- Email: [email protected]
Rôle des centres de référence maladies rares dans la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire des cardiopathies congénitales
Presse Med 2009;38:1S23-1S27 © 2009, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Article
En ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com
Rôle des centres de référence maladies rares dans la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire des cardiopathies congénitales Damien Bonnet1, Gérald Simonneau2
1 2
M3C-Necker, AP-HP, Université Paris Descartes, Paris, France CMR HTAP, Hôpital Antoine Béclère, AP-HP, Université Paris Sud, Clamart, France
Correspondance :
Damien Bonnet, Service de Cardiopédiatrie, M3C-Necker, Hôpital Necker Enfants Malades, 149, rue de Sèvres, 75015, Paris, France [email protected]
Key points Role of rare diseases reference centers in the management of pulmonary hypertension in congenital heart diseases
Two reference centers have been approved (Pulmonary arterial hypertension and Complex Congenital heart Diseases). They closely interact to improve the management and outcome of Eisenmenger patients. The epidemiology of Eisenmenger syndrome is now better known through active registries. The recent availability of PAH targeted therapies has dramatically changed the clinical management of Eisenmenger patients. Close collaboration between the two Reference centers and their respective network of Competence centers is the key for efficient clinical research. In addition, sharing knowledge from different fields is the source of innovations in clinical and pathophysiological research as well as for the design of therapeutic strategies.
Points essentiels Deux Centres de Maladies Rares (CMR) labellisés (HTAP et Malformations cardiaques congénitales complexes M3C) interagissent étroitement dans la prise en charge du syndrome d’Eisenmenger. L’épidémiologie du syndrome est mieux connue grâce à l’établissement de registres et au suivi de cohortes. L’avènement des médicaments antihypertenseurs pulmonaires a modifié la prise en charge médicale du syndrome. La collaboration entre les deux CMR et leurs réseaux de centres de compétences permet une recherche clinique efficace. L’interaction entre les deux CMR est source d’innovations dans le domaine de la recherche clinique mais aussi physiopathologique. La pluridisciplinarité des cultures des deux réseaux est à l’origine d’innovations thérapeutiques prometteuses.
tome 38 > décembre 2009 > supplément 1
1S23
Bonnet D, Simonneau G. Rôle des centres de référence Maladies rares dans la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire des cardiopathies congénitales. Presse Med. 2009; 38: 1S23-1S27 © 2009, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Bonnet D, Simonneau G
L
’accès au diagnostic, au traitement et à la prise en charge des personnes souffrant d’une maladie rare est devenu une priorité nationale depuis que le Ministère a mis en place en 2004 le Plan National Maladies Rares 2004-2008 [1]. Deux Centres de Référence Maladies rares impliqués dans la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire (CMR HTAP) et dans celle des malformations cardiaques congénitales complexes (CMR-M3C) ont été labellisés depuis l’ouverture du plan national. Ils regroupent des ensembles de compétences pluridisciplinaires hospitalières et hautement spécialisées. Ils ont un rôle d’expertise des maladies rares et assurent un rôle de recours pour les médecins, les malades et leurs familles. Ils sont également chargés de définir et de diffuser auprès des autres structures et acteurs de santé des référentiels afin d’assurer l’équité de la prise en charge sur le territoire national. Les malformations cardiaques congénitales complexes représentent un nombre important de pathologies différentes ayant chacune des histoires naturelles particulières. L’interface avec l’hypertension artérielle pulmonaire est forte puisque la physiologie d’un grand nombre de ces affections comporte des altérations de la vascularisation pulmonaire : shunt gauche-droite chronique, hypertension pulmonaire liée à des obstacles anatomiques sur les branches de l’artère pulmonaire, physiologie originale de la circulation non pulsée des dérivations cavopulmonaires partielles et totales et enfin, l’élévation prévue ou non des résistances vasculaires pulmonaires conduisant au syndrome d’Eisenmenger. Ce partage des patients, des compétences médicales et de recherche mais aussi des objectifs d’amélioration de la prise en charge médicale par les deux Centres de référence HTAP et M3C justifie pleinement leur rapprochement dans l’action quotidienne de soins et dans la recherche sous tous ses aspects. L’implication de l’ensemble des acteurs du territoire national est bien sûr indispensable.
Structuration du réseau de soins
1S24
La structuration du réseau de soins est une action prioritaire des CMR. Ils doivent s’appuyer sur un maillage national de compétences déjà existant pour y favoriser le développement de pratiques communes et approuvées [2]. Les deux CMR impliqués dans la prise en charge du syndrome d’Eisenmenger ont organisé et permis la labellisation de deux réseaux de centres de compétences répartis sur l’ensemble du territoire national y compris les DOM-TOM. Ces réseaux sont constitués de structures de prise en charge des cardiopathies congénitales à tous les âges de la vie fonctionnant en partenariat quotidien avec des services de pneumologie ou de cardiologie d’adulte assurant le diagnostic et le traitement des hypertensions ar-
térielles pulmonaires. Le rapprochement, souvent établi de longue date, est formalisé par la désignation d’un praticien hospitalier coordonnateur dans chacun des centres de compétences. Dans le domaine des cardiopathies congénitales, ce partage des compétences est indispensable car la pluridisciplinarité est de mise pour des situations cliniques le plus souvent compliquées, évolutives et pour lesquelles la longue histoire pédiatrique doit être connue pour prévoir un traitement optimal. La création des CMR a certainement été un succès pour cet aspect. Elle a formalisé à point nommé le rapprochement de spécialistes des malformations cardiaques et de l’HTAP au moment où la prévalence des cardiopathies congénitales de l’adulte augmentait rapidement en conséquence des progrès thérapeutiques dans les cardiopathies complexes faits il y a 25 ans. La fédération des centres de compétences des deux CMR a permis une démarche harmonisée et une approche pluridisciplinaire des patients souffrant d’un syndrome d’Eisenmenger.
Épidémiologie de l’hypertension artérielle pulmonaire dans les cardiopathies congénitales Améliorer les connaissances épidémiologiques dans le contexte des maladies orphelines est une étape indispensable à l’amélioration de la prise en charge. Il y a plusieurs raisons à cela.
Première raison La première est d’identifier le nombre réel de patients concernés, dispersés dans des structures de soins variées ou perdus de vue par les spécialistes. Ce recensement des patients atteints de syndrome d’Eisenmenger est d’autant plus utile à l’amélioration des connaissances médicales que l’HTAP évolue à bas bruit, reste longtemps asymptomatique et qu’avant l’avènement des thérapeutiques ciblées de l’HTAP, ces patients considérés au-delà de toutes ressources thérapeutiques quittaient souvent le circuit de soins habituel.
Seconde raison La seconde raison est la difficulté qu’il y a à assurer une continuité de soins pour les cardiopathies congénitales au moment du passage à l’âge adulte. Cette période transitionnelle est source d’abandon de suivi par les patients mais aussi par les acteurs de santé. La visibilité par l’intermédiaire des réseaux des CMR des ressources médicales et des circuits de soins doit réduire ce hiatus entre la pédiatrie et l’âge adulte, ce d’autant que le réseau des centres de compétences du CMR-M3C est fait de cardiologues congénitalistes qui assurent la prise en charge des malformations cardiaques à tous les âges de la vie. tome 38 > décembre 2009 > supplément 1
La troisième raison est la méconnaissance au moins partielle de l’histoire naturelle de l’HTAP des cardiopathies congénitales. Si la physiologie du syndrome d’Eisenmenger peut être décrite de façon logique, il est des situations cliniques qui ne répondent pas à l’évolution habituelle des shunts gauche-droite vieillis. On peut citer la grande variabilité dans le temps et en magnitude de l’HTAP des communications interauriculaires de l’adulte, les HTAP apparaissant trop précocement dans l’enfance ou disproportionnées par rapport au volume du shunt gauche-droite et dont l’évolution s’apparente à celle des HTAP idiopathiques, mais aussi les formes particulières d’HTAP limitées à un poumon ou à certains segments pulmonaires dans des cardiopathies avec une anatomie artérielle pulmonaire complexe.
Quatrième raison La quatrième raison est la nécessaire implication d’acteurs médicaux et paramédicaux n’assurant pas la prise en charge de l’HTAP des cardiopathies congénitales mais qui devront être impliqués à certains moments clés de la vie du patient : contraception et grossesse, hématologues pour la polyglobulie liée à la cyanose chronique, et tous les spécialistes des complications extracardiaques du syndrome d’Eisenmenger.
Dernière raison La cinquième raison est l’établissement de cohortes de patients indispensables pour l’évaluation des différentes actions menées en terme de procédures diagnostiques, d’évaluation des traitements mais aussi pour avoir une réactivité élevée dans la mise en place d’essais thérapeutiques ou de réponse aux autorités de santé sur des données pharmaco-économiques. Les outils nécessaires sont essentiellement les registres et observatoires ainsi que les bases de données des différents essais thérapeutiques. Les résultats du registre national de l’HTAP en France (IntinérAIR-HTAP) ont permis de connaître la prévalence de l’HTAP des cardiopathies congénitales de l’adulte [3]. Ce travail princeps a permis la mobilisation des cardiopédiatres dans le domaine de l’hypertension pulmonaire des malformations cardiaques et donner naissance à un observatoire national de l’HTAP de l’enfant (IntinérAIR-Pédiatrie) et conduit les deux CMR HTAP et M3C à participer au registre international de l’HTAP pédiatrique récemment ouvert (Registre TOPP) [4].
Améliorer la prise en charge médicale L’amélioration de la prise en charge médicale des patients ayant un syndrome d’Eisenmenger est subordonnée à une évaluation harmonisée des patients et à l’homogénéisation tome 38 > décembre 2009 > supplément 1
des attitudes thérapeutiques tenant compte des spécificités de chaque patient. Le rôle des CMR est ici triple. Le premier est de proposer des référentiels de diagnostic et de traitement. Ceux-ci ont été établis à la fois pour l’HTAP et pour une grande partie des cardiopathies congénitales complexes [5-8]. Ils sont disponibles en ligne sur le site de la Haute Autorité de Santé. Ces référentiels sont rédigés selon une méthodologie imposée par un comité d’experts appartenant au CMRs et aux centres de compétences en collaboration avec la Haute Autorité de Santé et la Caisse nationale d’Assurance Maladie pour l’établissement de la liste des actes et prestations devant être pris en charge dans ces maladies rares. Le second rôle est l’élaboration d’essais thérapeutiques et de suivi de cohortes. Ainsi l’étude BREATHE-5 a pu montrer le bénéfice en terme de périmètre de marche chez les patients ayant un syndrome d’Eisenmenger lié à un shunt gauche-droite [9, 10]. Les partenariats industriels sont les clés du succès dans ce type d’essai thérapeutique et le suivi de cohortes imposé par les autorités de régulation une source cruciale d’informations sur le moyen et long terme de l’efficacité et de la tolérance des traitements spécifiques de l’HTAP des cardiopathies congénitales. Le troisième rôle est de faire connaître les recommandations de prise en charge de l’HTAP des cardiopathies congénitales (European Society of Cardiology) à la rédaction desquelles les deux CMRs ont participé [11]. L’ensemble de ces actions en tant qu’investigateurs d’essais thérapeutiques, de rédacteurs de référentiels et de recommandations place les membres des réseaux HTAP et M3C dans une position d’interlocuteurs privilégiés des autorités de santé pour faire aboutir la prise en charge par l’Assurance Maladie des traitements de ces patients dans des conditions de consensus et de sécurité optimales.
Favoriser la recherche Le syndrome d’Eisenmenger constitue dans l’imaginaire des cardiologues congénitalistes l’échec de la prise en charge médico-chirurgicale des cardiopathies congénitales. En effet, il ne survient que dans des cardiopathies négligées ou diagnostiquées de façon trop tardive. L’avènement des traitements oraux de l’HTAP, s’il n’a pas encore révolutionné le pronostic vital du syndrome, a eu le grand mérite de proposer une alternative au traitement purement symptomatique de ces patients dont l’aboutissement reste la transplantation cœur-poumons. L’épidémiologie de l’HTAP associée aux cardiopathies congénitales mais aussi le recours plus systématique au cathétérisme cardiaque d’évaluation de l’hémodynamique pulmonaire ont pointé du doigt certaines formes d’HTAP des shunts gauchedroite d’évolution variable. Ceci a conduit à des programmes visant à connaître les facteurs de réversibilité de situations cli-
1S25
Troisième raison
Article
Rôle des centres de référence maladies rares dans la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire des cardiopathies congénitales
Bonnet D, Simonneau G
niques proches de l’Eisenmenger : recherche de lésions inflammatoires des vaisseaux pulmonaires, de profil de résistance à l’apoptose des cellules endothéliales et musculaires lisses des artérioles pulmonaires, du taux de cellules endothéliales circulantes. Les patients sont mieux connus, mieux « phénotypés » [12,13]. La recherche de causes génétiques éventuellement communes à l’HTAP et aux anomalies de développement cardiaque est aussi une piste de recherche prometteuse. Mieux comprendre les mécanismes intimes du remodelage vasculaire des shunts gauche-droite doit certainement nourrir des perspectives thérapeutiques dans un avenir proche. La collaboration entre les deux CMRs a permis l’émergence d’une thérapeutique chirurgicale nouvelle des HTAP très sévères de l’enfant. Elle consiste en une anastomose entre l’artère pulmonaire gauche et l’aorte thoracique descendante – intervention de Potts [14]. Ce traitement de recours a pu être appliqué avec succès dans un nombre encore limité de cas. Il s’agit en fait de transformer une HTAP idiopathique en syndrome d’Eisenmenger avec un canal artériel chirurgicalement construit. Cette innovation thérapeutique n’aurait pu avoir lieu sans la confrontation de cultures complémentaires clairement favorisée par la labellisation des réseaux de CMRs et centres de compétences. La recherche clinique reste bien évidemment le maillon fort du progrès pour les patients mais elle ne peut se développer de façon pérenne qu’en s’appuyant sur des bases solides de développement de concepts allant de la physiologie à la biologie moléculaire et cellulaire [15]. L’implication des différentes Sociétés Savantes concernées joue bien sûr un rôle important dans la diffusion de l’information aux professionnels de santé concernés. Elles constituent un espace de communication et d’échanges indispensable. Dans le domaine du syndrome d’Eisenmenger et plus généralement de l’HTAP des cardiopathies congénitales, plusieurs sociétés sont impliquées à plus ou moins grande échelle : la Société Française de Pneumologie, la Société Française de Cardiologie et sa Filiale de Cardiologie pédiatrique et Congénitale, la Société Française de Pédiatrie. Tous leurs homologues européens et internationaux participent à la dynamique de la recherche dans cette affection.
Partenariat avec les associations de patients
1S26
Les associations de patients sont des partenaires quotidiens des réseaux HTAP et M3C [16, 17]. Elles sont un soutien in-
dispensable aux familles et aux médecins qui se reposent sur elles pour l’ensemble des actions : aspects psychosociaux, scolarité, éducation thérapeutique, vie professionnelle, information et soutien… Elles sont membres à part entière des rédactions des référentiels thérapeutiques et mènent en partenariat avec un comité scientifique des actions d’information aux patients et à leur famille par les médias classiques ou multimédias. Ce partenariat des CMRs et des centres de compétences avec les associations de patients a permis de fournir des supports éducatifs, des outils de communication avec le monde enseignant pour les enfants et d’alerter de façon opportune les autorités de santé. Le Plan Maladies Rares est porté en très grande partie par les patients eux-mêmes et le rôle des réseaux labellisés est de se montrer digne de la confiance que les patients ont dans notre capacité à assurer nos missions. Le syndrome d’Eisenmenger est un exemple parmi d’autres de l’intérêt du Plan Maladies Rares. La pluridisciplinarité des réseaux labellisés, la confrontation des cultures des spécialistes de l’HTAP et des cardiologues congénitalistes et les relations confraternelles établies ont accéléré de façon spectaculaire les progrès chez ces patients. Ceci n’est peut-être pas encore ressenti pleinement dans les consultations individuelles car la nécessaire formalisation de la recherche clinique, des essais thérapeutiques ainsi que la somme considérable d’informations nouvelles accumulées depuis quelques années font que la traduction au quotidien des actions récemment menées est progressive. Le rôle des deux CMRs HTAP et M3C est ici central pour faire connaître les avancées les plus récentes et maintenir sur le long terme l’adhésion et l’enthousiasme de l’ensemble des acteurs des deux réseaux. Conflit d’intérêts : G. Simonneau : aucun. D. Bonnet : Essais cliniques : en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal (Actelion, Abbott) ; essais clinique : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Actelion, Sanofi-Aventis) ; interventions ponctuelles : rapports d’expertise (Actelion, Abbott) ; interventions ponctuelles : activités de conseil (Actelion, Abbott, Servier) ; Conférences : invitations en qualité d’intervenant (Actelion) ; Conférences : invitations en qualité d’auditeur (frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise) (Actelion).
tome 38 > décembre 2009 > supplément 1
Article
Rôle des centres de référence maladies rares dans la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire des cardiopathies congénitales
Références
2
3
4
5
6
AS. Circulaire DHOS/DGS n 2005-129 du H 9 mars 2005 relative à l’appel à projets auprès des centres hospitaliers universitaires en vue de l’obtention du label de « centre de référence pour une maladie ou un groupe de maladies rares ». http:// www.has-sante.fr/portail/upload/docs/ application/pdf/circulaire-27052004.pdf Ministère de la Santé et des Sports. Un centre de compétences : c’est quoi ? Mise en ligne 17 février 2009. http://www.santesports.gouv.fr/dossiers/sante/maladiesrares/centre-competences-est-quoi.html Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023-30. Beghetti M et al. TOPP: the first international registry in pediatric pulmonary hypertension. Eur Respir J 2008; 32(Suppl. 52) :169s-170s. HAS. Guide affection de longue durée. Hypertension artérielle pulmonaire. Protocole national de diagnostic et de soins pour une maladie rare. Novembre 2007. http://www.has-sante.fr/portail/upload/ docs/application/pdf/pnds_htap_decembre_2007_vu_doc.pdf HAS. Guide affection de longue durée. Cardiopathies congénitales complexes. Truncus arteriosus. Protocole national de
tome 38 > décembre 2009 > supplément 1
diagnostic et de soins. Juin 2008. http:// www.has-sante.fr/portail/upload/docs/ application/pdf/2008-10/guide_pnds_ tac.pdf 7 HAS. Guide affection de longue durée. Cardiopathies congénitales complexes. Transposition simple des gros vaisseaux. Protocole national de diagnostic et de soins. Juin 2008. http://www.has-sante.fr/portail/ upload/docs/application/pdf/2008-10/ guide_pnds_tgv_2008-10 - 07_11-3138_924.pdf 8 HAS. Guide affection de longue durée. Cardiopathies congénitales complexes. Prise en charge des patients ayant une tétralogie de Fallot, une atrésie pulmonaire à septum ouvert ou une agénésie des valves pulmonaires avec communication interventriculaire. Protocole national de diagnostic et de soins. Juin 2008. http:// www.has-sante.fr/portail/upload/docs/ application/pdf/2008-10/guide_pnds_ fallot.pdf 9 Galié N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RM, Lauer A, et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation 2006 ; 114 : 48-54. 10 Gatzoulis MA, Beghetti M, Galié N, Granton J, Berger RM, Lauer A, et al. Longer-term bosentan therapy improves functional ca-
11
12
13
14
15
16 17
pacity in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5 open-label extension study. Int J Cardiol 2008 ; 127 : 27-32. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, Channick RN, Delcroix M, Denton CP, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009;54:S43-54. Lévy M, Maurey C, Celermajer DS, Vouhé PR, Danel C, Bonnet D, et al. Impaired apoptosis of pulmonary endothelial cells is associated with intimal proliferation and irreversibility of pulmonary hypertension in congenital heart disease. J Am Coll Cardiol 2007 ; 49 : 803-10. Smadja DM, Gaussem P, Mauge L, IsraëlBiet D, Dignat-George F, Peyrard S, et al. Circulating endothelial cells: a new candidate biomarker of irreversible pulmonary hypertension secondary to congenital heart disease. Circulation 2009 ; 119 : 374-81. Blanc J, Vouhé P, Bonnet D. Potts shunt in patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 2004 ; 350 : 623. Boutet K, Montani D, Jaïs X, Yaïci A, Sitbon O, Simonneau G, et al. Therapeutic advances in pulmonary arterial hypertension. Ther Adv Respir Dis 2008 ; 2 : 249-65. Site de l’association des patients souffrant de l’HTAP. http://www.htapfrance.com/ Site de l’Association Nationale des Cardiaques Congéniaux. www.ancc.asso.fr/
1S27
1
Article
En ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com
Rôle des centres de référence maladies rares dans la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire des cardiopathies congénitales Damien Bonnet1, Gérald Simonneau2
1 2
M3C-Necker, AP-HP, Université Paris Descartes, Paris, France CMR HTAP, Hôpital Antoine Béclère, AP-HP, Université Paris Sud, Clamart, France
Correspondance :
Damien Bonnet, Service de Cardiopédiatrie, M3C-Necker, Hôpital Necker Enfants Malades, 149, rue de Sèvres, 75015, Paris, France [email protected]
Key points Role of rare diseases reference centers in the management of pulmonary hypertension in congenital heart diseases
Two reference centers have been approved (Pulmonary arterial hypertension and Complex Congenital heart Diseases). They closely interact to improve the management and outcome of Eisenmenger patients. The epidemiology of Eisenmenger syndrome is now better known through active registries. The recent availability of PAH targeted therapies has dramatically changed the clinical management of Eisenmenger patients. Close collaboration between the two Reference centers and their respective network of Competence centers is the key for efficient clinical research. In addition, sharing knowledge from different fields is the source of innovations in clinical and pathophysiological research as well as for the design of therapeutic strategies.
Points essentiels Deux Centres de Maladies Rares (CMR) labellisés (HTAP et Malformations cardiaques congénitales complexes M3C) interagissent étroitement dans la prise en charge du syndrome d’Eisenmenger. L’épidémiologie du syndrome est mieux connue grâce à l’établissement de registres et au suivi de cohortes. L’avènement des médicaments antihypertenseurs pulmonaires a modifié la prise en charge médicale du syndrome. La collaboration entre les deux CMR et leurs réseaux de centres de compétences permet une recherche clinique efficace. L’interaction entre les deux CMR est source d’innovations dans le domaine de la recherche clinique mais aussi physiopathologique. La pluridisciplinarité des cultures des deux réseaux est à l’origine d’innovations thérapeutiques prometteuses.
tome 38 > décembre 2009 > supplément 1
1S23
Bonnet D, Simonneau G. Rôle des centres de référence Maladies rares dans la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire des cardiopathies congénitales. Presse Med. 2009; 38: 1S23-1S27 © 2009, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Bonnet D, Simonneau G
L
’accès au diagnostic, au traitement et à la prise en charge des personnes souffrant d’une maladie rare est devenu une priorité nationale depuis que le Ministère a mis en place en 2004 le Plan National Maladies Rares 2004-2008 [1]. Deux Centres de Référence Maladies rares impliqués dans la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire (CMR HTAP) et dans celle des malformations cardiaques congénitales complexes (CMR-M3C) ont été labellisés depuis l’ouverture du plan national. Ils regroupent des ensembles de compétences pluridisciplinaires hospitalières et hautement spécialisées. Ils ont un rôle d’expertise des maladies rares et assurent un rôle de recours pour les médecins, les malades et leurs familles. Ils sont également chargés de définir et de diffuser auprès des autres structures et acteurs de santé des référentiels afin d’assurer l’équité de la prise en charge sur le territoire national. Les malformations cardiaques congénitales complexes représentent un nombre important de pathologies différentes ayant chacune des histoires naturelles particulières. L’interface avec l’hypertension artérielle pulmonaire est forte puisque la physiologie d’un grand nombre de ces affections comporte des altérations de la vascularisation pulmonaire : shunt gauche-droite chronique, hypertension pulmonaire liée à des obstacles anatomiques sur les branches de l’artère pulmonaire, physiologie originale de la circulation non pulsée des dérivations cavopulmonaires partielles et totales et enfin, l’élévation prévue ou non des résistances vasculaires pulmonaires conduisant au syndrome d’Eisenmenger. Ce partage des patients, des compétences médicales et de recherche mais aussi des objectifs d’amélioration de la prise en charge médicale par les deux Centres de référence HTAP et M3C justifie pleinement leur rapprochement dans l’action quotidienne de soins et dans la recherche sous tous ses aspects. L’implication de l’ensemble des acteurs du territoire national est bien sûr indispensable.
Structuration du réseau de soins
1S24
La structuration du réseau de soins est une action prioritaire des CMR. Ils doivent s’appuyer sur un maillage national de compétences déjà existant pour y favoriser le développement de pratiques communes et approuvées [2]. Les deux CMR impliqués dans la prise en charge du syndrome d’Eisenmenger ont organisé et permis la labellisation de deux réseaux de centres de compétences répartis sur l’ensemble du territoire national y compris les DOM-TOM. Ces réseaux sont constitués de structures de prise en charge des cardiopathies congénitales à tous les âges de la vie fonctionnant en partenariat quotidien avec des services de pneumologie ou de cardiologie d’adulte assurant le diagnostic et le traitement des hypertensions ar-
térielles pulmonaires. Le rapprochement, souvent établi de longue date, est formalisé par la désignation d’un praticien hospitalier coordonnateur dans chacun des centres de compétences. Dans le domaine des cardiopathies congénitales, ce partage des compétences est indispensable car la pluridisciplinarité est de mise pour des situations cliniques le plus souvent compliquées, évolutives et pour lesquelles la longue histoire pédiatrique doit être connue pour prévoir un traitement optimal. La création des CMR a certainement été un succès pour cet aspect. Elle a formalisé à point nommé le rapprochement de spécialistes des malformations cardiaques et de l’HTAP au moment où la prévalence des cardiopathies congénitales de l’adulte augmentait rapidement en conséquence des progrès thérapeutiques dans les cardiopathies complexes faits il y a 25 ans. La fédération des centres de compétences des deux CMR a permis une démarche harmonisée et une approche pluridisciplinaire des patients souffrant d’un syndrome d’Eisenmenger.
Épidémiologie de l’hypertension artérielle pulmonaire dans les cardiopathies congénitales Améliorer les connaissances épidémiologiques dans le contexte des maladies orphelines est une étape indispensable à l’amélioration de la prise en charge. Il y a plusieurs raisons à cela.
Première raison La première est d’identifier le nombre réel de patients concernés, dispersés dans des structures de soins variées ou perdus de vue par les spécialistes. Ce recensement des patients atteints de syndrome d’Eisenmenger est d’autant plus utile à l’amélioration des connaissances médicales que l’HTAP évolue à bas bruit, reste longtemps asymptomatique et qu’avant l’avènement des thérapeutiques ciblées de l’HTAP, ces patients considérés au-delà de toutes ressources thérapeutiques quittaient souvent le circuit de soins habituel.
Seconde raison La seconde raison est la difficulté qu’il y a à assurer une continuité de soins pour les cardiopathies congénitales au moment du passage à l’âge adulte. Cette période transitionnelle est source d’abandon de suivi par les patients mais aussi par les acteurs de santé. La visibilité par l’intermédiaire des réseaux des CMR des ressources médicales et des circuits de soins doit réduire ce hiatus entre la pédiatrie et l’âge adulte, ce d’autant que le réseau des centres de compétences du CMR-M3C est fait de cardiologues congénitalistes qui assurent la prise en charge des malformations cardiaques à tous les âges de la vie. tome 38 > décembre 2009 > supplément 1
La troisième raison est la méconnaissance au moins partielle de l’histoire naturelle de l’HTAP des cardiopathies congénitales. Si la physiologie du syndrome d’Eisenmenger peut être décrite de façon logique, il est des situations cliniques qui ne répondent pas à l’évolution habituelle des shunts gauche-droite vieillis. On peut citer la grande variabilité dans le temps et en magnitude de l’HTAP des communications interauriculaires de l’adulte, les HTAP apparaissant trop précocement dans l’enfance ou disproportionnées par rapport au volume du shunt gauche-droite et dont l’évolution s’apparente à celle des HTAP idiopathiques, mais aussi les formes particulières d’HTAP limitées à un poumon ou à certains segments pulmonaires dans des cardiopathies avec une anatomie artérielle pulmonaire complexe.
Quatrième raison La quatrième raison est la nécessaire implication d’acteurs médicaux et paramédicaux n’assurant pas la prise en charge de l’HTAP des cardiopathies congénitales mais qui devront être impliqués à certains moments clés de la vie du patient : contraception et grossesse, hématologues pour la polyglobulie liée à la cyanose chronique, et tous les spécialistes des complications extracardiaques du syndrome d’Eisenmenger.
Dernière raison La cinquième raison est l’établissement de cohortes de patients indispensables pour l’évaluation des différentes actions menées en terme de procédures diagnostiques, d’évaluation des traitements mais aussi pour avoir une réactivité élevée dans la mise en place d’essais thérapeutiques ou de réponse aux autorités de santé sur des données pharmaco-économiques. Les outils nécessaires sont essentiellement les registres et observatoires ainsi que les bases de données des différents essais thérapeutiques. Les résultats du registre national de l’HTAP en France (IntinérAIR-HTAP) ont permis de connaître la prévalence de l’HTAP des cardiopathies congénitales de l’adulte [3]. Ce travail princeps a permis la mobilisation des cardiopédiatres dans le domaine de l’hypertension pulmonaire des malformations cardiaques et donner naissance à un observatoire national de l’HTAP de l’enfant (IntinérAIR-Pédiatrie) et conduit les deux CMR HTAP et M3C à participer au registre international de l’HTAP pédiatrique récemment ouvert (Registre TOPP) [4].
Améliorer la prise en charge médicale L’amélioration de la prise en charge médicale des patients ayant un syndrome d’Eisenmenger est subordonnée à une évaluation harmonisée des patients et à l’homogénéisation tome 38 > décembre 2009 > supplément 1
des attitudes thérapeutiques tenant compte des spécificités de chaque patient. Le rôle des CMR est ici triple. Le premier est de proposer des référentiels de diagnostic et de traitement. Ceux-ci ont été établis à la fois pour l’HTAP et pour une grande partie des cardiopathies congénitales complexes [5-8]. Ils sont disponibles en ligne sur le site de la Haute Autorité de Santé. Ces référentiels sont rédigés selon une méthodologie imposée par un comité d’experts appartenant au CMRs et aux centres de compétences en collaboration avec la Haute Autorité de Santé et la Caisse nationale d’Assurance Maladie pour l’établissement de la liste des actes et prestations devant être pris en charge dans ces maladies rares. Le second rôle est l’élaboration d’essais thérapeutiques et de suivi de cohortes. Ainsi l’étude BREATHE-5 a pu montrer le bénéfice en terme de périmètre de marche chez les patients ayant un syndrome d’Eisenmenger lié à un shunt gauche-droite [9, 10]. Les partenariats industriels sont les clés du succès dans ce type d’essai thérapeutique et le suivi de cohortes imposé par les autorités de régulation une source cruciale d’informations sur le moyen et long terme de l’efficacité et de la tolérance des traitements spécifiques de l’HTAP des cardiopathies congénitales. Le troisième rôle est de faire connaître les recommandations de prise en charge de l’HTAP des cardiopathies congénitales (European Society of Cardiology) à la rédaction desquelles les deux CMRs ont participé [11]. L’ensemble de ces actions en tant qu’investigateurs d’essais thérapeutiques, de rédacteurs de référentiels et de recommandations place les membres des réseaux HTAP et M3C dans une position d’interlocuteurs privilégiés des autorités de santé pour faire aboutir la prise en charge par l’Assurance Maladie des traitements de ces patients dans des conditions de consensus et de sécurité optimales.
Favoriser la recherche Le syndrome d’Eisenmenger constitue dans l’imaginaire des cardiologues congénitalistes l’échec de la prise en charge médico-chirurgicale des cardiopathies congénitales. En effet, il ne survient que dans des cardiopathies négligées ou diagnostiquées de façon trop tardive. L’avènement des traitements oraux de l’HTAP, s’il n’a pas encore révolutionné le pronostic vital du syndrome, a eu le grand mérite de proposer une alternative au traitement purement symptomatique de ces patients dont l’aboutissement reste la transplantation cœur-poumons. L’épidémiologie de l’HTAP associée aux cardiopathies congénitales mais aussi le recours plus systématique au cathétérisme cardiaque d’évaluation de l’hémodynamique pulmonaire ont pointé du doigt certaines formes d’HTAP des shunts gauchedroite d’évolution variable. Ceci a conduit à des programmes visant à connaître les facteurs de réversibilité de situations cli-
1S25
Troisième raison
Article
Rôle des centres de référence maladies rares dans la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire des cardiopathies congénitales
Bonnet D, Simonneau G
niques proches de l’Eisenmenger : recherche de lésions inflammatoires des vaisseaux pulmonaires, de profil de résistance à l’apoptose des cellules endothéliales et musculaires lisses des artérioles pulmonaires, du taux de cellules endothéliales circulantes. Les patients sont mieux connus, mieux « phénotypés » [12,13]. La recherche de causes génétiques éventuellement communes à l’HTAP et aux anomalies de développement cardiaque est aussi une piste de recherche prometteuse. Mieux comprendre les mécanismes intimes du remodelage vasculaire des shunts gauche-droite doit certainement nourrir des perspectives thérapeutiques dans un avenir proche. La collaboration entre les deux CMRs a permis l’émergence d’une thérapeutique chirurgicale nouvelle des HTAP très sévères de l’enfant. Elle consiste en une anastomose entre l’artère pulmonaire gauche et l’aorte thoracique descendante – intervention de Potts [14]. Ce traitement de recours a pu être appliqué avec succès dans un nombre encore limité de cas. Il s’agit en fait de transformer une HTAP idiopathique en syndrome d’Eisenmenger avec un canal artériel chirurgicalement construit. Cette innovation thérapeutique n’aurait pu avoir lieu sans la confrontation de cultures complémentaires clairement favorisée par la labellisation des réseaux de CMRs et centres de compétences. La recherche clinique reste bien évidemment le maillon fort du progrès pour les patients mais elle ne peut se développer de façon pérenne qu’en s’appuyant sur des bases solides de développement de concepts allant de la physiologie à la biologie moléculaire et cellulaire [15]. L’implication des différentes Sociétés Savantes concernées joue bien sûr un rôle important dans la diffusion de l’information aux professionnels de santé concernés. Elles constituent un espace de communication et d’échanges indispensable. Dans le domaine du syndrome d’Eisenmenger et plus généralement de l’HTAP des cardiopathies congénitales, plusieurs sociétés sont impliquées à plus ou moins grande échelle : la Société Française de Pneumologie, la Société Française de Cardiologie et sa Filiale de Cardiologie pédiatrique et Congénitale, la Société Française de Pédiatrie. Tous leurs homologues européens et internationaux participent à la dynamique de la recherche dans cette affection.
Partenariat avec les associations de patients
1S26
Les associations de patients sont des partenaires quotidiens des réseaux HTAP et M3C [16, 17]. Elles sont un soutien in-
dispensable aux familles et aux médecins qui se reposent sur elles pour l’ensemble des actions : aspects psychosociaux, scolarité, éducation thérapeutique, vie professionnelle, information et soutien… Elles sont membres à part entière des rédactions des référentiels thérapeutiques et mènent en partenariat avec un comité scientifique des actions d’information aux patients et à leur famille par les médias classiques ou multimédias. Ce partenariat des CMRs et des centres de compétences avec les associations de patients a permis de fournir des supports éducatifs, des outils de communication avec le monde enseignant pour les enfants et d’alerter de façon opportune les autorités de santé. Le Plan Maladies Rares est porté en très grande partie par les patients eux-mêmes et le rôle des réseaux labellisés est de se montrer digne de la confiance que les patients ont dans notre capacité à assurer nos missions. Le syndrome d’Eisenmenger est un exemple parmi d’autres de l’intérêt du Plan Maladies Rares. La pluridisciplinarité des réseaux labellisés, la confrontation des cultures des spécialistes de l’HTAP et des cardiologues congénitalistes et les relations confraternelles établies ont accéléré de façon spectaculaire les progrès chez ces patients. Ceci n’est peut-être pas encore ressenti pleinement dans les consultations individuelles car la nécessaire formalisation de la recherche clinique, des essais thérapeutiques ainsi que la somme considérable d’informations nouvelles accumulées depuis quelques années font que la traduction au quotidien des actions récemment menées est progressive. Le rôle des deux CMRs HTAP et M3C est ici central pour faire connaître les avancées les plus récentes et maintenir sur le long terme l’adhésion et l’enthousiasme de l’ensemble des acteurs des deux réseaux. Conflit d’intérêts : G. Simonneau : aucun. D. Bonnet : Essais cliniques : en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal (Actelion, Abbott) ; essais clinique : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Actelion, Sanofi-Aventis) ; interventions ponctuelles : rapports d’expertise (Actelion, Abbott) ; interventions ponctuelles : activités de conseil (Actelion, Abbott, Servier) ; Conférences : invitations en qualité d’intervenant (Actelion) ; Conférences : invitations en qualité d’auditeur (frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise) (Actelion).
tome 38 > décembre 2009 > supplément 1
Article
Rôle des centres de référence maladies rares dans la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire des cardiopathies congénitales
Références
2
3
4
5
6
AS. Circulaire DHOS/DGS n 2005-129 du H 9 mars 2005 relative à l’appel à projets auprès des centres hospitaliers universitaires en vue de l’obtention du label de « centre de référence pour une maladie ou un groupe de maladies rares ». http:// www.has-sante.fr/portail/upload/docs/ application/pdf/circulaire-27052004.pdf Ministère de la Santé et des Sports. Un centre de compétences : c’est quoi ? Mise en ligne 17 février 2009. http://www.santesports.gouv.fr/dossiers/sante/maladiesrares/centre-competences-est-quoi.html Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023-30. Beghetti M et al. TOPP: the first international registry in pediatric pulmonary hypertension. Eur Respir J 2008; 32(Suppl. 52) :169s-170s. HAS. Guide affection de longue durée. Hypertension artérielle pulmonaire. Protocole national de diagnostic et de soins pour une maladie rare. Novembre 2007. http://www.has-sante.fr/portail/upload/ docs/application/pdf/pnds_htap_decembre_2007_vu_doc.pdf HAS. Guide affection de longue durée. Cardiopathies congénitales complexes. Truncus arteriosus. Protocole national de
tome 38 > décembre 2009 > supplément 1
diagnostic et de soins. Juin 2008. http:// www.has-sante.fr/portail/upload/docs/ application/pdf/2008-10/guide_pnds_ tac.pdf 7 HAS. Guide affection de longue durée. Cardiopathies congénitales complexes. Transposition simple des gros vaisseaux. Protocole national de diagnostic et de soins. Juin 2008. http://www.has-sante.fr/portail/ upload/docs/application/pdf/2008-10/ guide_pnds_tgv_2008-10 - 07_11-3138_924.pdf 8 HAS. Guide affection de longue durée. Cardiopathies congénitales complexes. Prise en charge des patients ayant une tétralogie de Fallot, une atrésie pulmonaire à septum ouvert ou une agénésie des valves pulmonaires avec communication interventriculaire. Protocole national de diagnostic et de soins. Juin 2008. http:// www.has-sante.fr/portail/upload/docs/ application/pdf/2008-10/guide_pnds_ fallot.pdf 9 Galié N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RM, Lauer A, et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation 2006 ; 114 : 48-54. 10 Gatzoulis MA, Beghetti M, Galié N, Granton J, Berger RM, Lauer A, et al. Longer-term bosentan therapy improves functional ca-
11
12
13
14
15
16 17
pacity in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5 open-label extension study. Int J Cardiol 2008 ; 127 : 27-32. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, Channick RN, Delcroix M, Denton CP, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009;54:S43-54. Lévy M, Maurey C, Celermajer DS, Vouhé PR, Danel C, Bonnet D, et al. Impaired apoptosis of pulmonary endothelial cells is associated with intimal proliferation and irreversibility of pulmonary hypertension in congenital heart disease. J Am Coll Cardiol 2007 ; 49 : 803-10. Smadja DM, Gaussem P, Mauge L, IsraëlBiet D, Dignat-George F, Peyrard S, et al. Circulating endothelial cells: a new candidate biomarker of irreversible pulmonary hypertension secondary to congenital heart disease. Circulation 2009 ; 119 : 374-81. Blanc J, Vouhé P, Bonnet D. Potts shunt in patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 2004 ; 350 : 623. Boutet K, Montani D, Jaïs X, Yaïci A, Sitbon O, Simonneau G, et al. Therapeutic advances in pulmonary arterial hypertension. Ther Adv Respir Dis 2008 ; 2 : 249-65. Site de l’association des patients souffrant de l’HTAP. http://www.htapfrance.com/ Site de l’Association Nationale des Cardiaques Congéniaux. www.ancc.asso.fr/
1S27
1