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Simplificación de los regímenes antirretrovíricos. Una necesidad para garantizar el control de la infección por VIH a largo plazo
COMENTARIOS CLÍNICOS
Simplificación de los regímenes antirretrovíricos. Una necesidad para garantizar el control de la infección por VIH a largo plazo P. Barreiro García y V. Soriano Vázquez Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Carlos III. Instituto de Salud Carlos III. Madrid.
Introducción El desarrollo de efectos adversos graves y las dificultades para cumplir correctamente con la medicación son hoy día la causa más frecuente de fracaso del tratamiento antirretrovírico. Diversas peculiaridades del ciclo replicativo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el mecanismo de acción de los antirretrovíricos justifican que sea preciso un alto grado de adherencia para que el tratamiento sea eficaz a largo plazo. En los últimos años se ha avanzado en la simplificación de las combinaciones de antirretrovíricos, lo que incrementa las probabilidades de éxito del tratamiento prescrito. Bases biológicas Gran parte de las dificultades para controlar la infección por el VIH dependen de la tremenda variabilidad genética de este virus, hasta el punto de que se ha estimado que cada nuevo virión generado contiene en su ARN un nucleótido diferente de su progenitor 1. Por otro lado, en los pacientes positivos para el VIH existen del orden de 107 a 108 células infectadas y se estima que se producen de 109 a 1010 partículas víricas al día 2. La facilidad para mutar y la alta replicación del VIH justifican que la población vírica pueda generar de forma espontánea todo el espectro de mutaciones posibles, aunque, siguiendo las leyes de la selección biológica, sólo tienen acceso a una replicación eficaz un número restringido de conformaciones genómicas llamadas cuasiespecies 3.
potencia suficiente para suprimir la tasa de replicación hasta niveles de viremia indetectable (menos de 50 copias de ARN del VIH por ml), en los que es altamente improbable la selección de poblaciones resistentes 5. La reaparición de replicación viral en pacientes en tratamiento eficaz puede ocurrir por alguna de esta circunstancias: 1) Potencia insuficiente de la combinación: tratamiento con uno o dos antirretrovíricos, tratamiento con compuestos de perfil farmacocinético pobre (limitada biodisponibilidad, insuficiente distribución en reservorios tisulares, alta afinidad por proteínas plasmáticas, catabolismo hepático elevado) o interacciones con otros fármacos. 2) Resistencia a algún fármaco de la combinación: primarias, presentes en el momento de la infección; o secundarias, seleccionadas durante el tratamiento. 3) Mala adherencia al tratamiento antirretrovírico, en la que se ve implicada la complejidad de los regímenes y la toxicidad de los fármacos. El cumplimiento idóneo de la pauta de fármacos prescrita tiene especial importancia para que la terapia combinada tenga éxito. Como el VIH posee elevada actividad replicativa y gran facilidad para mutar, la exposición del mismo a dosis infraterapéuticas de antirreTABLA 1 Cuestionario simplificado de adherencia a los antirretrovíricos (SMAQ)7 1.
Adherencia y eficacia del tratamiento antirretrovírico
2.
¿Olvida alguna vez tomar la medicación? Sí/No ¿Es descuidado a veces en la toma de la medicación? Sí/No ¿Si se siente peor alguna vez, deja de tomar la medicación? Sí/No Teniendo en cuenta la semana pasada, ¿con qué frecuencia no ha tomado la medicación? Nunca/1-2 veces/3-5 veces/6-10 veces/>10 veces ¿No tomó ninguna medicación durante el fin de semana pasado? Sí/No En los últimos tres meses, ¿cuántos días ha dejado de tomar completamente la medicación? ≤ 2 días/> 2 días
Los fármacos antirretrovíricos disponibles en la actualidad actúan mediante la inhibición de la retrotranscriptasa o de la proteasa del VIH. La mono o biterapia con antirretrovíricos, si bien inicialmente puede reducir la replicación vírica de forma significativa, a medio plazo resulta insuficiente 4. Sólo la combinación de al menos tres fármacos ofrece
3.
Correspondencia: P. Barreiro. C./ Écija 22. Los Altos del Burgo. 28230 La Rozas (Madrid). Correo electrónico:[email protected]
Adherencia insuficiente Al menos una respuesta afirmativa en preguntas 1, 2, 3, 5 O más de 2 veces en pregunta 4 O más de 2 días en pregunta 6
Aceptado para su publicación el 25 de mayo de 2003.
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4. 5. 6.
Rev Clin Esp 2004;204(4):212-4
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BARREIRO GARCÍA P, ET AL. SIMPLIFICACIÓN DE LOS REGÍMENES ANTIRRETROVÍRICOS. UNA NECESIDAD PARA GARANTIZAR EL CONTROL DE LA INFECCIÓN POR VIH A LARGO PLAZO
Negación de la enfermedad Miedo a ser reconocido VIH+ Toxicidad Demasiadas pastillas Falta de pastillas Abandono del tratamiento Ánimo bajo Cambio en la rutina diaria Fuera de casa Olvido u ocupado
Fig. 1. Factores relacionados con una mala adherencia al tratamiento antirretrovírico8.
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Frecuencia (%)
trovíricos facilita que la supresión de la viremia no sea óptima y que puedan seleccionarse poblaciones víricas resistentes. En este sentido se ha comprobado que los pacientes con adherencia inferior al 70% tienen un riesgo de presentar fracaso virológico del 82% en un año, mientras que sólo ocurre en el 22% de los que superan el 95% de cumplimiento terapéutico 6. Aunque se dispone de variados medios para estimar la adherencia, ninguno alcanza la sensibilidad deseada como para detectar anticipadamente los pacientes en riesgo de fracaso virológico por incumplimiento frecuente con la medicación. Aun así, se recomienda que la adherencia sea valorada regularmente en los pacientes en tratamiento antirretrovírico. La tabla 1 muestra un cuestionario validado de fácil aplicación en la práctica diaria 7. Simplificación de la terapia El grado de complejidad del régimen prescrito se relaciona, junto con otros factores, con la fidelidad en la toma de la medicación (fig. 1). Sin duda, en los últimos años hemos asistido a grandes avances en la simplificación de los regímenes de antirretrovíricos, lo que se ha acompañado de mejoras en la adherencia, en la eficacia del tratamiento y en la calidad de vida de nuestros pacientes 8. La disponibilidad de fármacos con vida media prolongada, como pueden ser los no-nucleósidos nevirapina y efavirenz, ha permitido reducir el número de tomas de medicación de dos o tres veces a una vez al día. Por otro lado, varios fármacos ya comercializados, como la didanosina, estavudina o lamivudina, se han reformulado para poderlos administrar como una sola pastilla al día. Muchos de los nuevos antirretrovíricos, como emtricitabina, tenofovir o atazanavir, se han desarrollado para ser administrados en una sola toma diaria. Otra estrategia para facilitar el cumplimiento de la medicación es la formulación de varios principios ac00
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tivos diferentes en un solo comprimido, como es el caso de Combivir® (zidovudina más lamivudina), Trizivir® (zidovudina más lamivudina más abacavir) o Kaletra® (lopinavir más ritonavir). De este modo se reduce significativamente la cantidad diaria de pastillas que debe tomar el paciente. En cuanto a los inhibidores de la proteasa, familia de fármacos que por su potencia antivírica cambiaron la historia natural de la infección por VIH, también se han logrado importantes mejoras. El inhibidor de la proteasa ritonavir bloquea el sistema enzimático hepático P-450, donde se metaboliza el resto de fármacos de esta familia. De este modo la administración de ritonavir a dosis bajas permite reducir la cantidad y la frecuencia de las tomas del resto de inhibidores de la proteasa, lo que redunda en menor toxicidad, mejor adherencia y mayor eficacia 9. En conclusión, los problemas relacionados con la adherencia a la medicación antirretrovírica, entre los que se encuentran los efectos adversos de los fármacos y la complejidad de los regímenes, están frecuentemente implicados en el fracaso de la terapia antirretrovírica potente. Mientras se avanza en el conocimiento y la prevención de los mecanismos de toxicidad de los antirretrovíricos y se desarrollan nuevas familias de fármacos que permitan soslayar la presencia de virus resistentes, la posibilidad de disponer de regímenes más sencillos, bien por suponer menos pastillas bien por reducir el número de tomas al día, es un paso de gran importancia para asegurar la eficacia de estos tratamientos a largo plazo. BIBLIOGRAFÍA 1. Preston B, Poiesz B, Loeb L. Fidelity of HIV-1 reverse-tanscriptase. Science 1998;241:1168-71. 2. Perelson A, Neumann A, Markowitz M, Leonard J, Ho D. HIV-1 dynamics in virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science 1996;271:1582-6. 3. Domingo E. Quasiespecies. En: Webster R, Granoff A, editores. Encyclopedia of virology. San Diego: Academic Press; 1999. p. 534-47.
Rev Clin Esp 2004;204(4):212-4
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BARREIRO GARCÍA P, ET AL. SIMPLIFICACIÓN DE LOS REGÍMENES ANTIRRETROVÍRICOS. UNA NECESIDAD PARA GARANTIZAR EL CONTROL DE LA INFECCIÓN POR VIH A LARGO PLAZO
4. Hammer S, Katzenstein D, Hughes M, Gundacker H, Schooley RT, Hambrich RH, et al. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 cells per cubic millimeter. N Engl J Med 1996;335:1081-90. 5. Hammer S, Squires K, Hughes M, Grimes JM, Demeter LM, Currier LM, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997;337:725-33. 6. Paterson D, Swindells S, Mohr J, Brester M, Vergis EN, Squier C, et al. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection. Ann Intern Med 2000;133:21-30.
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7. Knobel H, Alonso J, Casado J, Collazos J, González J, Ruiz I, et al. Validation of a simplified medication adherence questionnaire in a large cohort of HIV-infected patients: the GEEMA Study. AIDS 2002; 16:605-13. 8. Barreiro P, García-Benayas T, Soriano V, Gallant J. Simplification of antiretroviral treatment. How to sustain success, reduce toxicity and ensure adherence avoiding PI use. AIDS Rev 2002;4:233-41. 9. Barreiro P, Camino N, de Mendoza N, Valer L, Núñez M, Martín-Carbonero L, et al. Comparison of the efficacy, safety, and predictive value of HIV genotyping using distinct ritonavir-boosted protease inhibitors. Inter J Antimicrob Agents 2002;20:438-43.
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Simplificación de los regímenes antirretrovíricos. Una necesidad para garantizar el control de la infección por VIH a largo plazo P. Barreiro García y V. Soriano Vázquez Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Carlos III. Instituto de Salud Carlos III. Madrid.
Introducción El desarrollo de efectos adversos graves y las dificultades para cumplir correctamente con la medicación son hoy día la causa más frecuente de fracaso del tratamiento antirretrovírico. Diversas peculiaridades del ciclo replicativo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el mecanismo de acción de los antirretrovíricos justifican que sea preciso un alto grado de adherencia para que el tratamiento sea eficaz a largo plazo. En los últimos años se ha avanzado en la simplificación de las combinaciones de antirretrovíricos, lo que incrementa las probabilidades de éxito del tratamiento prescrito. Bases biológicas Gran parte de las dificultades para controlar la infección por el VIH dependen de la tremenda variabilidad genética de este virus, hasta el punto de que se ha estimado que cada nuevo virión generado contiene en su ARN un nucleótido diferente de su progenitor 1. Por otro lado, en los pacientes positivos para el VIH existen del orden de 107 a 108 células infectadas y se estima que se producen de 109 a 1010 partículas víricas al día 2. La facilidad para mutar y la alta replicación del VIH justifican que la población vírica pueda generar de forma espontánea todo el espectro de mutaciones posibles, aunque, siguiendo las leyes de la selección biológica, sólo tienen acceso a una replicación eficaz un número restringido de conformaciones genómicas llamadas cuasiespecies 3.
potencia suficiente para suprimir la tasa de replicación hasta niveles de viremia indetectable (menos de 50 copias de ARN del VIH por ml), en los que es altamente improbable la selección de poblaciones resistentes 5. La reaparición de replicación viral en pacientes en tratamiento eficaz puede ocurrir por alguna de esta circunstancias: 1) Potencia insuficiente de la combinación: tratamiento con uno o dos antirretrovíricos, tratamiento con compuestos de perfil farmacocinético pobre (limitada biodisponibilidad, insuficiente distribución en reservorios tisulares, alta afinidad por proteínas plasmáticas, catabolismo hepático elevado) o interacciones con otros fármacos. 2) Resistencia a algún fármaco de la combinación: primarias, presentes en el momento de la infección; o secundarias, seleccionadas durante el tratamiento. 3) Mala adherencia al tratamiento antirretrovírico, en la que se ve implicada la complejidad de los regímenes y la toxicidad de los fármacos. El cumplimiento idóneo de la pauta de fármacos prescrita tiene especial importancia para que la terapia combinada tenga éxito. Como el VIH posee elevada actividad replicativa y gran facilidad para mutar, la exposición del mismo a dosis infraterapéuticas de antirreTABLA 1 Cuestionario simplificado de adherencia a los antirretrovíricos (SMAQ)7 1.
Adherencia y eficacia del tratamiento antirretrovírico
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¿Olvida alguna vez tomar la medicación? Sí/No ¿Es descuidado a veces en la toma de la medicación? Sí/No ¿Si se siente peor alguna vez, deja de tomar la medicación? Sí/No Teniendo en cuenta la semana pasada, ¿con qué frecuencia no ha tomado la medicación? Nunca/1-2 veces/3-5 veces/6-10 veces/>10 veces ¿No tomó ninguna medicación durante el fin de semana pasado? Sí/No En los últimos tres meses, ¿cuántos días ha dejado de tomar completamente la medicación? ≤ 2 días/> 2 días
Los fármacos antirretrovíricos disponibles en la actualidad actúan mediante la inhibición de la retrotranscriptasa o de la proteasa del VIH. La mono o biterapia con antirretrovíricos, si bien inicialmente puede reducir la replicación vírica de forma significativa, a medio plazo resulta insuficiente 4. Sólo la combinación de al menos tres fármacos ofrece
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Correspondencia: P. Barreiro. C./ Écija 22. Los Altos del Burgo. 28230 La Rozas (Madrid). Correo electrónico:[email protected]
Adherencia insuficiente Al menos una respuesta afirmativa en preguntas 1, 2, 3, 5 O más de 2 veces en pregunta 4 O más de 2 días en pregunta 6
Aceptado para su publicación el 25 de mayo de 2003.
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4. 5. 6.
Rev Clin Esp 2004;204(4):212-4
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BARREIRO GARCÍA P, ET AL. SIMPLIFICACIÓN DE LOS REGÍMENES ANTIRRETROVÍRICOS. UNA NECESIDAD PARA GARANTIZAR EL CONTROL DE LA INFECCIÓN POR VIH A LARGO PLAZO
Negación de la enfermedad Miedo a ser reconocido VIH+ Toxicidad Demasiadas pastillas Falta de pastillas Abandono del tratamiento Ánimo bajo Cambio en la rutina diaria Fuera de casa Olvido u ocupado
Fig. 1. Factores relacionados con una mala adherencia al tratamiento antirretrovírico8.
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Frecuencia (%)
trovíricos facilita que la supresión de la viremia no sea óptima y que puedan seleccionarse poblaciones víricas resistentes. En este sentido se ha comprobado que los pacientes con adherencia inferior al 70% tienen un riesgo de presentar fracaso virológico del 82% en un año, mientras que sólo ocurre en el 22% de los que superan el 95% de cumplimiento terapéutico 6. Aunque se dispone de variados medios para estimar la adherencia, ninguno alcanza la sensibilidad deseada como para detectar anticipadamente los pacientes en riesgo de fracaso virológico por incumplimiento frecuente con la medicación. Aun así, se recomienda que la adherencia sea valorada regularmente en los pacientes en tratamiento antirretrovírico. La tabla 1 muestra un cuestionario validado de fácil aplicación en la práctica diaria 7. Simplificación de la terapia El grado de complejidad del régimen prescrito se relaciona, junto con otros factores, con la fidelidad en la toma de la medicación (fig. 1). Sin duda, en los últimos años hemos asistido a grandes avances en la simplificación de los regímenes de antirretrovíricos, lo que se ha acompañado de mejoras en la adherencia, en la eficacia del tratamiento y en la calidad de vida de nuestros pacientes 8. La disponibilidad de fármacos con vida media prolongada, como pueden ser los no-nucleósidos nevirapina y efavirenz, ha permitido reducir el número de tomas de medicación de dos o tres veces a una vez al día. Por otro lado, varios fármacos ya comercializados, como la didanosina, estavudina o lamivudina, se han reformulado para poderlos administrar como una sola pastilla al día. Muchos de los nuevos antirretrovíricos, como emtricitabina, tenofovir o atazanavir, se han desarrollado para ser administrados en una sola toma diaria. Otra estrategia para facilitar el cumplimiento de la medicación es la formulación de varios principios ac00
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tivos diferentes en un solo comprimido, como es el caso de Combivir® (zidovudina más lamivudina), Trizivir® (zidovudina más lamivudina más abacavir) o Kaletra® (lopinavir más ritonavir). De este modo se reduce significativamente la cantidad diaria de pastillas que debe tomar el paciente. En cuanto a los inhibidores de la proteasa, familia de fármacos que por su potencia antivírica cambiaron la historia natural de la infección por VIH, también se han logrado importantes mejoras. El inhibidor de la proteasa ritonavir bloquea el sistema enzimático hepático P-450, donde se metaboliza el resto de fármacos de esta familia. De este modo la administración de ritonavir a dosis bajas permite reducir la cantidad y la frecuencia de las tomas del resto de inhibidores de la proteasa, lo que redunda en menor toxicidad, mejor adherencia y mayor eficacia 9. En conclusión, los problemas relacionados con la adherencia a la medicación antirretrovírica, entre los que se encuentran los efectos adversos de los fármacos y la complejidad de los regímenes, están frecuentemente implicados en el fracaso de la terapia antirretrovírica potente. Mientras se avanza en el conocimiento y la prevención de los mecanismos de toxicidad de los antirretrovíricos y se desarrollan nuevas familias de fármacos que permitan soslayar la presencia de virus resistentes, la posibilidad de disponer de regímenes más sencillos, bien por suponer menos pastillas bien por reducir el número de tomas al día, es un paso de gran importancia para asegurar la eficacia de estos tratamientos a largo plazo. BIBLIOGRAFÍA 1. Preston B, Poiesz B, Loeb L. Fidelity of HIV-1 reverse-tanscriptase. Science 1998;241:1168-71. 2. Perelson A, Neumann A, Markowitz M, Leonard J, Ho D. HIV-1 dynamics in virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science 1996;271:1582-6. 3. Domingo E. Quasiespecies. En: Webster R, Granoff A, editores. Encyclopedia of virology. San Diego: Academic Press; 1999. p. 534-47.
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BARREIRO GARCÍA P, ET AL. SIMPLIFICACIÓN DE LOS REGÍMENES ANTIRRETROVÍRICOS. UNA NECESIDAD PARA GARANTIZAR EL CONTROL DE LA INFECCIÓN POR VIH A LARGO PLAZO
4. Hammer S, Katzenstein D, Hughes M, Gundacker H, Schooley RT, Hambrich RH, et al. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 cells per cubic millimeter. N Engl J Med 1996;335:1081-90. 5. Hammer S, Squires K, Hughes M, Grimes JM, Demeter LM, Currier LM, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997;337:725-33. 6. Paterson D, Swindells S, Mohr J, Brester M, Vergis EN, Squier C, et al. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection. Ann Intern Med 2000;133:21-30.
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7. Knobel H, Alonso J, Casado J, Collazos J, González J, Ruiz I, et al. Validation of a simplified medication adherence questionnaire in a large cohort of HIV-infected patients: the GEEMA Study. AIDS 2002; 16:605-13. 8. Barreiro P, García-Benayas T, Soriano V, Gallant J. Simplification of antiretroviral treatment. How to sustain success, reduce toxicity and ensure adherence avoiding PI use. AIDS Rev 2002;4:233-41. 9. Barreiro P, Camino N, de Mendoza N, Valer L, Núñez M, Martín-Carbonero L, et al. Comparison of the efficacy, safety, and predictive value of HIV genotyping using distinct ritonavir-boosted protease inhibitors. Inter J Antimicrob Agents 2002;20:438-43.
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