Sclérose en plaques: Revue des principales données expérimentales et des hypothèses pathogéniques

MiSE AU POINT

Sclerose en plaques : Revue des principales donnees experlrnentoles et des hypotheses pothoqenlques C. FRESSINAUD*, L.L. SARLlEVE*, G. VINCENDON*

Resume- La pathogenie de la sclerose en plaques (SEP) est envisagee sous trois aspects: genetique, viral et immunitaire. L'intervention d'une predisposition genetique est attest~ par les formes familiales de SEP et la frequence des groupes HLA A3 87 et DR2 chez les patients. l.'hypothese d'un deficit enzymatique hereditaire des oligodendrocytes est discutee, De nombreux virus induisent une demyelinisation chez I'animal,et la production intrathecale d'anticorps diriges contre Ie virus rougeoleux, ainsi que la decouverte in vitro de transcrits du DNA de ce virus chez les patients font envisager un facteur viral. l.'encephalite autoimmuneexperimentale (EAE) et I'EAE chronique ont permis d'etudler les mecanimes, en particulier immunitaires, qui pourraient etre impliques dans la SEP. Si la proteine basique de la myeline et I'antigene M2 paraissent etre les premieres cibles antlgenlques, ce sont les anticorps (AC) antigalactocerebroside qui sont demyeIinisants dans ces modeles, Dans la SEP, les facteurs responsables de la demyelinisation n'ont pas ete elucides, iI semble que les AC du liquide cephalo-rachidien ne soient pas demyelinisants in vitro. La description des cellules composant les plaques ainsi que des marqueurs antlgenlques qu'elles expriment font envisager Ie role des cellules endothellales et des astrocytes (eventuels presentateurs d'antlgene aux lymphocytes) dans la genese des lesions. Les experiences de modulation et de suppression de I' EAE ont permis d'envisager de nouvelles approches therapeutiques, Mots-des: SCLEROSE EN PLAQUES - ENCEPHALOMYELITE ALLERGIQUE EXP ERIMENTALE.

Sans vouloir etre exhaustifs, nous souhaitons, dans un effort de synthese, regrouper les donnees experimentales et res hypotheses pathogenlques concernant la sclerose en plaques (SEP) et ses modeles animaux. Decrite par Charcot en 1868, la SEP reste d'etlologie inconnue.1I s'agitcependantd'uneentiteanatomoclinique precise qui sc distingue de toutes les autres maladies du systeme nerveux central (SNC) humain. Elle realise une atteinte inflammatoire du SNC, caracterisee par la presence dans la substance blanche de multiples plaques de demyelinisation dontchacune evolue pour son propre compte. Cette double dissemination dans I'espace et dans Ie temps rend compte des deux caracteres fondamentaux et originaux de la rnaladie: evolution par poussees (plus ou moins regressives) et semiologie multifocale. On peut conslderer qu'i1 • Cenlre de Neurochimie du CNRS et Vnil~ de Neurochimie Normale et Palhologique de I'INSERM (V«) ; 5, rue Blaise Pascal; 67084 STR.ASBOVRG cMex. nr~ ~

part : C. FRESSINAUD ; Service de Neurologie ; Hl>pital Universilairc Dupuytren ; CHRU 2, avenue Alexis-Carrel ; 87042 LIMOGESO!dex.

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s'agit d'un probleme de sante publique puisque c'est I'une des affections neurologiques chroniques les plus frequentes (1), qu'elle touche Ie sujet jeune esscntiellement entre 20 et 35 ans (exceptionnellementdans l'enfance etapres 50 ans) et qu'elleest souvent invalidante. Leshypotheses pathogeniques peuventetre schernatiquernent regroupees dans trois cadres esscntiels: genetique, viral et immunitaire qui ne s'excluent pas mutuellement.

INTERVENTION D'UNE PREDISPOSITION GENETIQUE Lesarguments dans cedomaine sontessentiellementtires des donnees epidemiologiques. Certaines populations presentent une susceptibilite particuliere a la SEP. La frequcnce de la SEP augmentantavec la latitude, c'est essentlellernent l'hernisphere nord entre le 45· et Ie 60" degre de latitude nord qui est touche Recu Ie 24-3-1989 Renvoi pour correction Ie 14-6-1989 Acceptation d~fjnitive Ie 13-7·1989

Sclerose en plaques

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(Europe du Nord et du Centre, Canada et Nord des USA).Cette repartition est toutefois loin d'etre absolue, pour une meme latitude la frequence de la SEP est 20 fois superleure a Boston (USA) qu'a Sapporo (lapon) (l). Aux USA, la frequence de la SEP dans les differents etats est en correlation avec Ie pourcentage de la population d'origine scandinave (1). Formesfamiliales deSfP : L'etu de canad ienne de G. Eberset coli. (2)sur plus de 5000 cas a permis de denombrer 400 families dont plusieurs membres etaient atteints (frequence 7 plOD) et parmi celles-ci 70 paires de jumeaux. Pour les jumeaux monozygotes, les 2 enfants etaient atteints dans 26 plOD des cas, contre 2 plOD seulement chez les jumeaux heterozygotes. Le risque relatif habituel de presenter la maladie de 0,1 plOD passe a 1 a 5 plOD pour les sujets d'une famille dont un membre est atteint.

Outre l'existence d'un facteur genetique, la frequcnce de certains marqueurs du systerre majeur d'histocornpatibilite (HLA) chez les patients met I'accent sur la possibillte d'un terrain immunologiquefavorable.1I s'agit notamment des groupes HLA A3, 87, DQW1 etsurtoutDR2etDW2 (25p 100 de la population generale et 60 plOD des patients en Europe du Nord) (3, 4). Les groupesA1, B8et DR3 seraient en France des facteurs de gravite, alors que B7, DR2 seraientrnoderateurs, voire protecteurs (5, 6). Ces notions bien quecapitales sont toutefois loin d'etre absolues, en particulier la liaison avec HLAA3, 87 et DR2 n'estpasverlflee pour les patients [aponais (BW22, DR6), italiens (A10, DR4) jordaniens (DR4)et Israelites.

De meme, dans les rnodeles animaux de la maladie, certaines souches seulement sont sensibles a l'encephalite autoimmune experirnentale (EAE). Chez la souris 8alb/c/SJL, 5 gimes responsables du controle de la sensibilite a I'EAE a rechutes ont etc mis en evidence (1). Lasusceptibllite partlculiere de certains individus a la SEP a fait evoquer une anomalie des precurseurs des oligodendrocytes (7) ; en effet, les examens post-mortem montrent, rnalgre une importante demyelinisation, la preservation d'oligodendrocytes qui ne remyelinisent pas ou peu (1). l.'hypothese d'un deficit enzymatique hereditaire des oligodendrocytes interessant la synthese des enzymes du catabolisme des acides nuclei ques a ete proposee (8). Dans ce cas, il y aurait persistance, a I'occasion d'une infection virale, de I'acide nucleique viral (non detruitl dans les oligodendrocytes, et cet acide nuclelque serait responsable d'une reaction inflammatoire. Eneffet, les polynucleotides (constitutifs des acides nuclelques) ont un role immunomodula.teur : certains ont une action adjuvante non speciflque sur la formation d'anticorps (AC) in vitro et in vivo, stimulent la transformation blastique et augmentent l'activite cytotoxique des macrophages. Enfin, Ie poly A-poly U peut a lui seul entrainer la formation d'infiltrats cellulaires typiques d'EAEchez Ie cobaye. Ces constatations ont conduit a l'hypothese que dans les formes ben ignes de SEP, la persistance de I'acide nucJeique viral serait liee a I'absence de formation d' ACanti-acide nucJeique (anomalie immunologique isolee) ; alors que dans les formes malignes, iIexisterait un deficit enzymatique empechant Ie catabol isme de cetacide nucJeique (8).Les principaux resultatsen faveur de ceUe hypothese concernent: a) Les AC anti-acide nucJeique helico"idal : normalement absents du serum et du liquide cephalorachidien (LCR), ils sont augmentes dans la panencephalite sclerosante subaigue (PESS) et la meningite herpetique. lis sont absents chez les porteurs de SEP.Ceci suggere un relatif deficit de la production d'ACpar rapport a une agressionvirale. b) L'activite

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RNAsique du LCR (d'origine intrathecalel i tres augrnentee dans les processus infectieux et moderernent elevee dans Ie lupus erythemateux aigu dissernine et la maladie d' Alzheimer, elle n'est que faiblement augrnentee dans la SEP, ce qui serait en faveur d'un deficit de cette enzyme.

HYPOTHESEVIRALE La encore, les arguments sont tout d'abord epidemiologiques: Ie role de I'environnement est suggere par I'etude des sujets d'Europe Centrale ayant emigre en Afrique du Sud ou en Israel avant la puberte pour lesquels la frequence de la maladie est lnferleure a celie de leurs pays d'origine. II I'est aussi par I'etude de l'epidernie des iles Faroe, vierges de la maladie avant 1939, puis ou ont ete denornbres 24 cas entre 1943 et 1960 perlode correspondanta I'occupationanglaiscjusqu'en 1945-et ou un seul cas a ete releve depuis 1960. Lesobservations c1iniques montrent, outre Ie role d'episodes infectieux dans Ie declenchernent des poussees, que chez les jumeaux, c'est celui qui a presente le plus d'episodes infectieux dans I'enfance qui est atteint (1,2). On connait, par ailleurs, de nombreux virus pouvant entrainer une demyclinisation chez l'animal, bien qu'avec des tableaux c1iniques tres divers par exemple: la visna du mouton, la maladie de Carre (virusDistemper, voisin de celui de la rougeole) et les encephalites de la souris a virus JHM. Deux maladies presentent certaines analogies avec la SEP: l'encephalite murine a virus de Theiler (pouvant etre transmise par les lymphocytes alors que I'infection est eteinte) et l'encephalornyelite chronique a rechutes du hamster due a une souche partlculiere de virus rougeoleux (1). Chez I'homme, des lesions dcmyelinlsantes peuvent etre observees au cours de la panencephalite de la rougeole (PESS) survenant de facon retardee apres une rougeoJe banale.La mise en evidenceduvirus rougeoleux dans leSN~ des patients atteints de PESS, la presence dans Ie LCR dans 1/3 des cas de rougeole banale (epidemie survenue du Perou entre 1980 et 1983) de lymphocytes porteurs du virus, I'existence dans 15 p 100 des cas d'une sensibilisation de ces lymphoCytes a la proteine basique de la myeline (PBM) faisaient de ce virus un candidat cliologique possible de la SEP.Au cours de la rubeo]e et de la varicelle, on peut egalement detecter des lymphocytes anti-PBM et il faut souligner les homologies des sequences d'aminoacides entre res fragments encephalotigenes de la PBM et les antlgenes de la rougeole, de I'influenzae, des papova et adenovirus, alnsi que du virus d'Epstein-Barr et du virus Distemper (9). Dans 60 plOD des SEP, iI existe une production intrathecale d'AC diriges contre les virus de la rougeole, de la rubeola et de l'herpes.Les IgG anti-virus de la rougeole ont une concentration dans Ie LCR 10 fois superieure a celie du serum (1), mais la presence du virus de la rougeole n'a pas etc demontree dans Ie SNC dcSEP (contrairementau cas de la PESS). CesAC pourraient etre diriges contre un autre virus prcsentant une antigenicite croisee avec celui de la rougeole, ou bien Ie virus pourrait etre present (incorporation de son materiel genetique), mais sans replication virale. Lemeritede ces etudes est aussi d'avoirdegage I'hypothese qu'un agent infectieux banal cst susceptible d'intervenir dans la maladie. Lesretrovirus, eten particulier levirus HTLV III, representent egalement des candidats potentiels, en effet Ie neurotropisme d'HTLV III est connu (bien que les lesions demyelinisantes ne soient pas preponderantes, (10)) et d'autre part sa structure est

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voisine de celleduvirus de la visna.la decouverte detaux d'AC sanguins anti -HTlV I anormalement eleves chez les patients porteurs de SEP, et de la presence d'ARN messager de ce virus dans les cellules du lCR (11) a souleve de vives controverses. D'autres etudesjl Z, 13) ont infirmescesresultatsen ne detectant pas d 'AC anti-HTlV I,II et III dans Ie sang et dans Ie lCR, non plus que de mRNA de ces virus dans Ie sang , Ie lCR et Ie SNC des patients de fa~on significativement differente des temoins. 11 ne semble done pas, [usqu'a present, exister de preuve irrefutable de la nature virale de la SEP. l.e materiel nucleique viral mis en evidence chez les patients est egalement retrouve chez des sujets decedes d'autres affections (13). Un regain d'interet pourrait venir des travaux nkents de

Greenharn et coli. (14) qui mettent en evidence, par transfection de cellufes in vitro, ('existence de transcrits du DNA du virus de la rougeole dans 38 p 100 des SEP etudiees (16 cas), mais dans aucun des 13 cas temoins.

HYPOTHESE IMMUNITAIRE la synthese intrathecale d'lgG, prescnto dans 85 a 90 plOD des cas, est I'anomalie immunologique la plusevidente de la SEP. A defaut de rnodeles animaux spontanes de la maladie, les donnees concernant I'origine possible d'une telle reaction immunitaire sont essenliellementdues a la creation et a l'utilisation de « rnodeles s experimentaux de la SEPet en particulier de celui de l'encephalomyelite autoimmune experimentale (EAE).

1)Modeles experimentaux L'encepballte autoimmune experlrnentale (EAE) : la decouverte de ce modele est en fait liee aux accidents de la vaccination antirabique chez I'homme, rapportes des 1904.le virus rabique attenue, cultive sur moelle epiniere de lapin, provoquait une encephalomycllte aigue disserninee. la reproduction de ces accidents chez I'animal a pris son essor avec la decouverte des adjuvants de l'Irnmunlte, l'EAE aigue est unemaladie autoimmune speclfique d'organe et non restreinte a l'espece, Elle peut- . etre induite chez certains oiseaux et de nombreux mammiferes par une inoculation sous-cutanee (ou lntracutanee) de rnoelle epiniere ou de substance blanche, de myeline ou de PBM, additionnees d'adjuvant complet de Freund (60 ~g a2,5 mg de Mycobacterium tuberculosis). l'adjuvant, de nature huileuse, favoriseraitla presentation de l'antlgene (AG)au systerne immunitaire. l'injection de SNC seul sans adjuvant, n'entraine pas d'EAE, sauf chez Ie rat ou lors d'injections repetees (15).Une perte de poids et un deficit moteur evoluant rapidement vers la quadriplegic apparaissent 11 a 12 jours apres I'inoculation. Apres une phase stationnaire de 3 a 4 jours, ils disparaissent en quelques heures chez Ie rat alors que I'evolution est souvent fatale chez Ie lapin, Ie cobaye, la souris etle singe. Bien que ce tableau differetres nOlablement de celui de la SEP,en particulier par I'absence de rechute, I'une des analogies avec la SEPest que la susceptibilite a I'EAE varie au sein d'une meme eSpCce (Ie rat lewis est particulierement sensible, alors que Ie Brown Norway cst resistant). Une augmentation de la permeabilite de la barriere hematoencephalique, uniquement aux petites molecules, precede ou co"incide avec I'apparition des signes c1iniques (16). les lesions histologiques de I'EAE sont identiques acelles des accidents de la vaccination antirabique et sans parallClisme avec I'intensite des signes c1iniques.1/s'agit d'infiltrats perivasculaires de cellules mononuclcecs : 5 jours apres I'inoculation les Iym1990 - Tome Xl Numero3

phocytes T penetrent dans la substance blanche, suivis au 10" jour par les lymphocytes B et les macrophages - precedent les signes c1iniques. Une proliferation astrogliale entoure cette lesion inflammatolre, mais la demyelinisation est minime et localisee aux infiltrats. les axones sont respectes (c dissociation rnyelino-axonale »).les lesions histologiques de I'EAE ne comportcntdoncquetres incornpleternent la demyelinisation observee au cours de la SEP.Toutefois, les lesions inflarnmatolres et Ie caractere « autoimmun It de I'EAE en font un modele possible bien que tres inexact de la SEP. Marion Kies(17) a mis en evidence l'auto-antigene responsable de I'EAE : la proteine basique de la myeline (PBM). Celle protelne presente de tres importantes homologies de sequence interespeces, mais Iessequences encephalotlgenes differentd'une espece a I'autre (18, 19,20).lecaractereantigenique de la PBM est atteste par ('existence d'une react ion d'hypersenslbllite cutanee retardee (mediee par les lymphocytes T helper) a la PBM, precedant I'apparition des signes c1iniques et parallels a leur intensite.La decouverte de cetAG n'est pasanecdotiquepuisque la prevention specifique de I'EAE et des applications therapeutiquos ala SEP avec Ie copolyrnere 1 en decoulent. Le role de l'irnmunite, en particulier cellulaire, est encore atteste par la possibilite detransfert passif au adoptif de I'EAE (21) qui est realise par une injection d'une suspension de cel/ules lyrnphordes (environ 109 celJules spleniques) d'un animal senslbilise par la PBM ou la myeline, a un receveur syngenique ou immunocompromis. Ce transfert, qui semble roettre en jeu les lymphocytes T helper/inducer, necesslte I'expression des AG la du complexe majeur d'hlstiocornpatibil ite (CMH) par les celJules (un antiserum dirige contre les AG la inhibe le transfertl, le transfertest Iacilite par la reactivation prealable in vitrodes lymphocytes en presence de PBM (ou d'un mltogene) et cette reactivation n'estefficace qu'en presence d'interleukine 2 (ll2) (22). la prevention (inhibition) specifique de I'EAE peut-etre reali-

see avant la scnsibilisation par injection de l'antigene sous forme

non Irnmunogene : injections repetees de SNC (23) ou de PBM additionnee d'adjuvant incomplet de Freund. Ce ne sont pas les AC ainsi formes qui sont protecteurs, mais la P8M et ce sontles memes fragments qui sont encephalitogenes ou protecteurs (9). le transfert passif de cel/ules effectrices en nombre suboptimal pretraltees par la PBM et I'adjuvant incomplet de Freund est egalement preventif, IIs'agirait d'un transfert de lymphocytes T

suppresseurs. la suppression de I'EAE, apres la sensibilisation, rnais avant la phase c1inique, peut-etre realisee par injections de PBM ou d'un polymere synthetique de 4 acides amines dont la sequence est presente dans la PBM (copolyrnere 1) et de facon non spCcifique par les immunosuppresseurs.

Autres modeles : plus proches de la SEPque I'EAE aigue, ils apparaissent plus informatifs (notammcnt en vue d'essais therapeutiques) (15, 19,24). Dans /'EAE chronique creec par Stone et Lerner (1965), I'induction est possible chez I'animal jeune « 250 g) par une injection de modle epiniere syngenique (ou de PBM et de galactocerebroside) associee ade I'adjuvant completde Freund . Scule lasouchedecobaye nO 13 estscnsible.lessignescliniques, d'apparition retardee, sont d'intensite variable. Apres une perte de poids associee a une paraparesie, on assiste, si I'animal ne Sclerose en plaques

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succombe pas, a une remission spontanee, ou aune evolution chronique. Les analogies de ce modele avec la SEP, outre la predisposition genetique et l'evolution c1inique, sont ega lement anatomopathologiques et immunologiques. Les lesions histologiques associent a I'infiltrat inflammatoire une demyeIinisation plus importante que dans I'EAE aigue et une gliose reactionnelle. II existe une rernyelinisation quasi-complete des petites lesions, ainsi qu'en peripherle des lesions plus etendues. Les cellules deSchwann participent a la remyellnisation des axones centraux dans la moelle, comme c'est Ie cas au cours de la SEP (25). Lesanalogies immunologiques avec laSEP sontrnarquees par la synthase intrathecale d'lgG avec une repartition oligoclonale aI'electrophoreseet unediminution des lymphocytesT suppresseurs circulants au cours des poussees. Comme pour la SEP, Ie mCcanismedesrechutesreste inconnu (relargagede I'AG apartir du point d'inoculation, ou variations periodiques de I'immunite 1). Chez le cob aye, la PBM ne peut suffire a creer une EAE chronique (le galactocerebroslde' ou d'autres lipides doivent y etre associes) et la maladie ne peut-etrc transferee passivement par les lymphocytes T. Chez la souris, la PBM dans I'adjuvant complet de Freund suffit a creer I'EAE chronique et Ie transfert par les lymphocytes T est possible. La modulation de I'EAE chronique est plus delicate que pour la forme aigue. La suppression par injection de PBM et d'adjuvant incomplet de Freund chez Ie jeune cobaye est possible, les essais ne sont pas concluants avec le copolymere 1. Le traitement par la PBM permet une stabilisation initiale mais des rechutes surviennent ensuite. Si certains resultats sont encourageants (26), il ne semble pas exister actuellement de preuve forrnelle de l'efficacite de tels traitements aucours de la SEP (27). L'AC monoclonal 8-l8C5 dirige contre des gtycoprotelnes mineures de la myeline et des oli-godendrocytes (MOG) est responsable in vivo d'une aggravation des lesions· d'EAE ou d'une rechute d'EAC (28,29). Tsukada et coli. (30) ont lrnmunlse des cobayes avec une fraction membranaire depourvue de PBM de cellules endotheliales de capillaires cerebraux. II existe une hypersensibilite cutanee retardee a cette fraction membranaire et certains animauxdeveloppent, outre une atteinte systernlque (infarctus renaux et pulmonaires) une maladie neurologique chro nique avecdernyelinisatlon, Ces memes auteurs ont, par ailleurs, mis en evidence une fixation plus importante des IgG seriques de SEP que des temoins sur des cellules endotheliales in vitro (31 ).

2) Role de I'immunite humorale Les anomalies de l'immunlte humorale au cours de la SEP (tableau I) ont ete les premieres detectees, L'etude des rnodeles experimentaux a permis de rechercher leur eventuel]e pathogenlclte, Avec l'EAE,le mecanisme responsable de la demyelinisation a pu etre etudie in vitro. Appel et Bornstein (24) ont mis en evidence I'effet demyelinisant du serum d'EAE de lapin, sur des cultures de cerveau de rat. Cet effet demyelinisantest dependant du complement, restreintau SNC (pas de demyelinisation sur les

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C. FRESSINAUD et coli.

Tableau I:

Anomalies de I'immunite humorale au cours de la SEP 1) Plaques: presence d'ig

2) LCR:

- synthese intrathecale d'lgG avec repartition oligoclonale (Myelinoloxicile 1) - frequence des AC antirougeole (60 %) - , . moderee des AC antiacides nucleiques simple brin (absence d'AC anliacide nuclei que helicoidal)

- , . de la reactivile contre des extraits tissulaires solubilises par detergent (42, 43) -

interferon a:'" 00", selon les auteurs (61)

- absence d'interferoo 'Y (62)

- ,. proteine acide immunosupressive (63) 3) serums:

- desequilibre des sous classes d'lgG : ,. des IgG de type 1 -

surexpression des marqueurs Gm 1-17-21 des chaines lourdes d'lgG

-

Irequence des AC lymphocytotoxiques (64) egalement dans l'entourage des patients

frequence des complexes immuns circulants (65) ,. de la fixation des IgG aux cellules endotheliales in vitro - anticorps anti-PBM, GFAP, tubuline, peplides piluitaires, antinucleaires.•. -

-

-

", de la feponse

a I'interleukine 2 (61)

- ,. de la prostaglandine Edes macrophages (61)

culturesdeSNP), reversible si l'exposition au serum est de courte duree, et lie a la fraction IgG2. Ces IgG2 sont localises sur les gaines de myeline et les cellules glialesen immuno-fluorescence. Cet effet demyelinisant des serums d'EAEa ete confirme mais les IgG2 ne sont pas dirigees contre la PBM, elles sont induites, detectees et adsorbees par la myeline centrale, mais non par la PBM seule. De plus, les AC anti-PBM fixant Ie complement ne sont pas demyelinisants (peut-etre du fait de la faible accessibilite de la PBM dans la myeline). Un autoantigene M2 (protelne membranaire integrale de la myeline centrale) sera it la cible de ces IgG2 (24). IIsemble, en realite, que Ie galactocerebroslde soit la cible majeure des IgG2 demyelinisantes. Eneffet, les anticorps antigalactocerebrosides sont demyelinisants in vitro et in vivo (15) et I'immunisationpar du galactocerebroside assode a la PBM entraine une dernyelinisation plus intense qu'avec la PBMseule. De plus, I'effet demyel inisant des serums d' EAE est partiellement adsorbe par Ie galactocerebroside, Ainsi, dans I'EAE, la PBM est l'antigene responsable de la malad ie, mais la dernyelinisation est essentiellement liee aux AC antigalactocerebroslde. Une hypothese proposee est qu'un premier clone de cellules cytotoxiques reactives a la PBM engendrerait l'alteration de la barriere hernatoencephalique avec depot de fibrine, oederne et apparition de signes c1iniques d'EAE sans infiltrat rnononuclee. Une deuxieme vague de cellules cytotoxiques reactives contre un AG, different de la PBM, engendrerait I'infiltrat mononuc1ee et a son tour un degre variable de demyelinisation (32) (Fig. 1).

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etre proposeos pour rendre compte de I'anomalie immunitaire des cellulcs B(46) : a) persistance de la stimulation antigenlque, rna is les AC sont oligoclonaux. " pourrait done s'agir d'AC « non sons It par recrutemenl non spCcifique; b) dysregulatlon : tous les AC scraient non sens, soit par diminution des lymphocytes T suppresseurs, soit par activite rnitogene des produits de degradation de (a myeline; c) anomalie intrinseque des cellules B (translocation et rearrangement anormaux d'un protooncogene ou augmentation de l'activlte transcriptionnelle d'aulreorigine).

o A

3) Role de l'immunlte ce/lulaire

E: Celluleendotheliale- A:Astrocyte- CD. : l ymphocytcT helper CD, : lymphocyte T supresscur et cytotoxique - B: lymphocyte BM : Macrophage - Ol : Oligodendrocyte -IL : Intcrleuklne-1 Presentation de l'antlgene - 2 : Recrutement- 3 : Cytotoxlcite. • Antigcnes de dassc 1du CMH exprirnes spontanement ....Antigenes de c1assc ladu CMH exprimes sousstimulation (interferon y) • Antigcne x cible de la reaction immunilaire Figure 1 : Representation schematique des mecanismes immunitaires qui pourraient etre mis en jeu au cours de la SEP Dans la SEP, les etudes de demyclinisation in vitro sont encore plus controversees (revue in 33). En co qui concerne le serum un effet dcmyelinisant sur les cultures est mis en evidence dans 60 p 100 (34, 35) 13 p 100 des SEP (36), mais aussi dans 50 plOD d'autres maladies neuroJogiques (34, 35, 36) et merne avec tous les serums normaux (37). Une etude quantitative (38) rnontre une myelinotoxicite statistiquement superieure dans la SEP comparee aux temoins, mais non specifique, puisqu'elle concerne aussi des accidentsvasculairescerebrauxetdesgliomcs.Plusrecemment, Hauwet coil. (33) n'ont pas mis en evidenced'effet myClinotoxique des serums de SEP.

a

_Avec le LCR,une demyeli nisation (37) et une fixation des IgG du LCRdeSEPsurlesculturesdeSNC (39) ontcte observees, mais laconcentration d'immunoglobulines (lg) utilisce est de 1 mglml et il s'agirait d'une fixation non specifique des Ig par le fragment Fe (40). Recemmcnt (41), aucune fixat ion des Ig du LCRsur des cultures pures d'oligodendrocytes humains ou de rat n'a etc

constatee. Une augmentation de la reactivite du LCR centre des extraits tissulaires solubilisds par detergent a etc mise en evidence (42,43) dans la SEP, rnais elle est inconstante et non specilique. Dans laSEP,l'effetmyelinotoxique des Ign'est pas spccifiquo et semble inconstant. La cible "antigenique reste indctermin6c (44,45). Ainsi, les anomalies de I'immunite humorale au cours de la SEP, bien que nombreuses, n'expliquent que tres incompletement la pathogenic des lesions. Plusieurs hypotheses peuvent

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Dans la SEP: ('existence (Inconstante) d'une diminution des lymphocyles T suppresseurs (COB) ct d'anomalies de leurs fonctions cst une decouverte importante de ces 10 dernieres annees (Tableau II, revue in 47). Cet elemenl renforce en effet considerablernent l'hypothese autoimmune et apporte uno base physiopathologlque a I'emploi des traiternents immunosuppresseurs. Lerole dcsanornalies de l'lrnmunite cellulaire dans (a genese des lesions n'esl pas eclairci dans la SEP. Toutefols.Tes surnageants de lymphocytesT actives proven ant de patients attelnts de SEP seraient dernyelinisants in vitro (4B)•

Par ailleurs, la connaissance de la natu re des cellules composant los plaques apparait essentielle (49,50,51). Dans la plaque active, Ie centre est envahi par des macrophages actives (d'origine microgliale cl/ou hernatogene) exprimant les marqueurs la du CMH. Leur association spatiale etroite avec los lymphocytes suggere une interaction fonctionnelleavecccux-ci. Lesmonocytes non actives (Mac 1+) sont absents des lesions et detectables en petit nombre dans le parenchyme d'aspecl sa in, uniquement au niveau des espaccs de Wirchow-Robbin. Les inflltratsde lymphocytes T ontune dcnsite inverse de celie des macrophages puisqu'i1s predorninent en peripherle de la lesion. Les lymphocytes T4+ (helper/inducer ou CD4) infiltrent profondernent leSNC jusque dans la substance blanche d'apparenee saine, LeslymphocytesT8+ (cytotox idsuppressorou COB) sont confines au bord de la plaque (50). II faut egalemcnt noter que BO plOD des cellules du LCRcorrespondent ades lymphocytes T actives, ce qui souligne leur role probable dans la genese des lesions. Les lymphocytes Bsontcssentiellerrentprdscnts au centre de la lesion et des depots d'ig sont visibles aux bards de cellc-cl et dans la substance blanche adjaeenle. La presence anorrnale de quelques cellules hematogenes de lous types est egalemenl notee.

L'un des faits les plus marquanls est la presence anorma/e de cel/ules endotheliales el d'astrocytes exprimant los marqueurs la (ou II) du CMH (ces marqueurs la doivenl etre presents sur les cellules presentatrlces de I'AG pour que celles-ci soient reconnues par los lymphocytes CD4). Les cellules endotheliales la+ sont presentes non seulemenl dans la lesion, mais egalement dans la subslance blanche et la substance grise d'apparence saine. Cette expression des AG la pourrait eire induite par les lymphocytes T actives circulants. Dans I'EAE, ces eel/ules apparaissenl 24 heures apres I'inoculation (bien avanl les infillrats Iymphomonocytaires). Elles pourraient done avoir un role iniliateurdans la genese de nouvel/es lesions. Dans I'EAE,iI existe unc correlation entre Ie nombre de cellules la+ du LCRetl'activite de la maladie (52).

Sclerose en plaques

205

Les astrocytes la+ sont presents uniquement au sein des lesions ou leur distributionest superposable a celie des lymphocytes T4+. L'cxpression des AG la pourrait etre induite par les lymphocytes T.Surtout, les astrocytes pourraicnt jouer Ie role de cellules presentatrices de I'AG aux lymphocytes, ainsi que I'ont dernontre in vitro Fontanaetcoll. (53)etsecreter de I'interleukine 1 activatrice des lymphocytes T4+. In vitro, la presentation de I'AG(PBM) par lesastrocytesaux lymphocytesT PBM specifiques s'accompagne d'une lyse astrocytaire (54). La presence de PBM et de galactocerebroslde a ete dernontree sur les cellules endotheliales et les astrocytes. Cette fonction de cellules presentatrices de I'AG pourrait egalement revenir aux cellules microgliales perivasculalrcs qui exprimcnt sous stimulation I'AG la du CMH et dont I'origine scrait la rnoelle osseuse (55). La presence de cellules endotheliales etgliales la+ estcgalement notee au cours de I'encephalopath ie murine dOeau virus de Theiler, par centre les animaux resistantsaI'infection ne presentent pas ces cellules (56). Tableau II: Anomalies de I'immunite cellulaire dans la SEP (47)

- Desequilibre dessous-populations Iymphocytaires : • T helper e CD4 normaux } ••• Tsupresseurs :: CD8 CD8/CD4 et repartition particuliere au scindes plaques - Diminution du nombre d'AG CD8 exprirnes au coursdes poussees (egalement dans I'entourage des patients) (role des anticorps Iymphocytotoxiques 1) - •• nombre de rtkepteurs des lymphocytes T pourIgG IT supresscurs), au cours des poussees _ •• de I'effet supresscur desCD8induit parla concanavaline A, au cours despoussees - •• des lymphocytes CD4 2H4+ (inducteurs de supression) dans lesformes progressives de SEP - •• de I'activite • natural killer» - Prescnce de lymphocytes T anli-PBM dans le lCRavecune reactivite superieure a celledes temoins - •• production de I'interleukine 2 (66) Apport de modele» experlmentsu« Ainsique nous I'avons signale l'existence d'une hypersensibilite cutanee retardee a la PBM dans I'EAE et Ietransfertpassifde I'EAE par des cellules lyrnphordesfontevoquer la participation de l'Irnrnunite amediation cellula ire. La composition cellulaire des infihrats du SNC dans I'EAE laisse effectivernentsupposer que son induction est mediee par un mecanisme c1assique d'hypersensibllite retardee dans laquelle lescellules inflarnrnatolres (principalement les rnacrophages) qui ne sont pas specifiques de I'AG sensibilisant (PBM), jouent un role majeur dans la demyelinisation et l'expression c1iniquede la maladie (57).C'est ce que Wisniewski et colI. (58) denomment la " bystander demyelination _. L'activation du complement (fraction C5b-9) etla secretion de proteases par les cellules inrJammatoires semblent essentielles dans I'allaque initiale de la myeline, en particulier I'activateur du plasminogcne

206

C. FRESSINAUD et coil.

aurait un role clef puisqu' on peut supprimer I'EAE par les inhibiteurs des serlne-proteases (57). Par ailleurs, la PBM stimule la degranulation des mastocytes in vitro et les proteases ainsi secretecs sent capables de degrader la myeline (59) ; Ie role eventuel detels phenomenes in vivo n'cst pas connu. Dans I' EAE, les experiences de demyelinisation in vitro par des cellules Iympho'ides nc s'exercent qu'en presence de complement et la demyelinisation est liee aux IgG secretees in vitro(24). Le role de l'Imrnunite cellulaire dans I'EAE et en particulier dans la guerison de celle-ci a nolamment etc etudie par Bernard ct coll, (22).La soudainete de la recuperation c1iniquedans I'EAE evoquait I'emergence d'une fonction suppressive. Le prelevement de cellules Iympho'ides adifferents temps apres I'induction de I'EAE et Ietransfert de ces cellules aun receveur syngenique, qui est ason lour inocule Ie lendemain avec de la PBM, a permis de demontrer la presence, chez les animaux imrnunises, de ccllules lymphordes - specifiques de la PBM - pouvant inhiber I'induction de l'EAEchcz Ie receveur.Ces cellules sont presentes dans la rate et Ie thymus 15 jours apres I'inoculation et dans les ganglions a 17 jours ; apres 25 jours cette fonction suppressive disparait. l.'actlvlte suppressive n'est presente que dans les extraits cellulaires (et non dans les surnageants des cultures de ces cellulesl,

Cos travaux trouvent une confirmation recente dans I'etude d'Ellerman ot coil. (60) qui ont pu isoler une lignee Iymphocytairc suppressive a partir de rats ayant gueri de I'EAE. Coscellules previenncnt Ietransfertpassifde I'EAE. L'emergence d'une fonction suppressive comcidant avec la guerison de l'EAE est un element important, puisque dans fa SEP les lymphocytes suppresseurs (COB) sont au contraire dirnlnues. Celie diminution nurnerique et fonctionnel/e desCD8 pourrait participer a la perennisation de la maladie et aux rechutes. L'interleukine 2 pourrait egalement intervcnir dans la guerison de I'EAE (22). La rnesurc des taux d'IL2 au cours de I'EAE montre qu'el/e augmente 9 jours apres I'inoculation, puis diminue entre Ie 15· et Ie 17· jour, ce qui correspond a la periode de recuperation dinique. Les observations frequentes, mais inconstantes d'une predisposition genetique, du role de I'environnementetdes infections virales, ainsi que des anomalies immunitaires au cours de la SEP conduisent a concevoir cette maladie comme multifactorielle (67). Leprimum mavens ainsi que le ou les antigenes irnpliques en particulier dans la demyelinisatlon restcnt adeterminer. Des recherches fondamentales semblent un pendant indispensable aux recherches therapeutiques actuellement en cours.

Summary- Multiple sclerosis : review of the main experimental results and pathogenetic hypotheses. The pathogenesis of multiple sclerosis (MS) is considered from three different viewpoints: genetic, viral and immunological. A genetic predisposition intervenes, as testifiedby the familialforms of MSand bythe frequency ofHLA A3B7and DR2groups in MSpatients. The hypothesis of an inherited enzyme deficiency in oligodendrocytes is discussed. Many viruses are known to induce demyelination in animals, and the intrathecal prC'Guction of antibodies to measles virus as well as the in vitro discovery of DNA La Revue de Midecine Interne Mai-Juin

transcripts of this virus in patients are suggestive of a viral factor. Experimental allergic encephalomyelitis (EAE) and chronic EAE have made it possible to study the immune and other mechanisms which might be involved in MS. While the myelin basic protein and the M2 antigen appear to be the first antigen targets, the demyelinating agents in this model are antibodies to galactocerebroside. The factors responsible for demyelination in MS have not yet been elucidated, but the antibodies present in the cerebrospinal fluid do not seem to bedemyelinating invitro. Descriptions

ot the cells which constitute the lesions and ot the antigen markers they express suggest that endothelial cells and astrocytes (possibly presenting antigens to lymphocytes) might play a part in the genesis of the lesions. Experiments concerning the modulation and suppression of EAE allow new therapeutic approaches to be envisaged.

Key-words: MULTIPLE SCLEROSIS - EXPERIMENTAL ALLERGIC ENCEPHALOMYELITIS.

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