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Prise en charge des maladies orphelines, centres nationaux de référence
Revue du rhumatisme monographies 78 (2011) 286–290
Prise en charge des maladies orphelines, centres nationaux de référence Support for orphan diseases, National Reference Centers Jérôme Stirnemann a,∗ , Nadia Belmatoug b a b
Service de médecine interne, centre de référence des maladies lysosomales (CRML), hôpital Jean-Verdier, AP–HP, université Paris-13, avenue du 14-Juillet, 93140 Bondy, France Service de médecine interne, centre de référence des maladies lysosomales (CRML), hôpital Beaujon, AP–HP, 100, boulevard du Général-Leclerc, 92110 Clichy, France
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Historique de l’article : Accepté le 21 juin 2011 Disponible sur Internet le 26 août 2011 Mots clés : Centres de référence Maladies rares Maladies métaboliques
r é s u m é Les centres de référence et de compétence regroupent un ensemble de compétences pluridisciplinaires généralement hospitalières. Ils sont organisées autour d’équipes médicales spécialisées qui ont pour mission de faciliter le diagnostic, de définir des protocoles de prise en charge thérapeutique. En plus du rôle d’expertise, le centre de référence a une mission de recours. Le centre de référence doit organiser la surveillance épidémiologique et s’assurer de la bonne structuration de la recherche clinique et fondamentale de la maladie rare dont il est expert. En France, 11 centres de référence et trois centres de compétence ont été labellisés pour les maladies héréditaires du métabolisme. © 2011 Société franc¸aise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Reference Center Orphan diseases Metabolic diseases
Reference centers and competence centers are a group of multidisciplinary skilled hospital related to specific diseases, mainly rare diseases. Their mission and goals are to facilitate the diagnosis and to define protocols for therapeutic management. In addition to this role of expertise, the reference center has a mission to appeal. The reference center should organize epidemiological survey and structure the clinical and basic research. Eleven reference centers and three competence centers have been approved for inherited metabolic diseases in France. © 2011 Société franc¸aise de rhumatologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Les maladies rares se définissent par leur faible prévalence, elles concernent moins d’une personne sur 2000. Il existe environ 7000 maladies rares qui touchent 4 à 6 % des individus soit deux à 2,5 millions de malades en France et 20 millions en Europe. Au sein des maladies rares, certaines sont plus fréquentes comme la drépanocytose, la mucoviscidose, alors que d’autres sont exceptionnelles (moins de un malade pour un million d’individus) comme la dermatose bulleuse héréditaire. Les maladies rares incluent également des affections dont l’origine est plurifactorielle comme l’hypertension artérielle pulmonaire, les maladies auto-immunes et inflammatoires. Les maladies rares se caractérisent généralement par leur gravité conduisant à des handicaps multiples. Elles sont souvent d’origine génétique et de diagnostic difficile. Conscient de la spécificité des maladies rares, les associations de malades et leurs familles, les médecins et les chercheurs se
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Stirnemann).
sont organisés depuis de nombreuses années en groupes de travail pluridisciplinaires. Le but de ces regroupements est : • d’améliorer le dépistage de ces affections afin de réduire l’errance diagnostique ; • de favoriser leur connaissance en stimulant la recherche ; • d’organiser la filière de soins et en particulier améliorer la prise en charge du handicap.
1. La création des centres de références Depuis 1990, les associations de patients œuvrent de fac¸on commune et dynamique pour l’amélioration de la prise en charge des maladies rares. La plateforme « maladies rares » située à l’hôpital Broussais regroupe cinq structures [1] : • l’alliance maladies rares qui inclue la plupart des associations de patients franc¸ais ayant une maladie rare ;
1878-6227/$ – see front matter © 2011 Société franc¸aise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.monrhu.2011.07.003
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• Eurordis, association européenne pour les maladies rares, structurée en « alliance » d’associations de patients et de personnes actives dans le domaine des maladies rares ; • Orphanet : site informatique de stature internationale comportant une information exhaustive sur tous les aspects des maladies rares ; • le GIS-maladies rares, institut de recherche sur les maladies rares dépendant de l’Inserm ; • maladies rares info service, dispositif de téléphonie dédié aux maladies rares à destination des patients, des familles et des professionnels de santé. En décembre 1999, l’adoption du règlement européen sur le médicament orphelin a également participé à l’accélération de la dynamique sur les maladies rares. En France, sous l’impulsion de ces associations, le ministère de la Santé a institué le premier plan maladies rares en 2005–2008 [2]. Ce plan était inscrit dans la loi relative à la politique de Santé publique du 9 août 2004. Son objectif majeur était d’établir l’équité en termes d’accès aux soins pour les malades et leur famille. Il comportait dix axes d’actions. Des moyens importants ont été alloués et à son terme le Haut conseil de la santé publique a été chargé de son évaluation [3]. Les dix axes stratégiques de ce plan sont : • l’amélioration de la connaissance de l’épidémiologie des maladies rares ; • la reconnaissance de la spécificité des maladies rares ; • le développement de l’information pour les malades, les professionnels de santé et le grand public ; • la formation des professionnels à mieux identifier ces maladies ; • l’organisation, le dépistage et l’accès aux tests diagnostiques ; • l’amélioration de l’accès aux soins et de la qualité de la prise en charge des malades ; • l’amélioration de la politique du développement des médicaments orphelins ; • l’amélioration de l’accompagnement spécifique des personnes atteintes de maladies rares, le soutien aux associations de malades ; • le développement de la recherche et l’innovation thérapeutique sur les maladies rares ; • le développement des partenariats nationaux et européens dans le domaine des maladies rares. Ce plan a permis la labellisation de 131 centres de référence maladies rares qui ont obtenu un financement spécifique et de 501 centres de compétences travaillant en lien direct avec des centres de référence. Ces centres sont répartis sur l’ensemble du territoire y compris dans les DOM-TOM afin de lutter contre les inégalités régionales parfois observées dans la prise en charge de proximité. Le deuxième plan maladies rares 2011-2014 a été piloté par le Pr Gil Tchernia [4]. Il a réuni sept groupes de travail réunissant 180 professionnels de santé issus des différentes institutions. Les propositions ont été rendues publiques en juillet 2010 dans un document très complet abordant toutes les problématiques de la prise en charge des maladies rares [4]. Ce deuxième plan est interministériel puisqu’il engage les ministères chargés de la santé de l’enseignement supérieur et de la recherche, de l’industrie, du travail, des relations sociales, de la famille et de la solidarité [5]. Il devrait pérenniser, affiner et optimiser les actions accomplies, poursuivre l’évaluation et la certification des centres de référence et de compétence. Ces actions ont confirmé la France dans son rôle historique de leader européen et de modèle en perpétuelle amélioration dans le champ des maladies rares.Les centres de référence et de compétence regroupent un ensemble de compétences pluridis-
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ciplinaires généralement hospitalières. Ils sont organisées autour d’équipes médicales spécialisées qui ont pour mission de faciliter le diagnostic, de définir des protocoles de prise en charge thérapeutique. Des Protocoles nationaux de diagnostic et de soins (PNDS) sont élaborés et diffusés par ces centres en collaboration avec la Haute Autorité de santé (HAS). Les centres doivent participer à des actions de formation et d’information pour les professionnels de santé, les malades et leurs familles. Ils doivent également coordonner les réseaux de correspondants sanitaires et médicosociaux. Les centres de référence sont donc des réseaux d’expertise nationale notamment pour les services médicaux des caisses d’assurance maladie et constituent ainsi des interlocuteurs privilégiés pour les tutelles et les associations de malades. Ces missions doivent dans la mesure du possible privilégier le lieu de prise en charge habituel du patient. Les centres de référence doivent être accessibles et disponibles en fournissant rapidement les informations et recommandations nécessaires. Ils assurent la prise en charge du patient directement dans leur service uniquement si elle est impossible à proximité du domicile de celui-ci. En effet, en plus du rôle d’expertise, le centre de référence a une mission de recours. Le recours correspond à des situations cliniques souvent urgentes qui ne peuvent être gérées sur le lieu de la prise en charge médicale habituelle et qui nécessitent le transfert du patient vers un centre de référence qui dispose de plateaux techniques et de disponibilités pour des gestes interventionnels spécifiques. Le centre de référence doit organiser la surveillance épidémiologique et s’assurer de la bonne structuration de la recherche clinique et fondamentale de la maladie rare dont il est expert. 2. Les maladies rares sont souvent génétiques La plupart des maladies rares sont d’origine génétique. Cette caractéristique génère une angoisse au sein des familles qui doivent bénéficier d’une information adaptée au sein d’équipes formées aux procédures d’annonce diagnostique. Les explications fournies aux familles sur les mécanismes qui provoquent les symptômes doivent être claires, aisément accessibles et s’intégrer dans des consultations de génétique clinique bien identifiées. Les filières d’expertise maladies rares doivent permettre d’améliorer le dépistage, le conseil génétique et les possibilités d’accès au diagnostic préimplantatoire (DPI). 3. L’organisation de la filière de soins, le passage enfant adulte Dans tous les centres de référence, l’organisation de la filière de soins doit être explicitée et organisée pour chaque maladie ou groupe de maladies. Les progrès de la prise en charge ont heureusement amélioré le pronostic de nombreuses maladies rares dont l’évolution s’étend maintenant sur plusieurs années justifiant la prise en charge dans des services d’adultes (drépanocytose, certaines maladies lysosomales, etc.). La plupart des maladies rares d’origine génétique ont un début dans l’enfance expliquant une filière de soins parfois mieux organisée en pédiatrie qu’en médecine d’adultes. Certains patients sont suivis jusqu’à un âge avancé dans des services de pédiatrie où les équipes travaillent historiquement de fac¸on multidisciplinaire impliquant médecins, généticiens, infirmières, diététiciens orthophonistes, rééducateurs et kinésithérapeutes. Les assistantes sociales et les psychologues interviennent précocement pour affiner la prise en charge du handicap et appréhender le retentissement médicosocial de ces maladies. Pour diminuer cette appréhension des patients et des familles lors du transfert d’un service de pédiatrie, les services d’adultes mettent en place des consultations de transition le plus souvent multidisciplinaires. Ces consultations de
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transition s’intégrant dans une organisation rationnelle du passage enfant-adulte existent depuis de nombreuses pour certaines maladies comme l’hémochromatose génétique ou l’hypertension artérielle pulmonaire. Elles constituent cependant une innovation ou un besoin dans de nombreux centres de référence.
4. Les traitements spécifiques, la prise en charge des symptômes et du handicap Le règlement communautaire européen a donné aux médicaments orphelins, une exclusivité commerciale de dix ans et autorisé des aides financières et des avantages fiscaux aux industriels travaillant dans le champ des maladies rares. Depuis son adoption, plus de 1000 demandes de désignation orpheline ont été examinées et le nombre de nouvelles demandes augmente chaque année. En dix ans, 728 médicaments orphelins ont été répertoriés, 60 ont rec¸u une autorisation de mise sur le marché [1]. Des molécules souvent anciennes utilisées hors AMM dans certaines maladies rares se heurtent cependant à un développement clinique plus difficile et à la moindre motivation des industriels. Des arrêts de commercialisation peuvent survenir y compris en l’absence d’alternative thérapeutique. À titre d’exemple, en janvier 2008, Boehringer Ingelheim France a annoncé l’arrêt de commercialisation du Mexitil® 200 mg, anti-arythmique utilisé dans la prévention des récidives des tachycardies ventriculaires. Suite à cette annonce, les experts neurologues des centres de référence maladies rares ont alerté les autorités pour faire valoir l’usage irremplac¸able de ce médicament dans le traitement des syndromes myotoniques, maladies rares touchant environ 500 à 700 malades en France. En novembre 2010, le département des préparations hospitalière de l’Assistance publique–Hôpitaux de Paris a repris l’autorisation de mise sur le marché en fabriquant le Mexilétine AP–HP® 200 mg. Les objectifs du plan national maladies rares 2011–2014 est outre de promouvoir et faciliter l’investissement industriel dans le développement des médicaments spécifiques, de sécuriser les conditions de prescriptions de ces médicaments et dispositifs médicaux, de faciliter les conditions de fabrication et de dispensation afin de prévenir ces ruptures de commercialisation. Peu de maladies rares bénéficient d’un traitement efficace. La plupart ont une évolution chronique engendrant un retentissement familial, social, scolaire et professionnel. Le handicap généré par ces affections évolutives implique la participation active de tous les acteurs de santé avec les caisses nationales d’assurance maladie le ministère de la santé et les maisons départementales du handicap. Les traitements médicamenteux symptomatiques et de confort, les déplacements et les soins dans les centres de de rééducation, d’orthophonie d’ergothérapie, les dispositifs et appareillages souvent coûteux doivent bénéficier d’un accès facilité. Des commissions dédiées associant les centres de référence, l’assurance maladie et les autorités de tutelles ont pour mission de faciliter le recours et le remboursement de l’ensemble des soins prescrits parfois hors AMM et figurant sur la liste de produits non remboursés. Le coût de certaines thérapeutiques des maladies rares comme l’enzymothérapie de substitution dans les maladies lysosomales (350,000 D par an), la thérapie génique etc., associée à la prise en charge au long cours du handicap est évoqué et organisé dans les centres de référence avec les associations de patients et les autorités de tutelle. L’implication de la société, les aspects éthiques sont abordés de fac¸on transparente par l’ensemble des acteurs afin qu’aucun patient ne soit exclu d’un traitement adapté pour la seule raison du coût. L’encadrement des prescriptions initiales de médicaments et des tests diagnostiques innovants souvent coûteux relèvent des missions prioritaires des centres de référence. Une organisation
spécifique mises en place par les tutelles facilite les décisions prises par les centres de référence. 5. La recherche Dans le domaine des maladies rares, la recherche comprend des spécificités liées au faible nombre de patients. Des scores spécifiques, des modèles statistiques et épidémiologiques adaptés aux petites cohortes doivent être développés et évalués. Le faible nombre de patients justifie des incitations en particulier fiscales pour que les industriels investissent dans le champ de ces maladies. La description des mécanismes physiopathologiques des maladies rares est en constant développement. Les avancées dans les maladies rares ont souvent permis des découvertes sur des mécanismes physiopathologiques de maladies plus fréquentes. Dans la maladie de Gaucher, les taux sériques de chitotriosidase, enzyme lysosomale sécrétée en excès par les cellules macrophagiques de Gaucher, sont élevés. Des publications récentes ont montré l’élévation de cette enzyme dans d’autres affections plus fréquentes impliquant le macrophage comme la sarcoïdose [6]. Le gène muté de la maladie de Gaucher (gène GBA pour glucocérébrosidase) est impliqué dans certaines formes de maladie de Parkinson [7]. Le plan maladies rares a permis la labellisation de plateformes nationales de laboratoires de référence maladies rares. La conservation et l’exploitation sur le long cours de banques de tissus, de cellules ou d’ADN est organisée dans le plan maladies rares sous forme d’une plateforme technologique commune. Le but est de faciliter la recherche institutionnelle et les partenariats public-privé pour promouvoir les essais thérapeutiques en thérapie génique couplée à la thérapie cellulaire et pharmacologique afin d’augmenter l’efficacité thérapeutique. L’Agence nationale pour la recherche (ANR) et les PHRC disposent d’un financement dédié à la recherche sur les maladies rares. Le projet européen « E-rare » vise à promouvoir au niveau de l’Union européenne (UE) des projets de recherche maladies rares. La recherche en science sociales sur les aspects psychosociaux, le retentissement du handicap, l’éthique et les coûts des traitements évalués par des études de pharmaco-économie doivent également être mis en place. 6. La formation, l’information, les associations de patients Le plan maladie rares a permis d’instituer une formation sur les maladies rares au programme d’enseignement des facultés de médecine. Cette formation insiste sur l’organisation des soins, le maillage territorial et les moyens d’information disponibles. Les associations de patients, les réseaux de professionnels développés autour des filières maladies rares jouent un rôle considérable dans la diffusion et la disponibilité de l’information destinée aux patients, à leur famille et aux professionnels de santé. Cette information doit reposer sur des outils variés adaptés à la demande et aux possibilités d’accès de chacun : réunions au sein des associations de patients et des centres de référence, mise à disposition de plaquettes d’informations sur les lieux de consultation maladies rares, sites informatiques, téléphonie. Orphanet (www.orpha.net) est le portail de diffusion de l’information sur les maladies rares le plus performant en France et dans de nombreux pays. Les patients, leurs familles et les professionnels de santé ont accès aux adresses des consultations spécialisées, aux laboratoires de diagnostic, à la liste des associations de patients, aux essais thérapeutiques en cours. Orphanet informe sur les situations d’urgence. L’information y est également adaptée aux patients et aux familles par le biais de l’encyclopédie grand public. Ségolène Aymé, directrice d’Orphanet, est en charge
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avec l’Organisation mondiale de la santé, d’un projet de classification des maladies rares intégré dans la codification actuelle (CIM 11).
Coordonnateur : Dr France Woimant. – Service de médecine interne, centre de référence pour les maladies lysosomales, hôpital Beaujon, AP–HP, 100, boulevard du Gal-Leclerc, 92100 Clichy. Coordonnateur : Dr Nadia Belmatoug.
7. Registre et bases de données La constitution de registres ou bases de données nationaux comportant une interface avec les hôpitaux et collaborations européennes et internationales en particulier sont encouragées. La mise en place d’un cadre réglementaire adapté comportant des recommandations pour l’établissement et la gestion des bases de données et registres doivent être diffusées. Les associations de patients maladies rares sont souvent intégrées dans leur élaboration. Actuellement en France, quatre registres de malformations congénitales et huit registres de maladies rares (maladie de Pompe, mucoviscidose, maladie de Gaucher, etc.) sont qualifiés par le comité des registres. Un nouvel appel à qualification a été lancé en 2011.
– Centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme, hôpital Necker–Enfants-Malades, AP–HP, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15. Coordonnateur : Pr Pascale de Lonlay. – Service de neurologie pédiatrique et des maladies métaboliques, Centre de référence pour les maladies héréditaires, hôpital Robert-Debré, AP–HP, 48, boulevard Sérurier, 75935 Paris cedex 19. Coordonnateur : Dr Hélène Ogier de Baulny. – Service de médecine interne, centre de référence des maladies lysosomales, hôpital Beaujon, AP–HP, 100, boulevard du Gal-Leclerc, 92100 Clichy. Coordonnateur : Dr Nadia Belmatoug.
8. Collaborations européennes et internationales Les maladies rares imposent des collaborations européennes et internationales afin d’établir les relations phénotype-génotype. Les registres afin d’établir sur de plus grandes cohortes l’histoire naturelle de la maladie, les banques de données biologiques européennes et internationales doivent aboutir à la sélection de patients pour des essais thérapeutiques et des programmes de recherche fédérateurs. En effet, des avancées thérapeutiques ont pu être obtenues pour certaines de ces maladies (par exemple, certaines mucopolysacharidoses, maladie de Pompe, etc.), cependant la plupart ne bénéficie d’aucun traitement spécifique. La rareté des experts impose leur collaboration constante. Des « réseaux européens de référence » sur les maladies rares sont en cours de constitution. Ils sont favorisés par une politique parlementaire européenne souvent dynamique dans le domaine des maladies rares et où, là encore, la France est souvent citée comme modèle. 9. Les centres de référence et de compétence des maladies héréditaires du métabolisme Onze centres de référence et trois centres de compétence ont été labellisés pour les maladies héréditaires du métabolisme (Encadré 1 ).
Encadré 1: Groupe VIII : maladies métaboliques et héréditaires (en dehors des maladies mitochondriales) A) Centres de référence des maladies métaboliques et héréditaires Centre de référence des surcharges en fer rares d’origine génétique, clinique des maladies du foie, hôpital Pontchaillou, CHU de Rennes, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033 Rennes cedex 9. Coordonnateur : Pr Pierre Brissot. – Service de pédiatrie, centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme hépatique, hôpital Antoine-Béclère, AP–HP, 157, rue de la Porte-de-Trivaux, 92141 Clamart cedex. Coordonnateur : Pr Philippe Labrune. – Service de neurologie, centre de référence de la maladie de Wilson, hôpital Lariboisière, AP–HP, 2, rue AmbroiseParé, 75010 Paris cedex 10.
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– Unité des maladies héréditaires du métabolisme, pôle enfant, centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme, hôpital Jeanne-de-Flandre, CHRU de Lille, avenue Eugène-Avinée, 59037 Lille cedex. Coordonnateur : Dr Dries Dobbelaere. – Service de neurologie pédiatrique, centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme, hôpital des enfants de la Timone, AP–HM, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 5. Coordonnateur : Pr Brigitte Chabrol. – Service de médecine infantile 1, centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme, hôpital Brabois-Enfants, CHU de Nancy, 5, allée du Morvan, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy cedex. Coordonnateur : Pr Franc¸ois Feillet. – Département de pédiatrie, centre de référence des maladies rénales rares et des maladies héréditaires du métabolisme, hôpital Femme–Mère-Enfant, CHU de Lyon, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex. Coordonnateur : Pr Pierre Cochat, Dr Nathalie Guffon. B) Centres de compétence des maladies héréditaires du métabolisme – CHU de Toulouse, 330, avenue de Grande-Bretagne, TSA 70034, 31059 Toulouse cedex 9. Responsable : Dr Pierre Broue. – CHRU de Tours, 2, boulevard Tonnelle, 37044 Tours cedex 9. Responsable : Pr Franc¸ois Labarthe. – CHU Brest Hôpital Morvan, 2, avenue Foch, 29609 Brest cedex. Responsable : Pr Loïc de Parscau.
Une fédération réunit les médecins et leurs équipes de ces centres de référence et de compétence sous le nom de G2 M (Groupement des centres de référence et de compétence des maladies héréditaires du métabolisme). Cette fédération permet de favoriser les échanges professionnels, techniques et administratifs entre les médecins des centres et d’organiser des réunions à visée scientifique, universitaires (DIU de maladies du métabolisme) ou organisationnelle. La mutualisation des travaux établissant des référentiels, des pratiques des démarches d’évaluation est indispensable pour homogénéiser les pratiques et mettre à disposition des centres des documents communs,
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un site Web dédié et organiser un registre institutionnel. Le G2 M s’inscrit dans une logique de travail avec la Société franc¸aise des erreurs innées du métabolisme (SFEIM) et le Comité d’évaluation du traitement des maladies lysosomales (CETL).
Un financement de 85 millions d’euros environ est prévu. Il n’est pas prévu de labelliser de nouveaux centres de référence, mais de développer les actions des centres existants. Le PNMR 1 continuera à être financé à hauteur de 100 millions d’euros. Déclaration d’intérêts
10. Conclusion Le Plan national maladies rares 1 (PNMR1) (2005–2008) a permis la labellisation de 131 centres de référence et 501 centres de compétence. Leur financement a permis des avancées considérables dans la prise en charge des patients. Ces centres ont été évalués par la Haute Autorité de santé et le ministère de la Santé. La plupart ont poursuivis leurs actions en les améliorant grâce au financement dédié. Le Plan national maladies rares 2 (2011–2014) a tardé à être élaboré, ce qui a entraîné ces dernières années un malaise dans la communauté des maladies rares généré par la crainte de l’arrêt d’un financement pérenne mettant en péril la prise en charge des patients. Les associations de patients ont sans relâche poursuivi leurs efforts auprès des autorités de tutelle afin d’obtenir la prolongation du plan. Le deuxième plan a été adopté le 28 février 2011, journée des maladies rares dans le monde. Il comprend trois axes de développement : améliorer la qualité de la prise en charge du patient, développer la recherche sur les maladies rares et amplifier les coopérations européennes et internationales.
J.S. et N.B. déclarent avoir rec¸u des remboursement de trajets pour congrès de Genzyme (J.S. et N.B.) et Shire, Actelion et Pfizer (N.B.). Genzyme et Shire ont versé une bourse de recherche à l’association APRIMI (Service de médecine interne, hôpital Beaujon) et à l’ADMI (Service de médecine interne, hôpital Jean-Verdier). Références [1] www.plateforme-maladiesrares.org. [2] Plan maladies rares 2005–2008. www.sante.gouv.fr. [3] Rapport du Haut conseil de la santé publique. Évaluation du Plan national maladies rares 2005–2008. Avril 2009. http://www.hcsp.fr/docspdf/ avisrapports/hcspr20090317 maladiesRares.pdf. [4] Tchernia G. Propositions pour le plan national maladies rare 2. www. sante.gouv.fr. [5] Plan maladies rares 2011–2014. www.sante.gouv.fr. [6] Tercelj M, Salobir B, Simcic S, et al. Chitotriosidase activity in sarcoidosis and some other pulmonary diseases. Scand J Clin Lab Invest 2009;69:575–8. [7] Lesage S, Anheim M, Condroyer C, et al. Large-scale screening of the Gaucher’s disease-related glucocerebrosidase gene in Europeans with Parkinson’s disease. Hum Mol Genet 2011;20:202–10.
Prise en charge des maladies orphelines, centres nationaux de référence Support for orphan diseases, National Reference Centers Jérôme Stirnemann a,∗ , Nadia Belmatoug b a b
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Historique de l’article : Accepté le 21 juin 2011 Disponible sur Internet le 26 août 2011 Mots clés : Centres de référence Maladies rares Maladies métaboliques
r é s u m é Les centres de référence et de compétence regroupent un ensemble de compétences pluridisciplinaires généralement hospitalières. Ils sont organisées autour d’équipes médicales spécialisées qui ont pour mission de faciliter le diagnostic, de définir des protocoles de prise en charge thérapeutique. En plus du rôle d’expertise, le centre de référence a une mission de recours. Le centre de référence doit organiser la surveillance épidémiologique et s’assurer de la bonne structuration de la recherche clinique et fondamentale de la maladie rare dont il est expert. En France, 11 centres de référence et trois centres de compétence ont été labellisés pour les maladies héréditaires du métabolisme. © 2011 Société franc¸aise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Reference centers and competence centers are a group of multidisciplinary skilled hospital related to specific diseases, mainly rare diseases. Their mission and goals are to facilitate the diagnosis and to define protocols for therapeutic management. In addition to this role of expertise, the reference center has a mission to appeal. The reference center should organize epidemiological survey and structure the clinical and basic research. Eleven reference centers and three competence centers have been approved for inherited metabolic diseases in France. © 2011 Société franc¸aise de rhumatologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Les maladies rares se définissent par leur faible prévalence, elles concernent moins d’une personne sur 2000. Il existe environ 7000 maladies rares qui touchent 4 à 6 % des individus soit deux à 2,5 millions de malades en France et 20 millions en Europe. Au sein des maladies rares, certaines sont plus fréquentes comme la drépanocytose, la mucoviscidose, alors que d’autres sont exceptionnelles (moins de un malade pour un million d’individus) comme la dermatose bulleuse héréditaire. Les maladies rares incluent également des affections dont l’origine est plurifactorielle comme l’hypertension artérielle pulmonaire, les maladies auto-immunes et inflammatoires. Les maladies rares se caractérisent généralement par leur gravité conduisant à des handicaps multiples. Elles sont souvent d’origine génétique et de diagnostic difficile. Conscient de la spécificité des maladies rares, les associations de malades et leurs familles, les médecins et les chercheurs se
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Stirnemann).
sont organisés depuis de nombreuses années en groupes de travail pluridisciplinaires. Le but de ces regroupements est : • d’améliorer le dépistage de ces affections afin de réduire l’errance diagnostique ; • de favoriser leur connaissance en stimulant la recherche ; • d’organiser la filière de soins et en particulier améliorer la prise en charge du handicap.
1. La création des centres de références Depuis 1990, les associations de patients œuvrent de fac¸on commune et dynamique pour l’amélioration de la prise en charge des maladies rares. La plateforme « maladies rares » située à l’hôpital Broussais regroupe cinq structures [1] : • l’alliance maladies rares qui inclue la plupart des associations de patients franc¸ais ayant une maladie rare ;
1878-6227/$ – see front matter © 2011 Société franc¸aise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.monrhu.2011.07.003
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• Eurordis, association européenne pour les maladies rares, structurée en « alliance » d’associations de patients et de personnes actives dans le domaine des maladies rares ; • Orphanet : site informatique de stature internationale comportant une information exhaustive sur tous les aspects des maladies rares ; • le GIS-maladies rares, institut de recherche sur les maladies rares dépendant de l’Inserm ; • maladies rares info service, dispositif de téléphonie dédié aux maladies rares à destination des patients, des familles et des professionnels de santé. En décembre 1999, l’adoption du règlement européen sur le médicament orphelin a également participé à l’accélération de la dynamique sur les maladies rares. En France, sous l’impulsion de ces associations, le ministère de la Santé a institué le premier plan maladies rares en 2005–2008 [2]. Ce plan était inscrit dans la loi relative à la politique de Santé publique du 9 août 2004. Son objectif majeur était d’établir l’équité en termes d’accès aux soins pour les malades et leur famille. Il comportait dix axes d’actions. Des moyens importants ont été alloués et à son terme le Haut conseil de la santé publique a été chargé de son évaluation [3]. Les dix axes stratégiques de ce plan sont : • l’amélioration de la connaissance de l’épidémiologie des maladies rares ; • la reconnaissance de la spécificité des maladies rares ; • le développement de l’information pour les malades, les professionnels de santé et le grand public ; • la formation des professionnels à mieux identifier ces maladies ; • l’organisation, le dépistage et l’accès aux tests diagnostiques ; • l’amélioration de l’accès aux soins et de la qualité de la prise en charge des malades ; • l’amélioration de la politique du développement des médicaments orphelins ; • l’amélioration de l’accompagnement spécifique des personnes atteintes de maladies rares, le soutien aux associations de malades ; • le développement de la recherche et l’innovation thérapeutique sur les maladies rares ; • le développement des partenariats nationaux et européens dans le domaine des maladies rares. Ce plan a permis la labellisation de 131 centres de référence maladies rares qui ont obtenu un financement spécifique et de 501 centres de compétences travaillant en lien direct avec des centres de référence. Ces centres sont répartis sur l’ensemble du territoire y compris dans les DOM-TOM afin de lutter contre les inégalités régionales parfois observées dans la prise en charge de proximité. Le deuxième plan maladies rares 2011-2014 a été piloté par le Pr Gil Tchernia [4]. Il a réuni sept groupes de travail réunissant 180 professionnels de santé issus des différentes institutions. Les propositions ont été rendues publiques en juillet 2010 dans un document très complet abordant toutes les problématiques de la prise en charge des maladies rares [4]. Ce deuxième plan est interministériel puisqu’il engage les ministères chargés de la santé de l’enseignement supérieur et de la recherche, de l’industrie, du travail, des relations sociales, de la famille et de la solidarité [5]. Il devrait pérenniser, affiner et optimiser les actions accomplies, poursuivre l’évaluation et la certification des centres de référence et de compétence. Ces actions ont confirmé la France dans son rôle historique de leader européen et de modèle en perpétuelle amélioration dans le champ des maladies rares.Les centres de référence et de compétence regroupent un ensemble de compétences pluridis-
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ciplinaires généralement hospitalières. Ils sont organisées autour d’équipes médicales spécialisées qui ont pour mission de faciliter le diagnostic, de définir des protocoles de prise en charge thérapeutique. Des Protocoles nationaux de diagnostic et de soins (PNDS) sont élaborés et diffusés par ces centres en collaboration avec la Haute Autorité de santé (HAS). Les centres doivent participer à des actions de formation et d’information pour les professionnels de santé, les malades et leurs familles. Ils doivent également coordonner les réseaux de correspondants sanitaires et médicosociaux. Les centres de référence sont donc des réseaux d’expertise nationale notamment pour les services médicaux des caisses d’assurance maladie et constituent ainsi des interlocuteurs privilégiés pour les tutelles et les associations de malades. Ces missions doivent dans la mesure du possible privilégier le lieu de prise en charge habituel du patient. Les centres de référence doivent être accessibles et disponibles en fournissant rapidement les informations et recommandations nécessaires. Ils assurent la prise en charge du patient directement dans leur service uniquement si elle est impossible à proximité du domicile de celui-ci. En effet, en plus du rôle d’expertise, le centre de référence a une mission de recours. Le recours correspond à des situations cliniques souvent urgentes qui ne peuvent être gérées sur le lieu de la prise en charge médicale habituelle et qui nécessitent le transfert du patient vers un centre de référence qui dispose de plateaux techniques et de disponibilités pour des gestes interventionnels spécifiques. Le centre de référence doit organiser la surveillance épidémiologique et s’assurer de la bonne structuration de la recherche clinique et fondamentale de la maladie rare dont il est expert. 2. Les maladies rares sont souvent génétiques La plupart des maladies rares sont d’origine génétique. Cette caractéristique génère une angoisse au sein des familles qui doivent bénéficier d’une information adaptée au sein d’équipes formées aux procédures d’annonce diagnostique. Les explications fournies aux familles sur les mécanismes qui provoquent les symptômes doivent être claires, aisément accessibles et s’intégrer dans des consultations de génétique clinique bien identifiées. Les filières d’expertise maladies rares doivent permettre d’améliorer le dépistage, le conseil génétique et les possibilités d’accès au diagnostic préimplantatoire (DPI). 3. L’organisation de la filière de soins, le passage enfant adulte Dans tous les centres de référence, l’organisation de la filière de soins doit être explicitée et organisée pour chaque maladie ou groupe de maladies. Les progrès de la prise en charge ont heureusement amélioré le pronostic de nombreuses maladies rares dont l’évolution s’étend maintenant sur plusieurs années justifiant la prise en charge dans des services d’adultes (drépanocytose, certaines maladies lysosomales, etc.). La plupart des maladies rares d’origine génétique ont un début dans l’enfance expliquant une filière de soins parfois mieux organisée en pédiatrie qu’en médecine d’adultes. Certains patients sont suivis jusqu’à un âge avancé dans des services de pédiatrie où les équipes travaillent historiquement de fac¸on multidisciplinaire impliquant médecins, généticiens, infirmières, diététiciens orthophonistes, rééducateurs et kinésithérapeutes. Les assistantes sociales et les psychologues interviennent précocement pour affiner la prise en charge du handicap et appréhender le retentissement médicosocial de ces maladies. Pour diminuer cette appréhension des patients et des familles lors du transfert d’un service de pédiatrie, les services d’adultes mettent en place des consultations de transition le plus souvent multidisciplinaires. Ces consultations de
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transition s’intégrant dans une organisation rationnelle du passage enfant-adulte existent depuis de nombreuses pour certaines maladies comme l’hémochromatose génétique ou l’hypertension artérielle pulmonaire. Elles constituent cependant une innovation ou un besoin dans de nombreux centres de référence.
4. Les traitements spécifiques, la prise en charge des symptômes et du handicap Le règlement communautaire européen a donné aux médicaments orphelins, une exclusivité commerciale de dix ans et autorisé des aides financières et des avantages fiscaux aux industriels travaillant dans le champ des maladies rares. Depuis son adoption, plus de 1000 demandes de désignation orpheline ont été examinées et le nombre de nouvelles demandes augmente chaque année. En dix ans, 728 médicaments orphelins ont été répertoriés, 60 ont rec¸u une autorisation de mise sur le marché [1]. Des molécules souvent anciennes utilisées hors AMM dans certaines maladies rares se heurtent cependant à un développement clinique plus difficile et à la moindre motivation des industriels. Des arrêts de commercialisation peuvent survenir y compris en l’absence d’alternative thérapeutique. À titre d’exemple, en janvier 2008, Boehringer Ingelheim France a annoncé l’arrêt de commercialisation du Mexitil® 200 mg, anti-arythmique utilisé dans la prévention des récidives des tachycardies ventriculaires. Suite à cette annonce, les experts neurologues des centres de référence maladies rares ont alerté les autorités pour faire valoir l’usage irremplac¸able de ce médicament dans le traitement des syndromes myotoniques, maladies rares touchant environ 500 à 700 malades en France. En novembre 2010, le département des préparations hospitalière de l’Assistance publique–Hôpitaux de Paris a repris l’autorisation de mise sur le marché en fabriquant le Mexilétine AP–HP® 200 mg. Les objectifs du plan national maladies rares 2011–2014 est outre de promouvoir et faciliter l’investissement industriel dans le développement des médicaments spécifiques, de sécuriser les conditions de prescriptions de ces médicaments et dispositifs médicaux, de faciliter les conditions de fabrication et de dispensation afin de prévenir ces ruptures de commercialisation. Peu de maladies rares bénéficient d’un traitement efficace. La plupart ont une évolution chronique engendrant un retentissement familial, social, scolaire et professionnel. Le handicap généré par ces affections évolutives implique la participation active de tous les acteurs de santé avec les caisses nationales d’assurance maladie le ministère de la santé et les maisons départementales du handicap. Les traitements médicamenteux symptomatiques et de confort, les déplacements et les soins dans les centres de de rééducation, d’orthophonie d’ergothérapie, les dispositifs et appareillages souvent coûteux doivent bénéficier d’un accès facilité. Des commissions dédiées associant les centres de référence, l’assurance maladie et les autorités de tutelles ont pour mission de faciliter le recours et le remboursement de l’ensemble des soins prescrits parfois hors AMM et figurant sur la liste de produits non remboursés. Le coût de certaines thérapeutiques des maladies rares comme l’enzymothérapie de substitution dans les maladies lysosomales (350,000 D par an), la thérapie génique etc., associée à la prise en charge au long cours du handicap est évoqué et organisé dans les centres de référence avec les associations de patients et les autorités de tutelle. L’implication de la société, les aspects éthiques sont abordés de fac¸on transparente par l’ensemble des acteurs afin qu’aucun patient ne soit exclu d’un traitement adapté pour la seule raison du coût. L’encadrement des prescriptions initiales de médicaments et des tests diagnostiques innovants souvent coûteux relèvent des missions prioritaires des centres de référence. Une organisation
spécifique mises en place par les tutelles facilite les décisions prises par les centres de référence. 5. La recherche Dans le domaine des maladies rares, la recherche comprend des spécificités liées au faible nombre de patients. Des scores spécifiques, des modèles statistiques et épidémiologiques adaptés aux petites cohortes doivent être développés et évalués. Le faible nombre de patients justifie des incitations en particulier fiscales pour que les industriels investissent dans le champ de ces maladies. La description des mécanismes physiopathologiques des maladies rares est en constant développement. Les avancées dans les maladies rares ont souvent permis des découvertes sur des mécanismes physiopathologiques de maladies plus fréquentes. Dans la maladie de Gaucher, les taux sériques de chitotriosidase, enzyme lysosomale sécrétée en excès par les cellules macrophagiques de Gaucher, sont élevés. Des publications récentes ont montré l’élévation de cette enzyme dans d’autres affections plus fréquentes impliquant le macrophage comme la sarcoïdose [6]. Le gène muté de la maladie de Gaucher (gène GBA pour glucocérébrosidase) est impliqué dans certaines formes de maladie de Parkinson [7]. Le plan maladies rares a permis la labellisation de plateformes nationales de laboratoires de référence maladies rares. La conservation et l’exploitation sur le long cours de banques de tissus, de cellules ou d’ADN est organisée dans le plan maladies rares sous forme d’une plateforme technologique commune. Le but est de faciliter la recherche institutionnelle et les partenariats public-privé pour promouvoir les essais thérapeutiques en thérapie génique couplée à la thérapie cellulaire et pharmacologique afin d’augmenter l’efficacité thérapeutique. L’Agence nationale pour la recherche (ANR) et les PHRC disposent d’un financement dédié à la recherche sur les maladies rares. Le projet européen « E-rare » vise à promouvoir au niveau de l’Union européenne (UE) des projets de recherche maladies rares. La recherche en science sociales sur les aspects psychosociaux, le retentissement du handicap, l’éthique et les coûts des traitements évalués par des études de pharmaco-économie doivent également être mis en place. 6. La formation, l’information, les associations de patients Le plan maladie rares a permis d’instituer une formation sur les maladies rares au programme d’enseignement des facultés de médecine. Cette formation insiste sur l’organisation des soins, le maillage territorial et les moyens d’information disponibles. Les associations de patients, les réseaux de professionnels développés autour des filières maladies rares jouent un rôle considérable dans la diffusion et la disponibilité de l’information destinée aux patients, à leur famille et aux professionnels de santé. Cette information doit reposer sur des outils variés adaptés à la demande et aux possibilités d’accès de chacun : réunions au sein des associations de patients et des centres de référence, mise à disposition de plaquettes d’informations sur les lieux de consultation maladies rares, sites informatiques, téléphonie. Orphanet (www.orpha.net) est le portail de diffusion de l’information sur les maladies rares le plus performant en France et dans de nombreux pays. Les patients, leurs familles et les professionnels de santé ont accès aux adresses des consultations spécialisées, aux laboratoires de diagnostic, à la liste des associations de patients, aux essais thérapeutiques en cours. Orphanet informe sur les situations d’urgence. L’information y est également adaptée aux patients et aux familles par le biais de l’encyclopédie grand public. Ségolène Aymé, directrice d’Orphanet, est en charge
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avec l’Organisation mondiale de la santé, d’un projet de classification des maladies rares intégré dans la codification actuelle (CIM 11).
Coordonnateur : Dr France Woimant. – Service de médecine interne, centre de référence pour les maladies lysosomales, hôpital Beaujon, AP–HP, 100, boulevard du Gal-Leclerc, 92100 Clichy. Coordonnateur : Dr Nadia Belmatoug.
7. Registre et bases de données La constitution de registres ou bases de données nationaux comportant une interface avec les hôpitaux et collaborations européennes et internationales en particulier sont encouragées. La mise en place d’un cadre réglementaire adapté comportant des recommandations pour l’établissement et la gestion des bases de données et registres doivent être diffusées. Les associations de patients maladies rares sont souvent intégrées dans leur élaboration. Actuellement en France, quatre registres de malformations congénitales et huit registres de maladies rares (maladie de Pompe, mucoviscidose, maladie de Gaucher, etc.) sont qualifiés par le comité des registres. Un nouvel appel à qualification a été lancé en 2011.
– Centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme, hôpital Necker–Enfants-Malades, AP–HP, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15. Coordonnateur : Pr Pascale de Lonlay. – Service de neurologie pédiatrique et des maladies métaboliques, Centre de référence pour les maladies héréditaires, hôpital Robert-Debré, AP–HP, 48, boulevard Sérurier, 75935 Paris cedex 19. Coordonnateur : Dr Hélène Ogier de Baulny. – Service de médecine interne, centre de référence des maladies lysosomales, hôpital Beaujon, AP–HP, 100, boulevard du Gal-Leclerc, 92100 Clichy. Coordonnateur : Dr Nadia Belmatoug.
8. Collaborations européennes et internationales Les maladies rares imposent des collaborations européennes et internationales afin d’établir les relations phénotype-génotype. Les registres afin d’établir sur de plus grandes cohortes l’histoire naturelle de la maladie, les banques de données biologiques européennes et internationales doivent aboutir à la sélection de patients pour des essais thérapeutiques et des programmes de recherche fédérateurs. En effet, des avancées thérapeutiques ont pu être obtenues pour certaines de ces maladies (par exemple, certaines mucopolysacharidoses, maladie de Pompe, etc.), cependant la plupart ne bénéficie d’aucun traitement spécifique. La rareté des experts impose leur collaboration constante. Des « réseaux européens de référence » sur les maladies rares sont en cours de constitution. Ils sont favorisés par une politique parlementaire européenne souvent dynamique dans le domaine des maladies rares et où, là encore, la France est souvent citée comme modèle. 9. Les centres de référence et de compétence des maladies héréditaires du métabolisme Onze centres de référence et trois centres de compétence ont été labellisés pour les maladies héréditaires du métabolisme (Encadré 1 ).
Encadré 1: Groupe VIII : maladies métaboliques et héréditaires (en dehors des maladies mitochondriales) A) Centres de référence des maladies métaboliques et héréditaires Centre de référence des surcharges en fer rares d’origine génétique, clinique des maladies du foie, hôpital Pontchaillou, CHU de Rennes, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033 Rennes cedex 9. Coordonnateur : Pr Pierre Brissot. – Service de pédiatrie, centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme hépatique, hôpital Antoine-Béclère, AP–HP, 157, rue de la Porte-de-Trivaux, 92141 Clamart cedex. Coordonnateur : Pr Philippe Labrune. – Service de neurologie, centre de référence de la maladie de Wilson, hôpital Lariboisière, AP–HP, 2, rue AmbroiseParé, 75010 Paris cedex 10.
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– Unité des maladies héréditaires du métabolisme, pôle enfant, centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme, hôpital Jeanne-de-Flandre, CHRU de Lille, avenue Eugène-Avinée, 59037 Lille cedex. Coordonnateur : Dr Dries Dobbelaere. – Service de neurologie pédiatrique, centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme, hôpital des enfants de la Timone, AP–HM, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 5. Coordonnateur : Pr Brigitte Chabrol. – Service de médecine infantile 1, centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme, hôpital Brabois-Enfants, CHU de Nancy, 5, allée du Morvan, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy cedex. Coordonnateur : Pr Franc¸ois Feillet. – Département de pédiatrie, centre de référence des maladies rénales rares et des maladies héréditaires du métabolisme, hôpital Femme–Mère-Enfant, CHU de Lyon, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex. Coordonnateur : Pr Pierre Cochat, Dr Nathalie Guffon. B) Centres de compétence des maladies héréditaires du métabolisme – CHU de Toulouse, 330, avenue de Grande-Bretagne, TSA 70034, 31059 Toulouse cedex 9. Responsable : Dr Pierre Broue. – CHRU de Tours, 2, boulevard Tonnelle, 37044 Tours cedex 9. Responsable : Pr Franc¸ois Labarthe. – CHU Brest Hôpital Morvan, 2, avenue Foch, 29609 Brest cedex. Responsable : Pr Loïc de Parscau.
Une fédération réunit les médecins et leurs équipes de ces centres de référence et de compétence sous le nom de G2 M (Groupement des centres de référence et de compétence des maladies héréditaires du métabolisme). Cette fédération permet de favoriser les échanges professionnels, techniques et administratifs entre les médecins des centres et d’organiser des réunions à visée scientifique, universitaires (DIU de maladies du métabolisme) ou organisationnelle. La mutualisation des travaux établissant des référentiels, des pratiques des démarches d’évaluation est indispensable pour homogénéiser les pratiques et mettre à disposition des centres des documents communs,
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un site Web dédié et organiser un registre institutionnel. Le G2 M s’inscrit dans une logique de travail avec la Société franc¸aise des erreurs innées du métabolisme (SFEIM) et le Comité d’évaluation du traitement des maladies lysosomales (CETL).
Un financement de 85 millions d’euros environ est prévu. Il n’est pas prévu de labelliser de nouveaux centres de référence, mais de développer les actions des centres existants. Le PNMR 1 continuera à être financé à hauteur de 100 millions d’euros. Déclaration d’intérêts
10. Conclusion Le Plan national maladies rares 1 (PNMR1) (2005–2008) a permis la labellisation de 131 centres de référence et 501 centres de compétence. Leur financement a permis des avancées considérables dans la prise en charge des patients. Ces centres ont été évalués par la Haute Autorité de santé et le ministère de la Santé. La plupart ont poursuivis leurs actions en les améliorant grâce au financement dédié. Le Plan national maladies rares 2 (2011–2014) a tardé à être élaboré, ce qui a entraîné ces dernières années un malaise dans la communauté des maladies rares généré par la crainte de l’arrêt d’un financement pérenne mettant en péril la prise en charge des patients. Les associations de patients ont sans relâche poursuivi leurs efforts auprès des autorités de tutelle afin d’obtenir la prolongation du plan. Le deuxième plan a été adopté le 28 février 2011, journée des maladies rares dans le monde. Il comprend trois axes de développement : améliorer la qualité de la prise en charge du patient, développer la recherche sur les maladies rares et amplifier les coopérations européennes et internationales.
J.S. et N.B. déclarent avoir rec¸u des remboursement de trajets pour congrès de Genzyme (J.S. et N.B.) et Shire, Actelion et Pfizer (N.B.). Genzyme et Shire ont versé une bourse de recherche à l’association APRIMI (Service de médecine interne, hôpital Beaujon) et à l’ADMI (Service de médecine interne, hôpital Jean-Verdier). Références [1] www.plateforme-maladiesrares.org. [2] Plan maladies rares 2005–2008. www.sante.gouv.fr. [3] Rapport du Haut conseil de la santé publique. Évaluation du Plan national maladies rares 2005–2008. Avril 2009. http://www.hcsp.fr/docspdf/ avisrapports/hcspr20090317 maladiesRares.pdf. [4] Tchernia G. Propositions pour le plan national maladies rare 2. www. sante.gouv.fr. [5] Plan maladies rares 2011–2014. www.sante.gouv.fr. [6] Tercelj M, Salobir B, Simcic S, et al. Chitotriosidase activity in sarcoidosis and some other pulmonary diseases. Scand J Clin Lab Invest 2009;69:575–8. [7] Lesage S, Anheim M, Condroyer C, et al. Large-scale screening of the Gaucher’s disease-related glucocerebrosidase gene in Europeans with Parkinson’s disease. Hum Mol Genet 2011;20:202–10.