Segunda biopsia renal en nefritis lúpica: cambios histopatológicos

Rev Esp Patol. 2012;45(3):157---162

Patología R E V I S TA

E S PA Ñ O L A

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www.elsevier.es/patologia

ORIGINAL

Segunda biopsia renal en nefritis lúpica: cambios histopatológicos Mónica Gil, Carlos Andrés Jiménez y Luis F. Arias ∗ Grupo PRYT, Departamento de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia Recibido el 23 de enero de 2012; aceptado el 26 de marzo de 2012 Disponible en Internet el 4 de junio de 2012

PALABRAS CLAVE Nefritis lúpica; Biopsia renal; Segunda biopsia; Lesiones proliferativas

KEYWORDS Lupus nephritis; Renal biopsy; Second biopsy; Proliferative lesions

∗

Resumen Introducción: La nefritis lúpica es histológicamente cambiante, pero no está clara la utilidad de biopsias renales repetidas. Con el objetivo de conocer más sobre la utilidad de una segunda biopsia renal estudiamos retrospectivamente nuestros casos de pacientes con 2 biopsias renales. Métodos: Catorce pacientes (28 biopsias) fueron incluidos en este trabajo. Revisamos las biopsias y registramos la clase de nefritis e índices de actividad y cronicidad. Determinamos la necesidad de cambios terapéuticos basados en hallazgos histológicos y analizamos la evolución de lesiones agudas y crónicas. Resultados: Las razones para re-biopsiar fueron: proteinuria (recurrente, incrementada o de novo) en 10 casos (71,4%) o algún grado de insuficiencia renal en 4 casos (28,6%). En 6 pacientes (42,9%) no hubo cambio en la clase de nefritis. En 6 casos de lesiones proliferativas en la primera biopsia, la segunda mostró también lesiones proliferativas (100%), mientras que en 6 de 8 pacientes con lesiones no proliferativas hubo cambio a lesiones proliferativas (75%); por lo tanto, los cambios clínicamente importantes fueron más frecuentes en pacientes con lesiones no proliferativas (p = 0,010). El índice de cronicidad fue significativamente mayor en la segunda biopsia (p = 0,003). El índice de actividad no fue estadísticamente diferente (p = 0,306). Conclusión: En recaídas o exacerbaciones de la enfermedad es infrecuente el viraje de lesiones proliferativas a no proliferativas, y una segunda biopsia podría no ser necesaria en muchos casos. En pacientes con lesiones no proliferativas en la biopsia inicial es frecuente el cambio a lesiones proliferativas, por lo que sería recomendable una segunda biopsia. © 2012 SEAP y SEC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Second renal biopsy in lupus nephritis: histopathological changes Abstract Background: Although lupus nephritis is a disease with frequent class switches, the usefulness of repeat renal biopsies is questionable in some cases. In order to assess the clinical utility of repeat biopsies, a retrospective study was made of our lupus nephritis patients who had undergone a second renal biopsy. Methods: Fourteen patients (28 biopsies) were included in the study. All biopsies were revised and classified according to ISN/RPS classification and activity and chronicity indexes were

Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (L.F. Arias).

1699-8855/$ – see front matter © 2012 SEAP y SEC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.patol.2012.03.005

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M. Gil et al assessed. Class switches and necessity of treatment changes, based on histopathology, were determined. Acute and chronic changes between biopsies were also analyzed. Results: Main reasons for the second biopsy were proteinuria (recurrent, increased or de novo) in 10 cases (71.4%) and some degree of renal insufficiency in 4 (28.6%). In 6 patients (42.9%), there was no shift in nephritis class on repeat biopsies. All the cases with proliferative lesions in the first biopsy (6 cases) also showed proliferative lesions (100%) on the second biopsy, whereas 6 of 8 cases with non-proliferative lesions on the reference biopsy switched to proliferative lesions on the repeat biopsy (75%). Therefore, clinically significant class switches were more frequent in patients with non-proliferative lesions (P = .010). Chronicity index was significantly higher in the second biopsy (P = .003), while activity index was not statistically different (P = .306). Conclusion: These results show that therapeutically relevant switches from proliferative to nonproliferative lesions are a rare event and a second biopsy during a lupus nephritis flare could prove unnecessary in many cases. In the cases of a non-proliferative lesion in the reference biopsy, class switches are frequently found and repeat biopsies are advisable. © 2012 SEAP y SEC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción Los cambios morfológicos en biopsias renales de pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) son muy variados y pueden evidenciarse en glomérulos, túbulos, intersticio o vasos. La biopsia renal es esencial para determinar la severidad del compromiso renal en pacientes con sospecha de afectación de este órgano; la clasificación del tipo de compromiso y las decisiones terapéuticas se basan en gran parte en la información obtenida con el estudio de la biopsia renal. El diagnóstico de nefritis lúpica no debe basarse solo en las características clínicas y pruebas de laboratorio, ya que por sí solas no permiten una determinación confiable de la severidad del da˜ no renal agudo o crónico1,2 . La clasificación actual de la nefritis lúpica, conocida como Clasificación de la International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS), de 20043 , se determina por el estudio histológico y se divide en 6 clases: clase I: depósitos inmunes mesangiales sin alteraciones histológicas; clase II: depósitos inmunes mesangiales e hipercelularidad mesangial; clase III: glomerulonefritis proliferativa focal (proliferación endocapilar en <50% de glomérulos); clase IV: proliferación endocapilar o extracapilar difusa (en ≥50% de glomérulos); clase V: glomerulonefritis membranosa, y clase VI: esclerosis avanzada (≥90% de glomérulos esclerosados). Las clases III y IV son consideradas como lesiones «proliferativas», y las clases I, II y V, como «no proliferativas». La clase VI corresponde al da˜ no crónico avanzado que suele presentarse en pacientes con insuficiencia renal crónica. En pacientes con nefritis lúpica son frecuentes las recaídas del compromiso renal, y en muchos casos es recomendable una segunda biopsia para conocer posibles cambios en las lesiones renales y para determinar un posible da˜ no crónico4-8 . Suele sospecharse una recaída de la enfermedad renal cuando hay incremento de la proteinuria, sedimento urinario activo y/o incremento en la creatinina sérica o disminución de la tasa de filtración glomerular9 ; sin embargo, ninguna de estas características puede determinar con precisión las alteraciones histológicas renales, y

suelen encontrarse casos con lesiones severas sin proteinuria significativa o sedimento activo10,11 . En muchos casos de una segunda biopsia renal no hay cambios que lleven a un tratamiento diferente, como la persistencia de lesiones proliferativas focales o difusas (clases III o IV), o persistencia de lesiones de glomerulopatía membranosa (clase V). Más importante para decidir un cambio terapéutico es encontrar lesiones de clase III o IV en pacientes que previamente presentaban lesiones no proliferativas. Además de determinar si hay o no un posible cambio en el tipo de lesiones glomerulares, una segunda biopsia permitirá conocer la progresión de lesiones crónicas o el desarrollo de estas, y buscar alteraciones en otros compartimientos (túbulo-intersticio y vasos) que pueden ser importantes en el tratamiento del paciente. Diferentes estudios han mostrado una frecuencia muy variable de transformación entre clases de nefritis lúpica: entre el 26 y el 50% de pacientes con segunda biopsia4,6,8,12 , siendo el viraje entre lesiones de clase III y IV el más frecuente: cerca del 50% de todos los casos de transformación a una clase diferente12 . Una única biopsia puede no ser suficiente para el manejo adecuado del paciente durante el curso de su enfermedad. Las razones para repetir una biopsia renal son: a) nuevas alteraciones clínicas o de laboratorio; b) persistencia de alteraciones renales a pesar del tratamiento adecuado; c) determinar si hay persistencia o incremento de lesiones histológicas para decidir un cambio terapéutico, y d) obtener información relevante sobre el pronóstico6 . Nuestro objetivo fue valorar los cambios histológicos agudos y crónicos en segundas biopsias renales de pacientes con LES para determinar la importancia de la información obtenida con la segunda biopsia y posibles cambios morfológicos relevantes en el manejo del paciente.

Material y métodos Estudio descriptivo, retrospectivo. En nuestras bases de datos buscamos todos los casos de pacientes con diagnóstico de LES y 2 o más biopsias renales entre enero de 1999 y julio de 2010. Solo se incluyeron casos con diagnóstico

Segunda biopsia renal en nefritis lúpica: cambios histopatológicos confirmado de LES por el grupo de Reumatología que trataba el paciente. No se incluyó ningún caso con «sospecha» de LES, o con diagnóstico «sugerido» por los hallazgos de la biopsia renal. Con estos criterios encontramos 14 pacientes (28 biopsias), provenientes de 3 centros hospitalarios diferentes. El total de biopsias con el diagnóstico de nefritis lúpica en este período fue de 272. Todas las biopsias incluidas en este estudio fueron revisadas sin conocimiento de la información clínica ni de la correspondencia entre la primera y la segunda biopsia. En cada una de ellas se determinó la clase de nefritis lúpica de acuerdo con la clasificación ISN/RPS3 . El número de glomérulos por biopsia varió entre 8 y 36 (mediana: 16 glomérulos); en todos los casos disponíamos de coloraciones de hematoxilina-eosina, tricrómico de Masson, plata-metenamina y ácido peryódico de Schiff (PAS). El reporte de la inmunofluorescencia fue tenido en cuenta en todos los casos para la determinación de la clase. En todas determinamos también índices de actividad y cronicidad de acuerdo con la clasificación de Austin et al.13 . En todos los casos buscamos características clínicas y de laboratorio al momento de presentación y durante todo el seguimiento disponible. Estos datos fueron completamente retrospectivos, tomados de archivos de historias clínicas en papel o de archivos electrónicos. Entre los parámetros clínicos incluimos datos demográficos básicos (edad y sexo), indicación de la biopsia (alteración de la función renal, proteinuria no nefrótica, proteinuria en rango nefrótico, hematuria aislada, u otra), función renal (depuración medida de creatinina o, si no estaba disponible, creatinina sérica), nivel de proteinuria, tratamiento recibido y tiempo transcurrido entre la primera y la segunda biopsia.

Análisis estadístico Los datos son expresados como mediana (y valores mínimomáximo). Para comparar porcentajes utilizamos ␹2 o prueba de Fisher, según el número de casos y sus valores. Para comparar medias utilizamos la prueba de Mann-Whitney (datos no paramétricos). Los análisis fueron hechos con el software SPSS® , Chicago, IL, versión 17.

Resultados Del total de 14 pacientes, 12 (85,7%) fueron mujeres. La mediana de la edad al momento de la primera biopsia fue de 19 a˜ nos (rango: 12-41). El tiempo entre la primera y la segunda biopsia varió entre 21 y 86 meses (mediana: 38 meses). Las manifestaciones clínicas más frecuentes de la nefritis en la presentación inicial (primera biopsia) fueron proteinuria: 8 casos (4 de ellos en rango nefrótico), y combinación de proteinuria con algún grado de insuficiencia renal: 6 casos. Las razones para una segunda biopsia fueron: recaída de la alteración renal con características similares al cuadro clínico de la primera biopsia: 3 casos (2 por proteinuria nefrótica y uno por insuficiencia renal leve con proteinuria no nefrótica); en 5 casos la segunda biopsia se hizo debido al aumento de la proteinuria; en 3 casos por persistencia de creatinina elevada, y en 3 casos por aparición de insuficiencia renal leve. En total, en 6 casos (42,9%) no hubo cambio notorio en las manifestaciones

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Tabla 1 Diagnóstico en la biopsia inicial y en la segunda biopsia según la clasificación de nefritis lúpica: clases I-VIa Segunda biopsia II Primera biopsia II 1 III 0 IV 0 V 0

III

IV

V

III + V

IV + V

1 0 1 0

1 1 4 0

0 0 0 1

2 0 0 2

0 0 0 0

a No hubo biopsias con diagnóstico de nefritis lúpica clase I o clase VI. En la primera biopsia no hubo casos con diagnóstico de nefritis lúpica clases III + V o IV + V. Total de casos: 14.

clínicas de la nefritis al momento de la segunda biopsia con respecto al momento de la primera. La mediana de la creatinina sérica al momento de la primera biopsia fue de 1,0 mg/dl (rango: 0,7-2,3) y al momento de la segunda biopsia de 1,4 mg/dl (rango: 0,62,2) (p = 0,603). La mediana de la proteinuria al momento de la primera biopsia fue de 2,5 g/día (rango: 0,6-6,4), y en la segunda biopsia, de 3,8 g/día (rango: 0,4-5,8) (p = 0,667). En todos los casos con diagnóstico de lesiones proliferativas en la primera biopsia (clases III o IV: 6 casos) la segunda biopsia mostró también lesiones proliferativas (100%); ningún caso cambió a lesiones no proliferativas. De los 8 casos con lesiones no proliferativas en la biopsia inicial (5 clase II y 3 clase V), 2 continuaron en la misma categoría (uno clase II y uno clase V); los 6 restantes (75%) cambiaron a lesiones proliferativas: uno de lesiones clase II a clase III, uno de clase II a clase IV, 2 de clase II a lesiones combinadas clase III + clase V, y 2 de clase V a lesiones combinadas clase III + V (tabla 1 y fig. 1). En segundas biopsias solo hay 2 casos de lesiones no proliferativas: clase II y clase V, respectivamente. Por lo anterior, si comparamos el viraje de lesiones proliferativas a no proliferativas (0%) y viceversa (75%), como el cambio más importante desde el punto de vista terapéutico, encontramos que es significativamente más frecuente el cambio de lesiones no proliferativas a proliferativas (p = 0,010). En el seguimiento de uno de los pacientes encontramos 4 biopsias: la primera mostró glomerulopatía membranosa (clase V) y las 3 siguientes (a los 7, 9 y 10 a˜ nos, respectivamente), lesiones combinadas clase III + V (fig. 1A y B) (para este estudio solo incluimos la primera y la segunda biopsias). La mediana del índice de actividad en la primera biopsia fue de 1 (rango: 0-12), y para la segunda biopsia, de 3 (rango: 0-14) (p = 0,306). La mediana del índice de cronicidad en la primera biopsia fue de 0,5 (rango: 0-4), y para la segunda biopsia, de 3 (rango: 0-9) (p = 0,003). Ninguno de nuestros casos mostró lesiones esclerosantes avanzadas (clase VI). Con respecto al tratamiento, de acuerdo con el diagnóstico anatomopatológico, 6 casos requirieron cambio de la inmunosupresión con la segunda biopsia, al pasar de lesiones no proliferativas a lesiones proliferativas. En los restantes casos el tratamiento fue similar en el momento de la primera y la segunda biopsias.

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M. Gil et al

Figura 1 A) Nefritis lúpica clase V (membranosa); este caso viró, en la segunda biopsia (B), a lesiones combinadas: depósitos subepiteliales (clase V) y proliferación endocapilar y extracapilar difusa (clase IV activa), 7 a˜ nos después de la primera biopsia. B) Se advierten las paredes capilares gruesas, la proliferación celular en el penacho capilar y la semiluna epitelial. Biopsias sucesivas a los 9 y 10 a˜ nos de la primera, por mala respuesta al tratamiento, mostraron también lesiones combinadas IV + V. C) Paciente con nefritis lúpica clase II (mesangial) que viró en la segunda biopsia a proliferativa difusa: clase IV activa (D); se aprecia la semiluna epitelial circunferencial. (A: tinción de plata-metenamina; B: hematoxilina-eosina; C y D: tricrómico de Masson; todas con un aumento original ×400.)

Discusión En el manejo y seguimiento clínico de pacientes con nefritis lúpica no es muy frecuente hacer una segunda biopsia, excepto si hay cambios inesperados o falta de respuesta a un protocolo de tratamiento considerado adecuado. La transformación histológica entre diferentes clases de nefritis lúpica ha sido demostrada en múltiples trabajos previos. Una segunda biopsia puede ayudar en el manejo adecuado de pacientes con una enfermedad que es cambiante en el curso de su evolución, con frecuentes recaídas o exacerbaciones, y cuyo tratamiento se basa en los hallazgos histológicos e inmunopatológicos. El cambio más relevante desde el punto de vista terapéutico es el viraje de lesiones no proliferativas a lesiones proliferativas (y viceversa). Nuestros resultados confirman que es inusual el cambio de lesiones proliferativas a no proliferativas en las recaídas (ningún caso de nuestra serie). En cambio, en el 75% de pacientes con lesiones no proliferativas en su primera biopsia, la segunda demostró lesiones proliferativas. En la mayoría de trabajos en relación con segundas biopsias, la decisión de repetirlas se ha basado en características clínicas; muchos de estos trabajos concluyen que una segunda biopsia ha sido muy relevante para tomar decisiones terapéuticas; sin embargo, el cambio en el

tratamiento no prueba que sin la biopsia no se habría hecho tal cambio12 . Las lesiones proliferativas, independientemente de si son focales o difusas (clase III o clase IV), suelen tener un tratamiento similar14,15 . Se ha sugerido que el cambio de lesiones focales (clase III) a difusas (clase IV) puede indicar progresión del mismo tipo de nefritis, más que transición entre clases distintas16,17 ; la distinción entre estas dos clases de nefritis se basa en un límite numérico preciso: mayor o menor del 50% de glomérulos con lesiones proliferativas, por lo que hay un sesgo inherente al muestreo, principalmente en casos con porcentajes cercanos a 50. Nuestro estudio tiene la limitación de incluir pocos casos, por lo que es claro que se necesitan más estudios en diferentes centros para saber si hay una verdadera diferencia entre las lesiones clase III y IV12 . En el presente estudio encontramos cambio entre las clases proliferativas en 2 casos: uno de clase III a clase IV y otro de clase IV a clase III, correspondiendo al 33% de casos con lesiones proliferativas en la primera biopsia. Sin embargo, el cambio histológico que verdaderamente tiene implicaciones en el tratamiento es el de lesiones no proliferativas (clases I, II y V) a proliferativas (combinadas o no con lesiones de clase V), situación que encontramos en el 75% de casos con alteraciones no proliferativas en la primera biopsia.

Segunda biopsia renal en nefritis lúpica: cambios histopatológicos La importancia clínica de biopsias consecutivas en un paciente con nefritis lúpica puede no ser mucha a corto plazo. Sin embargo, puede tener un gran valor pronóstico al determinar respuesta al tratamiento, persistencia de algunas lesiones activas y avance del da˜ no crónico. En algunos pacientes puede haber respuesta al tratamiento pero persistencia de algunas alteraciones subclínicas o de laboratorio; una segunda biopsia podría mostrar cambios inflamatorios o fibrosis que sugieran peor pronóstico6,18 . También algunos autores han informado que el índice de cronicidad tiene asociación estadística con fallo renal crónico y mortalidad6,8 ; para algunos autores un índice de cronicidad ≥5 se asocia con duplicación de la creatinina plasmática a largo plazo (mediana de seguimiento de 10,5 a˜ nos)8 . Sin embargo, otros autores no encuentran una buena asociación estadística entre el índice de cronicidad en la segunda biopsia y la evolución clínica, y consideran que los parámetros clínicos proveen mayor información que las características de la biopsia renal repetida19 . Nuestro estudio estuvo centrado en los cambios histopatológicos de la segunda biopsia renal y no podemos determinar si el índice de cronicidad tuvo buena o mala asociación con la evolución de la función renal; para determinar esto necesitaríamos un estudio prospectivo con seguimiento clínico. La reproducibilidad interobservador para los índices de actividad y cronicidad en la nefritis lúpica no es muy alta, y eso ha llevado a algunos autores a cuestionar su utilidad clínica19-21 . En la mayoría de casos la decisión de tomar una segunda biopsia renal se debe a recurrencia de las alteraciones clínicas o empeoramiento de los signos o síntomas ya presentes. Sin embargo, si en la primera y segunda biopsias se encuentran formas proliferativas, incluyendo transiciones de clase III a IV y viceversa, el tratamiento suele ser similar, por lo que la biopsia no implicaría un cambio terapéutico. De otro lado, en pacientes cuya primera biopsia mostró una forma no proliferativa (clases I, II y V) es frecuente, como se deduce de nuestro trabajo y de trabajos previos4,6,12 , la transformación a formas proliferativas cuando hay recaídas o empeoramiento clínico, por lo que en estos pacientes sería muy recomendable re-biopsiar. Basados en estos hallazgos puede sugerirse repetir biopsias solo en pacientes con recaídas, cambios en características clínicas o empeoramiento y con biopsia inicial mostrando lesiones no proliferativas. Aun así, si se decide seguir esta política, no es posible determinar con precisión el grado de cambios clínicos o paraclínicos necesarios para decidir re-biopsiar. Otro caso problemático es el de pacientes con proteinuria significativa (mayor de 1 g) en los que, a pesar del tratamiento, persiste la proteinuria22,23 ; en estos casos es muy difícil saber si hay mayor actividad lúpica o incremento del da˜ no crónico, y debería considerarse una segunda biopsia12 . En pacientes con notorio deterioro de la función renal, una segunda biopsia permite determinar el grado de progreso del da˜ no crónico y evita tratamientos inmunosupresores agresivos en pacientes que poco se beneficiarán de él. En conclusión, la utilidad clínica de una segunda biopsia renal en pacientes con nefritis lúpica depende mucho de los hallazgos de la primera biopsia. Cuando hay lesiones no proliferativas en la biopsia inicial, es recomendable hacer una segunda biopsia si hay recaídas con alteraciones clínicas diferentes, empeoramiento del cuadro o persistencia de alteraciones a pesar de un tratamiento adecuado. En

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pacientes con recaída de nefritis y lesiones proliferativas en la primera biopsia podría iniciarse el tratamiento sin una nueva biopsia renal, ya que probablemente esta mostrará lesiones proliferativas.

Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía 1. Gladman DD, Urowitz MB, Cole E, Ritchie S, Chang CH, Churg J. Kidney biopsy in SLE: I. A clinical-morphologic evaluation. Q J Med. 1989;73:1125---33. 2. Nossent JC, Henzen-Logmans SC, Vroom TM, Huysen V, Berden JH, Swaak AJ. Relation between serological data at the time of biopsy and renal histology in lupus nephritis. Rheumatol Int. 1991;11:77---82. 3. Weening JJ, D’Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol. 2004;15:241---50. 4. Bajaj S, Albert L, Gladman DD, Urowitz MB, Hallett DC, Ritchie S. Serial renal biopsy in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2000;27:2822---6. 5. Bihl GR, Petri M, Fine DM. Kidney biopsy in lupus nephritis: look before you leap. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:1749---52. 6. Esdaile JM, Joseph L, MacKenzie T, Kashgarian M, Hayslett JP. The pathogenesis and prognosis of lupus nephritis: information from repeat renal biopsy. Semin Arthritis Rheum. 1993;23:135---48. 7. Lee HS, Mujais SK, Kasinath BS, Spargo BH, Katz AI. Course of renal pathology in patients with systemic lupus erythematosus. Am J Med. 1984;77:612---20. 8. Moroni G, Pasquali S, Quaglini S, Banfi G, Casanova S, Maccario M, et al. Clinical and prognostic value of serial renal biopsies in lupus nephritis. Am J Kidney Dis. 1999;34:530---9. 9. De Lightstone L. Lupus nephritis: where are we now. Curr Opin Rheumatol. 2010;22:252---6. 10. Christopher-Stine L, Siedner M, Lin J, Haas M, Parekh H, Petri M, et al. Renal biopsy in lupus patients with low levels of proteinuria. J Rheumatol. 2007;34:332---5. 11. González Naranjo LA, Vásquez GM, Ramírez Gómez LA. Enfermedad renal terminal en lupus eritematoso sistémico. Revista Colombiana de Reumatología. 2009;16:167---82. 12. Daleboudt GM, Bajema IM, Goemaere NN, van Laar JM, Bruijn JA, Berger SP. The clinical relevance of a repeat biopsy in lupus nephritis flares. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:3712---7.

162 13. Austin 3rd HA, Boumpas DT, Vaughan EM, Balow JE. Predicting renal outcomes in severe lupus nephritis: contributions of clinical and histologic data. Kidney Int. 1994;45:544---50. 14. Gordon C, Jayne D, Pusey C, Adu D, Amoura Z, Aringer M, et al. European consensus statement on the terminology used in the management of lupus glomerulonephritis. Lupus. 2009;18:257---63. 15. Buhaescu I, Covic A, Deray G. Treatment of proliferative lupus nephritis ---- a critical approach. Semin Arthritis Rheum. 2007;36:224---37. 16. Schwartz MM, Fennell JS, Lewis EJ. Pathologic changes in the renal tubule in systemic lupus erythematosus. Hum Pathol. 1982;13:534---47. 17. Magil AB, Ballon HS, Rae A. Focal proliferative lupus nephritis. A clinicopathologic study using the W.H.O. classification. Am J Med. 1982;72:620---30. 18. Hill GS, Delahousse M, Nochy D, Thervet E, Vrtovsnik F, Rémy P, et al. Outcome of relapse in lupus nephritis: roles of reversal of renal fibrosis and response of inflammation to therapy. Kidney Int. 2002;61:2176---86.

M. Gil et al 19. Grootscholten C, Bajema IM, Florquin S, Steenbergen EJ, Peutz-Kootstra CJ, Goldschmeding R, et al. Interobserver agreement of scoring of histopathological characteristics and classification of lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:223---30. 20. Schwartz MM, Lan SP, Bernstein J, Hill GS, Holley K, Lewis EJ. Irreproducibility of the activity and chronicity indices limits their utility in the management of lupus nephritis. Lupus Nephritis Collaborative Study Group. Am J Kidney Dis. 1993;21: 374---7. 21. Wernick RM, Smith DL, Houghton DC, Phillips DS, Booth JL, Runckel DN, et al. Reliability of histologic scoring for lupus nephritis: a community-based evaluation. Ann Intern Med. 1993;119:805---11. 22. Suría S, Checa MD. Micofenolato mofetil en el tratamiento de la nefritis lúpica en pacientes con fracaso, intolerancia o recidivas tras tratamiento con esteroides y ciclofosfamida. Nefrologia. 2007;27:459---65. 23. Frutos MA. Luz y sombras en el tratamiento de la nefritis lúpica. Nefrología. 2007;27:1---2.