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Ritardo di crescita staturo-ponderale: diagnosi e presa in carico
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Ritardo di crescita staturo-ponderale: diagnosi e presa in carico C. Bouvattier Il ritardo nella crescita della statura è una frequente causa di richiesta di intervento del pediatra. È definito da una statura inferiore a -2 DS o da un rallentamento della velocità di crescita. L’analisi del ritardo di crescita viene eseguito partendo dalla curva staturo-ponderale. Lo studio del paziente avviene attraverso l’acquisizione dell’anamnesi e degli elementi clinici, oltre che di indagini biochimiche e radiologiche mirate. La diagnosi più frequente è la piccola statura di origine idiopatica, ma rimane una diagnosi di esclusione. La ricerca eziologica ha come scopo l’eliminazione dei ritardi staturali primitivi (carenza dell’ormone della crescita, patologie ipotalamo-ipofisarie) e secondari (malattie tipiche dell’infanzia, malattie delle ossa, malattie dell’apparato digerente). Il cariotipo deve essere sempre determinato nelle femmine con statura inferiore a -2 DS, per ricercare una sindrome di Turner. Ogni discontinuità della velocità di crescita impone l’esecuzione di un’imaging cerebrale. La terapia richiede il trattamento della malattia primaria, quando è possibile, e la somministrazione dell’ormone della crescita sintetico in casi appropriati. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.
Parole chiave: Velocità di crescita; Craniofaringioma; Sindrome di Turner; Ritardo di crescita intrauterina; Ormone della crescita
Struttura dell’articolo ¶ Introduzione
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¶ Diagnostica clinica Precedenti familiari Precedenti perinatali Curva della crescita staturo-ponderale Dati anamnestici Esame obiettivo
1 1 2 2 2 2
¶ Indagini paracliniche Valutazione della maturazione ossea Valutazione della funzione somatotropa: prove di stimolazione del GH, dosaggio del IGF1 e del IGFBP3 Restante bilancio ormonale Parametri biologici (malnutrizione, malassorbimento, tubulopatie) Cariotipo Radiografie dello scheletro
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¶ Eziologia dei ritardi di crescita della statura Cause organiche non endocrine Cause endocrine Cause non organiche
4 4 4 5
¶ Trattamento
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¶ In pratica
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■ Introduzione La piccola statura è un frequente motivo di consultazione del pediatra. Per statura piccola si intende una statura inferiore al Trattato di Medicina Akos
3° percentile o a - 2 deviazioni standard (DS) in funzione dell’età, e riguarda, per definizione, il 2,5% dei bambini normali. La statura del 95% dei bambini sani è compresa tra 2 DS e + 2 DS, e corrisponde ad una statura dell’adulto compresa tra 151 e 174 cm nelle donne e 163 e 187 cm negli uomini. La brutta percezione psicologica associata alla statura piccola, presente nella società attuale, conduce parecchi genitori a consultare i medici per ritardi di statura di importanza secondaria. L’atteggiamento per giungere a una diagnosi, di fronte ai bambini di piccola statura, deve essere quello di valutare tutte le possibilità. Infatti l’obiettivo principale è di distinguere i ritardi staturali patologici primari o secondari, spesso suscettibili di un trattamento, dagli estremi della crescita normale, e di rilevare le gravi malattie tipiche dell’infanzia. Le curve di riferimento francesi sono quelle di Sempé e Pédron, che sono riportate in modo semplificato nel libretto della salute.
■ Diagnostica clinica Anamnesi ed esame obiettivo orientano verso eziologie precise e condizionano le indagini cliniche.
Precedenti familiari
(Tabella 1)
La statura dei genitori consente di definire la statura «target» (Tabella 2). Piccole stature familiari richiamano una statura piccola per costituzione o una patologia genetica (carenza dell’ormone della crescita [GH], ipotiroidismo, malattia ossea...). Pubertà tardive orientano verso un semplice ritardo nello sviluppo o un deficit gonadotropo.
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Tabella 1. Orientamento diagnostico in funzione dei precedenti familiari. Piccole stature familiari Piccola statura costituzionale o familiare
Tabella 4. Orientamento diagnostico in funzione della curva di crescita. Velocità di crescita regolare: piccola statura ma su una DS di crescita stabile Piccola statura idiopatica o di costituzione (frequente ma diagnosi di esclusione)
Malattia ossea costituzionale Deficit di GH d’origine genetica
Displasie scheletriche
Pubertà familiari tardive Ritardo semplice di crescita e di pubertà Precedenti di anosmia o impuberismo
RCIU senza recupero Diminuzione della velocità di crescita Discontinua: tumore ipofisario (craniofaringioma)
Deficit gonadotropo
Diminuzione progressiva: deficit somatotropo, ipotiroidismo, malattie croniche, malassorbimento, malnutrizione, Turner, displasie scheletriche, ipercortisolismo iatrogeno
Difficoltà socioeconomiche Malnutrizione
Rallentamento della velocità di crescita prima dello sviluppo: ritardo semplice di crescita e di pubertà semplice
Tabella 2. Statura target.
Ritardo ponderale > ritardo di statura Cause nutrizionali
Statura target = Statura del padre (cm)+ Statura della madre (cm)+ 13 (se maschio) -13 (se femmina) / 2
Ritardo di statura e obesità Ipercortisolismo Pseudoipoparatiroidismo
Tabella 3. Orientamento diagnostico in funzione dei precedenti perinatali. Ritardo di crescita intrauterina (TN e/o PN<- 2 DS) Gravidanza
Sindrome di Willi-Prader
Tabella 5. Orientamento diagnostico in funzione di sintomi funzionali.
- tossiemia gravidica
Cefalee, vomito: tumori cerebrali
- intossicazione materna
Disturbi digestivi: anoressia mentale, malattia celiaca, malattia di Crohn
- infezioni (rosolia, citomegalovirus)
Poliuropolidipsie: diabete insipido centrale o nefrogenico, diabete insulino-dipendente
Displasie scheletriche Malattie metaboliche Anomalie cromosomiche Sindromi polimalformative Ittero prolungato, ipoglicemie neonatali, micropene Deficit somatotropo o panipopituitarismo
Tabella 6. Orientamento diagnostico in funzione dell’esame obiettivo. Aspetto denutrito: cause nutrizionali Impianto dei capelli basso, ipertelorismo, epicanto, ptosi, collo palmato, pterygium colli, torace a «scudo», cubitus valgus: sindrome di Turner
Precedenti perinatali
(Tabella 3)
Il peso, la statura e la circonferenza cranica, riportati al termine della gravidanza, devono essere accuratamente registrati. Il ritardo di crescita intrauterina (RCIU) o l’ipotrofia possono essere secondarie a una patologia materna (intossicazione, tabagismo...) o placentare (tossiemia gravidica...). L’esistenza di un’ipoglicemia neonatale, un ittero neonatale prolungato, un micropene, richiamano una diagnosi di ipopituitarismo congenito. L’assenza di malattie sistemiche è un elemento negativo importante.
Curva della crescita staturo-ponderale (Tabella 4) [1] La sua preparazione è indispensabile. La misura della statura del bambino deve essere espressa in DS su una curva di crescita, annotando tutti i punti nel libretto della salute sopra citato. La velocità di crescita calcolata su un anno consente di differenziare il ritardo di crescita dalla crescita normale, di rilevare i rallentamenti della velocità di crescita, confrontando altresì l’evoluzione del peso e della statura. Un bambino è di piccola statura se la sua statura è inferiore a - 2 DS sulla sua curva di crescita, in rapporto alla sua statura target o se la sua velocità di crescita è inferiore a 4 cm/anno. Ogni interruzione della crescita fa temere un deficit somatotropo secondario a un tumore ipofisario, che va confermato rapidamente da una risonanza magnetica (RMN) cerebrale. Il più frequente è il craniofaringioma. Quando il rallentamento della velocità di crescita è progressivo, sono possibili un deficit somatotropo, una malattia ossea costituzionale, una sindrome di Turner, nelle bambine, un pseudo-ipoparatiroidismo o una malattia cronica.
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Anomalie nei segmenti articolari: displasie scheletriche Obesità, eritrosi facciale: Cushing Gozzo: ipotiroidismo Bozze frontali, infossamento nasale, palato ogivale: deficit somatotropo Coloboma dell’iride, palatoschisi, micropene: anomalia della linea mediana con deficit somatotropo Ritardo o anticipo della pubertà: ritardo semplice di crescita e di pubertà, pubertà precoce Sindromi dismorfiche con RCIU: Cornelia de Lange, Silver-Russel Obesità, ritardo mentale, ipogonadismo: Willi-Prader, Laurence-MoonBardet-Biedl, pseudo-ipoparatiroidismo
Dati anamnestici
(Tabella 5)
Nell’anamnesi iniziale vanno precisati: il livello di scolarità, l’esistenza di di sintomi funzionali (disturbi digestivi, poliuropolidipsie, cefalee,..) eventuali malattie croniche, i trattamenti di lungo corso (corticoterapia,..).
Esame obiettivo
(Tabelle 6, 7, 8)
Va valutato in modo particolare, oltre all’esame clinico generale, lo sviluppo pubertario e lo stato nutrizionale. Si tratta di individuare l’esistenza di anomalie morfologiche (anomalie della linea mediana, dismorfie facciali, anomalie degli arti e delle estremità).
■ Indagini paracliniche Per quanto riguarda le indagini paracliniche, vanno distinte schematicamente più situazioni: • il ritardo di crescita è dovuto un’affezione cronica conosciuta, trattata o non trattata. L’intervento medico deve andare nella Trattato di Medicina Akos
Ritardo di crescita staturo-ponderale: diagnosi e presa in carico ¶ I – 3-0740
Tabella 7. Crescita e pubertà normali.
Tabella 9. Fattori ormonali della crescita postnatale.
Statura (cm)
Peso (kg)
Circonferenza cranica (cm)
Ormone della crescita (GH)
Nascita
50
3,4
35
Catena polipeptidica di 191 residui di aminoacidi
12 mesi
75
10
47
2 anni
85
12
49
Secrezione pulsatile, essenzialmente notturna, controllata da due fattori ipotalamici il GRF o GHRH e la somatostatina
4 anni
100
16
51
Si lega a un recettore epatico specifico per indurre la sintesi di IGF1
Sintetizzato e secreto dalle cellule somatotrope dell’ipofisi anteriore
Dai 4 anni fino alla pubertà: +5-6 cm/anno, +2-3 kg/anno
Insulin like growth factor (IGF1)
Periodo prepubertario: rallentamento fisiologico della velocità di crescita: 4-5 cm/anno
Fattore essenziale della crescita postnatale
Pubertà nelle femmine: età media 11,5 anni
Ormoni tiroidei (T4, T3)
- primo segno: sviluppo dei seni - menarca 2 anni più tardi
Indispensabili per lo sviluppo del sistema nervoso centrale nei primi 2 anni di vita
- incremento di statura medio: 24 cm
Azione sulla crescita e sulla maturazione ossea
- statura finale media: 163 cm
Steroidi sessuali (estradiolo e testosterone)
Pubertà nei maschi: età media 12,5 anni
Accelerano la velocità di crescita nella pubertà aumentando la secrezione di GH e di IGF1 con un’azione diretta sulle cartilagini di crescita
- primo segno: aumento del volume dei testicoli - incremento di statura medio: 27 cm - statura finale media: 175 cm Indicatori di fine della crescita
Agisce direttamente sulla cartilagine di crescita
Gli estrogeni saldano le cartilagini di crescita Glucocorticoidi (cortisolo) Il loro eccesso inibisce la crescita
- velocità di crescita < 2 cm/anno - età ossea > 15 anni (femmine), > 16 anni (maschi)
Tabella 8. Stadi della pubertà secondo Tanner. Sono tenuti in considerazione tre parametri: P: pelosità del pube G: sviluppo degli organi genitali esterni nei maschi S: sviluppo dei seni nelle femmine P1: assenza di peli nel pube P2: qualche pelo lungo sul pube alla radice della verga o sulle grandi labbra P3: pelosità pubica sopra la sinfisi pubica P4: pelo pubico folto P5: pelo pubico adulto S1: mancanza di sviluppo dei seni S2: noduli palpabili sotto la mammella S3: l’aureola s’allarga, le mammelle crescono S4: Il seno si sviluppa S5: Seni della femmina adulta G1: Lunghezza dei testicoli < 25 mm, verga infantile G2: Aumento del volume dei testicoli >25×35 mm, sviluppo dello scroto G3, G4: Sviluppo della verga e della dimensione dei testicoli G5: Sviluppo maturo degli organi genitali esterni
direzione di migliorare la cura della malattia in questione per minimizzare le ripercussioni della malattia sulla crescita; • il ritardo di crescita è grave (statura <- 3 DS, velocità di crescita molto rallentata, segnali clinici evocatori). È possibile porre una diagnosi di una malattia endocrina o di escluderla. Alcune diagnosi vanno ricercate anche in assenza di elementi clinici evocatori; • il ritardo di crescita è moderato (- 2 DS); ciò è un sintomo di alcune malattie organiche non messe in evidenza. Questi sono i ritardi di crescita più frequenti (piccole stature familiari, RCIU, ritardi semplici di crescita e di pubertà). Ogni interruzione della crescita deve essere indagata, sistematicamente, con un imaging cerebrale.
Valutazione della maturazione ossea L’età ossea va valutata con una radiografia della mano e del polso sinistro visti frontalmente, confrontandole con le radiografie di riferimento dell’atlante di Greulich e Pyle [2]. Ciò ha scarso valore diagnostico e prognostico prima della pubertà. Trattato di Medicina Akos
L’età ossea è spesso vicina all’età cronologica nelle piccole stature costituzionali, nelle malattie ossee costituzionali e nelle anomalie cromosomiche con ritardo di statura. Classicamente è inferiore all’età cronologica nei casi di deficit somatotropo, ipotiroidismo, malattie croniche, ritardi semplici di crescita e di sviluppo. Una crescita normale richiede anzitutto un sistema endocrino (Tabella 9) e uno scheletro normali.
Valutazione della funzione somatotropa: prove di stimolazione del GH, dosaggio del IGF1 e del IGFBP3 [3] Queste indagini sono indicate: • nel periodo neonatale di fronte a ipoglicemie, ittero prolungato, micropene (verga di lunghezza <3 cm), dopo la valutazione della funzione tiroidea (T4L, «thyroid stimulating hormone» [TSH]) e corticotropa (test al Synactène®); • nell’infanzia, quando la velocità di crescita è rallentata • nell’adolescenza, di fronte a un ritardo di crescita e di sviluppo della pubertà. Gli stimoli farmacologici del GH più utilizzati sono l’ornitina, l’ipoglicemia insulinica associata all’arginina e il glucagone associato ai betabloccanti. Il deficit nell’ormone della crescita è confermato quando il picco di GH è inferiore a 5 ng/ml o 25 µU/ml. Questi test sono affidabili per la diagnosi di deficit totale di GH ma poco sensibili e poco specifici negli altri casi (deficit parziale, deficit di GH funzionale nei ritardi di sviluppo e nei bambini sovrappeso...). Il limite di queste prove è dovuto al loro carattere non fisiologico, alla scelta arbitraria del valore soglia pari a 10 ng/ml, alla disparità delle misure dipendenti dalla tecnica radiologica utilizzata, alla loro scarsa riproducibilità e alla dipendenza della risposta dall’età, dallo stadio di sviluppo della pubertà o dallo stato nutrizionale. Nonostante tutte queste criticità, questi test sono la base per la diagnosi del deficit di GH. Il dosaggio del «insulin-like growth factor 1» (IGF1) consente di migliorare la sensibilità e la specificità della diagnosi del deficit di GH. L’IGF1 è una molecola sintetizzata dagli epatociti e secreta nel flusso sanguigno in risposta alla stimolazione di GH, l’IGF1 è un fattore di crescita in cui i principali bersagli sono le cartilagini di coniugazione. La sua principale proteina di trasporto (dal fegato verso i tessuti), l’IGFBP3, è sintetizzata anch’essa sotto il controllo del GH, e può essere dosata. L’IGF1 e la BP3 devono essere interpretati in funzione dell’età del bambino e del suo stato nutrizionale.
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I – 3-0740 ¶ Ritardo di crescita staturo-ponderale: diagnosi e presa in carico
Restante bilancio ormonale T4L, TSH, cortisolo 8 h.
Tabella 11. Fenotipo classico della sindrome di Turner. Ritardo staturale 99%
Parametri biologici (malnutrizione, malassorbimento, tubulopatie)
Impuberismo 80%
Emocromo, reticolociti, velocità di sedimentazione (VES), proteina C reattiva (PCR), a1-glicoproteina acida, ionogramma sanguigno, calcemia, fosforoemia, fosfatasi alcalina, ferritina, anticorpi della malattia celiaca.
Impianto delle orecchie basso
RCIU 60% Ptosi, epicanto, ipertelorismo Collo corto, pterygium colli Torace largo, mammelle distanti Cubitus valgus 4° metacarpo corto
Cariotipo
Nevi pigmentati
Consente, in particolar modo, la diagnosi di sindrome di Turner.
Frequenti otiti con sordità mista Coartazione dell’aorta Reni a «ferro di cavallo»
Radiografie dello scheletro Le seguenti radiografie: bacino frontale, rachide lombare frontale e di profilo, braccia e avambraccia di fronte e di profilo, sono sufficienti per dare una diagnosi di displasia scheletrica.
■ Eziologia dei ritardi di crescita della statura Cause organiche non endocrine Malattie della digestione, malnutrizione (Tabella 10)
[4]
Nell’infanzia, la malattia celiaca può essere asintomatica e ha effetto sulla crescita staturo-ponderale. Un’anemia da carenza marziale fa sospettare un malassorbimento. La presenza di anticorpi antigliadina, reticolina, endomisio, cercati sistematicamente, permettono di porre diagnosi che viene confermata dalle biopsie duodenali. La sua terapia è basata sulla prescrizione di un regime alimentare senza glutine. Un morbo di Crohn può essere diagnosticato di fronte a una sindrome infiammatoria associata o non a disturbi digestivi talvolta molto moderati. L’anoressia e le carenze di apporto alimentare condizionano la crescita. La curva staturale mette in evidenza un deficit ponderale generalmente più importante del ritardo della statura. I test di stimolazione del GH sono inutili quando è evidente l’origine nutrizionale o digestiva: le concentrazioni di IGF1 e di IGFBP3 sono basse.
Malattie croniche non digestive Tutte le malattie croniche influenzano la crescita, perché implicano un aumento del metabolismo basale e spesso un’anoressia. Va ricercata sempre una malattia renale anche in assenza di segni clinici: insufficienza renale (ionogramma sanguigno), Tabella 10. Cause nutrinuzionali nei ritardi di crescita. Carenze di apporto Malnutrizione Anoressia mentale Anoressia da malattie croniche Malattia celiaca Anticorpi antigrandina, antireticolina, antiendomisio positivi. La loro negatività elimina la possibile diagnosi. Atrofia dei villi nella biopsia dodenale
tubulopatie, sindrome di Bartter (ionogramma sanguigno e urinario, proteinuria, rapporto calciuria/creatininuria) Tra le altre cause ci sono le malattie polmonari croniche (asma, mucoviscidosi, corticoterapia sistemica o per inalazione), le encefalopatie croniche, le cardiopatie congenite, le anemie emolitiche congenite e le malattie metaboliche ereditarie.
Cause costituzionali genetiche Malattie ossee (acondroplasia, ipocondrplsia, displasia spondiloepifisaria, picnodisostosi,) [5] Queste malattie vanno indagate quando si rilevano delle anomalie di proporzione dei segmenti ossei, quando vi sono dei precedenti familiari di stature molto piccole o di ritardo di crescita (acondroplasia, picnodisostosi). La diagnosi è basata sulle radiografie dello scheletro. L’acondroplasia e l’ipocondroplasia sono causate da mutazioni del recettore del fattore di crescita fibroblastico FGFR3. Malattie sindromiche dell’infanzia Il ritardo staturale è molto frequente in questo vasto gruppo di malattie che si associano sovente a un ritardo mentale e a una sindrome polimalformativa (sindrome di Noonan, SmithLemli-Opitz, Siver-Russel, Prader-Willi,..). Dovrà essere eseguito un cariotipo ad alta risoluzione. Sindrome di Turner (Tabella 11) [6] La sua frequenza è di 1/2.500 femmine nate. Il fenotipo clinico raramente è completo. Una volta su due è presente un RCIU. La velocità di crescita può essere normale fino a 2-3 anni e in seguito diminuire. La statura finale senza terapie si colloca tra 142 e 147 cm, a seconda dei Paesi. L’impuberismo è secondario a una disgenesi gonadica (80%). Nel periodo neonatale e nell’età abituale della pubertà, le gonadotropine sono elevate. La sindrome di Turner può comprendere una cardiopatia (coartazione aortica, stenosi dell’arteria polmonare), spesso riscontrata nel periodo neonatale. Le otiti sono frequenti e in parte responsabili di sordità. Lo sviluppo psicomotorio è normale salvo nei casi dei piccoli cromosomi X ad anello, in cui è frequente un ritardo mentale. La diagnosi è confermata dal cariotipo: molto spesso si riscontra un monosoma X (50%), ma non sono rari i mosaici (15%), le anomalie di struttura dell’X (30%) e la presenza di materiale Y (5%). Ogni statura inferiore a - 2 DS riscontrata in una bambina, qualunque sia la sua età, richiede l’esecuzione di un cariotipo.
Morbo di Crohn Velocità di sedimentazione, proteina C reattiva, a1-glicoproteina acida elevati
Cause endocrine
Colonscopia e biopsie
Ipotiroidismo
Mucoviscidosi Test del sudore
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Congenito o acquisito, se non trattato, provoca un ritardo della crescita e della maturazione ossea. Gli ipotiroidismi Trattato di Medicina Akos
Ritardo di crescita staturo-ponderale: diagnosi e presa in carico ¶ I – 3-0740
Tabella 12. Cause di deficit di GH o di resistenza al GH. Malformative Con anomalie della linea mediana: palatoschisi, unico incisivo centrale Con anomalie cerebrali: oloprosencefalia, agenesi settale, displasia setto-ottica, idroencefalia, ciste aracnoide Genetiche Deficit isolati di GH: delezioni o mutazioni del gene del GH Deficit ipofisario multiplo dovuto a mutazioni dei fattori di trascrizione coinvolti nella morfogenesi ipofisaria (anomalia del gene pit1, Prop1, Hesx3) Resistenza al GHRH Resistenza al GH: sindrome di Laron (mutazione del recettore del GH) Malattie ipotalamiche o ipofisarie acquisite Tumori ipotalamo-ipofisari: craniofaringioma, disgerminoma, adenoma Tumori cerebrali distanti dalla regione ipotalamo-ipofisaria: glioma, astrocitoma, medulloblastoma Deficit secondari al trattamento di malattie maligne extracraniche (irradiazione cranica): leucemia, linfomi Istiocitosi, sarcoidosi, ipofisite linfocitaria Idiopatica Deficit «funzionale» transitorio peripubertario. La somministrazione di steroidi sessuali a piccole dosi permette qualche volta di normalizzare la risposta del GH ai test farmacologici.
congeniti sono evidenziati, dal 1978, attraverso il dosaggio con carta assorbente del TSH a 3 giorni di vita. Questi dosaggi sono eccezionali nell’infanzia, nei casi di bambini non diagnosticati. Negli ipotiroidismi periferici (tiroidite di Hashimoto), la ricerca di un gozzo completa l’esame clinico. L’ipotiroidismo è asintomatico nel corso della crescita. Gli anticorpi antitiroidei, antitireoglobuline e antiperossidasi sono positivi. Il dosaggio di T4 libero consente la diagnosi di ipotiroidismo, il TSH è elevato nell’ipotiroidismo periferico, normale o basso nell’ipotiroidismo d’origine centrale, in generale associato a deficit ipofisari multipli.
Ipercortisolismi endogeni o iatrogeni La sindrome di Cushing nell’infanzia è eccezionale. Deve essere presa in considerazione nel caso di aumento di peso in un bambino in cui la velocità di crescita staturale tende a diminuire. Si associa a irsutismo, amiotrofia e acne. Le diagnosi è spesso tardiva. Il cortisolo urinario libero è elevato; si accompagna alla scomparsa del ciclo circadiano del cortisolo sanguigno e all’assenza di inibizione del cortisolo con il Dectancyl®. L’ipercortisolismo è di origine centrale (adenoma ipofisario all’ormone adrenocorticotropo [ACTH]) o periferica (tumore surrenalici). Gli ipercortisolismi iatrogeni sono quelli più frequenti nell’infanzia. Il ritardo di crescita compare per basse dosi di terapia cortisonica orale. Il recupero dipende dalla posologia e dalla durata del trattamento.
micropene inducono a ricercare un deficit ipofisario congenito. Il rallentamento della velocità di crescita sovente non è visibile fino ai 18 mesi. La RMN mette spesso in evidenza una interruzione della ghiandola pituitaria, un’ipoplasia ipofisaria e una postipofisi ectopica. Nell’infanzia, il ritardo staturale si instaura più o meno rapidamente. La diagnosi è basata sulla valutazione dei tassi plasmatici: • del GH. I tassi basali non hanno valore. La diagnosi si basa sulle indagini dinamiche sopra descritte. È confermato da un picco di GH inferiore a 10 ng/ml o 25 µg/ml al momento dei test di stimolazione. Un picco di GH>10 ng/ml invalida la diagnosi; • dell’IGF1 e dell’IGFBP3, che sono bassi.. Le altre funzioni ipofisarie sono valutate sistematicamente (T4L, TSH, cortisolo, prolattina, «follicle stimulating hormone» [FSH] e «luteinizing hormone» [LH] nel periodo neonatale o se il bambino è nella pubertà). Le cause di deficit somatotropo sono numerose (più di 50!). Le principali sono riassunte nella Tabella 8. L’ipopituitarismo acquisito si manifesta con un rallentamento della velocità di crescita e dei segnali associati (diabete insipido, cefalee, disturbi alla vista). È indicata l’esecuzione d’urgenza di una RMN. Il craniofaringioma è il tumore più frequentemente riscontrato nell’infanzia.
Ritardo di crescita intra-uterina [8] Viene definito con una statura alla nascita <- 2 DS per l’età gestazionale (curve di Usher e NcLean). In circa l’80% dei casi, la statura si normalizza nei 2 anni che seguono la nascita. Dopo i 3 anni, le possibilità di recupero diventano scarse e il bambino resterà piccolo. Lo sviluppo puberale inizia ad una età normale. Questo insieme eterogeneo raggruppa bambini portatori di anomalie cromosomiche, di sindromi malformative o che hanno sofferto nell’utero per una patologia materna o fetale.
Ritardo semplice di crescita e di pubertà È una causa frequente del ritardo di crescita, soprattutto nei maschi, ma è anche una diagnosi di esclusione. La curva di crescita è in linea generale normale fino a 8-10 anni, successivamente si riduce e si attesta tra - 2 e - 3 DS. La pubertà è ritardata (> 13 anni nelle femmine, >14 anni nei maschi). L’età ossea è in generale molto inferiore all’età staturale. Si riscontrano precedenti familiari durante l’anamnesi iniziale. Tale diagnosi è una diagnosi di esclusione di cause organiche di ritardo di crescita. Questa situazione, spesso vissuta male sul piano psicologico, richiede qualche volta, oltre a una regolare sorveglianza, la somministrazione di piccole dosi di steroidi sessuali.
Cause non organiche La piccola statura «costituzionale» riguarda per definizione il 2,5% dei bambini normali. L’esame clinico è normale. La velocità di crescita, spesso normale per l’età e per livello di statura è concorde con quello dei genitori. La normalità del dosaggio di IGF1 e le radiografie dello scheletro escludono la possibilità di patologie organiche.
Ipopituitarismi (Tabella 12) [7] Il deficit di GH si manifesta differentemente con l’età del bambino, con l’eziologia del deficit (congenito o acquisito), con la sua intensità e l’eventuale associazione ad altri deficit ipofisiari. Sebbene questo sia, raramente, causa di un ritardo staturale severo (meno del 10% dei casi, frequenza stimata compresa tra 1/30.000 e 1/40.000 bambini), questa diagnosi deve essere posta con certezza per le conseguenze terapeutiche che implica. Il termine di deficit di GH dovrebbe essere riservato ai bambini portatori di anomalie del gene del GH e agli ipopituitarismi congeniti o acquisiti. Nel periodo neonatale, un ittero prolungato, ipoglicemie che mettono in gioco la prognosi neurologica (secondarie al deficit in GH qualche volta associato a un deficit corticotropo), un Trattato di Medicina Akos
■ Trattamento Dipende dall’eziologia della piccola statura. Il GH biosintetico viene attualmente proposto nel caso di deficit di GH, nella sindrome di Turner, nel RCIU e nell’insufficienza renale cronica.
■ In pratica Tutti i ritardi di crescita superiori a - 2 DS devono essere indagati con attenzione, come anche i rallentamenti della velocità di crescita. Ogni prognosi staturale deve essere comunicata ai genitori e al bambino con molta attenzione. La previsione della statura da
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adulto dovrebbe basarsi sulla statura del bambino, la statura alla nascita, le stature dei genitori e il grado di maturazione ossea del suo scheletro. Il metodo più utilizzato è quello di Bayley e Pinneau, che consente un calcolo previsionale utilizzando l’età ossea [9]. Queste tavole di calcolo non tengono conto né della statura alla nascita né della statura dei genitori. Anche se sono state scritte più di 30 anni fa, restano molto utilizzate per la loro semplicità. È necessario fare attenzione a dare previsioni sulla statura, che può essere messa in discussione da un evento maggiore nella crescita del bambino come l’età in cui inizia la sua pubertà, facendo attenzione a dare false speranze o numeri precisi, soprattutto prima dell’inizio dello sviluppo.
[3] [4]
[5]
[6] [7]
.
■ Riferimenti bibliografici [1] [2]
Sempé M, Pedron G, Roy-Pernot MP. Auxiologie, méthode et séquences. Paris: Laboratoires Théraplix; 1979. Greulich WW, Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and the wrist. Stanford: Stanford University Press; 1959.
[8] [9]
Badaru A, Wilson DM. Alternatives to growth hormone stimulation testing in children. Trends Endocrinol Metab 2004;15:252-8. Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, Colletti RB, Fasano A, Guandalini S, et al. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the NorthAmerican Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:1-9. Megarbane A, Maroteaux P, Caillaud C, Le Merrer M. Spondyloepimetaphyseal dysplasia of Maroteaux (pseudo-Morquio type II syndrome): report of a new patient and review of the literature. Am J Med Genet 2004;125:61-6. Ranke MB, Saenger P. Turner’s syndrome. Lancet 2001;358:309-14. Reynaud R, Barlier A, Chadli-Chaieb M, Saveanu A, Simonin G, Enjalbert A, et al. Congenital hypopituitarism: when should transcription factor gene screenings be performed? Presse Med 2004;33:400-5. Johnston LB, Savage MO. Should recombinant human growth hormone therapy be used in short small for gestational age children? Arch Dis Child 2004;89:740-4. Bayley N, Pinneau SR. Tables for predicting adult height from skeletal age: revised for use of Greulich-Pyle hand standards. J Pediatr 1952;40:432-41.
C. Bouvattier ([email protected]). Service d’endocrinologie pédiatrique, hôpital Saint-Vincent-de-Paul, 74, avenue Denfert-Rochereau, 75014 Paris, France. Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Bouvattier C. Ritardo di crescita staturo-ponderale: diagnosi e presa in carico. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Trattato di Medicina Akos, 3-0740, 2007.
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Trattato di Medicina Akos
Ritardo di crescita staturo-ponderale: diagnosi e presa in carico C. Bouvattier Il ritardo nella crescita della statura è una frequente causa di richiesta di intervento del pediatra. È definito da una statura inferiore a -2 DS o da un rallentamento della velocità di crescita. L’analisi del ritardo di crescita viene eseguito partendo dalla curva staturo-ponderale. Lo studio del paziente avviene attraverso l’acquisizione dell’anamnesi e degli elementi clinici, oltre che di indagini biochimiche e radiologiche mirate. La diagnosi più frequente è la piccola statura di origine idiopatica, ma rimane una diagnosi di esclusione. La ricerca eziologica ha come scopo l’eliminazione dei ritardi staturali primitivi (carenza dell’ormone della crescita, patologie ipotalamo-ipofisarie) e secondari (malattie tipiche dell’infanzia, malattie delle ossa, malattie dell’apparato digerente). Il cariotipo deve essere sempre determinato nelle femmine con statura inferiore a -2 DS, per ricercare una sindrome di Turner. Ogni discontinuità della velocità di crescita impone l’esecuzione di un’imaging cerebrale. La terapia richiede il trattamento della malattia primaria, quando è possibile, e la somministrazione dell’ormone della crescita sintetico in casi appropriati. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.
Parole chiave: Velocità di crescita; Craniofaringioma; Sindrome di Turner; Ritardo di crescita intrauterina; Ormone della crescita
Struttura dell’articolo ¶ Introduzione
1
¶ Diagnostica clinica Precedenti familiari Precedenti perinatali Curva della crescita staturo-ponderale Dati anamnestici Esame obiettivo
1 1 2 2 2 2
¶ Indagini paracliniche Valutazione della maturazione ossea Valutazione della funzione somatotropa: prove di stimolazione del GH, dosaggio del IGF1 e del IGFBP3 Restante bilancio ormonale Parametri biologici (malnutrizione, malassorbimento, tubulopatie) Cariotipo Radiografie dello scheletro
2 3
¶ Eziologia dei ritardi di crescita della statura Cause organiche non endocrine Cause endocrine Cause non organiche
4 4 4 5
¶ Trattamento
5
¶ In pratica
5
3 4 4 4 4
■ Introduzione La piccola statura è un frequente motivo di consultazione del pediatra. Per statura piccola si intende una statura inferiore al Trattato di Medicina Akos
3° percentile o a - 2 deviazioni standard (DS) in funzione dell’età, e riguarda, per definizione, il 2,5% dei bambini normali. La statura del 95% dei bambini sani è compresa tra 2 DS e + 2 DS, e corrisponde ad una statura dell’adulto compresa tra 151 e 174 cm nelle donne e 163 e 187 cm negli uomini. La brutta percezione psicologica associata alla statura piccola, presente nella società attuale, conduce parecchi genitori a consultare i medici per ritardi di statura di importanza secondaria. L’atteggiamento per giungere a una diagnosi, di fronte ai bambini di piccola statura, deve essere quello di valutare tutte le possibilità. Infatti l’obiettivo principale è di distinguere i ritardi staturali patologici primari o secondari, spesso suscettibili di un trattamento, dagli estremi della crescita normale, e di rilevare le gravi malattie tipiche dell’infanzia. Le curve di riferimento francesi sono quelle di Sempé e Pédron, che sono riportate in modo semplificato nel libretto della salute.
■ Diagnostica clinica Anamnesi ed esame obiettivo orientano verso eziologie precise e condizionano le indagini cliniche.
Precedenti familiari
(Tabella 1)
La statura dei genitori consente di definire la statura «target» (Tabella 2). Piccole stature familiari richiamano una statura piccola per costituzione o una patologia genetica (carenza dell’ormone della crescita [GH], ipotiroidismo, malattia ossea...). Pubertà tardive orientano verso un semplice ritardo nello sviluppo o un deficit gonadotropo.
1
I – 3-0740 ¶ Ritardo di crescita staturo-ponderale: diagnosi e presa in carico
Tabella 1. Orientamento diagnostico in funzione dei precedenti familiari. Piccole stature familiari Piccola statura costituzionale o familiare
Tabella 4. Orientamento diagnostico in funzione della curva di crescita. Velocità di crescita regolare: piccola statura ma su una DS di crescita stabile Piccola statura idiopatica o di costituzione (frequente ma diagnosi di esclusione)
Malattia ossea costituzionale Deficit di GH d’origine genetica
Displasie scheletriche
Pubertà familiari tardive Ritardo semplice di crescita e di pubertà Precedenti di anosmia o impuberismo
RCIU senza recupero Diminuzione della velocità di crescita Discontinua: tumore ipofisario (craniofaringioma)
Deficit gonadotropo
Diminuzione progressiva: deficit somatotropo, ipotiroidismo, malattie croniche, malassorbimento, malnutrizione, Turner, displasie scheletriche, ipercortisolismo iatrogeno
Difficoltà socioeconomiche Malnutrizione
Rallentamento della velocità di crescita prima dello sviluppo: ritardo semplice di crescita e di pubertà semplice
Tabella 2. Statura target.
Ritardo ponderale > ritardo di statura Cause nutrizionali
Statura target = Statura del padre (cm)+ Statura della madre (cm)+ 13 (se maschio) -13 (se femmina) / 2
Ritardo di statura e obesità Ipercortisolismo Pseudoipoparatiroidismo
Tabella 3. Orientamento diagnostico in funzione dei precedenti perinatali. Ritardo di crescita intrauterina (TN e/o PN<- 2 DS) Gravidanza
Sindrome di Willi-Prader
Tabella 5. Orientamento diagnostico in funzione di sintomi funzionali.
- tossiemia gravidica
Cefalee, vomito: tumori cerebrali
- intossicazione materna
Disturbi digestivi: anoressia mentale, malattia celiaca, malattia di Crohn
- infezioni (rosolia, citomegalovirus)
Poliuropolidipsie: diabete insipido centrale o nefrogenico, diabete insulino-dipendente
Displasie scheletriche Malattie metaboliche Anomalie cromosomiche Sindromi polimalformative Ittero prolungato, ipoglicemie neonatali, micropene Deficit somatotropo o panipopituitarismo
Tabella 6. Orientamento diagnostico in funzione dell’esame obiettivo. Aspetto denutrito: cause nutrizionali Impianto dei capelli basso, ipertelorismo, epicanto, ptosi, collo palmato, pterygium colli, torace a «scudo», cubitus valgus: sindrome di Turner
Precedenti perinatali
(Tabella 3)
Il peso, la statura e la circonferenza cranica, riportati al termine della gravidanza, devono essere accuratamente registrati. Il ritardo di crescita intrauterina (RCIU) o l’ipotrofia possono essere secondarie a una patologia materna (intossicazione, tabagismo...) o placentare (tossiemia gravidica...). L’esistenza di un’ipoglicemia neonatale, un ittero neonatale prolungato, un micropene, richiamano una diagnosi di ipopituitarismo congenito. L’assenza di malattie sistemiche è un elemento negativo importante.
Curva della crescita staturo-ponderale (Tabella 4) [1] La sua preparazione è indispensabile. La misura della statura del bambino deve essere espressa in DS su una curva di crescita, annotando tutti i punti nel libretto della salute sopra citato. La velocità di crescita calcolata su un anno consente di differenziare il ritardo di crescita dalla crescita normale, di rilevare i rallentamenti della velocità di crescita, confrontando altresì l’evoluzione del peso e della statura. Un bambino è di piccola statura se la sua statura è inferiore a - 2 DS sulla sua curva di crescita, in rapporto alla sua statura target o se la sua velocità di crescita è inferiore a 4 cm/anno. Ogni interruzione della crescita fa temere un deficit somatotropo secondario a un tumore ipofisario, che va confermato rapidamente da una risonanza magnetica (RMN) cerebrale. Il più frequente è il craniofaringioma. Quando il rallentamento della velocità di crescita è progressivo, sono possibili un deficit somatotropo, una malattia ossea costituzionale, una sindrome di Turner, nelle bambine, un pseudo-ipoparatiroidismo o una malattia cronica.
2
Anomalie nei segmenti articolari: displasie scheletriche Obesità, eritrosi facciale: Cushing Gozzo: ipotiroidismo Bozze frontali, infossamento nasale, palato ogivale: deficit somatotropo Coloboma dell’iride, palatoschisi, micropene: anomalia della linea mediana con deficit somatotropo Ritardo o anticipo della pubertà: ritardo semplice di crescita e di pubertà, pubertà precoce Sindromi dismorfiche con RCIU: Cornelia de Lange, Silver-Russel Obesità, ritardo mentale, ipogonadismo: Willi-Prader, Laurence-MoonBardet-Biedl, pseudo-ipoparatiroidismo
Dati anamnestici
(Tabella 5)
Nell’anamnesi iniziale vanno precisati: il livello di scolarità, l’esistenza di di sintomi funzionali (disturbi digestivi, poliuropolidipsie, cefalee,..) eventuali malattie croniche, i trattamenti di lungo corso (corticoterapia,..).
Esame obiettivo
(Tabelle 6, 7, 8)
Va valutato in modo particolare, oltre all’esame clinico generale, lo sviluppo pubertario e lo stato nutrizionale. Si tratta di individuare l’esistenza di anomalie morfologiche (anomalie della linea mediana, dismorfie facciali, anomalie degli arti e delle estremità).
■ Indagini paracliniche Per quanto riguarda le indagini paracliniche, vanno distinte schematicamente più situazioni: • il ritardo di crescita è dovuto un’affezione cronica conosciuta, trattata o non trattata. L’intervento medico deve andare nella Trattato di Medicina Akos
Ritardo di crescita staturo-ponderale: diagnosi e presa in carico ¶ I – 3-0740
Tabella 7. Crescita e pubertà normali.
Tabella 9. Fattori ormonali della crescita postnatale.
Statura (cm)
Peso (kg)
Circonferenza cranica (cm)
Ormone della crescita (GH)
Nascita
50
3,4
35
Catena polipeptidica di 191 residui di aminoacidi
12 mesi
75
10
47
2 anni
85
12
49
Secrezione pulsatile, essenzialmente notturna, controllata da due fattori ipotalamici il GRF o GHRH e la somatostatina
4 anni
100
16
51
Si lega a un recettore epatico specifico per indurre la sintesi di IGF1
Sintetizzato e secreto dalle cellule somatotrope dell’ipofisi anteriore
Dai 4 anni fino alla pubertà: +5-6 cm/anno, +2-3 kg/anno
Insulin like growth factor (IGF1)
Periodo prepubertario: rallentamento fisiologico della velocità di crescita: 4-5 cm/anno
Fattore essenziale della crescita postnatale
Pubertà nelle femmine: età media 11,5 anni
Ormoni tiroidei (T4, T3)
- primo segno: sviluppo dei seni - menarca 2 anni più tardi
Indispensabili per lo sviluppo del sistema nervoso centrale nei primi 2 anni di vita
- incremento di statura medio: 24 cm
Azione sulla crescita e sulla maturazione ossea
- statura finale media: 163 cm
Steroidi sessuali (estradiolo e testosterone)
Pubertà nei maschi: età media 12,5 anni
Accelerano la velocità di crescita nella pubertà aumentando la secrezione di GH e di IGF1 con un’azione diretta sulle cartilagini di crescita
- primo segno: aumento del volume dei testicoli - incremento di statura medio: 27 cm - statura finale media: 175 cm Indicatori di fine della crescita
Agisce direttamente sulla cartilagine di crescita
Gli estrogeni saldano le cartilagini di crescita Glucocorticoidi (cortisolo) Il loro eccesso inibisce la crescita
- velocità di crescita < 2 cm/anno - età ossea > 15 anni (femmine), > 16 anni (maschi)
Tabella 8. Stadi della pubertà secondo Tanner. Sono tenuti in considerazione tre parametri: P: pelosità del pube G: sviluppo degli organi genitali esterni nei maschi S: sviluppo dei seni nelle femmine P1: assenza di peli nel pube P2: qualche pelo lungo sul pube alla radice della verga o sulle grandi labbra P3: pelosità pubica sopra la sinfisi pubica P4: pelo pubico folto P5: pelo pubico adulto S1: mancanza di sviluppo dei seni S2: noduli palpabili sotto la mammella S3: l’aureola s’allarga, le mammelle crescono S4: Il seno si sviluppa S5: Seni della femmina adulta G1: Lunghezza dei testicoli < 25 mm, verga infantile G2: Aumento del volume dei testicoli >25×35 mm, sviluppo dello scroto G3, G4: Sviluppo della verga e della dimensione dei testicoli G5: Sviluppo maturo degli organi genitali esterni
direzione di migliorare la cura della malattia in questione per minimizzare le ripercussioni della malattia sulla crescita; • il ritardo di crescita è grave (statura <- 3 DS, velocità di crescita molto rallentata, segnali clinici evocatori). È possibile porre una diagnosi di una malattia endocrina o di escluderla. Alcune diagnosi vanno ricercate anche in assenza di elementi clinici evocatori; • il ritardo di crescita è moderato (- 2 DS); ciò è un sintomo di alcune malattie organiche non messe in evidenza. Questi sono i ritardi di crescita più frequenti (piccole stature familiari, RCIU, ritardi semplici di crescita e di pubertà). Ogni interruzione della crescita deve essere indagata, sistematicamente, con un imaging cerebrale.
Valutazione della maturazione ossea L’età ossea va valutata con una radiografia della mano e del polso sinistro visti frontalmente, confrontandole con le radiografie di riferimento dell’atlante di Greulich e Pyle [2]. Ciò ha scarso valore diagnostico e prognostico prima della pubertà. Trattato di Medicina Akos
L’età ossea è spesso vicina all’età cronologica nelle piccole stature costituzionali, nelle malattie ossee costituzionali e nelle anomalie cromosomiche con ritardo di statura. Classicamente è inferiore all’età cronologica nei casi di deficit somatotropo, ipotiroidismo, malattie croniche, ritardi semplici di crescita e di sviluppo. Una crescita normale richiede anzitutto un sistema endocrino (Tabella 9) e uno scheletro normali.
Valutazione della funzione somatotropa: prove di stimolazione del GH, dosaggio del IGF1 e del IGFBP3 [3] Queste indagini sono indicate: • nel periodo neonatale di fronte a ipoglicemie, ittero prolungato, micropene (verga di lunghezza <3 cm), dopo la valutazione della funzione tiroidea (T4L, «thyroid stimulating hormone» [TSH]) e corticotropa (test al Synactène®); • nell’infanzia, quando la velocità di crescita è rallentata • nell’adolescenza, di fronte a un ritardo di crescita e di sviluppo della pubertà. Gli stimoli farmacologici del GH più utilizzati sono l’ornitina, l’ipoglicemia insulinica associata all’arginina e il glucagone associato ai betabloccanti. Il deficit nell’ormone della crescita è confermato quando il picco di GH è inferiore a 5 ng/ml o 25 µU/ml. Questi test sono affidabili per la diagnosi di deficit totale di GH ma poco sensibili e poco specifici negli altri casi (deficit parziale, deficit di GH funzionale nei ritardi di sviluppo e nei bambini sovrappeso...). Il limite di queste prove è dovuto al loro carattere non fisiologico, alla scelta arbitraria del valore soglia pari a 10 ng/ml, alla disparità delle misure dipendenti dalla tecnica radiologica utilizzata, alla loro scarsa riproducibilità e alla dipendenza della risposta dall’età, dallo stadio di sviluppo della pubertà o dallo stato nutrizionale. Nonostante tutte queste criticità, questi test sono la base per la diagnosi del deficit di GH. Il dosaggio del «insulin-like growth factor 1» (IGF1) consente di migliorare la sensibilità e la specificità della diagnosi del deficit di GH. L’IGF1 è una molecola sintetizzata dagli epatociti e secreta nel flusso sanguigno in risposta alla stimolazione di GH, l’IGF1 è un fattore di crescita in cui i principali bersagli sono le cartilagini di coniugazione. La sua principale proteina di trasporto (dal fegato verso i tessuti), l’IGFBP3, è sintetizzata anch’essa sotto il controllo del GH, e può essere dosata. L’IGF1 e la BP3 devono essere interpretati in funzione dell’età del bambino e del suo stato nutrizionale.
3
I – 3-0740 ¶ Ritardo di crescita staturo-ponderale: diagnosi e presa in carico
Restante bilancio ormonale T4L, TSH, cortisolo 8 h.
Tabella 11. Fenotipo classico della sindrome di Turner. Ritardo staturale 99%
Parametri biologici (malnutrizione, malassorbimento, tubulopatie)
Impuberismo 80%
Emocromo, reticolociti, velocità di sedimentazione (VES), proteina C reattiva (PCR), a1-glicoproteina acida, ionogramma sanguigno, calcemia, fosforoemia, fosfatasi alcalina, ferritina, anticorpi della malattia celiaca.
Impianto delle orecchie basso
RCIU 60% Ptosi, epicanto, ipertelorismo Collo corto, pterygium colli Torace largo, mammelle distanti Cubitus valgus 4° metacarpo corto
Cariotipo
Nevi pigmentati
Consente, in particolar modo, la diagnosi di sindrome di Turner.
Frequenti otiti con sordità mista Coartazione dell’aorta Reni a «ferro di cavallo»
Radiografie dello scheletro Le seguenti radiografie: bacino frontale, rachide lombare frontale e di profilo, braccia e avambraccia di fronte e di profilo, sono sufficienti per dare una diagnosi di displasia scheletrica.
■ Eziologia dei ritardi di crescita della statura Cause organiche non endocrine Malattie della digestione, malnutrizione (Tabella 10)
[4]
Nell’infanzia, la malattia celiaca può essere asintomatica e ha effetto sulla crescita staturo-ponderale. Un’anemia da carenza marziale fa sospettare un malassorbimento. La presenza di anticorpi antigliadina, reticolina, endomisio, cercati sistematicamente, permettono di porre diagnosi che viene confermata dalle biopsie duodenali. La sua terapia è basata sulla prescrizione di un regime alimentare senza glutine. Un morbo di Crohn può essere diagnosticato di fronte a una sindrome infiammatoria associata o non a disturbi digestivi talvolta molto moderati. L’anoressia e le carenze di apporto alimentare condizionano la crescita. La curva staturale mette in evidenza un deficit ponderale generalmente più importante del ritardo della statura. I test di stimolazione del GH sono inutili quando è evidente l’origine nutrizionale o digestiva: le concentrazioni di IGF1 e di IGFBP3 sono basse.
Malattie croniche non digestive Tutte le malattie croniche influenzano la crescita, perché implicano un aumento del metabolismo basale e spesso un’anoressia. Va ricercata sempre una malattia renale anche in assenza di segni clinici: insufficienza renale (ionogramma sanguigno), Tabella 10. Cause nutrinuzionali nei ritardi di crescita. Carenze di apporto Malnutrizione Anoressia mentale Anoressia da malattie croniche Malattia celiaca Anticorpi antigrandina, antireticolina, antiendomisio positivi. La loro negatività elimina la possibile diagnosi. Atrofia dei villi nella biopsia dodenale
tubulopatie, sindrome di Bartter (ionogramma sanguigno e urinario, proteinuria, rapporto calciuria/creatininuria) Tra le altre cause ci sono le malattie polmonari croniche (asma, mucoviscidosi, corticoterapia sistemica o per inalazione), le encefalopatie croniche, le cardiopatie congenite, le anemie emolitiche congenite e le malattie metaboliche ereditarie.
Cause costituzionali genetiche Malattie ossee (acondroplasia, ipocondrplsia, displasia spondiloepifisaria, picnodisostosi,) [5] Queste malattie vanno indagate quando si rilevano delle anomalie di proporzione dei segmenti ossei, quando vi sono dei precedenti familiari di stature molto piccole o di ritardo di crescita (acondroplasia, picnodisostosi). La diagnosi è basata sulle radiografie dello scheletro. L’acondroplasia e l’ipocondroplasia sono causate da mutazioni del recettore del fattore di crescita fibroblastico FGFR3. Malattie sindromiche dell’infanzia Il ritardo staturale è molto frequente in questo vasto gruppo di malattie che si associano sovente a un ritardo mentale e a una sindrome polimalformativa (sindrome di Noonan, SmithLemli-Opitz, Siver-Russel, Prader-Willi,..). Dovrà essere eseguito un cariotipo ad alta risoluzione. Sindrome di Turner (Tabella 11) [6] La sua frequenza è di 1/2.500 femmine nate. Il fenotipo clinico raramente è completo. Una volta su due è presente un RCIU. La velocità di crescita può essere normale fino a 2-3 anni e in seguito diminuire. La statura finale senza terapie si colloca tra 142 e 147 cm, a seconda dei Paesi. L’impuberismo è secondario a una disgenesi gonadica (80%). Nel periodo neonatale e nell’età abituale della pubertà, le gonadotropine sono elevate. La sindrome di Turner può comprendere una cardiopatia (coartazione aortica, stenosi dell’arteria polmonare), spesso riscontrata nel periodo neonatale. Le otiti sono frequenti e in parte responsabili di sordità. Lo sviluppo psicomotorio è normale salvo nei casi dei piccoli cromosomi X ad anello, in cui è frequente un ritardo mentale. La diagnosi è confermata dal cariotipo: molto spesso si riscontra un monosoma X (50%), ma non sono rari i mosaici (15%), le anomalie di struttura dell’X (30%) e la presenza di materiale Y (5%). Ogni statura inferiore a - 2 DS riscontrata in una bambina, qualunque sia la sua età, richiede l’esecuzione di un cariotipo.
Morbo di Crohn Velocità di sedimentazione, proteina C reattiva, a1-glicoproteina acida elevati
Cause endocrine
Colonscopia e biopsie
Ipotiroidismo
Mucoviscidosi Test del sudore
4
Congenito o acquisito, se non trattato, provoca un ritardo della crescita e della maturazione ossea. Gli ipotiroidismi Trattato di Medicina Akos
Ritardo di crescita staturo-ponderale: diagnosi e presa in carico ¶ I – 3-0740
Tabella 12. Cause di deficit di GH o di resistenza al GH. Malformative Con anomalie della linea mediana: palatoschisi, unico incisivo centrale Con anomalie cerebrali: oloprosencefalia, agenesi settale, displasia setto-ottica, idroencefalia, ciste aracnoide Genetiche Deficit isolati di GH: delezioni o mutazioni del gene del GH Deficit ipofisario multiplo dovuto a mutazioni dei fattori di trascrizione coinvolti nella morfogenesi ipofisaria (anomalia del gene pit1, Prop1, Hesx3) Resistenza al GHRH Resistenza al GH: sindrome di Laron (mutazione del recettore del GH) Malattie ipotalamiche o ipofisarie acquisite Tumori ipotalamo-ipofisari: craniofaringioma, disgerminoma, adenoma Tumori cerebrali distanti dalla regione ipotalamo-ipofisaria: glioma, astrocitoma, medulloblastoma Deficit secondari al trattamento di malattie maligne extracraniche (irradiazione cranica): leucemia, linfomi Istiocitosi, sarcoidosi, ipofisite linfocitaria Idiopatica Deficit «funzionale» transitorio peripubertario. La somministrazione di steroidi sessuali a piccole dosi permette qualche volta di normalizzare la risposta del GH ai test farmacologici.
congeniti sono evidenziati, dal 1978, attraverso il dosaggio con carta assorbente del TSH a 3 giorni di vita. Questi dosaggi sono eccezionali nell’infanzia, nei casi di bambini non diagnosticati. Negli ipotiroidismi periferici (tiroidite di Hashimoto), la ricerca di un gozzo completa l’esame clinico. L’ipotiroidismo è asintomatico nel corso della crescita. Gli anticorpi antitiroidei, antitireoglobuline e antiperossidasi sono positivi. Il dosaggio di T4 libero consente la diagnosi di ipotiroidismo, il TSH è elevato nell’ipotiroidismo periferico, normale o basso nell’ipotiroidismo d’origine centrale, in generale associato a deficit ipofisari multipli.
Ipercortisolismi endogeni o iatrogeni La sindrome di Cushing nell’infanzia è eccezionale. Deve essere presa in considerazione nel caso di aumento di peso in un bambino in cui la velocità di crescita staturale tende a diminuire. Si associa a irsutismo, amiotrofia e acne. Le diagnosi è spesso tardiva. Il cortisolo urinario libero è elevato; si accompagna alla scomparsa del ciclo circadiano del cortisolo sanguigno e all’assenza di inibizione del cortisolo con il Dectancyl®. L’ipercortisolismo è di origine centrale (adenoma ipofisario all’ormone adrenocorticotropo [ACTH]) o periferica (tumore surrenalici). Gli ipercortisolismi iatrogeni sono quelli più frequenti nell’infanzia. Il ritardo di crescita compare per basse dosi di terapia cortisonica orale. Il recupero dipende dalla posologia e dalla durata del trattamento.
micropene inducono a ricercare un deficit ipofisario congenito. Il rallentamento della velocità di crescita sovente non è visibile fino ai 18 mesi. La RMN mette spesso in evidenza una interruzione della ghiandola pituitaria, un’ipoplasia ipofisaria e una postipofisi ectopica. Nell’infanzia, il ritardo staturale si instaura più o meno rapidamente. La diagnosi è basata sulla valutazione dei tassi plasmatici: • del GH. I tassi basali non hanno valore. La diagnosi si basa sulle indagini dinamiche sopra descritte. È confermato da un picco di GH inferiore a 10 ng/ml o 25 µg/ml al momento dei test di stimolazione. Un picco di GH>10 ng/ml invalida la diagnosi; • dell’IGF1 e dell’IGFBP3, che sono bassi.. Le altre funzioni ipofisarie sono valutate sistematicamente (T4L, TSH, cortisolo, prolattina, «follicle stimulating hormone» [FSH] e «luteinizing hormone» [LH] nel periodo neonatale o se il bambino è nella pubertà). Le cause di deficit somatotropo sono numerose (più di 50!). Le principali sono riassunte nella Tabella 8. L’ipopituitarismo acquisito si manifesta con un rallentamento della velocità di crescita e dei segnali associati (diabete insipido, cefalee, disturbi alla vista). È indicata l’esecuzione d’urgenza di una RMN. Il craniofaringioma è il tumore più frequentemente riscontrato nell’infanzia.
Ritardo di crescita intra-uterina [8] Viene definito con una statura alla nascita <- 2 DS per l’età gestazionale (curve di Usher e NcLean). In circa l’80% dei casi, la statura si normalizza nei 2 anni che seguono la nascita. Dopo i 3 anni, le possibilità di recupero diventano scarse e il bambino resterà piccolo. Lo sviluppo puberale inizia ad una età normale. Questo insieme eterogeneo raggruppa bambini portatori di anomalie cromosomiche, di sindromi malformative o che hanno sofferto nell’utero per una patologia materna o fetale.
Ritardo semplice di crescita e di pubertà È una causa frequente del ritardo di crescita, soprattutto nei maschi, ma è anche una diagnosi di esclusione. La curva di crescita è in linea generale normale fino a 8-10 anni, successivamente si riduce e si attesta tra - 2 e - 3 DS. La pubertà è ritardata (> 13 anni nelle femmine, >14 anni nei maschi). L’età ossea è in generale molto inferiore all’età staturale. Si riscontrano precedenti familiari durante l’anamnesi iniziale. Tale diagnosi è una diagnosi di esclusione di cause organiche di ritardo di crescita. Questa situazione, spesso vissuta male sul piano psicologico, richiede qualche volta, oltre a una regolare sorveglianza, la somministrazione di piccole dosi di steroidi sessuali.
Cause non organiche La piccola statura «costituzionale» riguarda per definizione il 2,5% dei bambini normali. L’esame clinico è normale. La velocità di crescita, spesso normale per l’età e per livello di statura è concorde con quello dei genitori. La normalità del dosaggio di IGF1 e le radiografie dello scheletro escludono la possibilità di patologie organiche.
Ipopituitarismi (Tabella 12) [7] Il deficit di GH si manifesta differentemente con l’età del bambino, con l’eziologia del deficit (congenito o acquisito), con la sua intensità e l’eventuale associazione ad altri deficit ipofisiari. Sebbene questo sia, raramente, causa di un ritardo staturale severo (meno del 10% dei casi, frequenza stimata compresa tra 1/30.000 e 1/40.000 bambini), questa diagnosi deve essere posta con certezza per le conseguenze terapeutiche che implica. Il termine di deficit di GH dovrebbe essere riservato ai bambini portatori di anomalie del gene del GH e agli ipopituitarismi congeniti o acquisiti. Nel periodo neonatale, un ittero prolungato, ipoglicemie che mettono in gioco la prognosi neurologica (secondarie al deficit in GH qualche volta associato a un deficit corticotropo), un Trattato di Medicina Akos
■ Trattamento Dipende dall’eziologia della piccola statura. Il GH biosintetico viene attualmente proposto nel caso di deficit di GH, nella sindrome di Turner, nel RCIU e nell’insufficienza renale cronica.
■ In pratica Tutti i ritardi di crescita superiori a - 2 DS devono essere indagati con attenzione, come anche i rallentamenti della velocità di crescita. Ogni prognosi staturale deve essere comunicata ai genitori e al bambino con molta attenzione. La previsione della statura da
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I – 3-0740 ¶ Ritardo di crescita staturo-ponderale: diagnosi e presa in carico
adulto dovrebbe basarsi sulla statura del bambino, la statura alla nascita, le stature dei genitori e il grado di maturazione ossea del suo scheletro. Il metodo più utilizzato è quello di Bayley e Pinneau, che consente un calcolo previsionale utilizzando l’età ossea [9]. Queste tavole di calcolo non tengono conto né della statura alla nascita né della statura dei genitori. Anche se sono state scritte più di 30 anni fa, restano molto utilizzate per la loro semplicità. È necessario fare attenzione a dare previsioni sulla statura, che può essere messa in discussione da un evento maggiore nella crescita del bambino come l’età in cui inizia la sua pubertà, facendo attenzione a dare false speranze o numeri precisi, soprattutto prima dell’inizio dello sviluppo.
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■ Riferimenti bibliografici [1] [2]
Sempé M, Pedron G, Roy-Pernot MP. Auxiologie, méthode et séquences. Paris: Laboratoires Théraplix; 1979. Greulich WW, Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and the wrist. Stanford: Stanford University Press; 1959.
[8] [9]
Badaru A, Wilson DM. Alternatives to growth hormone stimulation testing in children. Trends Endocrinol Metab 2004;15:252-8. Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, Colletti RB, Fasano A, Guandalini S, et al. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the NorthAmerican Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:1-9. Megarbane A, Maroteaux P, Caillaud C, Le Merrer M. Spondyloepimetaphyseal dysplasia of Maroteaux (pseudo-Morquio type II syndrome): report of a new patient and review of the literature. Am J Med Genet 2004;125:61-6. Ranke MB, Saenger P. Turner’s syndrome. Lancet 2001;358:309-14. Reynaud R, Barlier A, Chadli-Chaieb M, Saveanu A, Simonin G, Enjalbert A, et al. Congenital hypopituitarism: when should transcription factor gene screenings be performed? Presse Med 2004;33:400-5. Johnston LB, Savage MO. Should recombinant human growth hormone therapy be used in short small for gestational age children? Arch Dis Child 2004;89:740-4. Bayley N, Pinneau SR. Tables for predicting adult height from skeletal age: revised for use of Greulich-Pyle hand standards. J Pediatr 1952;40:432-41.
C. Bouvattier ([email protected]). Service d’endocrinologie pédiatrique, hôpital Saint-Vincent-de-Paul, 74, avenue Denfert-Rochereau, 75014 Paris, France. Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Bouvattier C. Ritardo di crescita staturo-ponderale: diagnosi e presa in carico. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Trattato di Medicina Akos, 3-0740, 2007.
Disponibile su www.emc-consulte.com/it Algoritmi decisionali
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Trattato di Medicina Akos