Rôle des D-dimères dans le diagnostic de la maladie thromboembolique : une avancée biologique

Stratt?gies

d’exploration

fonctionnelle

et de suivi

thSrapeutique

R6le des D-dim&es dans le diagnostic de la maladie thomboembolique : une avance’e biologique [Rep

rCsumC

Le d&bquilibre majeur

I’hypercoagulabilit& Plusieurs

dans

marqueurs

de la prottine et/au

Rappel

de nombreuses

indications

port&

peut

qui

s’impose

titer

/ thrombose

F1+2

(EP). 0 veineuse

20

1999

valeur

profonde

/

embolie

naturels

d’une

abautit

mCthode

6 un &tat

permettant

an&es,

mais

prtiictive

s’est

malgrb

auiourd’hui,

quotidienne

int&Gt

trop

foible

pulmonoire

nombreuses les sujets

Btudes

HBtel-Dieu,

Paris,

France

la decouverte

&e

utilis&

de

d’un

que

de thrombose

btat

en clinique.

le peptide

montrent

suspects

/ coogulotion

intravosculaire

dissbminr+e

summary

Les D-dim&es sont les produits de degradation spkifiques de la fibrine. Les mkcanismes de formation, de stabilisation et de lyse de la fibrine expliquent la diffkultk de la mise au point des dosages et surtout de leurs interprttations. Le fibrinogkne est une moltcule dimerique dont chaque dim&e est compost de trois chaines Aa et BP et y relikes entre elles par des ponts disulfure. La thrombine, enzyme clt du processus de coagulation scinde les fibrinopeptides A et B du fibrinogkne pour former les monomeres de fibrine dont la polymkrisation constitue la fibrine soluble de type I. Le facteur XIII, active par la thrombine permet la stabilisation de ces monomeres en fibrine de type II par une rdaction de transaminoglutamination qui implique les acides aminks situ& dans le domaine D de la mokcule. La fibrine stabilisee, compoke de l’assemblage de couples de regions D (motif D-D) est soumise ?Il’action fibrinolytique de la plasmine. La digestion du thrombus par la p&mine entraine la liberation de fragments de tailles t&s variables (fragment X, Y E, D, Ddim&es), appek produits de degradation de la fibrine et/au du fibrinogtne (PDF). Certains de ces fragments sont communs au fibrinogttne et ?t la fibrine, d’autres leur sont sptcifiques comme les D-dim&es pour la fibrine (figure1 et 2). Les D-dim&es reprkentent done la phase terminale de la dCgradation de la fibrine, conkquence de l’activation de la coagulation et de la fibrinolyse. 11s sont done le meilleur reflet de l’kquilibre des processus d’hCmostase. La plasmine agit au niveau de diffbrents sites des chakes Aa, BP et y du fibrinogttne, des monomk-es de fibrine et de la fibrine stabilike. La biologique,

et prkcoce

Parmi

d’activation

c’est

le dosage

veineuse

profonde

des

D-

(TVP)

Paris.

physiopathologique

d’h&natologie

risque

rapide

dons pour

[CIVD]

A progress

D-dimer

assays.

between They

thrombosis.

ore

for

have

been

proposed

in various too

markers,

and

plasmin

cited. the

to be

D-dimer

when

with

used

assay

a VT/! occident

is the

best

is suspected.

/

deep

embolism

/

disseminoted

/

A, numerous

D-dimers /DIVCJ

heir

venous

of

reliable venous markers

hypercoagulation predictive

value

practice.

was

Among

fhrombin-antithrombin

complexes

to doy,

of

in clinical

fibrinopeptide

and

blood

to diagnose

roufinely

risk

a f$st

Several

of to o

anticougulanh

diagnosis

VTE but

antiplasmin

However

the (VTEJ.

use due

increased

to have

recently

patients

low

these

episodes

the are

and to an

essential

of deep

with

procoagulonts

available

thromboembolic

diagnosis states

associated

It I’S fhus

method

the

thrombosis

Hypercoagulable

desequilibrium factors.

/ thrombophilie

in

venous

Service

d’hypercaagulabilit,

le diagnostic

et plasmine-antiplasmine, de

chez

leur

r&&l&

thrombine-antithrombine Mais

en pratique

Elsevier,

le 6 avril1999~

thromboembolique.

dernieres leur

la prothrombine.

candidat

disposer

de la maladie ces

; accept&

et inhibiteurs de

A, les complexes de

le meilleur

la coagulation primordial

pathologies,

le fibrinopeptide

comme

pulmonaire

candidats

de diff&entes

C et les fragments

d’embolie

D-dim&es

on

de

II est done

au tours

ces marqueurs,

activateurs

thrombases.

se sont

d’hypercoagulabilit

dim&es

entre

de

1999

le 4 ft%rier

are studies

marker 0 thrombosis intravascular

the

most

have in clinical

I999

that

pro&e

Elsevier, /

often

shown Pa&.

pulmonary coogulofion

thrombophilia

digestion de la fibrine par la p&mine va done libkrer un grand nombre de fragments solubles de masse mokulaire tr&s diffdrente et contenant un nombre variable de fragments DD. Le plus petit de ces fragments est le D-dim&e. 11 faut done garder g l’esprit que le dosage des D-dim&es est en fait le dosage des diffkents produits de dkgradation contenant des fragments D-dim&es et la proportion relative de ces fragments est trks diffbrente d’un Cchantillon & un autre. Cette h&krog&

H

R6le

des Ddimkes

dans

le diagnostic

de la maladie

thromboembolique

Prothrombine IThrotkne Plasmine -

Fibrine

Proteine C

A\1 @)B Prot6ine C activbe Figure

1. Marqueurs

d’hypercoagulobik.

n&t est k l’origine des probkmes rencontrks dans la standardisation de ce dosage en pathologie thromboembolique. Bien plus, l’utilisation d’anticorps diffirents peut entrdner une h&&o&n&t des rt?sultats assez importants. Variations

physiopathologiques

La non spkcifkid d’une augmentation des D-dim&es est un autre aspect 2 prendre en compte lors de l’interprktation de leur dosage. En effet, les concentrations plasmatiques des D-dim&es s’&vent dam de nombreuses situations, physiologiques, pathologiques et thkrapeutiques. 11saugmentent avec l’hge [4] et lors des grossesses normales [ 121 oh les taux dtpassent souvent les valeurs usuelles d&s le 2’ trimestre. On les retrouve augment& dans les manifestations infectieuses s&&es et dans les rtactions inflammatoires d’origine varite. Une chirurgie rkente, un traumatisme ou un effort physique violent et prolong6 entrainent Cgalement une &vation des taux. De plus, la localisation et l’ige du thrombus ont une influence sur le taux des DD. 11 serait plus faible dans les TVP distales que proximales et diminue avec le temps. Toutefois, la positivitt du test persiste p&s d’une semaine aprks l’accident thromboembolique et ce, malgrk la mise en place d’un traitement anticoagulant. La prksence de varices sans thrombose ne semble pas modifier le test. De nombreuses pathologies non thromboemboliques [ 13, 141 s’accompagnent d’une activation de la coagulation ou de la fibrinolyse et done d’une augmentation du taux plasmatique des D-dim&es. C’est le cas de nombreux cancers mammaire et ovarien, pulmonaire, panckatique, colorectaux et dans les leuct?mies en g&&al. C’est egalement le cas de la coagulation intravasculaire disskminCe (CIVD) qui se manifeste lors de nombreuses Ctiologies [2] : septidmies, traumatismes, brfilures, maladies htpatiques s&&es, Cclampsie... Une augmentation des D-dim&es peut &tre tgalement pr& dictive observke dans l’infarctus du myocarde et au tours de la progression de la maladie artkrielle pkripherique.

Figure 2. Prot&olyse

de la fibrine

stabilisbe

par lo plasmine.

Lors de certains traitements preventifs ou curatifs, on observe des modifications de taux des D-dim&es dam le sens d’une augmentation ou d’une diminution. Les thrombolytiques majorent le taux des D-dimtres alors que les traitements anticoagulants les minorent. Le traitement A l’hkparine (standard ou de bas poids moltculaire) des phltbites ou des embolies pulmonaires fait baisser les D-dim&es. Enfin, il semblerait que les cestrogknes a forte dose les augmentent. Comme on le voit le dosage des D-dim&es semble &tre in& ressant dans de nombreux cas mais des etudes doivent Ctre poursuivies pour confirmer une grande partie de ces donnkes. les D-dim&es et la maladie

thrombo-embolique

veineuse

11 est maintenant bien Ctabli que ce dosage prend toute sa signification dans la suspicion d’un &at pr&hrombotique et la prkention de la maladie thromboembolique veineuse [ 181. Mais, la justification de ce dosage dans le cadre de la pathologie thromboembolique tient dans la notion essentielle d’exelusion de celle-ci, lorsque le rksultat est retrouvt normal, g l’aide d’une technique quantitative, 1’Elisa par exemple validde ?J.l’aide d’ttudes cliniques prtalables [ 161. C’est certainement chez les patients suspects de thrombose veineuse profonde (TVP) et/au d’embolie pulmonaire (EP) que le dosage des D-dim&es offre le plus d’int&Ct [3, 10, 111. Le diagnostic de la TVP reste encore un probkme pour les cliniciens. 11int&gre d la biologie, l’tvaluation clinique et des examens paracliniques varies, l’examen de rkfbrence restant la phlkbographie. Mais cette technique est invasive, relativement cokeuse et non dkpourvue d’effets secondaires. La concentration des D-dim&es plasmatiques augmente lors de la lyse du caillot, leur dosage prksente un in&r&t diagnostique certain. De nombreuses Ctudes ont montrb une correlation entre un taux de D-dim&es normal et l’absence d’une TVP. Do&s par mkthode Elisa, la sensibiliti est de 90 B 100 %, la valeur predictive nkgative suptrieure B 90 %. Mais ce dosage

M.M.

ne permet en aucun cas de diagnostic positif en raison du manque de sp&ifkitC de ce marqueur. Chez les patients symptomatiques, un taux de D-dim&es infkrieur au seuil dkermink par des ttudes cliniques permet done d’exclure la prksence d’une TVP. Les donnkes sont par contre insufisantes pour estimer l’utilitk de ce dosage chez les patients asymptomatiques, en particulier en suivi postoptratoire dans les chirurgies g risque thrombogkne &levk. Les taux prkopkatoires semblent peu prkdictifs de la survenue d’une thrombose en postop&atoire. Des ttudes de la variation des D-dim&es par des mesures shrikes en postopkratoire pourrait permettre de sklectionner les patients devant faire l’objet d’une surveillance clinique particulikre. Mais des ttudes en chirurgie orthopkdique a montrC que le suivi des DD n’a pas de valeur discriminante individuelle. Le diagnostic de l’embolie pulmonaire (EP) reste difkile dans la mesure oh cette pathologie ne prksente pas de signes cliniques sptcifiques. Un test biologique pourrait contribuer au diagnostic et surtout hiter l’angiographie voire la scintigraphie dans un grand nombre de cas. Parmi les diffbrents marqueurs de la coagulation et de la fibrinolyse, les D-dimkres ont montrk 1?1encore les rksultats les plus intkressants [ 18,191. 11 est maintenant bien Ctabli qu’un taux de D-dim&es infkrieur k un seuil dCterminC pour chaque trousse Elisa 2 l’aide d’Ctudes cliniques permet d’exclure la prtsence d’une EP. M&odes

de dosage

des D-dim&es

La recherche d’un taux de D-dim&es doit permettre au coup par coup et en urgence de d&ecter, avec une sensibilitk proche de 100 % et la meilleure spkcifkit.4 un &at d’hypercoagulabilitk prtdictif de thromboses. Les dosages disponibles actuellement sont basks sur deux types de mkthodes : I’Elisa et les tests au latex (semi-quantitatifs et quantitatifs), chacune presentant des avantages et des inconvknients. 11 est done primordial de choisir le test le mieux approprik A la pathologie suspectke [ 191. Toutes les ttudes ont montrk une valeur predictive negative voisine de 95 % avec la technique Elisa classique. Cette valeur est nettement plus faible pour les tests au latex actuellement sur le march6 [8]. En revanche, ces derniers offrent une sensibilitk et un dklai de reponse convenant parfaitement au dia-

Tableau naire

I. Performance

de

la mesure

des

Ddimeres

chez

les patients

n

Samama

gnostic de coagulation intravasculaire disseminee (CIVD) sans oublier, cependant, la notion d’interfirence du facteur rhumato’ide (FR) avec ce type de test. De nouveaux tests rapides, presentant une sensibilitk voisine de 1’Elisa sont en tours d’kluation [9, 161. 11s p ermettraient d’associer la sensibilitk du dosage g la n&essitC de l’urgence du diagnostic dans la pratique quotidienne [ 151. La majoritk des Ctudes cliniques qui ont permis de valider la valeur predictive negative du dosage des D-dim&es ont &k rCalisCes B l’aide de la technique Elisa en microplaques, grace k son excellente sensibilitt. Cette mkthode est encore actuellement la mkthode de refkrence mais elle est reservke aux grandes series et son dklai de rkponse est trop long. En effet, l’intCr&t d’un tel test utilisk en premihre intention est d’kviter, s’il est nCgatif des explorations cofiteuses, invasives et non dkpourvues d’effets secondaires chez des patients symptomatiques en ambulatoire et dans l’urgence. 11 faut done disposer de techniques aussi sensibles que 1’Elisa classique mais permettant de rkpondre rapidement et au coup par coup. De nouveaux tests ont done Ctt mis au point qui rkpondent de mieux en mieux A ces exigences. L’Elisa en canes unitaires, quantitatif et automatisable permet un rendu de resultat en 35 min avec une sensibilitk et une valeur pkdictive negative de 100 %. Mais cette technique ntcessite un materiel coateux et sa spC&citC n’est que de 38 % [7]. Des systkmes d’immunofiltration sont Cgalement commercialists [6, 161 : l’un A lecture visuelle, semi-quantitatif semble prometteur mais n&essite une standardisation, des variations interindividuelles de lecture ayant CtC constades. Le de&&me, bask sur le m&me principe permet un resultat quantitatif par une lecture en rkflectomkrie. Les nouveaux tests au latex quantitatifs utilisables sur des automates de coagulation ou de biochimie (ntphtlomttrie, turbidimkrie, micro-latex) offrent un r&ultat en 10 minutes avec une sensibilitk trks proche de 1’Elisa [8, 161. Enfin, un test au latex sur sang total montre des rksultats intkressants mais moins bons que ceux obtenus avec 1’Elisa [9]. L’intCrCt evident du dosage des D-dim&es stimule la recherche de la mise au point de techniques de plus en plus appropriCes B son utilitk dam la pathologie thromboembolique. Mais l’un des principaux probkmes rencontrks dans le dosage des D-dim&es est encore loin d’Ctre rCsolu : il s’agit de

suspect

de thrombose

veineuse

profonde

et/au

d’embolie

pulmo-

(14). N

N : nombre de patients ; N(lVP/EP) : nombre de patients valeur predictive positive, VPN : valeur prkdictive n6gotive

Sb /%)

NP’P/W

ovec

thrombose

veineuse

profonde

et/au

SP lw

embolie

pulmonaire

VPP (%)

; Sb : sensibik,

VNP p)

Sp : spkificit6,

VPP :

n R6ie des D-dim&es

dans

le diagnostic

de la maladie

thromboembolique

la standardisation des diffkrentes mCthodes. Une ttude comparative des diffdrents tests r&.lisCe par l’ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) auprks des fabricants a l’aide de 20 plasmas a r&.S une correlation t&s faible entre les diffkrentes trousses. En effet, l’htttrogtntitt des mklanges de produits de de gradation dans un Cchantillon et la diffkrence de rkactivitk des AC monoclonaux vis d vis de chacun de ces produits rend la standardisation des difftkents systkmes de mesure impossible [l]. L es seuils de positivitC pour une pathologie don&e valid& avec une trousse ne peuvent pas &re appliqutes ?t une autre. 11 est done imperatif de dkerminer le seuil de positivitt des diffkrents rtactifs par des etudes cliniques rigoureuses. L’avenir

der

D-dim&es

Au vu de l’int&& grandissant du dosage des D-dimttres dans la pathologie thromboembolique, il est tentant d’orienter les recherches vers de nouvelles applications. Une Clkvation pourrait indiquer l’effkacitk des traitements thrombolytiques de l’infarctus du myocarde ou d’une EP. Mais les rkultats ont kt& dkcevants, de m&me que pour le suivi de l’holution d’une phltbite ou d’une EP trait&e par les hkparines (HNF ou HBPM) [lo]. Le suivi rkgulier des taux de D-dim&es aprks intervention chirurgicale de prothese totale de hanche montre une diminution r&+&e en cas de traitement prolong6 par les HBPM et une remontCe g partir du lo’ jour g I’arrCt du traitement [S]. De plus, les courbes d’&olution sont diffkrentes en fonction de la survenue ou non d’une thrombose veineuse, ce qui en fait un dosage intkressant dans ce cas. Des travaux rkents ont montrd l’indrk potentiel des D-dim&es comme marqueurs d’hypercoagulabilitt en cardiologie dans la fibrillation auriculaire par exemple et l’inttr&t du suivi de ce marqueur pour tkmoigner de l’effkacitk d’un traitement anticoagulant oral (Lip G et al. Circukztion 1996 ; 94 : 425-431). Les recherches actuelles s’orientent dans diffkrentes directions dont la plus intkessante semble &tre la validation du dosage des D-dim&es El isa chez l’optrt!, la femme enceinte et le canckreux trait& D’autre part les cas exceptionnels de discordance entre la prtsence d’un accident thrombotique et un taux normal pourraient &tre expliquks par une anomalie du fibrinoghne etlou du systkme fibrinolytique non encore identifiCe. Enfin, une autre direction plus technique a pour objet la standardisation du test et la mise au point de tests rapides unitaires. Le dosage des D-dim&es constitue une avancke biologique remarquable dans la mission d’aide au diagnostic d’exclusion de la maladie thromboembolique veineuse. Les dkveloppements en tours permettront d’kvaluer son apport dans d’autres indications comme les thromboses veineuses super& cielles, la grossesse, l’inflammation, les infections, les chirurgies rkcentes ou encore les traitements anticoagulants. Mais il est a manier avec prkaution et le choix de la technique ainsi que son interprttation doivent &re t&s rigoureux. L’arrivke de nouveaux tests unitaires ayant une sensibilitk comparable & la

m&ode de rkfbrence (classique) et a rtponse rapide indispensable dans le contexte clinique habitue1 permettra de poursuivre les ttudes et d’en faire un test de routine. Rhfhences 1 Adema E, Gebert U. Pooled patient samples as reference material for D-dimer. Tbromb Rer 1995 ; 80,85-88 intravascular coagulation : objective criteria for 2 Bick RL. Disseminated clinical and laboratory diagnosis and assessment of therapeutic response. Clin Appl Thrombosis/Hemostariz 19 9 5 ; 1 : 3-23 3 Bounameaux H, De Moerloose P, Perrier A, Reber G. Plasma measurement of D-dimer as diagnostic aid in suspected venous thromboembolism: an overview. Tbrom Haemort 1994 ; 71 : l-6 4 Cadroy Y, Pierrejean D, Fontan B, Sie I’, Boneu B. Influence of aging on the activity of the hemostatic system: prothrombin fragment 1+2, thrombin-antithrombin III complexes and D-dimers in 80 healthy subjects with age ranging from 20 to 94 years. Now Rev Fr Hknatol 1992;34: 5

G

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8

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