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Risque oncologique des médicaments en rhumatologie
Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
Revue du Rhumatisme 75 (2008) 552–554
Risque oncologique des médicaments en rhumatologie Oncologic risk of drugs used in rheumatology Véra Lemaire Fédération de rhumatologie, centre Viggo-Petersen, pôle appareil-locomoteur, hospital Lariboisière, AP–HP, 75010 Paris, France Accepté le 19 janvier 2008 Disponible sur Internet le 7 mai 2008
Mots clés : Polyarthrite rhumatoïde ; Méthotrexate ; Cyclophosphamide ; Lupus ; Azathioprine ; Biothérapie ; Lymphome ; Cancer Keywords: Rheumatoid arthritis; Methotrexate; Cyclophosphamide; Lupus; Azathioprine; Biotherapy; Lymphoma; Cancer
1. Introduction En 2008, le risque oncologique des médicaments utilisés en rhumatologie est dominé par celui des agents anti-TNF ␣ : risque de lymphome et de cancers solides. Il semble que l’augmentation du risque de lymphome soit plutôt liée à l’évolutivité de la polyarthrite rhumatoïde (PR) et que, parmi les cancers solides, seul celui des cancers cutanés soit augmenté. Mais, dans l’histoire de la rhumatologie, l’augmentation du risque oncologique remonte aux années 1970, lorsque, après dix ans de traitement de la PR par le chloraminophène, une augmentation de la fréquence des leucémies lymphoïdes chroniques a été rapportée, conduisant à l’abandon de ce traitement efficace [1]. Ce délai de dix ans vient d’être atteint pour les agents antiTNF avec l’étanercept (ETA). Par ailleurs, les patients traités par immunosuppresseurs après transplantation d’organes ont un risque augmenté et bien documenté de lymphomes, comme les patients atteints de sida. 2. Polyarthrite rhumatoïde Une augmentation du risque de lymphome a été signalée au cours de la PR, indépendamment des traitements immunosuppresseurs, avec un risque qui augmente avec l’activité de la maladie : le risque de lymphome est estimé à deux (3,06 pour la maladie de Hodgkin et 1,89 pour les lymphomes non Hodgkiniens). Il faut remarquer que ce risque relatif est resté relativement constant au cours des deux dernières décenAdresse e-mail : [email protected]. 1169-8330/$ – see front matter © 2008 Publi´e par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.rhum.2008.01.008
nies malgré l’introduction des traitements immunosuppresseurs [2]. 2.1. Traitements immunosuppresseurs 2.1.1. Azathioprine (AZA) Silman et al. [3] ont étudié 202 PR traités par AZA à la dose moyenne de 300 mg/j avec un recul allant jusqu’à 20 ans. Les patients ont été appariés pour l’âge, le sexe et la positivité du facteur rhumatoïde à 202 PR non traités par ce médicament. Il y a eu quatre affections lymphoprolifératives dans le groupe AZA et deux seulement dans le groupe sans ce médicament. L’augmentation du risque de lymphome était de 1/1000 années–patient. Comparé à la population générale, les PR avaient un risque multiplié par cinq et les PR traités par l’AZA multiplié par dix. Il y avait aussi plus de cancers dans le groupe AZA (29 contre 19), fréquence qui augmentait avec la durée du traitement, sans qu’il y ait un site spécifique. 2.1.2. Cyclophosphamide Dans une étude [4], le cylophosphamide administré par voie orale augmentait le risque de cancer à 1,5 chez 119 PR traitées comparés à 119 PR appariées ne recevant pas ce médicament ; il s’agissait surtout de cancer de vessie et de cancers cutanés. Il y avait une relation avec la dose utilisée, et le cancer de vessie pouvait apparaître jusqu’à 17 ans après l’arrêt du traitement. 2.1.3. Méthotrexate Le méthotrexate (MTX) à faible dose a été introduit dans le traitement de la PR à partir des années 1980 et il est devenu la
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pierre angulaire du traitement de cette maladie. Le mécanisme d’action du MTX pourrait expliquer l’apparition de lymphome par une diminution de la surveillance immunitaire du fait de l’inhibition des polyamines, ce qui conduirait à la persistance des cellules B infectées par le virus d’Epstein-Barr (EBV) les transformant en clones [5]. Des observations de lymphome apparus sous traitement par MTX ont été publiées. Elles partagent les caractéristiques des lymphomes des patients immunodéprimés et, notamment, la présence du génome du virus EBV dans les cellules lymphoïdes ; des régressions spontanées sont possibles après arrêt du seul MTX. Dans une enquête prospective sur trois ans menée en France, Mariette et al. [6] ont rassemblé 25 cas de lymphome, 18 de lymphomes non hodgkinien (LNH) dont trois associés au virus EBV et sept maladies de Hodgkin dont cinq associés à l’EBV chez des PR traités par MTX. Sur huit patients qui ont arrêté le traitement, trois ont eu une rémission, mais deux patients ont rechuté de leur lymphome. Il n’y avait pas d’augmentation de la fréquence des LNH par rapport à la population générale ; en revanche, celle de la maladie de Hodgkin était augmentée avec un SMR augmenté à 7,4. Le risque relatif de lymphome estimé à deux aux États-Unis avant 1990 est resté stable à 1,9 pour les années 1988–2002 alors que la proportion de patients traités par MTX est passée de 10 à 77 % [7]. Il n’y a pas d’association rapportée entre lymphome et traitement par le MTX chez des patients ayant un psoriasis. 2.2. Traitements anti-TNF-α 2.2.1. Lymphomes Comme pour le MTX, une augmentation de la fréquence des lymphomes au cours du traitement de la PR par les agents antiTNF-␣ est discutée et comme pour le MTX, des observations de régression à l’arrêt du traitement ont été rapportées [8]. Les lymphomes peuvent apparaître dans un délai très court après le début du traitement (six à huit semaines), ce qui amène à se demander si les traitements anti-TNF ne révèleraient pas un lymphome déjà présent. Dans une méta-analyse, Bongartz et al. [9] ont retrouvé dix lymphomes chez 3,493 PR traitées par anticorps anti-TNF et aucun lymphome chez 1,512 PR ne recevant pas ces agents. Ces résultats ont été discutés en raison du choix des études retenues. Dans la première étude de Wolfe [10], publiée en 2004, intéressant 18 572 PR, il y a eu 29 cas de lymphomes identifiés, ce qui fait un SIR de 1,9 et de 2,9 pour les PR traités par agents anti-TNF-␣. Mais les PR traités par biothérapie sont des PR dont l’activité est plus élevée. On pourrait même penser qu’en cas d’efficacité des agents anti-TNF, il y aurait une diminution relative de la proportion de lymphomes. Askling et al. [11] ont rapporté une augmentation du SIR des lymphomes chez les PR non traités par agents anti-TNF à 1,9 sans augmentation avec les traitements anti-TNF-␣. En 2007, Wolfe [12] a actualisé ses résultats et 95 cas de lymphomes ont été identifiés ; il ne constate pas d’augmentation de l’incidence des lymphomes chez 10 815 PR traités par agents anti-TNF-␣ en comparaison à 8776 patients ne recevant pas de
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biothérapie, ni de différence entre ceux traités par agents antiTNF plus MTX et ceux traités par MTX seulement. Mariette et al. [13] ont rapporté les résultats de l’observatoire national des lymphomes en France (Ratio). Dans une étude prospective sur trois ans, 34 lymphomes survenus chez des patients recevant un traitement anti-TNF ont été identifiés : 20 avec l’infliximab, 13 avec l’adalimumab, 11 avec l’ETA (dix patients ont rec¸u plus d’une molécule anti-TNF). Il s’agissait, dans 25 cas, d’une PR, dans trois cas d’une spondylarthrite ankylosante (SPA), dans deux cas d’un rhumatisme psoriasique, dans trois cas d’une maladie de Crohn, et d’un syndrome de GougerotSjögren dans un cas. La durée moyenne du traitement a été de 24 mois. Il y avait 24 LNH et sept maladies de Hodgkin avec, dans cette affection, cinq cas liés au virus d’Epstein-Barr. Par rapport à la population générale, la fréquence des LNH n’est pas augmentée, celle des maladies de Hodgkin pourrait l’être. 2.2.2. Cancers solides L’inhibition du TNF-␣ (tumor necrosis factor, faut-il le rappeler), qui est capable de tuer les tumeurs transplantées chez la souris, a fait soulever l’hypothèse qu’elle pourrait conduire à un excès de tumeurs malignes en diminuant l’immunosurveillance et en accélérant la croissance de tumeurs déjà existantes. Les patients ayant des antécédents de cancers solides de moins de cinq ans ont été exclus des études de phase 2 et 3. Il n’y a pas ou peu d’augmentation de fréquence des cancers solides chez les malades atteints de PR, qu’il s’agisse de patients naïfs de biothérapies comme chez les patients traités par agents anti-TNF. Néanmoins, il y a une augmentation de fréquence des cancers cutanés (autres que mélanomes) et des cancers du poumon chez les sujets atteints de PR et fumeurs [14]. Alors que Bongartz et al. [9], dans cette même méta-analyse de sept essais contrôlés concernant les anticorps monoclonaux, rapportent une augmentation du risque relatif de néoplasie à 3,3 avec une augmentation dose-dépendante, d’autres étude ne retrouvent pas d’augmentation du risque des tumeurs solides [15] chez 1152 PR traités par anti-TNF et 7306 traités par le MTX). Askling et al. [14], dans une étude de population basée sur trois cohortes (53 067 PR hospitalisés de 1990 à 2003, 3703 PR incidentes entre 1995 et 2003 et 4160 traités par anti-TNF entre 1999 et 2003), rapportent une petite augmentation de la fréquence des cancers solides, une augmentation de 20 à 50 % de cancers liés au tabac et de 70 % des cancers cutanés autres que mélanome ; une diminution de 20 % des cancers du sein et de 25 % des cancers du colon. Les patients traités par agents anti-TNF avaient les mêmes risques. 2.2.3. Autres biothérapies Aucun cas de lymphomes ou de cancers solides n’a été rapporté avec le traitement de la PR par l’abatacept [16] mais le recul de ces études de phase III n’est que de trois ans. Les études du traitement de la PR par le rituximab [17] ne font pas état de lymphomes, ni d’augmentation du risque de cancers solides. Il n’y a pas non plus de risque augmenté d’affections malignes avec l’anakinra, ni avec le tolicizumab (anti-récepteur d’IL-6 mais dont le recul d’emploi est court).
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3. Autres rhumatismes inflammatoires Le risque de lymphome n’est pas augmenté au cours de la SPA et il n’a pas été signalé d’augmentation du risque avec les traitements, MTX ou agents anti-TNF. Le risque de lymphome n’est pas non plus augmenté dans le rhumatisme psoriasique. En revanche, c’est le risque de cancers cutanés qui doit être pris en compte et une grande vigilance est de mise, surtout chez les patients ayant rec¸u une Puvathérapie ou surtout en cas de traitement antérieur par ciclosporine [2]. Au cours du syndrome de Wegener, dans un essai contrôlé évaluant l’ETA pour éviter les rechutes [18], six cas de cancers solides (deux adénocarcinomes mucineux du colon, un cas de cholangiocarcinome, un cas de cancer rénal, un cas de cancer du sein et une récidive de liposarcome) ont été rapportés alors qu’il n’y a eu aucun cas dans le groupe placebo. L’association avec le cyclophosphamide a été mise en cause et, de ce fait, elle est contre-indiquée.
[5] [6]
[7]
[8] [9]
[10]
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4. Maladie lupique [19]
[12]
Le cyclophosphamide qui a fait la preuve de son efficacité dans la néphropathie lupique expose au risque de cancer de vessie : il provoque une cystite hémorragique chez 15 % des sujets, cystite qui peut faire le lit d’une métaplasie vésicale préépithéliomateuse, puis d’un véritable cancer. Ce risque est bien moindre lorsque le cyclophosphamide est utilisé en bolus intraveineux avec importante hydratation [19]. On a tenté de prévenir la cystite hémorragique par l’utilisation de mesna (2-mecaptoéthane). Le risque augmenté de cancer de vessie n’existe pas avec le mycophénolate mofétil, ce qui est un avantage de ce médicament dont l’efficacité parait équivalente.
[13]
[14]
[15]
[16]
Références [1] Rénier JC, Brégeon C, Bonnette C, et al. Le devenir des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par les immunodépresseurs entre 1965 et 1973 inclus. Rev Rhum 1978;45:453–61. [2] Vinceneux P, Grasland A, Pouchot J. Lymphomes et rhumatismes inflammatoires. In: L’actualité rhumatologique. Elsevier; 2005. [3] Silman AJ, Petrie J, Hazleman B, et al. Lymphoproliferative cancer and other malignancy in patients with rheumatoid arthritis treated with azathioprine: a 20 year follow up study. Ann Rheum Dis 1988;47:988–92. [4] Radis CD, Kahl, Baker GL, et al. Effects of cyclophosphamide on the development of malignancy and on long term survival of patients
[17]
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with rheumatoid arthritis: a 20-year followup study. Arthritis Rheum 1995;38:1120–7. Kremer JM. Is methotrexate oncogenic in patients with rheumatoid arthritis ? Sem Arthritis Rheum 1997;26:785–7. Mariette X, Cazals-Hatem D, Warszawki, et al. Lymphomas in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate: a 3-year prospective study in France. Blood 2002;99:3909–15. Wolfe F, Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy in 18572 patients. Arthritis Rheum 2004;50:1740–51. Dieudé P, Georges C, Meyer O. Agents anti-TNF alpha : le point en 2006. In: L’actualité rhumatologique. Elsevier; 2006. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies. JAMA 2006;295:2275–85. Wolfe F, Michaud K. The effect of Methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy on the risk of lymphoma in rheumatoid arthritis in 19562 patients during 89710 person-years of observation. Arthritis Rheum 2007;56:1433–9. Askling J, Fored CM, Baecklund E, et al. Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis: lymphoma risk and characteristics after exposure to tumor necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64: 1414–20. Wolfe F, Michaud K. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy. Arthritis Rheum 2007;56:2886–95. Mariette X, Tubach F, Ravaud P et al. Definitive results of the national french prospective Ratio 3-year observatory in patients treated with TNF blockers: non increase of non Hodgkin’s lymphoma but slight increase of EBV-positive Hodgkin’s and Hodgkin like lymphoma. American College of Rheumatology (ACR) 71st annual Meeting, November 6–11, 2007;Boston, Massachusetts;abstract 283. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Risk of solid cancers in patients with rheumatoid arthritis and after treatment with tumor necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64:1421–6. Setoguchi S, Solomon DH, Weinblatt ME, et al. Tumor necrosis factor alpha antagonist use and cancer in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:2757–64. Kremer J, Westhovens R, Luggen M. Long-term efficacy and safety of abatacept through 3 years of treatment in rheumatoid arthritis patients in the AIM and Trials. American College of Rheumatology (ACR) 71st annual Meeting, November 6–11, 2007; Boston, Massachusetts;abstract 699. Van Vollenhoven RF, Emery P, BinghamCO et al. Extended follow-up of the long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis. American College of Rheumatology (ACR) 71st annual Meeting, November 6–11, 2007; Boston, Massachusetts;abstract 257. Stone JH, Holbrook JT, Marriot MA, et al. Solid malignancies among patients in the Wegener’s granulomatous etanercept trial. Arthritis Rheum 2006;54:1608–18. Meyer O, Kahn MF. Lupus érythémateux systémique. In: Kahn MF, Peltier A, Meyer O, Piette JC, editors. Maladies et syndromes systémiques. Paris: Flammarion Médecine-Sciences; 2000. pp. 131–368 bis.
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Mots clés : Polyarthrite rhumatoïde ; Méthotrexate ; Cyclophosphamide ; Lupus ; Azathioprine ; Biothérapie ; Lymphome ; Cancer Keywords: Rheumatoid arthritis; Methotrexate; Cyclophosphamide; Lupus; Azathioprine; Biotherapy; Lymphoma; Cancer
1. Introduction En 2008, le risque oncologique des médicaments utilisés en rhumatologie est dominé par celui des agents anti-TNF ␣ : risque de lymphome et de cancers solides. Il semble que l’augmentation du risque de lymphome soit plutôt liée à l’évolutivité de la polyarthrite rhumatoïde (PR) et que, parmi les cancers solides, seul celui des cancers cutanés soit augmenté. Mais, dans l’histoire de la rhumatologie, l’augmentation du risque oncologique remonte aux années 1970, lorsque, après dix ans de traitement de la PR par le chloraminophène, une augmentation de la fréquence des leucémies lymphoïdes chroniques a été rapportée, conduisant à l’abandon de ce traitement efficace [1]. Ce délai de dix ans vient d’être atteint pour les agents antiTNF avec l’étanercept (ETA). Par ailleurs, les patients traités par immunosuppresseurs après transplantation d’organes ont un risque augmenté et bien documenté de lymphomes, comme les patients atteints de sida. 2. Polyarthrite rhumatoïde Une augmentation du risque de lymphome a été signalée au cours de la PR, indépendamment des traitements immunosuppresseurs, avec un risque qui augmente avec l’activité de la maladie : le risque de lymphome est estimé à deux (3,06 pour la maladie de Hodgkin et 1,89 pour les lymphomes non Hodgkiniens). Il faut remarquer que ce risque relatif est resté relativement constant au cours des deux dernières décenAdresse e-mail : [email protected]. 1169-8330/$ – see front matter © 2008 Publi´e par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.rhum.2008.01.008
nies malgré l’introduction des traitements immunosuppresseurs [2]. 2.1. Traitements immunosuppresseurs 2.1.1. Azathioprine (AZA) Silman et al. [3] ont étudié 202 PR traités par AZA à la dose moyenne de 300 mg/j avec un recul allant jusqu’à 20 ans. Les patients ont été appariés pour l’âge, le sexe et la positivité du facteur rhumatoïde à 202 PR non traités par ce médicament. Il y a eu quatre affections lymphoprolifératives dans le groupe AZA et deux seulement dans le groupe sans ce médicament. L’augmentation du risque de lymphome était de 1/1000 années–patient. Comparé à la population générale, les PR avaient un risque multiplié par cinq et les PR traités par l’AZA multiplié par dix. Il y avait aussi plus de cancers dans le groupe AZA (29 contre 19), fréquence qui augmentait avec la durée du traitement, sans qu’il y ait un site spécifique. 2.1.2. Cyclophosphamide Dans une étude [4], le cylophosphamide administré par voie orale augmentait le risque de cancer à 1,5 chez 119 PR traitées comparés à 119 PR appariées ne recevant pas ce médicament ; il s’agissait surtout de cancer de vessie et de cancers cutanés. Il y avait une relation avec la dose utilisée, et le cancer de vessie pouvait apparaître jusqu’à 17 ans après l’arrêt du traitement. 2.1.3. Méthotrexate Le méthotrexate (MTX) à faible dose a été introduit dans le traitement de la PR à partir des années 1980 et il est devenu la
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pierre angulaire du traitement de cette maladie. Le mécanisme d’action du MTX pourrait expliquer l’apparition de lymphome par une diminution de la surveillance immunitaire du fait de l’inhibition des polyamines, ce qui conduirait à la persistance des cellules B infectées par le virus d’Epstein-Barr (EBV) les transformant en clones [5]. Des observations de lymphome apparus sous traitement par MTX ont été publiées. Elles partagent les caractéristiques des lymphomes des patients immunodéprimés et, notamment, la présence du génome du virus EBV dans les cellules lymphoïdes ; des régressions spontanées sont possibles après arrêt du seul MTX. Dans une enquête prospective sur trois ans menée en France, Mariette et al. [6] ont rassemblé 25 cas de lymphome, 18 de lymphomes non hodgkinien (LNH) dont trois associés au virus EBV et sept maladies de Hodgkin dont cinq associés à l’EBV chez des PR traités par MTX. Sur huit patients qui ont arrêté le traitement, trois ont eu une rémission, mais deux patients ont rechuté de leur lymphome. Il n’y avait pas d’augmentation de la fréquence des LNH par rapport à la population générale ; en revanche, celle de la maladie de Hodgkin était augmentée avec un SMR augmenté à 7,4. Le risque relatif de lymphome estimé à deux aux États-Unis avant 1990 est resté stable à 1,9 pour les années 1988–2002 alors que la proportion de patients traités par MTX est passée de 10 à 77 % [7]. Il n’y a pas d’association rapportée entre lymphome et traitement par le MTX chez des patients ayant un psoriasis. 2.2. Traitements anti-TNF-α 2.2.1. Lymphomes Comme pour le MTX, une augmentation de la fréquence des lymphomes au cours du traitement de la PR par les agents antiTNF-␣ est discutée et comme pour le MTX, des observations de régression à l’arrêt du traitement ont été rapportées [8]. Les lymphomes peuvent apparaître dans un délai très court après le début du traitement (six à huit semaines), ce qui amène à se demander si les traitements anti-TNF ne révèleraient pas un lymphome déjà présent. Dans une méta-analyse, Bongartz et al. [9] ont retrouvé dix lymphomes chez 3,493 PR traitées par anticorps anti-TNF et aucun lymphome chez 1,512 PR ne recevant pas ces agents. Ces résultats ont été discutés en raison du choix des études retenues. Dans la première étude de Wolfe [10], publiée en 2004, intéressant 18 572 PR, il y a eu 29 cas de lymphomes identifiés, ce qui fait un SIR de 1,9 et de 2,9 pour les PR traités par agents anti-TNF-␣. Mais les PR traités par biothérapie sont des PR dont l’activité est plus élevée. On pourrait même penser qu’en cas d’efficacité des agents anti-TNF, il y aurait une diminution relative de la proportion de lymphomes. Askling et al. [11] ont rapporté une augmentation du SIR des lymphomes chez les PR non traités par agents anti-TNF à 1,9 sans augmentation avec les traitements anti-TNF-␣. En 2007, Wolfe [12] a actualisé ses résultats et 95 cas de lymphomes ont été identifiés ; il ne constate pas d’augmentation de l’incidence des lymphomes chez 10 815 PR traités par agents anti-TNF-␣ en comparaison à 8776 patients ne recevant pas de
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biothérapie, ni de différence entre ceux traités par agents antiTNF plus MTX et ceux traités par MTX seulement. Mariette et al. [13] ont rapporté les résultats de l’observatoire national des lymphomes en France (Ratio). Dans une étude prospective sur trois ans, 34 lymphomes survenus chez des patients recevant un traitement anti-TNF ont été identifiés : 20 avec l’infliximab, 13 avec l’adalimumab, 11 avec l’ETA (dix patients ont rec¸u plus d’une molécule anti-TNF). Il s’agissait, dans 25 cas, d’une PR, dans trois cas d’une spondylarthrite ankylosante (SPA), dans deux cas d’un rhumatisme psoriasique, dans trois cas d’une maladie de Crohn, et d’un syndrome de GougerotSjögren dans un cas. La durée moyenne du traitement a été de 24 mois. Il y avait 24 LNH et sept maladies de Hodgkin avec, dans cette affection, cinq cas liés au virus d’Epstein-Barr. Par rapport à la population générale, la fréquence des LNH n’est pas augmentée, celle des maladies de Hodgkin pourrait l’être. 2.2.2. Cancers solides L’inhibition du TNF-␣ (tumor necrosis factor, faut-il le rappeler), qui est capable de tuer les tumeurs transplantées chez la souris, a fait soulever l’hypothèse qu’elle pourrait conduire à un excès de tumeurs malignes en diminuant l’immunosurveillance et en accélérant la croissance de tumeurs déjà existantes. Les patients ayant des antécédents de cancers solides de moins de cinq ans ont été exclus des études de phase 2 et 3. Il n’y a pas ou peu d’augmentation de fréquence des cancers solides chez les malades atteints de PR, qu’il s’agisse de patients naïfs de biothérapies comme chez les patients traités par agents anti-TNF. Néanmoins, il y a une augmentation de fréquence des cancers cutanés (autres que mélanomes) et des cancers du poumon chez les sujets atteints de PR et fumeurs [14]. Alors que Bongartz et al. [9], dans cette même méta-analyse de sept essais contrôlés concernant les anticorps monoclonaux, rapportent une augmentation du risque relatif de néoplasie à 3,3 avec une augmentation dose-dépendante, d’autres étude ne retrouvent pas d’augmentation du risque des tumeurs solides [15] chez 1152 PR traités par anti-TNF et 7306 traités par le MTX). Askling et al. [14], dans une étude de population basée sur trois cohortes (53 067 PR hospitalisés de 1990 à 2003, 3703 PR incidentes entre 1995 et 2003 et 4160 traités par anti-TNF entre 1999 et 2003), rapportent une petite augmentation de la fréquence des cancers solides, une augmentation de 20 à 50 % de cancers liés au tabac et de 70 % des cancers cutanés autres que mélanome ; une diminution de 20 % des cancers du sein et de 25 % des cancers du colon. Les patients traités par agents anti-TNF avaient les mêmes risques. 2.2.3. Autres biothérapies Aucun cas de lymphomes ou de cancers solides n’a été rapporté avec le traitement de la PR par l’abatacept [16] mais le recul de ces études de phase III n’est que de trois ans. Les études du traitement de la PR par le rituximab [17] ne font pas état de lymphomes, ni d’augmentation du risque de cancers solides. Il n’y a pas non plus de risque augmenté d’affections malignes avec l’anakinra, ni avec le tolicizumab (anti-récepteur d’IL-6 mais dont le recul d’emploi est court).
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3. Autres rhumatismes inflammatoires Le risque de lymphome n’est pas augmenté au cours de la SPA et il n’a pas été signalé d’augmentation du risque avec les traitements, MTX ou agents anti-TNF. Le risque de lymphome n’est pas non plus augmenté dans le rhumatisme psoriasique. En revanche, c’est le risque de cancers cutanés qui doit être pris en compte et une grande vigilance est de mise, surtout chez les patients ayant rec¸u une Puvathérapie ou surtout en cas de traitement antérieur par ciclosporine [2]. Au cours du syndrome de Wegener, dans un essai contrôlé évaluant l’ETA pour éviter les rechutes [18], six cas de cancers solides (deux adénocarcinomes mucineux du colon, un cas de cholangiocarcinome, un cas de cancer rénal, un cas de cancer du sein et une récidive de liposarcome) ont été rapportés alors qu’il n’y a eu aucun cas dans le groupe placebo. L’association avec le cyclophosphamide a été mise en cause et, de ce fait, elle est contre-indiquée.
[5] [6]
[7]
[8] [9]
[10]
[11]
4. Maladie lupique [19]
[12]
Le cyclophosphamide qui a fait la preuve de son efficacité dans la néphropathie lupique expose au risque de cancer de vessie : il provoque une cystite hémorragique chez 15 % des sujets, cystite qui peut faire le lit d’une métaplasie vésicale préépithéliomateuse, puis d’un véritable cancer. Ce risque est bien moindre lorsque le cyclophosphamide est utilisé en bolus intraveineux avec importante hydratation [19]. On a tenté de prévenir la cystite hémorragique par l’utilisation de mesna (2-mecaptoéthane). Le risque augmenté de cancer de vessie n’existe pas avec le mycophénolate mofétil, ce qui est un avantage de ce médicament dont l’efficacité parait équivalente.
[13]
[14]
[15]
[16]
Références [1] Rénier JC, Brégeon C, Bonnette C, et al. Le devenir des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par les immunodépresseurs entre 1965 et 1973 inclus. Rev Rhum 1978;45:453–61. [2] Vinceneux P, Grasland A, Pouchot J. Lymphomes et rhumatismes inflammatoires. In: L’actualité rhumatologique. Elsevier; 2005. [3] Silman AJ, Petrie J, Hazleman B, et al. Lymphoproliferative cancer and other malignancy in patients with rheumatoid arthritis treated with azathioprine: a 20 year follow up study. Ann Rheum Dis 1988;47:988–92. [4] Radis CD, Kahl, Baker GL, et al. Effects of cyclophosphamide on the development of malignancy and on long term survival of patients
[17]
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