-IgD a été décrit pour la première fois en 1984 dans une famille hollandaise [29] et concerne majoritairement des familles hollandaises ou françaises. Des cas ont également été rapportés au Royaume-Uni, en Allemagne, Italie, République Tchèque, Turquie, dans les pays arabes, au Japon, aux États-Unis [30]. Les premiers accès inflammatoires apparaissent dans la grande majorité des cas dans la première année de vie. Leur durée est en moyenne de sept jours et leur récurrence de quatre à huit semaines, les accès étant plus fréquents chez l’enfant et l’adolescent puis diminuant avec l’âge [13]. La fièvre est supérieure à 39 °C, associée dans 60 à 75 % des cas à des frissons, douleurs abdominales, diarrhée, vomissements, céphalées, arthralgies ou arthrites, anomalies cutanées telles que maculopapules érythémateuses, voire pétéchies ou purpura, parfois des aphtes. Le syndrome d’hyper-IgD se distingue des autres fièvres récurrentes héréditaires par la présence quasi constante d’adénopathies périphériques, cervicales dans plus de 90 % des cas, douloureuses et fermes, et d’une hépatosplénomégalie dans 50 % des cas [13]. Il existe une élévation des IgD sériques (> 100 UI/ml) pendant et entre les accès ayant donné le nom à ce syndrome, bien qu’elle soit souvent absente chez le petit enfant (< 3 ans) [31].

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Cette hyperimmunoglobulinémie D n’est pas spécifique puisqu’elle a été observée également dans des cas de FMF ou TRAPS [32]. Les IgA sont également élevées dans 80 % des cas. 4. Diagnostic génétique La FMF et la transmission du HIDS sont de transmission autosomique récessive alors que le TRAPS et des syndromes auto-inflammatoires liés au gène CIAS1 sont dominants. La FMF est liée à des mutations du gène MEFV (mediterranean fever) codant la pyrine également appelée marénostrine. Depuis les quatre premières mutations décrites, en 1997, qui représentent plus de 80 % des mutations trouvées chez des sujets atteints de FMF, plus de 70 mutations ont été identifiées. L’imputabilité de certaines mutations, fréquemment présentes dans la population générale de certaines ethnies, reste à démontrer. Par ailleurs, chez certains sujets ayant une présentation clinique typique de la maladie, des mutations ne sont présentes qu’à l’état hétérozygote, voire absentes : cela suggère que d’autres gènes sont probablement impliqués. Le HIDS est lié au gène MK codant la mévalonate kinase (MVK) dont les mutations entraînent un déficit de degré variable. Plus de 60 mutations ont été décrites. Le syndrome d’hyper-IgD est une forme atténuée de l’acidurie mévalonique, maladie pédiatrique associant un retard de croissance, des troubles neurologiques graves, une dysmorphie, des lésions oculaires et des accès fébriles, souvent mortelle dans l’enfance et liée à un déficit complet en MVK. Les mutations du gène CIAS1, codant une protéine appelée, suivant la nomenclature, cryopyrine, NALP3, PYPAF1, ou le plus récemment NLRP3, sont à l’origine de l’urticaire au froid, du syndrome de Muckle-Wells et du syndrome CINCA. Une vingtaine de mutations a été décrite. Une même mutation peut être associée à des phénotypes différents, ou donner des syndromes de chevauchement avec des critères de deux ou plusieurs syndromes. Dans le syndrome CINCA, la gravité ne permettant pas d’avoir une descendance, l’histoire familiale n’est pas toujours présente, et les mutations observées sont alors des néomutations. A contrario, des sujets apparemment sains d’une famille de malades peuvent être porteurs d’une mutation. Ces observations suggèrent, d’une part une transmission à pénétrance incomplète, et d’autre part l’intervention d’autres gènes et/ou facteurs environnementaux [33]. Il est fréquent de ne trouver aucune mutation du gène CIAS1 alors que le phénotype est tout à fait compatible (jusqu’à 50 % dans le syndrome CINCA). Le TRAPS de transmission autosomique dominante est lié à une mutation du gène TNFSFR1A. À ce jour, une cinquantaine de mutations a été décrite chez près de 200 sujets présentant des anomalies cliniques compatibles avec le diagnostic [34]. De nombreux polymorphismes ont également été décrits dans le gène TNFSFR1A dont l’imputabilité dans le TRAPS reste à démontrer.

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5. Amylose De type inflammatoire, également dite « secondaire » ou AA, elle est la complication la plus grave à long terme des fièvres récurrentes héréditaires. En revanche, contrairement aux amyloses immunoglobuliniques, amyloses à la transthyrétine ou à la β2-microglobuline (amyloses des malades dialysés), elle n’a habituellement pas de localisation ostéoarticulaire. 6. Traitement Il faut distinguer le traitement des accès aigus, peu codifié et non spécifique, des traitements de fond dont le but essentiel est non seulement la réduction en nombre et en intensité des épisodes inflammatoires, mais également la prévention de l’amylose. 6.1. Traitement des accès aigus Il nécessite le plus souvent l’utilisation de plusieurs classes médicamenteuses telles que les antalgiques, antiinflammatoires, dont les associations et l’efficacité sont variables d’un sujet à l’autre, notamment dans la FMF. Dans le TRAPS, la corticothérapie est le plus souvent efficace lors des accès inflammatoires, de même que dans les syndromes liés au gène CIAS1. L’utilisation au long cours des corticoïdes expose à ses nombreux effets secondaires et à une atténuation de son effet avec apparition d’une corticodépendance. L’utilisation d’un inhibiteur du récepteur de l’IL-1 (anakinra, Kineret®) à la dose de 1 mg/kg par jour a été efficace lors des accès inflammatoires des syndromes liés au gène CIAS1, permettant une disparition des symptômes dans les 24 heures suivant l’injection [35] et une normalisation des marqueurs inflammatoires [36]. Quant au HIDS, aucun traitement antiinflammatoire n’est réellement efficace, que ce soit les corticoïdes, les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou la colchicine. 6.2. Traitement de fond Dans la FMF, la colchicine est habituellement efficace à une dose variable d’un sujet à l’autre (0,5 à 2,5 mg/j) pour prévenir la récurrence d’accès inflammatoires d’une part, et la survenue ou l’aggravation de l’amylose d’autre part. Son innocuité chez les enfants, notamment sur la courbe de croissance [37], chez la femme enceinte [38] ou qui allaite [39] a été montrée. Lorsque la colchicine ne permet pas de réduire le nombre de crises, il faut s’assurer avant tout de l’observance quotidienne, certains patients n’utilisant ce médicament qu’au moment des crises ; ensuite, on proposera d’augmenter la dose journalière de 0,5 en 0,5 mg par jour jusqu’à 2, voire 2,5 mg/j. Des cas isolés de rémission ont été observés sous interféron α [40] au prix de nombreux effets secondaires. Les antagonistes spécifiques ciblant différentes protéines ou récepteurs impliqués dans la cascade inflammatoire tels que l’anakinra seraient efficaces

dans les cas réfractaires à la colchicine [41,42], des études sont en cours pour confirmer cette efficacité. L’utilisation de l’inhibiteur du récepteur de l’IL-1 (anakinra, Kineret®) selon un schéma séquentiel dans les syndromes liés au gène CIAS1 a montré des résultats encourageants pour diminuer la récurrence des épisodes inflammatoires [20,36]. En revanche, ce traitement ne prévient pas l’aggravation des atteintes auditive, ophtalmologique et neurologique [33]. La meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques du TRAPS a conduit à l’utilisation de l’étanercept. Cette molécule de fusion du TNFR soluble de type 2 avec une immunoglobuline capte le TNF circulant, empêchant ainsi la fixation du TNF sur ses récepteurs membranaires. Dans l’étude de Drewe et al., ce médicament a été administré à sept malades en sous-cutané à la dose de 25 mg (0,4 mg/kg chez l’enfant) deux fois par semaine pendant plus de six mois, permettant une réduction des accès inflammatoires et de la corticothérapie [43]. Des essais cliniques complémentaires sont nécessaires afin de confirmer ces résultats et de mieux appréhender les effets à long terme de ce médicament. Dans le HIDS, les traitements sont plus décevants : la thalidomide ou la ciclosporine ont été testées sans succès ; l’utilisation de l’étanercept donne des résultats contradictoires [44,45] ; l’efficacité de la simvastatine est discutable [46]. L’efficacité d’un inhibiteur de l’interleukine 1 a été publiée, mais ne concernait qu’un patient [47]. 6.3. Traitement orthopédique L’ostéonécrose de hanche de la FMF peut être prévenue par la réalisation de ponctions articulaires itératives. Dans des cas où l’atteinte des hanches était très évoluée et handicapante, un traitement chirurgical a été proposé avec mise en place de prothèse totale de hanche. Dans une série de 22 remplacements de hanches, l’incidence des descellements et autres complications postchirurgicales était élevée ; la technique doit donc être choisie minutieusement [48]. Des patients ayant un épanchement massif, chronique et invalidant des genoux ont bénéficié d’une synovectomie chimique ou arthroscopique permettant une amélioration fonctionnelle et la prévention des récidives [14,49]. Cependant, ces techniques non dénuées de risques devront être discutées au cas par cas. 7. Conclusion Les manifestations articulaires sont très fréquentes dans les fièvres récurrentes héréditaires. Leur présentation est très variable, allant de simples arthralgies à des arthrites chroniques destructrices, sans aucune spécificité. Les symptômes associés, l’histoire de la maladie, le caractère familial orienteront le diagnostic dont l’étude génétique permettra le plus souvent la confirmation. Cependant, l’expertise devra avant tout éliminer les diagnostics différentiels plus fréquents nécessitant un traitement spécifique et urgent, tels que les arthrites septiques. Les traitements des symptômes articulaires des fièvres héréditaires sont non spécifiques lors des accès aigus, plus prometteurs dans la

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prévention des récurrences et de la survenue de l’amylose, complication la plus grave à long terme des fièvres héréditaires.

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[14]

[15] [16]

[17] [18]

[19]

[20]

[21]

Samuels J, Ozen S. Familial Mediterranean fever and the other autoinflammatory syndromes: evaluation of the patient with recurrent fever. Curr Opin Rheumatol 2006;18:108–17. Sohar E, Gafni J, Pras M, Heller H. Familial mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med 1967;43:227– 53. Dudkiewicz I, Chechik A, Blankstein A, Salai M. Subtalar arthritis as a presenting symptom of familial Mediterranean fever: case report and literature review. Acta Orthop Belg 2001;67:173–7. Garcia-Gonzalez A, Weisman MH. The arthritis of familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum 1992;22:139–50. B’chir Hamzaoui S, Bouslama K, Abdallah M, M’rad R, M’rad S. Myalgies au cours d’une fièvre méditerranéenne familiale. Rev Neurol 2007; 163:93–5. Langevitz P, Zemer D, Livneh A, Shemer J, Pras M. Protracted febrile myalgia in patients with familial Mediterranean fever. J Rheumatol 1994;21:1708–9. Dinç A. Non-periodic leg pain in patients with familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 2000;59:400. Prieur AM, Griscelli C, Lampert F, Truckenbrodt H, Guggenheim MA, Lovell DJ, et al. A chronic, infantile, neurological, cutaneous and articular (CINCA) syndrome. A specific entity analysed in 30 patients. Scand J Rheumatol 1987;66(Suppl):57–68. Russo RA, Katsicas MM. Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome: two new cases with rare manifestations. Acta Paediatr 2001;90:1076–9. Hentgen V, Despert V, Leprêtre AC, Cuisset L, Chevrant-Breton J, Jégo P, et al. Intrafamilial variable phenotypic expression of a CIAS1 mutation: from Mückle and Wells to chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome. J Rheumatol 2005;32:747–51. Hull K, Wong K, Wood GM, Chu WS, Kastner DL. Monocytic fasciitis. Arthritis Rheum 2002;46:2189–94. Masson C, Simon V, Hoppé E, Insalaco P, Cissé I, Audran M. Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): definition, semiology, prognosis, pathogenesis, treatment, and place relative to other periodic joint diseases. Joint Bone Spine 2004;71:284–90. Drenth JP, Haagsma CJ, van der Meer JW. Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. The clinical spectrum in a series of 50 patients. International Hyper-IgD Study Group. Medicine 1994;73:133– 44 [Baltimore]. Yalçinkaya F, Tekin M, Tümer N, Özkaya N. Protracted arthritis of familial Mediterranean fever (an unusual complication). Br J Rheumatol 1997;36:1228–30. Brodey PA, Wolff SM. Radiographic changes in the sacroiliac joints in familial Mediterranean fever. Radiology 1975;114:331–3. Langevitz P, Livneh A, Zemer D, Shemer J, Pras M. Seronegative spondylarthropathy in familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum 1997;27:67–72. Sukenik S, Horowitz J, Boehm R, Bar-Ziv J. Cervical spine involvement in familial Mediterranean fever. J Rheumatol 1985;12:603–4. Younes M, Kahn MF, Meyer O. Hip involvement in patients with familial Mediterranean fever. A review of ten cases. Joint Bone Spine 2002; 69:560–5. Langevitz P, Buskila D, Finkelstein R, Zaks N, Neuman L, Sukenik S, et al. Fibromyalgia in familial Mediterranean fever. J Rheumatol 1994; 21:1335–7. Lequerré T, Vittecoq O, Saugier-Veber P, Goldenberg A, Patoz P, Frébourg T, et al. A cryopyrin-associated periodic syndrome with joint destruction. Rheumatology 2007;46:709–14. Samuels J, Aksentijevich I, Torosyan Y, Centola M, Deng Z, Sood R, et al. Familial Mediterranean fever at the millennium: clinical spectrum,

[24]

[25]

[26]

[27] [28] [29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]

[37] [38]

[39]

[40]

[41]

[42]

[43]

951

ancient mutations, and a survey of 100 american referrals to the national institutes of health. Medicine 1998;77:268–97 [Baltimore]. Oner AY, Ucar M, Akpek S, Tokgoz N. Familial Mediterranean fever mimicking septic arthritis: distinguishing with diffusion weighted imaging. Skeletal Radiol 2007;36(Suppl):105–7. Al-Mayouf SM. Periodic fever, rash and arthropathy in a child. Ann Saudi Med 2005;25:433. La Regina M, Nucera G, Diaco M, Procopio A, Gasbarrini G, Notarnicola C, et al. Familial Mediterranean fever is no longer a rare disease in Italy. Eur J Hum Genet 2003;11:50–6. Konstantopoulos K, Kanta A, Lilakos K, Papanikolaou G, Meletis I. Familial Mediterranean fever and E148Q pyrin gene mutation in Greece. Int J Hematol 2005;81:26–8. Lidar M, Yaqubov M, Zaks N, Ben-Horin S, Langevitz P, Livneh A. The prodrome: a prominent yet overlooked pre-attack manifestation of familial Mediterranean fever. J Rheumatol 2006;33:1089–92. Muckle TJ, Wells SM. Urticaria, deafness, and amyloidosis: a new heredo-familial syndrome. Q J Med 1962;31:235–48. Williamson LM, Hull D, Mehta R, Reeves WG, Robinson BH, Toghill PJ. Familial Hibernian fever. Q J Med 1982;204:469–80. van der Meer JW, Vossen JM, Radl J, van Nieuwkoop JA, Meyer CJ, Lobatto S, et al. Hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever: a new syndrome. Lancet 1984;19(1):1087–90. Simon A, Mariman EC, van der Meer JW, Drenth JP. A founder effect in the hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Am J Med 2003;114:148–52. Haraldsson A, Weemaes CM, De Boer AW, Bakkeren JA, Stoelinga GB. Immunological studies in the hyper-immunoglobulin D syndrome. J Clin Immunol 1992;12:424–8. Dode C, Andre M, Bienvenu T, Hausfater P, Pecheux C, Bienvenu J, et al., French Hereditary Recurrent Inflammatory Disorder Study Group. The enlarging clinical, genetic, and population spectrum of tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Arthritis Rheum 2002; 46:2181–8. Frenkel J, Wulffraat NM, Kuis W. Anakinra in mutation-negative NOMID/CINCA syndrome: comment on the articles by Hawkins et al. and Hoffman and Patel. Arthritis Rheum 2004;50:3738–9. Stojanov S, McDermott MF. The tumour necrosis factor receptorassociated periodic syndrome: current concepts. Expert Rev Mol Med 2005;7:1–18. Ramos E, Arostegui JI, Campuzano S, Rius J, Bousono C, Yague J. Positive clinical and biochemical responses to anakinra in a 3-yr-old patient with cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Rheumatol 2005;44:1072–3 [Oxford]. Hoffman HM, Rosengren S, Boyle DL, Cho JY, Nayar J, Mueller JL, et al. Prevention of cold-associated acute inflammation in familial cold autoinflammatory syndrome by interleukin-1 receptor antagonist. Lancet 2004;364:1779–85. Ben-Chetrit E, Levy M. Colchicine prophylaxis in familial Mediterranean fever: reappraisal after 15 years. Semin Arthritis Rheum 1991;20:241–6. Mijatovic V, Hompes PG, Wouters MG. Familial Mediterranean fever and its implications for fertility and pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003;108:171–6. Ben-Chetrit E, Scherrmann JM, Levy M. Colchicine in breast milk of patients with familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 1996;39: 1213–7. Calguneri M, Apras S, Ozbalkan Z, Ozturk MA, Ertenli I, Kiraz S. The efficacy of continuous interferon alpha administration as an adjunctive agent to colchicine-resistant familial Mediterranean fever patients. Clin Exp Rheumatol 2004;22:S41–4. Calligaris L, Marchetti F, Tommasini A, Ventura A. The efficacy of anakinra in an adolescent with colchicine-resistant familial Mediterranean fever. Eur J Pediatr 2007 (In press). Belkhir R, Moulonguet-Doleris L, Hachulla E, Prinseau J, Baglin A, Hanslik T. Treatment of familial Mediterranean fever with anakinra. Ann Intern Med 2007;146:825–6. Drewe E, McDermott EM, Powell PT, Isaacs JD, Powell RJ. Prospective study of anti-tumour necrosis factor receptor superfamily 1B fusion protein, and case study of anti-tumour necrosis factor receptor superfamily

952

K. Stankovic, G. Grateau / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 945–952

1A fusion protein, in tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome (TRAPS): clinical and laboratory findings in a series of seven patients. Rheumatology 2003;42:235–9 [Oxford]. [44] Takada K, Aksentijevich I, Mahadevan V, Dean JA, Kelley RI, Kastner DL. Favorable preliminary experience with etanercept in two patients with the hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Arthritis Rheum 2003;48:2645–51. [45] Marchetti F, Barbi E, Tommasini A, Oretti C, Ventura A. Inefficacy of etanercept in a child with hyper-IgD syndrome and periodic fever. Clin Exp Rheumatol 2004;22:791–2. [46] Simon A, Drewe E, van der Meer JW, Powell RJ, Kelley RI, Stalenhoef AF, et al. Simvastatin treatment for inflammatory attacks of the

hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Clin Pharmacol Ther 2004;75:476–83. [47] Cailliez M, Garaix F, Rousset-Rouviere C, Bruno D, Kone-Paut I, Sarles J, et al. Anakinra is safe and effective in controlling hyperimmunoglobulinaemia D syndrome-associated febrile crisis. J Inherit Metab Dis 2006; 29:763. [48] Salai M, Langevitz P, Blankstein A, Zemmer D, Chechik A, Pras M, et al. Total hip replacement in familial Mediterranean fever. Bull Hosp Joint Dis 1993;53:25–8. [49] Salai M, Zemmer D, Segal E, Corat A, Heyman Z, Davidson B, et al. Chronic massive knee effusion in familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum 1997;27:169–72.