Risque immunologique en transfusion sanguine et santé publique

T C B 1994

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Mdmoire original Risque immunologique en transfusion sanguine et santd publique P. ROUGER*, E. HERGON**, P.-.Y. LE PENNEC*, P. GARNERIN***, A.-J. VALLERON*** * Institut National de Transfusion Sanguine, Centre National de Rdf&ence pour les Groupes Sanguins ** Institut National de Transfusion Sanguine *** Institut FM~ratif de Recherche en Santd, Saint-Antoine, INSERM U263

R~sum~ L'objectif g6n6ral est d'6tudier, selon des approches scientifiques, les principaux 6t6ments du risque immunologique, li6s aux transfusions de globules rouges, ainsi que leurs cons6quences, et donc de d6finir in f i n e des r~gles rigoureuses de pr6vention, en sachant qu'environ 2 700 000 unit6s ont 6t~ transfus6es en 1992. Pour atteindre l'objectif g6n6ral, il est n6cessaire d'atteindre cinq objectifs interm6diaires : (i) l'6tude sentinelle de la m6thodologie de recueil des informations sur les accidents transfusionnels, ainsi que leur identification et leur mode d'expression clinique pr6coce ; (ii) l'analyse des m6canismes de survenue des incompatibilit6s et accidents transfusionnels ; (iii) la d6finition actualis6e de l'allo-immunisation post-transfusionnelle, en particulier au regard de 3 param6tres : (a) l'immunog6nicit6 des diff6rents antig6nes 6rythrocytaires qui devra 6tre recalcul6e ; (b) les modalit6s de survenue de l'allo-immunisation anti-6rythrocytaire post-transfusionnelle ; (c) les diff6rents types de chronologie d'apparition et de persistance des anticorps anti-6rythrocytes ; (iv) la recherche de crit6res significatifs d'approche de l'appr6ciation des corr61ations immunopathologiques des cons6quences des conflits antig6neanticorps ; (v) l'61aboration des principes d'6valuation des tests et d'identification pour les techniques li6es aux groupes sanguins e t a l'6tude des anticorps anti6rythrocytes, reposant ainsi sur des bases scientifiques tir6es de la r6alisation des objectifs sus-cit6s.

Immunological risk in blood transfusion and Public Health The general objective is the study, through scientific approaches, of the main components of immunological risks linked to red blood cell transfusions, as well as their consequences, in order to define precise rules for prevention, taking into account that 2 700 000 units were transfused in 1992. To reach this general aim, five intermediary objectives have to be achieved : 1) The sentinel study of the methodology used to collect information about transfusion accidents, as well as their identification and their early clinical expression ; Correspondance : P. Rouger, Institut National de Transfusion Sanguine, 6, rue A. Cabanel, 75015Paris. 141

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2) The analysis of the occurrence mechanisms of incompatibilities and transfusion accidents ; 3) The up-date definition of post-transfusion alloimmunization, in particular regarding 3 parameters : a) the immunogenicity of the different erythrocyte antigens, that will have to be reassessed ; b) the modes of occurrence of post-transfusion anti-erythrocyte alloimmunization ; c) the different types of chronology in the appearance and the persistence of anti-erythrocyte antibodies. 4) The search for significant criteria in order to assess the immunopathological correlations of the consequences of antigen-antibody conflicts ; 5) The elaboration of the principles for tests evaluation and identification of the techniques linked to blood groups and the study of anti-erythrocyte antibodies.

Introduction

En transfusion sanguine, le risque immunologique est jusqu'a pr6sent sous-estim6 e t a l'origine d'une morbiditd et d'une mortalitd significatives. L'6valuation et la gestion des risques immunologiques en transfusion sanguine repr6sentent un objectif de sant6 publique et s'inscrivent dans le programme ~ transfuser moins - transfuser mieux et diffdremment ~. Le programme ~ transfuser moins - transfuser mieux et diff6remment ~ [1] a pour objectif la sfcuritd de l'acte transfusionnel en r6alisant la double ad6quation efficacit6/risque, efficacit6/coht. Pour atteindre cet objectif, il faut d'abord d'une part 6valuer la prescription des produits sanguins, leurs effets secondaires, les tests aff6rents a la transfusion sanguine, et d'autre part 6tudier les prix de revient des produits [2]. Diff6rents moyens devraient contribuer a cette ma~trise : - des 6tudes 6pid6miologiques prospectives sur la prescription des produits et leurs effets ind6sirables, -une d6marche qualit6 relative au processus transfusionnel, - un suivi a long terme de la consommation, des besoins et des co~ts, - des documents de synth6se destin6s aux diff6rents intervenants impliqu6s dans le programme. Une politique de maitrise de la consommation par le bon usage th&apeutique des produits sanguins aurait un triple avantage :

- 6conomiser une ressource rare, - r6duire les risques immunologiques et infectieux non d6celables en l'6tat actuel des connaissances scientifiques, - r6duire la d6pense relative aux produits sanguins, ce qui, dans le cadre d'une enveloppe globale allou6e a la transfusion sanguine, permettrait de d6gager des sommes utilisables pour l'optimisation de la politique de s6curit6 transfusionnelle. Dans ce cadre, l'6valuation des risques immunologiques permet, par l'analyse des modes de ddfaillances du processus transfusionnel et par les r6sultats constat6s en termes d'effets secondaires transfusionnels, de fournir des indicateurs qualitd relatifs aux proc6d6s. Maltriser les risques signifie maitriser la qualit6 des proc6d6s, donc plus de s6curit6. Cette maitrise s'int6gre dans la d6marche qualit6. Le risque

Un risque peut se d6finir comme un 6v6nement impr6vu, plus ou moins nocif, involontaire ou non, pouvant causer un dommage. I1 poss6de une probabilit6 de survenue, un niveau de gravit6. Sa probabilit6 et sa gravit6 peuvent ~tre r6duites par des mesures pr6ventives ad hoc. Selon sa nature, sa probabilit6, sa gravit6, il existe trois niveaux de risque. I1 peut ~tre soit injustifiG soit acceptable, soit n6gligeable. La question essentielle est donc: en quoi un risque peut-il ~tre consid6r6 comme ~ acceptable ~ ? R6pondre ~ la question pos6e

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suppose d'avoir analys6 et trait6 le risque, puis d'avoir contrS16 l'efficacit6 des mesures mises en oeuvre. L'analyse des risques concernant un secteur d'activit6 comprend d'une part leur identification et d'autre part leur 6valuation. L'identification consiste effectuer l'inventaire le plus syst6matique et le plus exhaustif possible des risques purs li6s a la r6alisation d'6v6nements naturels (ex. : 6mergence d'un nouvel agent transmissible) et des risques g6n6r6s par le processus au niveau de ces diff6rentes 6tapes. L'6valuation des risques consiste a d6crire leurs effets, a l e s classer par ordre d'importance, a s61ectionner ceux devant faire l'objet d'un traitement particulier, a analyser les possibilit6s de r6duction et de pr6vention e t a d6terminer les risques r6siduels (ne pouvant 6tre 61imin6s dans l'6tat de l'art). Le traitement des risques comprend deux 6tapes; d'abord d6finir une politique de pr6vention et de s6curit6, ensuite mettre en place les strat6gies de pr6vention et se donner les moyens d'atteindre les objectifs fix6s. Le contrSle des risques consiste a mettre en place des proc6dures de d6tection, des indicateurs et un syst6me d'information. I1 permet de contrhler la pertinence et l'efficacit6 des mesures mises en oeuvre. Ainsi pourrait-on parler de risque ~ acceptable ~ lorsque la r6duction est impossible au-dela d'une certaine probabilit6 ou lorsque le coht de la pr6vention, a partir d'un certain niveau, devient d6raisonnable par rapport aux b6n6fices escompt6s. La m6decine sans risque n'existe pas. En fait, la notion de risque acceptable est plus complexe et doit ~tre pens6e de mani6re globale. L'approche purement analytique est insuffisante. En effet, a cht6 du risque r6el, il existe un risque per~u. La perception du risque s'effectue selon deux dimensions : sociale et psychologique. La culture et le v6cu conditionnent la perception des risques. La fa~on de percevoir ces risques d6termine le choix, parmi tous les 6v6nements nocifs susceptibles de se produire, de ceux que l'on juge importants et contre lesquels on veut se pr6munir. I1 existe trois types de crit6res de perception des risques : le degr6 de gravit6 d'un 6v6nement (selon les effets produits ou le degr6 d'innocence des victimes) ; la compr6hension du risque ; le nombre d'individus expos6s. En cons6quence, un risque ~ acceptable ~ est un risque ma~tris6, c'est-a-dire pour lequel les deux objectifs essentiels ont 6t6 atteints. Le premier correspond a la r6duction autant que faire se peut de la probabilit6 de r6alisation de ce risque, le second h la pr6vision e t a l'organisation des cons6quences de ce

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risque, de telle fa~on que son impact, notamment humain, soit le moins traumatisant possible. Les d6faillances pouvant ~tre ~ l'origine du risque immunologique sont soit biologiques, soit techniques, soit logistiques, soit humaines. Les trois premi6res sont plus facilement maitrisables. La d6faillance humaine provient essentiellement d'erreurs de manipulation ou d'identification des poches de sang. Toute 6tape du processus ayant une interface humaine repr6sente un point critique pour lequel les mesures de pr6vention et de contrSle sont fondamentales. Outre ces d6faillances inh6rentes au processus transfusionnel, l'approche globale doit prendre 6galement en consid6ration un autre risque. I1 s'agit de celui qui d6coule d'une prescription inadapt6e ou excessive. Afin de r6duire ce risque au minimum, la prescription ne doit comporter que les produits indispensables h la correction du ou des d6ficits observ6s. Aussi, la finalit6 du processus transfusionnel doitelle 6tre d'apporter au receveur, un produit th6rapeutique d'origine humaine de qualit6, conforme aux sp6cifications inh6rentes aux connaissances m6dicales, biologiques et techniques et ce, dans le respect des indications th6rapeutiques strictes relatives ~ chaque produit. Ainsi sera r6alis6e une th&apeutique efficace avec des risques minimisds pour la plus grande s6curit6 du malade tout en maltrisant les co~ts. Or, aujourd'hui, les informations concernant ces aspects sont parcellaires et 6clat6es, notamment aucun programme de recherche n'a, jusqu'a maintenant, appr6hend6 le risque immunologique, risque pourtant a l'origine d'une morbiditd et d'une mortalitd significatives.

Consommation des produits sanguins labiles Evolution de la consommation Depuis la derni6re guerre mondiale, l'essor des techniques chirurgicales, les interventions de plus en plus longues, complexes et plus h6morragiques ont entra/n6 une augmentation sans cesse croissante des besoins en produits sanguins. Progressivement, les progr6s dans la conservation et surtout la s6paration des diff6rents constituants du sang ont permis de d6finir des indications mieux codifi6es et de modifier le comportement des prescripteurs. L'6volution est marqu6e par l'abandon

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progressif de l'utilisation du sang total au profit de celle des concentr6s de globules rouges.

Sang total et concentrds de globules rouges L'utilisation de sang total en tant que tel est r6serv6e h la seule indication de l'exsanguino-transfusion du nouveau-n6 dans le cadre de la maladie h6molytique par incompatibilit6 fceto-maternelle. L'hdmothdrapie sdlective permet d'optimiser l'utilisation des produits sanguins en apportant au malade ce dont il a besoin, et rien d'autre. En r6duisant l'apport de produits sanguins au malade, elle r6duit les risques infectieux et immunotogiques inh6rents toute transfusion. L'6volution de la cession du sang total et des concentr6s de globules rouges pendant la p6riode 1981-1992 montre une baisse de 20 % de la cession totale. La baisse de la consommation se poursuit, une diminution de 7 % a 6t6 constat6e en 1992 par rapport a 1991 et une hypoth6se tendancielle de diminution de 7 % est pr6vue en 1993 [3].

Plasma frais congeld De 1982 ~ 1992, la cession du plasma frais congel6 a diminu6 de 66 %. La baisse de la cession a 6t6 particuli6rement marqu6e en 1992 (41% par rapport 1991). L'hypoth6se tendancielle de diminution pour l'ann6e 1993 est d'environ 40 % [3].

Analyse de l'dvolution de la c o n s o m m a t i o n Le plus grand facteur d'6volution de la consommation de ces produits est sans conteste li6 a la mise en 6vidence de la contamination VIH par voie transfusionhelle. Cette 6volution fut renforc6e par la sensibilisation aux risques des h6patites non A non B, puis de l'hdpatite C. La prise de conscience, par l'ensemble des utilisateurs, des risques infectieux r6siduels est l'origine d'une profonde modification des attitudes thdrapeutiques vers des prescriptions plus s61ectives des produits sanguins labiles. A partir de 1988, ceci s'est traduit par la diminution de l'utilisation des concentr6s de globules rouges et par la forte baisse des besoins en plasma frais congel6 conform6ment aux circulaires relatives a l'utilisation des produits sanguins labiles. La diminution constat6e t6moigne d'une utilisation optimis6e de ces produits a travers de nouvelles approches des indications th6rapeutiques. Parall61ement ont 6t6 d6velopp6es des strat6gies d'6pargne des produits sanguins homologues, notamment dans les services de chirurgie, telles que

la transfusion autologue diff6r6e, l'h6modilution normovol6mique pr6- et per-op6ratoire, la transfusion autologue pr6-op6ratoire, la r6cup6ration perop6ratoire des pertes sanguines. Pourtant, Inalgr6 cette optimisation, la France se situe encore parmi les pays forts consommateurs de concentr6s de globules rouges. (i)Situer les limites de l'utilisation et de la production et (ii)ma~triser l'ad6quation besoins-ressources constituent un objectif essentiel [4].

Evolution de la s6curit4 transfusionnelle La s6curit6 transfusionnelle pr6sente deux aspects indissociables : la s6curit6 au niveau de l'6tablissement de transfusion sanguine, et la s6curit6 au niveau de l'unit6 de soins.

Sdcuritd transfusionnelle au niveau de

l'dtablissement de transfusion sanguine La s6curit6 transfusionnelle n'a cess6 de progresser, en particulier, durant les ann6es 1980. L'ensemble des mesures adopt6es et leur respect, permettent, dans l'6tat actuel des connaissances, d'assurer une qualit6 optimale des produits pour la plus grande s6curit6 des receveurs. La s6curit6 transfusionnelle relative aux produits sanguins labiles repose sur trois points fondamentaux : • la s61ection des donneurs, • le contr61e biologique des dons, • la s6curisation du plasma frais congel6.

La sdlection des donneurs Cette s61ection repr6sente la premi6re barri6re de s6curit6 transfusionnelle. Par d6finition, le donneur est un individu sain. Ce caract6re essentiel garantit la s6curit6 du receveur comme la sienne. L'attitude des donneurs est fondamentale et leurs associations ont jou6 et jouent a cet 6gard un r61e consid6rable. C'est sur eux que repose la qualit6 initiale des produits sanguins. L'auto-exclusion du don du sang des personnes pr6sentant un comportement risque doit s'appuyer sur une politique d'information du mode de transmission des maladies. Les 6tablissements de transfusion sanguine, par leur personnel, jouent un r61e essentiel dans la diffusion de cette information. La s61ection s'6tablit principalement de trois mani6res :

RISQUE IMMUNOLOGIQUE

- en 6vitant les collectes de sang dans les lieux ~ ?z

haut risque ~, - en r6cusant, par un entretien mddical systdmatique et rigoureux effectu6 pour chaque donneur et chaque don, les personnes en situations a risque (toxicomanes, homosexuels, h6t6rosexuels vagabonds), - en responsabilisant et en fid~lisant les donneurs, notamment par l'interm6diaire des associations de donneurs b6n6voles.

L'examen m~dical des donneurs repr6sente une dtape cld de la s61ection d'oh l'imp6rieuse n6cessit6 pour les 6tablissements de pouvoir disposer de m6decins de collecte responsables et comp6tents, donc correctement form6s h cette mission. Dans le cas particulier du SIDA, l'enjeu est d'6viter que les personnes pr6sentant un comportement risque ne donnent leur sang uniquement en vue d'obtenir un d6pistage. Les Centres de D6pistage Anonyme et Gratuit (CDAG) ont 6t6 con~us pour r6pondre sp6cifiquement ~ cette demande et c'est vers ces centres que doivent 6tre orient6es les personnes qui d6sirent uniquement b6n6ficier d'un d6pistage s6rologique.

Le contr61e biologique des dons Les contr61es biologiques sont effectu6s sur tousles dons de sang par des techniques de plus en plus automatis6es et plus sfires. Ces contr61es permettent : - la d6termination et le contr61e des groupes sanguins, le d6pistage des agglutinines irr6guli6res, le dosage de l'h6moglobine ou de l'h6matocrite ; - le d6pistage des anomalies biologiques susceptibles d'engendrer la transmission d'agents infectieux (ex. : h6patites, SIDA, syphilis, paludisme...). La maltrise de la qualit6 des proc6d6s relatifs ~ la d6termination du groupe sanguin et au d6pistage des agglutinines irr6guli6res est fondamentale pour la s6curit6 de la th6rapeutique transfusionnelle en terme de risque immunologique [5].

La sdcurisation du plasma frais congeld La s6curisation du plasma frais congel6 s'effectue selon deux techniques : -la s6curisation par quarantaine, technique simple, r6alisable par t o u s l e s 6tablissements de transfusion sanguine, consistant ~ distribuer le plasma apr6s un d61ai de trois mois ~ l'issue duquel

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un nouveau don a 6t6 biologiquement recontr616 et accept6, - la s6curisation par viro-att6nuation du plasma en pr6sence de solvant-d6tergent, technique compliqu6e, actuellement r6alis6e en France par un seul 6tablissement et pour l'ensemble des besoins du territoire.

Sdcuritd transfusionnelle au niveau de l'unitd de soins Compte tenu des risques inh6rents ~ sa pratique,

l'acte th&apeutique transfusionnel n'est pas et ne sera jamais un acte anodin. Sa r6alisation suppose de la part du personnel soignant le respect rigoureux de protocoles garants de la s6curit6. I1 s'agit 1~ d'un aspect fondamental de la s6curit6 transfusionnelle en terme de risque immunologique. Sous la responsabilit6 d'un m6decin, l'acte th6rapeutique transfusionnel doit imp&ativement respecter

les dtapes d'un processus soumis ?¢ rdglementation (Circulaire du 17 mai 1985 relative h la pr6vention des accidents transfusionnels et des accidents d'alloimmunisation) : - contr61e biologique pr6-transfusionnel des receveurs potentiels comprenant groupage sanguin et recherche d'agglutinines irr6guli6res, - protocole transfusionnel dont la finalit6 est de confirmer l'identification du receveur puis de s'assurer de la concordance du groupe sanguin des concentr6s de globules rouges avec celui de la carte de groupe du receveur, enfin de v6rifier la conformit6 des produits h transfuser, -contr61e pr6-transfusionnel ultime au lit du malade dont la finalit6 est de confirmer la concordance du groupe sanguin ABO du receveur avec celui de chacun des concentr6s de globules rouges h transfuser par un test biologique. L'absence de respect d'une ou plusieurs 6tapes de ce processus risque d'induire un accident immunologique par incompatibilit6 pouvant entratner le d6c6s du receveur.

L'information et la formation du personnel mddical et paramddical repr6sentent t'616ment essentiel, garant de la s6curit6 transfusionnelle au niveau des unit6s de soins [6]. Du

bon

usage

des

produits

La consommation des concentr6s de globules rouges a diminu6 de 11% sur la p6riode 1987-1991 [7]. Une 6conomie suppl6mentaire de ces produits peut &tre

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obtenue en mettant en place des proc6dures d'utilisation pr6cises telles que des <~bonnes pratiques transfusionnelles ~. L'6volution de la consommation des concentr6s de globules rouges sur la p6riode 1992-1993 tend a confirmer cette tendance en France. Ces constatations prouvent qu'une modification des attitudes th~rapeutiques vers une optimisation peut ~tre r6alis6e. Cette modification g6n6re une 6conomie. Une politique de maftrise de la consommation, par le bon usage th6rapeutique des concentr6s de globules rouges, aurait donc un triple avantage : - 6conomiser une ressource rare, - r6duire les risques immunologiques et infectieux non d6celables en l'6tat actuel des connaissances scientifiques, - r6duire la d6pense relative aux produits sanguins, ce qui, dans le cadre d'une enveloppe globale allou6e a la Transfusion sanguine, permettrait de d6gager des sommes utilisables pour l'optimisation de la politique de s6curit6 transfusionnelle. En cons6quence, atteindre l'objectif d'une double ad6quation efficacit6/risques - efficacit6/cot~t est aujourd'hui indispensable. Pour cela il faut : - 6valuer l'utilisation des produits sanguins ainsi que le risque transfusionnel, - connaltre les besoins annuels r6els, - connaitre les prix de revient r6els des produits sanguins labiles.

Evolution L'6volution de la transfusion sanguine en g6n6ral doit ~tre de : , transfuser moins, transfuser mieux et dif-

fdremment ~. A n a l y s e du risque i m m u n o l o g i q u e Dans un cadre de sant6 publique, l'objectif g6n6ral sus-cit6 se d6cline selon deux objectifs sp6cifiques tels que : - une ~tude sentinelle de la m6thodologie de recueil des informations sur les accidents transfusionnels, ainsi que leur identification et leur mode d'expression clinique pr6coce, - une analyse des mdcanismes de survenue des incompatibilit6s et accidents transfusionnels dans le cadre d'une analyse du mode de d6faillance, a l'aide <~d'arbres de d6faillance ~. I1 s'agit d'dtudes multicentriques r6alis6es sur un 6chantillon repr6sentatif de receveurs. Le recueil des

informations devrait s'effectuer sur une dur6e de douze mois. L'ensembte des 6tablissements de transfusion sanguine sentinelles devraient repr6senter environ 20 % de la distribution totale de concentr6s de globules ~ouges r6alis6e sur le territoire m6tropolitain. Les bases scientifiques de la pr6vention des risques immunologiques seront abord6es dans le chapitre suivant.

E v a l u a t i o n et d v o l u t i o n de la prescription L'objectif de l'6valuation et de l'6volution de la prescription est de permettre une meilleure connaissance du probl6me de sant6 consid6rG pour une prise de ddcision plus 6clair6e et plus rationnelle dans le choix et l'utilisation des produits. L'6tude proprement dite comportera les quatre points suivants : 1-l'objectif g6n6ral et les objectifs sp6cifiques, notamment l'6tude de la consommation des concentr6s des globules rouges selon le type : • d'6tablissement de sant6, public ou privG • d'activit6 clinique des services de soins consid6r~s~ • de qualification des concentr6s de globules rouges. 2 - choix du mat6riel et des m6thodes ~ savoir : • le terrain, • le type d'enqu6te et l'6chantillonnage, • l'61aboration d'une fiche sp6cifique par produit autorisant le recueil de l'ensemble des donn6es selon des indicateurs pr6alablement choisis, • la r6alisation pratique et le recueil des donn6es, • l'analyse informatique et statistique. 3 - analyse des r6sultats, ad6quation de la prescription aux indications th6rapeutiques 4 - propositions. I1 s'agit a nouveau d'une approche multicentrique associant 6tablissements de transfusion sanguine et services de soins.

Etude des bases scientifiques de la pr4vention des risques immunologiques dans les transfusions de globules rouges Les transfusions de globules rouges pr6sentent essentiellement deux types de risques, des risques infectieux et des risques immunologiques. Les risques infectieux sont domin6s par les maladies

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virales dont le type et la fr6quence sont de mieux en mieux connus pour les agents actuellement identifi6s. C'est ainsi que l'on 6value a environ 1/500 000 le risque actuel de transmission du virus de l'immunod6ficience humaine (VIH) et, plus r6cemment, moins de 1/3000 le risque de transmission du virus de l'h6patite C (VHC)... La relative maitrise du risque viral est li6e a la connaissance fondamentale des virus, de leurs antig6nes e t a la mise au point de techniques de d6pistage sans cesse 6volutives. Paradoxalement, bien que connu depuis plus longtemps, le risque immunologique est moins clairement maftrisd. Cette situation d6coule du fait que la transfusion sanguine a 6t6 trop longtemps banalis6e, balkanis6e et exempte de toute 6valuation a priori e t a posteriori. La prise de conscience de l'6tendue du risque immunologique est secondaire aux 6v6nements r6cents. Cette situation n'est pas sp6cifique la France ; elle se retrouve dans tousles pays d6velopp6s, en particulier en Europe et aux Etats-Unis. La fr6quence des accidents immunologiques est pourtant de t'ordre de celle des accidents d'anesth6sie. I1 apparait ainsi n6cessaire de d6velopper un programme scientifique de recherche pour r6pondre aux principaux probl6mes inh6rents aux incompatibilit6s immunologiques afin de pouvoir ult6rieurement red6finir une politique efficace de prdvention [1, 8]. L'objectif g6n6ral est d'6tudier, selon des approches scientifiques, les principaux 616ments du

risque immunologique lids aux transfusions de globules rouges, ainsi que leurs cons6quences, et donc de d6finir, in fine, des r6gles rigoureuses de pr6vention, en sachant qu'environ 2 700 000 unit6s out 6t6 transfus6es en 1992. Pour atteindre l'objectif g6n6ral, il est n6cessaire d'atteindre cinq objectifs interm6diaires : - D6terminer la frdquence des accidents transfusionnels et pr6ciser leur expression clinique pr6coce et leurs cons6quences ; - Analyser les mdcanismes de survenue des incompatibilit6s d'une part et des accidents transfusionnels d'autre part ; - P r 6 c i s e r les circonstances actuelles de l'alloimmunisation post-transfusionnelle, en particulier au regard de quatre param6tres : • L'immunog6nicit6 des diff6rents antig6nes 6rythrocytaires. • Les modalit6s et circonstances de survenue. • Les diff6rents types de chronologie d'apparition et de persistance des anticorps anti-6rythrocytes. • L'immunog6n6tique de la r6ponse immune anti6rythrocyte.

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- La recherche de crit6res d'appr6ciation des corrdlations immunopathologiques des conflits antig6neanticorps ; - L'6laboration des stratdgies de ddpistage et d'identification des techniques li6es aux ph6notypages sanguins e t a l'6tude des anticorps anti-6rythrocytes.

Situation du risque en 1993 Le risque immunologique a fait l'objet d'6tudes partielles, trop peu circonstanci6es et tr6s h6t6rog6nes, taut l'utilisation des transfusions sanguines 6tait banalis6e ; bien souvent, les cons6quences graves des incompatibilit6s se confondaient avec l'6volution de l'6tat (aigu le plus souvent, voire malin et donc ~ pronostic limit6) des patients.

Gdn&alitds sur les accidents transfusionnels par incompatibilitd immunologique Le petit nombre d'analyses pr61iminaires morcel6es des accidents d'incompatibilit6 immunologique de la transfusion 6rythrocytaire montre l'h6t6rog6n6it6 de leurs causes: les incompatibilit6s immunologiques de la transfusion 6rythrocytaire peuvent 6tre class6es en trois cat6gories, toutes insuffisamment 6tudi6es jusqu'a pr6sent [1, 9, 10].

Dysfonctionnement logistique Erreurs dans la chaine de transmission d'informations ; - Erreur de prescription de tests de contr61e ; Erreur d'identification ; - Conditions de transport ou de conservation finale inappropri6es. La persistance d'une proportion 61ev6e d'incompatibilit6s immunologiques des transfusions 6rythrocytaires de ce type indique qu'il ne s'agit pas simplemerit d'un probl6me de code barre et de surveillance, mais d'un probl6me de responsabilit6 m6dicale et d'organisation du travail. Aucune entreprise moderne ayant une chalne de production complexe ne pourrait envisager un fonctionnement conduisant de tels r6sultats (morcellement, cloisonnement, absence de coordination, sous-information, sousqualification, sous-estimation du risque de l'activit6 transfusionnelle). -

Erreurs d'application des mdthodologies de typage et des tests de compatibilit~ Certaines erreurs sont li6es h un probl6me de formation et d'application stricte de la r6glementation de

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double d6termination des groupages, de contr61e ultime pr6transfusionnel. D'autres r6sultent d'insuffisances de d6tection qui invalident, apr6s coup et aux d6pens du malade, des choix de typage ou des d6tections s6rologiques insuffisantes. S'il peut sembler surprenant que des bonnes pratiques ne d6terminent pas un fonctionnement homog6ne et efficace s'imposant h tous, c'est qu'en fait, la validation moderne des conduites de typage ou d6pistage s6rologique n'ayant pas 6t6 faite, les choix locaux sont empiriques et h6t6rog6nes. Erreur par insuffisance de ddfinition des mdthodologies de typage et tests de compatibilitd

La connaissance scientifique des m6thodologies de typage et des tests de d6pistage souhaitables n'est pas exhaustive. Dans un certain nombre de cas, des attitudes se sont fig6es sur la base de connaissances datant d'un quart de si6cle, dont rien n'indique qu'elles sont toujours adapt6es aux produits actuellement utilis6s en transfusion. D'autres m6thodologies ne sont pratiqu6es que dans tel ou tel centre, ou se r6pandent au contraire selon des logiques commerciales, sans qu'aucune 6rude convaincante n'ait d6montr6 l'utilit6 clinique de ces tests. I1 n'y a pas suffisamment d'homog6n6it6 des tests pratiqu6s, ni de consensus d'indication ou de validation d'usage, que seule une 6tude repr6sentative des incompatibilit6s immunologiques des transfusions 6rythrocytaires pourrait apporter. La plus grande incertitude r6gne encore sur la valeur pr6dictive clinique d'accidents potentiels de la d6tection de nombreux anticorps irr6guliers, aucune 6rude 6pid6miologique n'ayant 6t6 le plus souvent r6alis6e.

Frdquence des accidents transfusionnels et identification Les premi6res 6tudes 6taient surtout circonscrites un seul 6tablissement ; tel est le cas des travaux excellents de la Mayo Clinic [11] oh un seul accident ABO pour 268 000 culots globulaires transfus6s a 6t6 rapport6. Sur une dur6e d'6tude similaire, les r6sultats de ces travaux divergent de ceux de Mayer [12] dans lesquels 27 cas d'incompatibilit6 ABO pour 500 000 unit6s transfus6es ont 6t6 r6pertori6s. Tr6s peu d'6tudes r6centes sont actuellement disponibles sur ce sujet. L'6tude r6trospective de la Food and Drug Administration (FDA) est bas6e sur le recueil de 155 cas de d6c6s observ6s a l'occasion de transfusions sanguines (1976-1985), sans prise en compte de l'ensemble des accidents survenus

n'ayant pas conduit a un d6c6s [13] ; c'est n6anmoins la premi6re 6tude, suite a la r6glementation de 1975 de la FDA*, donnant un aper~u des cons6quences immunologiques des transfusions sanguines. L'enqu6te ~te Linden et al. [14] porte sur 104 erreurs transfusionnelles r6pertori6es dans l'Etat de New York ; elle pr6sente deux avantages sur l'6tude pr6c6dente: (i)la prise en compte de l'ensemble des erreurs et non plus seulement des d6c6s ; (ii) les correctifs a apporter en fonction du mode de recueil des informations. L'enqu6te la plus r6cente est une analyse prospective diligent6e par la Soci6t6 Fran~aise de Transfusion Sanguine et r6alis6e par le Centre National de R6f6rence pour les Groupes Sanguins (CNRGS), qui tient compte de l'acquis des deux pr6c6dentes 6tudes [13, 14]. Elle a pour objectif d'6tablir un pr6-bilan des accidents par incompatibilit6s observ6s en France pendant la p6riode de novembre 1991 ~ octobre 1992. Les r6sultats confirment trois points essentiels : - L'incidence dlevde des accidents immunologiques (conflit 6rythrocytaire) par transfusion sanguine, en fixant une fourchette de 1/6000 a 1/12000 (unit6s transfus6es) ; - La hi~rarchie de la gravit6 de ces accidents, en particulier pour les syst6mes ABO (incompatibilit6 A ~ O) et Rh (incompatibilit6 Rh(c)) ; - L a difficultd du recueil des informations, m~me lorsqu'il s'agit d'une 6tude pilote r6alis6e avec des responsables volontaires. Tel est l'6tat actuel de la connaissance des approches 6pid6miologique et biostatistique des accidents immunologiques de la transfusion de globules rouges. I1 ressort de cette br6ve revue que toutes ces 6tudes sont difficilement comparables et que le nombre d'accidents immunologiques ne semble pas r~gresser en ddpit des progr~s de la mddecine et de la biologie transfusionnelles.

Analyse des mdcanismes de survenue des incompatibilitds et des accidents transfusionnels (globules rouges) L'6tude des erreurs immunologiques transfusionnelles ne peut se concevoir que si l'on prend en compte l'ensemble de la chafne transfusionnelle conduisant du donneur au receveur, c'est-a-dire du pr616vement sanguin jusqu'a l'injection de sang au malade. * Obligation de d6claration des d6c6s imputables h la Transfusion Sanguine.

RISQUE IMMUNOLOGIQUE

L'essentiel des 6tudes (rapport6es par Mollison et al. [8]) ne s61ectionne et n'analyse qu'une 6tape, soit l'6tiquetage, soit le groupage sanguin, soit l'identification [15, 16]. L'6tude pr61iminaire de la SFTS et du CNRGS s'attache particuli6rement a analyser, de mani6re syst6matique, toutes les 6tapes de la chaine transfusionnelle qui ne sont pas correctement respect6es et qui constituent ainsi des maillons d6faillants pouvant susciter des accidents. Les travaux de Murphy et McClelland [17] r6alis6s sur plus de 30 000 unit6s transfus6es aboutissent a des conclusions plus limitatives, mais similaires a celles de l'6tude sus-cit6e. Cette derni6re ne constitue par ailleurs qu'une premi6re enqu~te, pr61iminaire au projet de recherche propos6. Cette 6tude a d6ja permis d'identifier plusieurs 6tapes sensibles, a risque maximal. Les accidents immunologiques peuvent 6tre class6s en trois cat6gories : - Les cas li6s a un dysfonctionnement logistique. - Les cas li6s a des erreur d'application des m6thodologies de typage et des tests de compatibilit6. - Les cas li6s a des manques et insuffisances de d6finition des m6thodologies des tests biologiques n6cessaires a la transfusion sanguine. A titre d'exemple, les cinq cas d'incompatibilit6 r6pertori6s pour le seul mois de mai 1993 sont r6sum6s ci-dessous : Cas n ° 1 : Le pr616vement du patient est re~u apr6s la mise en place de la transfusion sanguine; les cliniciens ont ainsi transfus6 sans attendre le r6sultat des tests. Or, le patient poss6dait un anti-Fya et le sang transfus6 6tait de ph6notype Fy(a+b-). Casn ° 2 : Le contr61e ultime au lit du patient n'a pas 6t6 r6alis6 ; or, il y a eu une erreur de groupage : le patient du groupe O a ainsi re~u du sang de groupe A. Casn ° 3 : Le contr61e ultime est r6alis6 mais il est mal interpr6t6 ce qui conduira a une incompatibilit6 A/O. Casn ° 4 : Une homonymie qui conduira h une incompatibilit6 A / O . Casn ° 5 : Un probl6me biologique oh un auto-anticorps masque 3 allo-anticorps (anti-K, anti-Rh(c) et anti-S) ; or, les unit6s transfus6es poss6dent l'antig6ne Rh(c).

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Les circonstances actuelles de l'allo-immunisation anti&ythrocytaire Les incompatibilit6s immunologiques sont li6es ~ des interactions antig6nes-anticorps. Les anticorps anti6rythrocytes peuvent ~tre soit d'origine dite ~ naturelle ~>, soit d'origine immune, et ainsi secondaires des transfusions ou a des grossesses ant6rieures. L'allo-immunisation anti-6rythrocyte r6pond deux types de situations : l'allo-immunisation ABO et l'immunisation darts les syst6mes sp6cifiques du globule rouge (RH, Kell, Duffy, Kidd...). L'immunogdnicitd des diffdrents syst~mes a 6t6 6tablie, il y a plus de 25 ans, a travers deux 6tudes [18, 19] dans le cadre des proc6dures transfusionnelles de l'6poque, sans qu'aucune 6tude plus r6cente n'ait permis de r6ellement actualiser les r6sultats, de telle sorte que l'on ne dispose d'aucun r6f6rentiel scientifiquement r6actualis6, fond6 sur les proc6dures transfusionnelles du moment ; or, en plus de 25 ans, la m6decine transfusionnelle a beaucoup 6volu6. Aucune 6tude r6cente ne fournit, dans le contexte transfusionnel g6n6ral, une analyse (i) des degr6s d'immunog6nicit6 assign6s a chaque antig6ne, en fonction des pratiques transfusionnelles et des nouveaux protocoles th6rapeutiques (ii) de la chronologie d'apparition des allo-anticorps anti-6rythrocytes. Les derniers travaux [1, 20, 21, 22] ne sont bas6s que sur l'extrapolation des r6sultats de laboratoire ~ travers l'analyse de cas d'allo-immunisation. L'6tude de Walker [23] proc6de de la m6me d6marche, sans d6finition de l'6chantillon, et montre des r6sultats surprenants. L'6tude r6cente et informative de Spanos [24] porte sur une population pilote de patients thalass6miques polytransfus6s qui montre l'effet pr6ventif du ph6notypage Rh et Kell pour l'allodmmunisation contre les autres syst6mes.

La recherche des crit~res significatifs de corrdlation immunopathologique des conJ:lits antig~nes-anticorps De nombreuses 6tudes, bas6es sur (i) l'injection de globules rouges incompatibles radio-marqu6s, (ii) la cytotoxicit6 macrophage, monocyte ou lymphocyte d6pendant, (iii) les caract6ristiques immunochimiques des anticorps, ont 6t6 r6alis6es ; les r6sultats ont toujours 6t6 d'interpr6tation difficile et contradictoire selon les 6quipes et les technologies. Le manque de standardisation rend actuellement tous ces travaux, rapport6s par Garratty [25] et Mollisson [8],

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ininterpr6tables et donc peu utilisables en clinique. En effet, la majorit6 des travaux ne prend en compte qu'un nombre limit6 de param6tres au regard de la situation clinique ou exp6rimentale (injection de faibles quantit6s de globules rouges incompatibles). Or, il appara~t essentiel de pouvoir 6tablir une corr6lation bioclinique et d'identifier des crit~res permettant de pr6dire l'effet des allo-anticorps, non seulement des allo-anticorps correspondant a des syst6mes classiques mais aussi des allo-anticorps li6s des syst6mes peu ou mal connus, ou des anticorps anti-publics. La connaissance des corr61ations biocliniques est essentielle pour : 1) la d6finition m6dicale du risque transfusionnel en fonction du type d'anticorps pr6sents, ce qui est essentiel pour les anticorps anti-publics ; 2) la d~finition biologique des anticorps d'intdr~t transfusionnel afin d'adapter la sensibilit6 des tests de d6pistage et ainsi leur efficacit6 pratique.

L'dlaboration des principes de typage, de ddpistage et d'identification Au plan biologique, la s6curit6 transfusionnelle est largement d6pendante de la standardisation des mdtho-

dologies et des performances des technologies utilisdes. Aussi, toutes les approches pr6c6demment pr6conis6es doivent aboutir ~ des r6gles aff6rentes aux tests biologiques, en particulier pour : Les groupages ABO et Rh(D). - Les ph6notypages. - Les d6pistages et l'identification d'anticorps irr6guliers. Les tests de compatibilit6. -

Dans les ann6es 1980 et grace ~ l'av6nement des anticorps monoclonaux, une premi6re 6tape de standardisation a 6t6 r6alis6e [21, 26, 27]. I1 est d6sormais n6cessaire de r6actualiser ces conclusions afin d'inclure dans les normes les crit6res suivants : - Un r6f6rentiel d'activit6 et de performance des anticorps utilis6s [28]. - Une standardisation des m6thodes et des technologies. -

Des principes d'6valuation des tests qui doivent se situer ~ u n triple niveau : • L'efficacit6 intrins6que. • L'efficacit6 d'int6r~t clinique. • La fiabilit6.

Vers une dvolution des bases scientifiques de la sdcuritd immunologique des transfusions sanguines Le bilan de la situation r6v6te :

-

• une ndcessitd: faire reposer la s6curit6 transfusionnelle sur des bases scientifiques de type immunologique, 6pid6miologique et biostatistique ; • des rdalitds : li6es h l'adaptation insuffisante des m6thodes d'analyse des antig6nes et anticorps de groupes sanguins. I1 importe ainsi de repenser la sdcuritd immunolo-

gique des transfusions sanguines sur des bases scientifiques, reposant sur un syst6me interactif de recueil des informations m6dicales et biologiques et sur l'actualisation des technologies et de leur contr61e dans le cadre d'un programme pilote sur une dur6e limit6e. L'hypoth6se de base est de consid6rer que la s6curit6 immunologique des transfusions sanguines repose sur cinq approches indispensables ~ la r6alisation des objectifs : - l'6tude de la m6thodologie de recueil d'information et identification des accidents d'incompatibilit6s immunologiques, - l'analyse des m6canismes de survenue, la r6actualisation des principes de l'allo-immunisation post-transfusionnelle, - l'6tude des corr61ations immunologiques, - la prise en compte des cons6quences des actions sous-jacentes sur les tests d'analyse et de d6pistage et sur l'assurance qualit6 aff6rente. -

Le ddtail des objectifs Les moyens de l'6tude propos6e sont le recueil et l'analyse clinique et biologique de cas : a) suivi des immunisations permettant d'6tablir leur cin6tique, b) analyse r6trospective des accidents. Un r6seau de surveillance de qualit6 devrait 6tre mis en place, r6alisant de fa~on pr6cise, a partir d'un personnel form6 et motivG le criblage d'un pourcentage significatif de l'ensemble de l'activit6 transfusionnelle. Cette fraction est suffisante pour couvrir l'ensemble des champs des situations vari6es des ETS. Ce travail permettra ult6rieurement d'orienter et de cibler sur les pr6occupations les plus pertinentes l'activit6 g6n6rale d'h6movigilance. Dans ce cadre, le groupe immunoh6matologique de la Soci6t6 Fran~aise de Transfussion Sanguine aura un r61e pilote essentiel.

RISQUE IMMUNOLOGIQUE

Au pr6alable, il convient de pr4ciser cinq d4finitions :

Allo-anticorps anti-drythrocytes Ce sont tousles anticorps anti-6rythrocytes, a l'exclusion des auto,anticorps; il peut s'agir d'anticorps naturels (syst6me ABO) ou d'anticorps i m m u n s (syst6me Rh, Kell, Duffy, Kidd...) dont la survenue est secondaire a une stimulation par transfusion sanguine ou grossesse.

Allo-immunisation Elle a lieu lorsqu'un individu s'immunise vis-a-vis d ' u n antig6ne qu'il ne poss6de pas dans son r6pertoire suite a des transfusions sanguines ou des grossesses (ainsi le terme allo-immunisation ne s'utilise que p o u r les anticorps ~ i m m u n s ~).

Immunogdnicitd C'est la quantification de la capacit6 d ' u n antig6ne a induire une r6ponse i m m u n e (de type anticorps en l'occurrence**) lorsqu'il est introduit chez u n indiv i d u qui ne le poss6de pas dans son r6pertoire.

Incompatibilitd I1 y a incompatibilit6 lorsque le receveur poss6de u n anticorps anti-6rythrocyte de sp6cificit6 correspondant a u n antig6ne pr6sent sur les h6maties de l'unit6 a transfuser ou transfus6e ; on parle alors d'incompatibilit6 immunologique.

Accident transfusionnel I1 s'agit de l'ensemble des manifestations anormales (cliniques e t / o u biologiques) observ6 au cours ou au d6cours imm6diat d'une transfusion sanguine. Notre programme, au cours du stade d'analyse, ne traitera que les accidents transfusionnels par conflit antig6ne-anticorps : il s'agit des accidents transfusionnels immunologiques.

Obj ectif 1 Etude sentinelle de la m 4 t h o d o l o g i e de recueil des informations sur les accidents transfusionnels Toutes les 6tudes de fr6quence se heurtent a plusieurs difficult6s : - la repr6sentativit6 de l'6chantillon ; ** Sans prendre en compte actuellementles r6ponses cellulaires.

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- l'alerte au regard de l'accident, du fait de l'h6t6rog6n6it6 des modes cliniques d'expression et des interfaces entre les Etablissements de Transfusion Sanguine et les Etablissements de soins ; - le m o d e de recueil de l'information. Aussi, doit-on pr6coniser une m6thodologie bas6e sur le volontariat des ETS pour participer a l'6tude. Ces 6tablissements s'engageront a : 1. D6signer un responsable local de l'6tude. 2. Participer a des s6minaires de formation qui r6uniront l'ensemble des acteurs. 3. Homog6n6iser leur syst6me d'alerte des accidents transfusionnels ; ceci consistera pour le responsable local de I'ETS a promouvoir des fiches standardis6es de recueil e t a uniformiser les syst6mes d'information. 3. Adh6rer aux proc6dures de surveillance posttransfusionnelle, de recueil des informations *** et d'investigation, telles qu'elles seront adopt6es au terrne des s6minaires de formation. 5. Fournir des donn6es biologiques utiles a la r6alisation de l'objectif 3. I1 sera proc6d6 p o u r chaque ETS h une analyse des divergences selon les types d'accidents observ6s.

Obj ectif 2 A n a l y s e des causes de survenue des accidents transfusionnels par incompatibilit6 Si l'on consid6re que la Transfusion Sanguine est une chaine constitu6e de maillons allant du d o n n e u r au receveur, il importe pour chaque accident de d6terminer quel(s) est(sont) le(s) maillon(s) d6faillant(s). Afin de mettre en place u n processus transfusionnel fiable, cetui-ci devra faire l'objet d ' u n e description d6taill6e de toutes ces 6tapes, depuis le don jusqu'a la transfusion elle-m~me. Cette description servira de base a des 6tudes de fiabilit6, conduites avec des m6thodes appropri6es (HACCP, HAZOP, AMDEC****) qui permettront l'identification des points critiques du processus et la mise en place d'actions correctrices. Dans un premier temps, les 6tapes les plus sensibles pourront faire l'objet de cette 6tude. *** Documents en cours de r6alisation; leur r6daction est bas6e sur l'6tude pr61iminaire r6alis6e de novembre 1991 a octobre 1992 par la SFTSet le CNRGS. **** HACCP in Microbiological Safety and Qulity. Blackwell ScientificPublications,Oxford, 1988.

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Objectif 3 Etat actualis6 de l'allo-immunisation anti6rythrocyte Cet objectif devrait permettre de r6pondre h diverses questions : 1) Quel est l'ordre de pr6valence des alloanticorps immuns ? -dans la population de sujets polytransfus6s, it6ratifs. -dans la population de sujets n'ayant re~u qu'une s6rie de transfusions. 2) Quel est le degr6 actuel d'immunog6nicit6 des antig6nes des diff6rents syst6mes de groupes sanguins ? La r6ponse ~ cette question pourra ~tre apport6e par la confrontation entre (i) les r6sultats fournis par un mod61e math6matique bas6 sur la compatibilit6 des ph6notypes, syst6me par syst6me, et pour l'ensemble des syst6mes sous l'hypoth6se d'ind6pendance (grace a la connaissance des fr6quences all6liques et ph6notypiques) ; (ii) la fr6quence des alloanticorps d6tect6s d'une part chez les sujets polytransfus6s it6ratifs et d'autre part chez les sujets n'ayant re~u qu'une s6rie de transfusions. La r6ponse aux points 1 et 2 devrait avoir comme cons6quences, en terme de sant6 publique, la r6actualisation et la standardisation des recommandations pour les ph6notypages 6rythrocytaires. 3) Quelles sont les chronologies d'apparition et d'6volution des allo-anticorps anti-6rythrocytes ? Ainsi, h partir des cas document6s d'allo-immunisation (r6ponse primaire et r6ponse secondaire), un suivi a moyen et long termes de la concentration en anticorps sp6cifiques sera organis6 afin de pr6ciser : le d61ai d'apparition des allo-anticorps ; -l'6volution de la concentration de l'anticorps dans les semaines suivant la stimulation ; - l'6volution de la concentration et des caract6ristiques de l'allo-anticorps dans les mois suivant l'immunisation. -

Le point 3 devrait permettre de d6finir rigoureusemerit les p6riodes les plus favorables pour la r6alisation des recherches d'agglutinines irr6guli6res (RAI) dans le cadre du suivi des receveurs.

Objectif 4 La recherche de crit6res significatifs de corr41ation immmunopathologique des cons6quences des conflits antig6neanticorps Les 6tudes cliniques et 6pid6miologiques li6es l'objectif 1 auront permis de r6pertorier un nombre cons6quent et document6 d'allo-anticorps anti-6rythrocytes et d'accidents transfusionnels. Tous les pr616vements effectu6s ~ ces occasions serviront de base pour la r6alisation de l'objectif 4, c'est-a-dire l'6tude des corr61ations entre les allo-anticorps et la survenue et la gravit6 d'un accident transfusionnel. Les 6tudes biologiques li6es a cet objectif reposent sur : I) des tests d'immunophagocytose utilisant des monocouches de monocytes (auto et allo), 2) des tests de cytotoxicit6 (microm6thodes) utilisant des monocytes ou des lymphocytes, 3) des analyses en chemiluminescence 6tudiant le m6tabolisme oxydatif des phagocytes, 4) l'analyse en cytom6trie en flux des marqueurs membranaires des cellulesmonocytaires, telsle CRI (CD35), le CR3 (CDllb/CD18), le CD45 et le CD32 en particulier, 5) le dosage des cytokines potentiellement impliqu6es, en particulier ILI~, IL6, IL8 et TNF, 6) l'analyse immunochimique des allo-anticorps : classe, sous-classe, dosage sp6cifique, 7) l'analyse immunoh6matlogique : amplitude thermique, action vis-a-vis d'antig6nes trait6s par les enzymes prot6olytiques, r(51e de la force ionique, capacit6 h6molytrique in vitro...

Obj ectif 5 U41aboration des principes de validation des tests biologiques (typage, d6pistage, identification antig6ne-anticorps) La qualit6 (essentiellement en termes de sensibilit6 et sp6cificit6) des tests utilis6s en immunoh6matologie doit reposer sur des bases scientifiques et non sur des approches non standardis6es, empiriques et h6t6rog6nes, les objectifs 2, 3 et 4 devraient permettre de dresser les bases scientifiques de v6ritables ~ cahiers des charges ~ des diff6rents tests, pour assurer la s6curit6 des transfusions sanguines. Les r6sultats des

RISQUE IMMUNOLOGIQUE

objectifs 2, 3 et 4 devraient permettre de r6pondre aux questions suivantes : - Quels sont les antig6nes les plus utiles h typer et dans quelles circonstances transfusionnelles ? - Quels sont les anticorps d'int6r6t transfusionnel et surtout quels sont ceux dont le d6pistage n'est pas utile, en fonction de leurs caract6ristiques ou de leur concentration ? Ainsi, la compilation de tous les r6sultats devraitelle permettre d'6tablir un guide pour la standardisation et l'6valuation des m6thodologies d'analyse en immunoh6matologie, susceptible de servir de r6f6rentiel reconnu au plan national. Conclusion

Encore actuellement, la s6curit6 immunologique des transfusions de globules rouges ne repose pas sur des bases scientifiques actualis6es, mais plut6t sur des approches empiriques et approximatives comme le montre l'h6t6rog6n6it6 des modalit6s et proc6dures mises en place dans les diff6rents ETS ? Ce programme a pour objet de rationaliser les d6marches li6es a l'allo-immunisation, aux r61es des allo-anticorps anti-6rythrocytes, aux accidents immunologiques et aux m6thodes et technologies d'6tude des antig6nes et anticorps. Ses conclusions devraient permettre de faire reposer la s6curit6 immunologique des transfusions sanguines sur des bases scientifiques en m6me temps qu'elles serviront a initier une h 6 m o v i g i l a n c e active et une assurance de qualit6 en i m m u n o h 6 m a t o l o gie.

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