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Síndrome de malabsorción (II). Enfermedad celiaca. Intolerancia a la lactosa. Sobrecrecimiento bacteriano
ACTUALIZACIÓN
Síndrome de malabsorción (II). Enfermedad celiaca. Intolerancia a la lactosa. Sobrecrecimiento bacteriano A. de los Santos Morenoa, P. Romero Coresa, F. Navarrob y J.A. Girón Gonzáleza,c Unidad de Gestión Clínica de Medicina Interna. bServicio de Radiología. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. España. cDepartamento de Medicina. Facultad de Medicina. Universidad de Cádiz. Cadiz. España.
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Palabras Clave:
Resumen
- Síndrome de malabsorción
El síndrome de malabsorción se define como el conjunto de síntomas y signos producidos por el déficit nutricional que se origina por la inadecuada absorción a nivel intestinal de nutrientes, ya sean proteínas, grasas, carbohidratos, vitaminas o minerales. Entre las causas más frecuentes destaca la enfermedad celiaca que consiste en una intolerancia al gluten con base inmunológica, proteína presente en el trigo, la cebada y el centeno que provoca una afectación intestinal en forma de inflamación mucosa, hiperplasia críptica y atrofia vellositaria. También es frecuente la intolerancia a la lactosa producida por una deficiencia primaria de lactasa o una alteración inducida por una enfermedad intestinal subyacente. Las manifestaciones clínicas de ambas son las del síndrome de malabsorción, en general, y su tratamiento consiste en evitar el gluten y la lactosa de la dieta respectivamente. El sobrecrecimiento bacteriano también es causa frecuente de malabsorción.
- Enfermedad celiaca - Intolerancia a la lactosa - Sobrecrecimiento bacteriano
Keywords:
Abstract
- Malabsorption syndrome
Malabsorption syndrome (II). Coeliac disease. Lactose intolerance. Bacterial overgrowth
- Coeliac disease - Lactose intolerance - Bacterial overgrowth
206 Medicine. 2012;11(4):206-13
Malabsorption syndrome is defined by the signs and symptoms produced by the nutritional deficiency which responds to the inappropriate absorption of nutrients in the bowel (proteins, fats, carbohydrates, vitamins and minerals). Coeliac disease is one of the most frequent causes, which consists in an immunological gluten intolerance. Gluten is found in foods processed from wheat, barley and rye. It produces a mucous inflammation, cryptic hyperplasia and villous atrophy in coeliac patients. Lactose intolerance is also frequent and is produced by a primary deficiency of lactase or secondary to an underlying intestinal disease. Clinical manifestations of both pathologies are those of malabsorption syndrome and treatment approach consists in avoiding respectively gluten and lactose of diet. Finally, bacterial overgrowth is a frequent cause of malabsorption too.
Síndrome de malabsorción (II). Enfermedad celiaca. Intolerancia a la lactosa. Sobrecrecimiento bacteriano
En la presente actualización revisaremos la enfermedad celiaca, la intolerancia a la lactosa y el sobrecrecimiento bacteriano como enfermedades “tipo” de diversos cuadros de malabsorción intestinal.
Enfermedad celiaca La enfermedad celiaca fue descrita por primera vez en 1888 por Samuel Gee, aunque su causa no fue claramente establecida hasta el siglo pasado. Hasta mediados del mismo no comenzaron a realizarse las primeras descripciones anatomopatológicas en las que se observaba una afectación proximal del intestino delgado en forma de inflamación mucosa, hiperplasia críptica y atrofia vellositaria1. También llamada enteropatía sensible al gluten o esprue no tropical, consiste en una intolerancia al gluten con base inmunológica, proteína presente en el trigo, la cebada y el centeno (y clásicamente también en la avena) que provoca una afectación mucosa difusa y, por tanto, un síndrome de malabsorción de múltiples nutrientes.
Epidemiología Es una enfermedad que afecta fundamentalmente a individuos de raza blanca y del norte de Europa; se estima que su prevalencia está infravalorada, ya que es frecuente una afectación intestinal silente o paucisintomática que puede pasar desapercibida. Tradicionalmente ha sido una enfermedad cuyo diagnóstico se realizaba en la infancia; sin embargo, combinando el estudio serológico con los hallazgos anatomopatológicos y la presentación clínica, se ha modificado el perfil de pacientes en los que se sospecha y confirma esta enfermedad, hasta el punto que uno de cada cinco nuevos diagnósticos ocurre actualmente en sujetos por encima de los 65 años2. Existe asimismo una mayor proporción de mujeres afectas, y está descrita una agregación familiar de primer y segundo grado.
Patogenia Para el desarrollo de atrofia intestinal es necesario que personas genéticamente predispuestas entren en contacto con el gluten, generando una respuesta inmunitaria con generación de linfocitos y producción de anticuerpos específicos. Entre los factores etiopatogénicos implicados destacamos: Factores genéticos Existe una importante relación entre la enfermedad celiaca y el HLA-DQ2 y/o DQ8, fundamentalmente en individuos homocigóticos para el primero; en ellos la frecuencia y gravedad de la enfermedad celiaca es mayor, así como la probabilidad de desarrollar linfoma intestinal de células T3. También están descritos en un pequeño porcentaje de enfermos otros genes que se asocian a la enfermedad celiaca, algunos de ellos expresados asimismo en la diabetes mellitus4.
Respuesta inmune innata y células T reactivas a la gliadina La respuesta innata a la gliadina es necesaria para desencadenar la respuesta mediada por células T5. En presencia de inflamación mucosa, las células endoteliales y los fibroblastos liberan la enzima transglutaminasa que se une a las proteínas ricas en glutamina que (a través de la formación del residuo de glutamida deamidado de la alfa gliadina) favorece su unión al HLA DQ2 y DQ8 y estimula finalmente a las células T. La enfermedad celiaca, así como otras enfermedades inflamatorias similares como las infecciones enteríticas o las alergias a alimentos, muestran un aumento en el número de linfocitos en la lamina propria6. Anticuerpos En presencia del gluten se producen anticuerpos IgA antigliadina y antiendomisio. Los anticuerpos IgA antiendomisio y el autoantígeno del endomisio transglutaminasa tisular son muy sensibles y específicos de enfermedad celiaca.
Clasificación En función de las manifestaciones clínicas, los resultados serológicos y genéticos y las alteraciones anatomopatológicas podemos clasificar la enfermedad celiaca del siguiente modo: Enfermedad celiaca clásica Se define por la presencia de síntomas clínicos de malabsorción, atrofia vellositaria y reversión de ambas tras una dieta de al menos varias semanas o meses exenta de gluten. Estos sujetos presentan con mucha frecuencia anticuerpos positivos, fundamentalmente frente a gliadina y transglutaminasa tisular. Enfermedad celiaca atípica Estos pacientes presentan igualmente atrofia vellositaria; sin embargo, las manifestaciones clínicas son más leves y menos sugestivas de malabsorción. Los anticuerpos suelen ser positivos. Esta es actualmente la forma de presentación más frecuente. Enfermedad celiaca silente o asintomática Se presenta en aquellos pacientes que, ante la presencia de anticuerpos positivos, por estudio dirigido tras el diagnóstico de enfermedad celiaca en familiares o estudio endoscópico sospechando otra entidad presentan las alteraciones anatomopatológicas típicas de enfermedad celiaca, en ausencia de manifestaciones clínicas propias de la misma. Enfermedad celiaca latente Se refiere a aquellos pacientes que tuvieron una biopsia previa normal y desarrollaron una enfermedad celiaca clásica o atípica, y también en aquellos que fueron diagnosticados de enfermedad celiaca, respondieron a una dieta libre de gluten y, al reintroducirlo, no volvieron a presentar alteraciones anatomopatológicas intestinales. Enfermedad celiaca potencial Pacientes con biopsia intestinal normal pero con serología compatible. Es frecuente en familiares de enfermos con enfermedad celiaca. Medicine. 2012;11(4):206-13 207
Enfermedades del aparato digestivo (IV)
Manifestaciones clínicas Existe un amplio abanico de síntomas y signos que pueden presentarse en la enfermedad celiaca en función de la gravedad y extensión de la afectación mucosa, así como de otras manifestaciones extraintestinales. Los síntomas están fundamentalmente originados por la malabsorción de nutrientes secundaria a la afectación intestinal, por lo que no son específicos de la enfermedad celiaca. Manifestaciones gastrointestinales Las manifestaciones gastrointestinales más frecuentes son el síndrome de malabsorción en su conjunto y molestias abdominales difusas con flatulencia y meteorismo (rara vez se presenta dolor abdominal franco). En niños pequeños es frecuente el rechazo a los alimentos. Si bien son estas las manifestaciones clásicas de la enfermedad, no son en absoluto las más frecuentes; a menudo sólo observamos cansancio, déficit leve de hierro, elevaciones de transaminasas no explicadas en estudios exhaustivos o incluso la ausencia completa de síntomas. No obstante, los pacientes prácticamente asintomáticos pueden desarrollar con el tiempo déficits nutricionales que podrían terminar originando síntomas específicos. Manifestaciones extraintestinales Entre ellas figuran los déficits de principios inmediatos, vitaminas y oligoelementos, que fueron descritos en otro artículo de esta unidad temática. Destacamos la enfermedad metabólica ósea que puede cursar sin síntomas gastrointestinales y solo ser detectada por un descenso en la densidad ósea mineral y osteopenia/osteomalacia por la pérdida de calcio y el déficit de vitamina D asociado, que no parece revertir a pesar de una dieta sin gluten una vez establecida. También está descrita la artritis, sin un mecanismo patogénico claramente definido7. Otras de las manifestaciones inesperadas es la patología neuropsiquiátrica como la ansiedad, los estados epilépticos, la depresión8 y la neuropatía periférica. En algunos pacientes la neuropatía periférica puede preceder meses y hasta años el diagnóstico de enfermedad celiaca establecido. La relación con la epilepsia y la depresión no están claras, pero parece que revierten con una dieta exenta de gluten, hecho que no ocurre con la neuropatía. En otros pacientes se ha descrito el desarrollo de hipoesplenismo y depósitos glomerulares de IgA. La enfermedad celiaca se asocia con frecuencia con otras enfermedades, como se refleja en la tabla 1.
Diagnóstico Con la incorporación del estudio serológico, el diagnóstico de enfermedad celiaca se establece con la combinación de síntomas clínicos, analíticos, pruebas serológicas, hallazgos anatomopatológicos y una buena respuesta a la retirada del gluten en la dieta9,10. Sospecha clínica Es necesario sospechar la existencia de enfermedad celiaca en todo sujeto que presente un síndrome de malabsorción 208 Medicine. 2012;11(4):206-13
TABLA 1
Enfermedades asociadas a la enfermedad celiaca Enfermedad Dermatitis herpetiforme
Consideraciones Pápulo-vesículas pruriginosas con depósitos de Ig A Presente en 1 de cada 4 pacientes con EC Comparte con la EC la elevación de anticuerpo anti transglutaminasa La EC es a menudo asintomática Responde a la retirada del gluten
Déficit selectivo de IgA
El 10% de estos pacientes tiene EC Solo el 1% de los pacientes con EC tiene este déficit
Diabetes mellitus
El 5% de estos pacientes presentan alguna variante de EC Comparten sustrato genético (HLA) Los anticuerpos de la EC suelen producirse tras el comienzo de la diabetes La dieta exenta de gluten no parece mejorar la diabetes
Síndrome de Down
Casi el 20% de estos pacientes presentan EC
Hepatopatía autoinmune
1 de cada 4 pacientes con EC tienen hipertransaminasemia leve, que suele revertir con una dieta exenta de gluten Puede evolucionar a insuficiencia hepática grave
Neoplasias
Fundamentalmente linfoma no Hodking Adenocarcinoma de intestino delgado Carcinoma epidermoide de boca y faringe Menor incidencia de cáncer de mama y pulmón en enfermos con EC
Reflujo gastroesofágico
El 30% de los pacientes con EC presenta síntomas de reflujo Responde a una dieta sin gluten
Trastornos reproductivos
Por múltiples causas: menopausia precoz, amenorrea secundaria, menstruación recurrente Aumento en la frecuencia de crecimiento intrauterino retardado Alteraciones hormonales en la motilidad espermática
Pancreatitis
Aguda y crónica
Otras enfermedades autoinmunes
Tiroiditis autoinmune Cirrosis biliar primaria Miocarditis y cardiomiopatía
EC: enfermedad celiaca; Ig A: inmunoglobulina A.
sin una clara causa identificada y en aquellos sujetos con historia familiar de la enfermedad, en pacientes con anemia crónica que no responde a la reposición de hierro oral11 y cuando se presenten enfermedades clásicamente asociadas a la enfermedad celiaca (tabla 1). Estudios serológicos Los anticuerpos antiendomisio (AAE) son muy útiles, presentando una sensibilidad y especificidad de hasta el 95% en pacientes con atrofia vellositaria. Los anticuerpos anti transglutaminasa (AATG) pueden tener una sensibilidad mayor, pero dependen de la técnica utilizada en su análisis, aunque en general ambos anticuerpos gozan de una elevada sensibilidad y especificidad12. En los pacientes sin atrofia vellositaria la sensibilidad cae de forma importante, lo que dificulta el diagnóstico en estos estadios. Los anticuerpos del tipo IgA e IgG anti gliadina (AAG) fueron en parte reemplazados en el diagnóstico por los anteriores, debido a su mayor utilidad. Sin embargo, las nuevas técnicas diagnósticas parecen otorgar un papel creciente a los AAG, aumentando la sensibilidad y la especificidad de sus resultados13.
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Existen también pruebas rápidas (resultados en diez minutos) basadas en la detección por inmunocromatografía de inmunocomplejos formados por anticuerpos IgA antitransglutamina y transglutamina intraeritrocitaria de los pacientes con enfermedad celiaca14, aunque su sensibilidad y especificidad son menores en la actualidad que la serología clásica. Estudios genéticos (HLA DQ2/DQ8) Su utilidad principal, más que para apoyar el diagnóstico de enfermedad celiaca cuando existen otros datos compatibles, es para excluirla cuando no se asocia a estos alelos en aquellos pacientes en que la serología e histología no son concluyentes debido a su alto valor predictivo negativo15. También puede ser aplicable en el estudio de familiares de primer grado de enfermos celiacos. Hallazgos anatomopatológicos Ofrece el diagnóstico de certeza mediante la demostración de las lesiones características (atrofia vellositaria, hiperplasia críptica y linfocitosis intraepitelial), en sus distintos grados, lo que permite clasificar la enfermedad celiaca desde el punto de vista anatomopatológico según la clasificación de MarshOberhuber16 (tabla 2). Son necesarias al menos cuatro muestras de duodeno distal o yeyuno proximal.
TABLA 2
Clasificación de Marsh-Oberhuber de la enfermedad celiaca Tipo
Linfocitos intraepiteliales (n/100 eritrocitos)
Nombre
0
Preinfiltrativa
1
Infiltrativa
2
Infiltrativa-hiperplásica
3a
Destructiva-atrófica
< 30 Normales
Criptas Normales Hiperplasia
> 30
3b 3c 4
Vellosidades
Atrofia leve Atrofia moderada Atrofia completa
Atrófica-hipoplásica
Hipoplasia
Respuesta a la dieta sin gluten Tradicionalmente, era necesaria para el diagnóstico una biopsia compatible que mejorara con la retirada del gluten en la dieta e incluso volviera a empeorar con su reintroducción. Si embargo, hoy se asume que una clínica compatible, apoyada por los estudios anteriores, que mejore con la retirada del gluten es diagnóstica de la enfermedad. Es posible la negativización de los marcadores serológicos en algunos pacientes con la retirada del gluten. En la figura 1 exponemos un algoritmo del diagnóstico de la enfermedad celiaca17.
Sospecha de enfermedad celíaca IgA-AATG o IgA-AAE + IgA sérica
IgA-AATG o IgA-AAE positivos
El paciente la rechaza
Biopsia duodenal
Valorar HLA o cápsula endoscópica
¿Atrofia vellositaria?
IgA-AATG o IgA-AAE negativos o equivocos
Alto riesgo
Sí
No
Enfermedad celíaca
No enfermedad celíaca o sólo posible
Bajo riesgo
Déficit de IgA
IgG-AATG/AAE/AAG
Negativos
Positivos
Biopsia duodenal
No enfermedad celíaca
No
¿Atrofia vellositaria?
Sí
Enfermedad celíaca
Fig. 1. Algoritmo diagnóstico de la enfermedad celiaca. AAE: anticuerpo anti endomisio; AAG: anticuerpo antigliadina; AATG: anticuerpo anti transglutaminasa. Medicine. 2012;11(4):206-13 209
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Tratamiento
TABLA 3
El tratamiento de los pacientes con enfermedad celiaca se basa fundamentalmente en el mantenimiento de una dieta exenta de gluten, así como en evitar y tratar, si procede, el déficit de nutrientes asociados.
Dieta inadecuada
Dieta La gran mayoría de los pacientes responden a una dieta sin gluten y, en los casos en los que no es así, hay que sospechar un mal cumplimiento de la misma. Por ello es recomendable ofrecer a los pacientes un asesoramiento dietético adecuado y animarlos a la participación en asociaciones que aportan un inestimable apoyo para el cumplimiento de este objetivo. Es por tanto imprescindible eliminar el trigo, la cebada y el centeno de la dieta durante el resto de la vida. La avena se ha demostrado por sí sola segura18, pero es frecuente su contaminación con proteínas de trigo, por lo que tampoco está recomendado su consumo. Sólo con dieta podemos conseguir una reducción de los síntomas en tan solo unas semanas. Sin embargo, se recomienda repetir la biopsia en cuatro meses para comprobar la mejoría anatomopatológica y, si esta no se produce pero sí ha existido una mejoría clínica, realizar otra biopsia seis meses después de la segunda, porque en ocasiones hay que esperar hasta un año para observar los beneficios histológicos de la dieta exenta de gluten. Es importante recordar que los pacientes con enfermedad celiaca no tratada presentan una atrofia vellositaria; de ahí que con frecuencia tengan intolerancia a la lactosa, por lo que al inicio del tratamiento se recomienda evitar derivados lácteos. Vigilancia y tratamiento de otros déficits nutricionales Es necesario descartar datos de malnutrición o malabsorción de determinados nutrientes, poniendo especial atención al hierro, ácido fólico, calcio, vitamina D y vitamina B12. Otras recomendaciones Es también importante descartar la osteoporosis y la osteomalacia y, en su caso, prevenir las fracturas osteopénicas19. Asimismo, hay que prestar atención especial a las enfermedades asociadas para intentar un tratamiento precoz. A causa del hipoesplenismo de muchos de estos pacientes, está recomendada la vacunación antineumocócica20. En casos graves con crisis agudas de celiaquía podría ser útil el empleo de corticoides para disminuir la inflamación mucosa.
Pronóstico Como hemos comentado anteriormente, casi la totalidad de los pacientes terminan respondiendo a una adecuada dieta sin gluten. Sin embargo, están descritos casos de refractariedad a la misma. Se define la enfermedad celiaca refractaria como la ausencia de respuesta clínica y la persistencia de lesiones anatomopatológicas tras un año de dieta sin gluten. Las causas más frecuentes se exponen en la tabla 3. 210 Medicine. 2012;11(4):206-13
Causas más frecuentes de enfermedad celiaca refractaria Causa
Consideraciones Es la causa más frecuente de refractariedad Hay que ofrecer consejo nutricional o remitir a un especialista en nutrición
Diagnóstico alternativo
Intolerancia a la lactosa asociada Síndrome de intestino irritable Sobrecrecimiento bacteriano Otras causas de síndrome de malabsorción Coexistencia de insuficiencia pancreática Colitis microscópica
Esprue refractario
En función de su presentación Pacientes que nunca respondieron a una dieta Pacientes que respondieron y luego empeoraron En función del mecanismo inmunológico Tipo 1. Población normal de linfocitos intraepiteliales Tipo 2. Población aberrante
Yeyunitis ulcerativa
Manifestaciones clínicas muy similares Frecuentes las obstrucciones intestinales
Linfoma intestinal
Derivado de células T La anatomía patológica del intestino adyacente al linfoma puede ser indistinguible de la enfermedad celiaca No está clara su asociación
Intolerancia a la lactosa Introducción y epidemiología La lactosa es un disacárido presente casi exclusivamente en la leche de mamíferos que es degradada a glucosa y sacarosa por la acción de la lactasa situada en el reborde en cepillo de la mucosa intestinal. La ingesta de lactosa varía con la edad, pasando de constituir el principal hidrato de carbono en la alimentación en los primeros meses de vida a ser sólo el 5% en la edad adulta. La intolerancia a la lactosa es una condición frecuente que se presenta hasta en el 10-20% de los caucásicos.
Etiopatogenia La intolerancia a la lactosa puede producirse por dos mecanismos fundamentales: una deficiencia primaria de lactasa o una deficiencia inducida por una enfermedad intestinal subyacente. Déficit primario Puede deberse a tres causas fundamentales: a) malabsorción de lactosa “geográfica”, que se produce fundamentalmente en individuos asiáticos y africanos en los que con frecuencia en torno a los cinco años de edad disminuyen los niveles intestinales de lactasa; b) déficit de lactasa en el desarrollo, como consecuencia de la prematuridad, fundamentalmente en recién nacidos con menos de 32 semanas de gestación, puede ser compensado por absorción colónica y c) déficit congénito de lactasa, trastorno autosómico recesivo infrecuente que puede llegar a ser muy grave si se mantiene la dieta con lactosa.
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Déficit secundario Puede ser debido a una amplia gama de situaciones patológicas, entre las que destacan: a) la afectación mucosa de la superficie epitelial que curse al menos con un aplanamiento de las vellosidades como en la enfermedad celiaca, la enfermedad de Crohn o en la enteritis actínica; b) el sobrecrecimiento bacteriano, como el producido en la giardasis y en otras entidades infecciosas como la enfermedad de Whipple y c) las alteraciones morfológicas intestinales, como en las resecciones amplias. El déficit de lactasa puede ser permanente o transitorio, como ocurre en ocasiones en las seis semanas siguientes a una enterocolitis infecciosa. Tradicionalmente se ha recomendado a estos pacientes evitar el consumo de fármacos en general, porque pueden contener lactosa. Sin embargo, recientemente se ha observado que las dosis que pudieran contener estos fármacos no producen síntomas e incluso modifican el test del aliento21.
Manifestaciones clínicas La llegada de hidratos de carbono no absorbidos al colon facilita la fermentación de los mismos y la producción de un pH ácido en las heces, lo que determina un tenesmo anal; destaca también el dolor abdominal (a nivel periumbilical), flatulencia, diarreas acuosas (de patogenia osmótica, que ceden con el ayuno), náuseas y vómitos. Los niños pequeños pueden presentar un retraso del crecimiento y diarrea profusa que derive a una deshidratación importante. Es frecuente la asociación al síndrome de intestino irritable22 y en ocasiones es necesario recurrir a los test de aliento para establecer el diagnóstico diferencial.
Diagnóstico Para el diagnóstico de intolerancia a la lactosa basta con presentar síntomas compatibles como los descritos anteriormente, directamente relacionados con la ingesta de leche o derivados lácteos, y que desaparecen con la eliminación de los mismos en la dieta. Para establecer el diagnóstico de malabsorción de lactosa se necesita un cuadro clínico compatible confirmado por un test de absorción de lactosa o malabsorción de la misma como veremos a continuación. Prueba de tolerancia a la lactosa Esta prueba mide la capacidad de absorción de lactosa. Para ello se administran 50 g de lactosa (2 mg/kg en niños) y se monitorizan los niveles de glucosa a los 0, 60 y 120 minutos. El aumento de los valores de glucosa por debajo de 20 mg/ dl, junto con la aparición de síntomas es diagnóstico. Esta prueba no se puede realizar en pacientes diabéticos o con sospecha de sobrecrecimiento bacteriano, en los que pueden obtenerse resultados falsamente positivos. Su sensibilidad es del 75% y la especificidad alcanza el 95%. Prueba del hidrógeno exhalado Esta prueba demuestra la no absorción de lactosa. Tiene una sensibilidad y especificidad mayor que la prueba de absor-
ción. Se administran al sujeto un máximo de 25 g de lactosa y se miden en intervalos de 30 minutos durante 3 horas las partes por millón (ppm) de hidrógeno en aire exhalado. Niveles por debajo de 10 ppm son normales; entre 10 y 20, dudosas, y por encima de 20 ppm, diagnósticas de malabsorción de lactosa. Algunos pacientes son no productores de hidrógeno, por lo que darían un falso negativo, al igual que otros con patología pulmonar previa. El consumo reciente de tabaco puede originar un falso positivo. Otras pruebas Pueden realizarse estudios genéticos de los polimorfismos relacionados con la malabsorción primaria de lactosa23. En estos pacientes, el estudio histológico de la mucosa intestinal no muestra alteraciones, aunque el estudio bioquímico demuestra un déficit de lactasa en las microvellosidades. En los déficits secundarios se observan las alteraciones propias de los mismos.
Tratamiento Al igual que en la enfermedad celiaca, el tratamiento es fundamentalmente dietético, eliminando de la dieta los alimentos que contengan lactosa. En casos de déficit secundario, debe sumarse el tratamiento de la enfermedad que lo ha provocado. Generalmente, la dieta estricta sin lactosa solo es necesaria en cortos periodos de tiempo, ya que pequeñas cantidades pueden ser adecuadamente asimiladas24, siendo el límite habitual tolerable 240 cc de leche. El yogur y el queso son mejor tolerados, así como la ingestión de leche junto a cereales, por el retraso en su absorción. Existen preparados comerciales de lactasa, generalmente provenientes de bacterias y hongos que, si bien pueden mejorar los síntomas, habitualmente no son suficientes para conseguir asimilar toda la lactosa ingerida en una dieta libre convencional. Hay resultados discordantes con los productos probióticos. En pacientes seleccionados con una eliminación completa de lactosa en la dieta pueden estar indicados los suplementos con calcio y/o vitamina D.
Sobrecrecimiento bacteriano Introducción y etiopatogenia Se define como el síndrome de malabsorción provocado por el cambio en la composición de la flora habitual intestinal, tanto por un aumento en el número de bacterias como en la proporción de las mismas. En el recién nacido, el intestino es estéril; progresivamente en las horas sucesivas comienza a colonizarse por coliformes, estreptococos y posteriormente flora anaerobia que conforman la compleja microbiota intestinal (tabla 4). La flora intestinal se encuentra en situación simbiótica con el ser humano. Entre los beneficios aportados por las Medicine. 2012;11(4):206-13 211
Enfermedades del aparato digestivo (IV)
Manifestaciones clínicas
TABLA 4
Composición de la flora intestinal Localización
Flora
Estómago e intestino Lactobacilos delgado proximal Enterococos Aerobios grampositivos
La presentación clínica puede ser muy diversa y, en general, es bastante inespecífica, no difiriendo sustancialmente de otros tipos de cuadros malabsortivos.
Anaerobios facultativos Íleon terminal
Enterobacterias Transición de bacterias entre zonas anteriores y posteriores
Colon
Anaerobios Enterobacterias
TABLA 5
Factores protectores y favorecedores del sobrecrecimiento bacteriano Factores protectores Peristaltismo anterógrado Acción bactericida del ácido gástrico y la bilis Acción bactericida de enzimas proteolíticas La capacidad de atrapar bacterias de la mucosa intestinal La integridad de la válvula ileocecal que evita el flujo retrógrado de microorganismos La integridad del sistema inmune La secreción de Ig A, que ayuda a evitar la proliferación bacteriana
Factores favorecedores
Generalmente el diagnóstico es clínico, basado en datos de malabsorción, con factores predisponentes y una predominancia de la diarrea sobre el resto de los síntomas. La técnica diagnóstica de elección es el cultivo del aspirado duodenoyeyunal; sin embargo, habitualmente se emplean técnicas menos agresivas como la prueba del aliento con glucosa o lactulosa.
Estasis del ID por alteraciones anatómicas (diverticulosis, asas ciegas, estenosis) Estasis del ID por alteraciones motoras (diabetes, esclerodermia, enteritis actínica, amiloidosis)
Tratamiento
Fístulas entre estómago/ID y colon
El tratamiento esencial es el empleo de antibióticos, si bien no hay que menospreciar el control de los otros síntomas y signos derivados del síndrome de malabsorción del paciente, haciendo especial hincapié en los déficits nutricionales que se pudieran plantear. La antibioterapia de elección no está bien definida, existiendo experiencia de tratamiento con tetraciclinas, quinolonas, betalactámicos e inhibidores de las betalactamasas, metronidazol, cotrimoxazol y rifaximina, pero no disponemos de estudios comparativos que demuestren claras superioridades entre las distintas familias. El tiempo medio de tratamiento tampoco está bien definido26, pero oscila entre varias semanas y meses en pacientes refractarios con escasa capacidad erradicadora esperable. Tampoco existe evidencia del empleo de probióticos en estos cuadros clínicos27.
Hipoclorhidria (gastritis atrófica, antisecretores) Inmunodeficiencias (sida, inmunodeficiencia común variable, déficit de Ig A) Multifactoriales (cirrosis hepática, alcoholismo, pancreatitis crónica, enfermedad renal crónica avanzada, edad avanzada)
ID: intestino delgado.
bacterias intestinales destaca la producción de vitaminas y ácido fólico, el aporte de disacaridasas que favorece la absorción distal de los carbohidratos mediante la fermentación, evitar el crecimiento de bacterias patógenas mediante fijación a receptores toll-like (TLR)25 o NOD, o la transformación del algunos profármacos en sus formas activas. En la tabla 5 exponemos los principales factores protectores y favorecedores del sobrecrecimiento bacteriano. La cantidad, a veces ingente, de bacterias es capaz de afectar tanto a la digestión como a la absorción de nutrientes. Los anaerobios facultativos ejercen su acción mediante la adhesión directa y la producción de enterotoxinas. En cambio, las bacterias aerobias producen enzimas y productos metabólicos capaces de inducir daño epitelial. La consecuencia de esto es una malabsorción de nutrientes: a) grasas, debido a la desconjugación de sales biliares y el efecto tóxico de los ácidos biliares sobre la mucosa intestinal, la no reabsorción de ácidos biliares induce una disminución del pool de sales biliares, precisas para la formación de micelas; b) proteínas, por el descenso en la entrada de aminoácidos y la degradación intraluminal de precursores proteicos; c) carbohidratos, por la degradación intraluminal de azúcares y por la disminución de la acción de las disacaridasas y la reducción en el transporte de monosacáridos y d) cobalamina, porque, aunque pueden sintetizarla, también compiten con el huésped en su absorción, las bacterias sintetizan ácido fólico, lo cual hace improbable su déficit en estos pacientes. 212 Medicine. 2012;11(4):206-13
Diagnóstico
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía
• Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ 1. Meeuwisse G. Diagnostic criteria in the celiac disease. Acta Paediatr ✔ Scand. 1970;59:461-3. 2. Rashtak S, Murray JA. Celiac disease in the elderly. Gastroenterol Clin ✔ North Am. 2009;38:433-46. 3. Al-Toma A, Goerres MS, Meijer JW, Peña AS, Crusius JB, Mulder CJ. ✔ Human Leukocyte Antigen-DQ2 Homozygosity and the Development of Refractory Celiac Disease and Enteropathy-Associated T-Cell Lymphoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:315-9. 4. Volta U, Tovoli F, Caio G. Clinical and immunological features of celiac disease in patients with Type 1 diabetes mellitus. ���������������������� Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;5:479-87.
✔
Síndrome de malabsorción (II). Enfermedad celiaca. Intolerancia a la lactosa. Sobrecrecimiento bacteriano 5. ���������������������������������������������������������������������������� Maiuri L, Ciacci C, Ricciardelli I, Vacca L, Raia V, Auricchio S, et al. ��� As✔ sociation between innate response to gliadin and activation of pathogenic
16. ��������������������������������������������������������������������� Marsh MN. Gluten, major histocompatibility complex, and the small in✔ testine. A molecular and immunobiologic approach to the spectrum of
6. Cellier C, Patey N, Mauvieux L, Jabri B, Delabesse E, Cervoni JP, et al. ✔ Abnormal intestinal intraepithelial lymphocytes in refractory sprue. Gas-
17. •• Evans KE, Sanders DS. What is the use of biopsy and antibodies ✔ in coeliac disease diagnosis? J Intern Med. 2011;269:572-81. 18. Sey MS, Parfitt J, Gregor J. Prospective study of clinical and histological ✔ safety of pure and uncontaminated Canadian oats in the management of
T cells in coeliac disease. Lancet. 2003;362:30-7. troenterology. 1998;114:471-81.
7. Zhernakova A, Stahl EA, Trynka G, Raychaudhuri S, Festen EA, Franke ✔ L, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies in celiac dis-
ease and rheumatoid arthritis identifies fourteen non-HLA shared loci. PLoS Genet. 2011;7:e1002004. 8. Arigo D, Anskis AM, Smyth JM. Psychiatric comorbidities in women with Celiac Disease. Chronic Illn. En prensa 2011. 9. United European Gastroenterology. When is a coeliac a coeliac? Report of a working group of the United European Gastroenterology Week in Amsterdam, 2001. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13:1123-8. 10. van der Windt DA, Jellema P, Mulder CJ, Kneepkens CM, van der Horst HE. Diagnostic testing for celiac disease among patients with abdominal symptoms: a systematic review. JAMA. 2010;303:1738-46. 11. �������������������������������������������������������������������� Goddard AF, James MW, McIntyre AS, Scott BB; British Society of Gastroenterology. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia. Gut. 2011;60:1309-16. 12. Leffler DA, Schuppan D. Update on serologic testing in celiac disease. Am J Gastroenterol. 2010;105:2520-4. 13. ���������������������������������������������������������������������� Volta U, Granito A, Parisi C, Fabbri A, Fiorini E, Piscaglia M. Deamidated gliadin peptide antibodies as a routine test for celiac disease: a prospective analysis. J Clin Gastroenterol. 2010;44:186-90. 14. Korponay-Szabo IR, Szabados K, Pusztai J, Uhrin K, Ludmány E, Nemes E, et al. Population screening for coeliac disease in primary care by district nurses using a rapid antibody test: diagnostic accuracy and feasibility study. BMJ. 2007;335:1244-7. 15. �������������������������������������������������������������������� Kaukinen K, Partanen J, Mäki M, Collin P. HLA-DQ typing in the diagnosis disease. Am J Gastroenterol. 2002;97:695-9.
✔ ✔
✔ •• ✔
✔• ✔ ✔ ✔
gluten sensitivity (‘celiac sprue’). Gastroenterology. 1992;102:330-54.
celiac disease. J Parenter Enteral Nutr. 2011;35:459-64.
19. ���������������������������������������������������������������������� Capriles VD, Martini LA, Arêas JA. Metabolic osteopathy in celiac dis✔ ease: importance of a gluten-free diet. Nutr Rev. 2009;67:599-606. 20. Thomas HJ, Wotton CJ, Yeates D, Ahmad T, Jewell DP, Goldacre MJ. ✔ Pneumococcal infection in patients with coeliac disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008;20:624-8.
21. Montalto M, Gallo A, Santoro L, D’Onofrio F, Curigliano V, Covino M, et al. ✔ Low-dose lactose in drugs neither increases breath hydrogen excretion nor causes gastrointestinal symptoms. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:1003-12.
22. Bolin T. IBS or intolerance? Aust Fam Physician. 2009;38:962-5. ✔ 23. Sibley E. Genetic variation and lactose intolerance: detection methods ✔ and clinical implications. Am J Pharmacogenomics. 2004;4:239-45. 24. •• Shaukat A, Levitt MD, Taylor BC, MacDonald R, Shamliyan TA, ✔ Kane RL, et al. Systematic review: effective management strategies for lactose intolerance. Ann Intern Med. 2010;152:797-803.
25. Biswas A, Wilmanski J, Forsman H, Hrncir T, Hao L, Tlaskalova-Hogenova ✔ H, et al. Negative regulation of Toll-like receptor signaling plays an essential role in homeostasis of the intestine. Eur J Immunol. 2011;41:182-94.
26. ���������������������������������������������������������������������� Collins BS������������������������������������������������������������ ,����������������������������������������������������������� Lin HC. Double-blind, placebo-controlled antibiotic treat✔ ment study of small intestinal bacterial overgrowth in children with chronic abdominal pain. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;52:382-6.
27. Søndergaard B, Olsson J, Ohlson K, Svensson U, Bytzer P, Ekesbo R. ✔ Effects of probiotic fermented milk on symptoms and intestinal flora in patients with irritable bowel syndrome: a randomized, placebo-controlled trial. Scand J Gastroenterol. 2011;46:663-72.
Medicine. 2012;11(4):206-13 213
Síndrome de malabsorción (II). Enfermedad celiaca. Intolerancia a la lactosa. Sobrecrecimiento bacteriano A. de los Santos Morenoa, P. Romero Coresa, F. Navarrob y J.A. Girón Gonzáleza,c Unidad de Gestión Clínica de Medicina Interna. bServicio de Radiología. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. España. cDepartamento de Medicina. Facultad de Medicina. Universidad de Cádiz. Cadiz. España.
a
Palabras Clave:
Resumen
- Síndrome de malabsorción
El síndrome de malabsorción se define como el conjunto de síntomas y signos producidos por el déficit nutricional que se origina por la inadecuada absorción a nivel intestinal de nutrientes, ya sean proteínas, grasas, carbohidratos, vitaminas o minerales. Entre las causas más frecuentes destaca la enfermedad celiaca que consiste en una intolerancia al gluten con base inmunológica, proteína presente en el trigo, la cebada y el centeno que provoca una afectación intestinal en forma de inflamación mucosa, hiperplasia críptica y atrofia vellositaria. También es frecuente la intolerancia a la lactosa producida por una deficiencia primaria de lactasa o una alteración inducida por una enfermedad intestinal subyacente. Las manifestaciones clínicas de ambas son las del síndrome de malabsorción, en general, y su tratamiento consiste en evitar el gluten y la lactosa de la dieta respectivamente. El sobrecrecimiento bacteriano también es causa frecuente de malabsorción.
- Enfermedad celiaca - Intolerancia a la lactosa - Sobrecrecimiento bacteriano
Keywords:
Abstract
- Malabsorption syndrome
Malabsorption syndrome (II). Coeliac disease. Lactose intolerance. Bacterial overgrowth
- Coeliac disease - Lactose intolerance - Bacterial overgrowth
206 Medicine. 2012;11(4):206-13
Malabsorption syndrome is defined by the signs and symptoms produced by the nutritional deficiency which responds to the inappropriate absorption of nutrients in the bowel (proteins, fats, carbohydrates, vitamins and minerals). Coeliac disease is one of the most frequent causes, which consists in an immunological gluten intolerance. Gluten is found in foods processed from wheat, barley and rye. It produces a mucous inflammation, cryptic hyperplasia and villous atrophy in coeliac patients. Lactose intolerance is also frequent and is produced by a primary deficiency of lactase or secondary to an underlying intestinal disease. Clinical manifestations of both pathologies are those of malabsorption syndrome and treatment approach consists in avoiding respectively gluten and lactose of diet. Finally, bacterial overgrowth is a frequent cause of malabsorption too.
Síndrome de malabsorción (II). Enfermedad celiaca. Intolerancia a la lactosa. Sobrecrecimiento bacteriano
En la presente actualización revisaremos la enfermedad celiaca, la intolerancia a la lactosa y el sobrecrecimiento bacteriano como enfermedades “tipo” de diversos cuadros de malabsorción intestinal.
Enfermedad celiaca La enfermedad celiaca fue descrita por primera vez en 1888 por Samuel Gee, aunque su causa no fue claramente establecida hasta el siglo pasado. Hasta mediados del mismo no comenzaron a realizarse las primeras descripciones anatomopatológicas en las que se observaba una afectación proximal del intestino delgado en forma de inflamación mucosa, hiperplasia críptica y atrofia vellositaria1. También llamada enteropatía sensible al gluten o esprue no tropical, consiste en una intolerancia al gluten con base inmunológica, proteína presente en el trigo, la cebada y el centeno (y clásicamente también en la avena) que provoca una afectación mucosa difusa y, por tanto, un síndrome de malabsorción de múltiples nutrientes.
Epidemiología Es una enfermedad que afecta fundamentalmente a individuos de raza blanca y del norte de Europa; se estima que su prevalencia está infravalorada, ya que es frecuente una afectación intestinal silente o paucisintomática que puede pasar desapercibida. Tradicionalmente ha sido una enfermedad cuyo diagnóstico se realizaba en la infancia; sin embargo, combinando el estudio serológico con los hallazgos anatomopatológicos y la presentación clínica, se ha modificado el perfil de pacientes en los que se sospecha y confirma esta enfermedad, hasta el punto que uno de cada cinco nuevos diagnósticos ocurre actualmente en sujetos por encima de los 65 años2. Existe asimismo una mayor proporción de mujeres afectas, y está descrita una agregación familiar de primer y segundo grado.
Patogenia Para el desarrollo de atrofia intestinal es necesario que personas genéticamente predispuestas entren en contacto con el gluten, generando una respuesta inmunitaria con generación de linfocitos y producción de anticuerpos específicos. Entre los factores etiopatogénicos implicados destacamos: Factores genéticos Existe una importante relación entre la enfermedad celiaca y el HLA-DQ2 y/o DQ8, fundamentalmente en individuos homocigóticos para el primero; en ellos la frecuencia y gravedad de la enfermedad celiaca es mayor, así como la probabilidad de desarrollar linfoma intestinal de células T3. También están descritos en un pequeño porcentaje de enfermos otros genes que se asocian a la enfermedad celiaca, algunos de ellos expresados asimismo en la diabetes mellitus4.
Respuesta inmune innata y células T reactivas a la gliadina La respuesta innata a la gliadina es necesaria para desencadenar la respuesta mediada por células T5. En presencia de inflamación mucosa, las células endoteliales y los fibroblastos liberan la enzima transglutaminasa que se une a las proteínas ricas en glutamina que (a través de la formación del residuo de glutamida deamidado de la alfa gliadina) favorece su unión al HLA DQ2 y DQ8 y estimula finalmente a las células T. La enfermedad celiaca, así como otras enfermedades inflamatorias similares como las infecciones enteríticas o las alergias a alimentos, muestran un aumento en el número de linfocitos en la lamina propria6. Anticuerpos En presencia del gluten se producen anticuerpos IgA antigliadina y antiendomisio. Los anticuerpos IgA antiendomisio y el autoantígeno del endomisio transglutaminasa tisular son muy sensibles y específicos de enfermedad celiaca.
Clasificación En función de las manifestaciones clínicas, los resultados serológicos y genéticos y las alteraciones anatomopatológicas podemos clasificar la enfermedad celiaca del siguiente modo: Enfermedad celiaca clásica Se define por la presencia de síntomas clínicos de malabsorción, atrofia vellositaria y reversión de ambas tras una dieta de al menos varias semanas o meses exenta de gluten. Estos sujetos presentan con mucha frecuencia anticuerpos positivos, fundamentalmente frente a gliadina y transglutaminasa tisular. Enfermedad celiaca atípica Estos pacientes presentan igualmente atrofia vellositaria; sin embargo, las manifestaciones clínicas son más leves y menos sugestivas de malabsorción. Los anticuerpos suelen ser positivos. Esta es actualmente la forma de presentación más frecuente. Enfermedad celiaca silente o asintomática Se presenta en aquellos pacientes que, ante la presencia de anticuerpos positivos, por estudio dirigido tras el diagnóstico de enfermedad celiaca en familiares o estudio endoscópico sospechando otra entidad presentan las alteraciones anatomopatológicas típicas de enfermedad celiaca, en ausencia de manifestaciones clínicas propias de la misma. Enfermedad celiaca latente Se refiere a aquellos pacientes que tuvieron una biopsia previa normal y desarrollaron una enfermedad celiaca clásica o atípica, y también en aquellos que fueron diagnosticados de enfermedad celiaca, respondieron a una dieta libre de gluten y, al reintroducirlo, no volvieron a presentar alteraciones anatomopatológicas intestinales. Enfermedad celiaca potencial Pacientes con biopsia intestinal normal pero con serología compatible. Es frecuente en familiares de enfermos con enfermedad celiaca. Medicine. 2012;11(4):206-13 207
Enfermedades del aparato digestivo (IV)
Manifestaciones clínicas Existe un amplio abanico de síntomas y signos que pueden presentarse en la enfermedad celiaca en función de la gravedad y extensión de la afectación mucosa, así como de otras manifestaciones extraintestinales. Los síntomas están fundamentalmente originados por la malabsorción de nutrientes secundaria a la afectación intestinal, por lo que no son específicos de la enfermedad celiaca. Manifestaciones gastrointestinales Las manifestaciones gastrointestinales más frecuentes son el síndrome de malabsorción en su conjunto y molestias abdominales difusas con flatulencia y meteorismo (rara vez se presenta dolor abdominal franco). En niños pequeños es frecuente el rechazo a los alimentos. Si bien son estas las manifestaciones clásicas de la enfermedad, no son en absoluto las más frecuentes; a menudo sólo observamos cansancio, déficit leve de hierro, elevaciones de transaminasas no explicadas en estudios exhaustivos o incluso la ausencia completa de síntomas. No obstante, los pacientes prácticamente asintomáticos pueden desarrollar con el tiempo déficits nutricionales que podrían terminar originando síntomas específicos. Manifestaciones extraintestinales Entre ellas figuran los déficits de principios inmediatos, vitaminas y oligoelementos, que fueron descritos en otro artículo de esta unidad temática. Destacamos la enfermedad metabólica ósea que puede cursar sin síntomas gastrointestinales y solo ser detectada por un descenso en la densidad ósea mineral y osteopenia/osteomalacia por la pérdida de calcio y el déficit de vitamina D asociado, que no parece revertir a pesar de una dieta sin gluten una vez establecida. También está descrita la artritis, sin un mecanismo patogénico claramente definido7. Otras de las manifestaciones inesperadas es la patología neuropsiquiátrica como la ansiedad, los estados epilépticos, la depresión8 y la neuropatía periférica. En algunos pacientes la neuropatía periférica puede preceder meses y hasta años el diagnóstico de enfermedad celiaca establecido. La relación con la epilepsia y la depresión no están claras, pero parece que revierten con una dieta exenta de gluten, hecho que no ocurre con la neuropatía. En otros pacientes se ha descrito el desarrollo de hipoesplenismo y depósitos glomerulares de IgA. La enfermedad celiaca se asocia con frecuencia con otras enfermedades, como se refleja en la tabla 1.
Diagnóstico Con la incorporación del estudio serológico, el diagnóstico de enfermedad celiaca se establece con la combinación de síntomas clínicos, analíticos, pruebas serológicas, hallazgos anatomopatológicos y una buena respuesta a la retirada del gluten en la dieta9,10. Sospecha clínica Es necesario sospechar la existencia de enfermedad celiaca en todo sujeto que presente un síndrome de malabsorción 208 Medicine. 2012;11(4):206-13
TABLA 1
Enfermedades asociadas a la enfermedad celiaca Enfermedad Dermatitis herpetiforme
Consideraciones Pápulo-vesículas pruriginosas con depósitos de Ig A Presente en 1 de cada 4 pacientes con EC Comparte con la EC la elevación de anticuerpo anti transglutaminasa La EC es a menudo asintomática Responde a la retirada del gluten
Déficit selectivo de IgA
El 10% de estos pacientes tiene EC Solo el 1% de los pacientes con EC tiene este déficit
Diabetes mellitus
El 5% de estos pacientes presentan alguna variante de EC Comparten sustrato genético (HLA) Los anticuerpos de la EC suelen producirse tras el comienzo de la diabetes La dieta exenta de gluten no parece mejorar la diabetes
Síndrome de Down
Casi el 20% de estos pacientes presentan EC
Hepatopatía autoinmune
1 de cada 4 pacientes con EC tienen hipertransaminasemia leve, que suele revertir con una dieta exenta de gluten Puede evolucionar a insuficiencia hepática grave
Neoplasias
Fundamentalmente linfoma no Hodking Adenocarcinoma de intestino delgado Carcinoma epidermoide de boca y faringe Menor incidencia de cáncer de mama y pulmón en enfermos con EC
Reflujo gastroesofágico
El 30% de los pacientes con EC presenta síntomas de reflujo Responde a una dieta sin gluten
Trastornos reproductivos
Por múltiples causas: menopausia precoz, amenorrea secundaria, menstruación recurrente Aumento en la frecuencia de crecimiento intrauterino retardado Alteraciones hormonales en la motilidad espermática
Pancreatitis
Aguda y crónica
Otras enfermedades autoinmunes
Tiroiditis autoinmune Cirrosis biliar primaria Miocarditis y cardiomiopatía
EC: enfermedad celiaca; Ig A: inmunoglobulina A.
sin una clara causa identificada y en aquellos sujetos con historia familiar de la enfermedad, en pacientes con anemia crónica que no responde a la reposición de hierro oral11 y cuando se presenten enfermedades clásicamente asociadas a la enfermedad celiaca (tabla 1). Estudios serológicos Los anticuerpos antiendomisio (AAE) son muy útiles, presentando una sensibilidad y especificidad de hasta el 95% en pacientes con atrofia vellositaria. Los anticuerpos anti transglutaminasa (AATG) pueden tener una sensibilidad mayor, pero dependen de la técnica utilizada en su análisis, aunque en general ambos anticuerpos gozan de una elevada sensibilidad y especificidad12. En los pacientes sin atrofia vellositaria la sensibilidad cae de forma importante, lo que dificulta el diagnóstico en estos estadios. Los anticuerpos del tipo IgA e IgG anti gliadina (AAG) fueron en parte reemplazados en el diagnóstico por los anteriores, debido a su mayor utilidad. Sin embargo, las nuevas técnicas diagnósticas parecen otorgar un papel creciente a los AAG, aumentando la sensibilidad y la especificidad de sus resultados13.
Síndrome de malabsorción (II). Enfermedad celiaca. Intolerancia a la lactosa. Sobrecrecimiento bacteriano
Existen también pruebas rápidas (resultados en diez minutos) basadas en la detección por inmunocromatografía de inmunocomplejos formados por anticuerpos IgA antitransglutamina y transglutamina intraeritrocitaria de los pacientes con enfermedad celiaca14, aunque su sensibilidad y especificidad son menores en la actualidad que la serología clásica. Estudios genéticos (HLA DQ2/DQ8) Su utilidad principal, más que para apoyar el diagnóstico de enfermedad celiaca cuando existen otros datos compatibles, es para excluirla cuando no se asocia a estos alelos en aquellos pacientes en que la serología e histología no son concluyentes debido a su alto valor predictivo negativo15. También puede ser aplicable en el estudio de familiares de primer grado de enfermos celiacos. Hallazgos anatomopatológicos Ofrece el diagnóstico de certeza mediante la demostración de las lesiones características (atrofia vellositaria, hiperplasia críptica y linfocitosis intraepitelial), en sus distintos grados, lo que permite clasificar la enfermedad celiaca desde el punto de vista anatomopatológico según la clasificación de MarshOberhuber16 (tabla 2). Son necesarias al menos cuatro muestras de duodeno distal o yeyuno proximal.
TABLA 2
Clasificación de Marsh-Oberhuber de la enfermedad celiaca Tipo
Linfocitos intraepiteliales (n/100 eritrocitos)
Nombre
0
Preinfiltrativa
1
Infiltrativa
2
Infiltrativa-hiperplásica
3a
Destructiva-atrófica
< 30 Normales
Criptas Normales Hiperplasia
> 30
3b 3c 4
Vellosidades
Atrofia leve Atrofia moderada Atrofia completa
Atrófica-hipoplásica
Hipoplasia
Respuesta a la dieta sin gluten Tradicionalmente, era necesaria para el diagnóstico una biopsia compatible que mejorara con la retirada del gluten en la dieta e incluso volviera a empeorar con su reintroducción. Si embargo, hoy se asume que una clínica compatible, apoyada por los estudios anteriores, que mejore con la retirada del gluten es diagnóstica de la enfermedad. Es posible la negativización de los marcadores serológicos en algunos pacientes con la retirada del gluten. En la figura 1 exponemos un algoritmo del diagnóstico de la enfermedad celiaca17.
Sospecha de enfermedad celíaca IgA-AATG o IgA-AAE + IgA sérica
IgA-AATG o IgA-AAE positivos
El paciente la rechaza
Biopsia duodenal
Valorar HLA o cápsula endoscópica
¿Atrofia vellositaria?
IgA-AATG o IgA-AAE negativos o equivocos
Alto riesgo
Sí
No
Enfermedad celíaca
No enfermedad celíaca o sólo posible
Bajo riesgo
Déficit de IgA
IgG-AATG/AAE/AAG
Negativos
Positivos
Biopsia duodenal
No enfermedad celíaca
No
¿Atrofia vellositaria?
Sí
Enfermedad celíaca
Fig. 1. Algoritmo diagnóstico de la enfermedad celiaca. AAE: anticuerpo anti endomisio; AAG: anticuerpo antigliadina; AATG: anticuerpo anti transglutaminasa. Medicine. 2012;11(4):206-13 209
Enfermedades del aparato digestivo (IV)
Tratamiento
TABLA 3
El tratamiento de los pacientes con enfermedad celiaca se basa fundamentalmente en el mantenimiento de una dieta exenta de gluten, así como en evitar y tratar, si procede, el déficit de nutrientes asociados.
Dieta inadecuada
Dieta La gran mayoría de los pacientes responden a una dieta sin gluten y, en los casos en los que no es así, hay que sospechar un mal cumplimiento de la misma. Por ello es recomendable ofrecer a los pacientes un asesoramiento dietético adecuado y animarlos a la participación en asociaciones que aportan un inestimable apoyo para el cumplimiento de este objetivo. Es por tanto imprescindible eliminar el trigo, la cebada y el centeno de la dieta durante el resto de la vida. La avena se ha demostrado por sí sola segura18, pero es frecuente su contaminación con proteínas de trigo, por lo que tampoco está recomendado su consumo. Sólo con dieta podemos conseguir una reducción de los síntomas en tan solo unas semanas. Sin embargo, se recomienda repetir la biopsia en cuatro meses para comprobar la mejoría anatomopatológica y, si esta no se produce pero sí ha existido una mejoría clínica, realizar otra biopsia seis meses después de la segunda, porque en ocasiones hay que esperar hasta un año para observar los beneficios histológicos de la dieta exenta de gluten. Es importante recordar que los pacientes con enfermedad celiaca no tratada presentan una atrofia vellositaria; de ahí que con frecuencia tengan intolerancia a la lactosa, por lo que al inicio del tratamiento se recomienda evitar derivados lácteos. Vigilancia y tratamiento de otros déficits nutricionales Es necesario descartar datos de malnutrición o malabsorción de determinados nutrientes, poniendo especial atención al hierro, ácido fólico, calcio, vitamina D y vitamina B12. Otras recomendaciones Es también importante descartar la osteoporosis y la osteomalacia y, en su caso, prevenir las fracturas osteopénicas19. Asimismo, hay que prestar atención especial a las enfermedades asociadas para intentar un tratamiento precoz. A causa del hipoesplenismo de muchos de estos pacientes, está recomendada la vacunación antineumocócica20. En casos graves con crisis agudas de celiaquía podría ser útil el empleo de corticoides para disminuir la inflamación mucosa.
Pronóstico Como hemos comentado anteriormente, casi la totalidad de los pacientes terminan respondiendo a una adecuada dieta sin gluten. Sin embargo, están descritos casos de refractariedad a la misma. Se define la enfermedad celiaca refractaria como la ausencia de respuesta clínica y la persistencia de lesiones anatomopatológicas tras un año de dieta sin gluten. Las causas más frecuentes se exponen en la tabla 3. 210 Medicine. 2012;11(4):206-13
Causas más frecuentes de enfermedad celiaca refractaria Causa
Consideraciones Es la causa más frecuente de refractariedad Hay que ofrecer consejo nutricional o remitir a un especialista en nutrición
Diagnóstico alternativo
Intolerancia a la lactosa asociada Síndrome de intestino irritable Sobrecrecimiento bacteriano Otras causas de síndrome de malabsorción Coexistencia de insuficiencia pancreática Colitis microscópica
Esprue refractario
En función de su presentación Pacientes que nunca respondieron a una dieta Pacientes que respondieron y luego empeoraron En función del mecanismo inmunológico Tipo 1. Población normal de linfocitos intraepiteliales Tipo 2. Población aberrante
Yeyunitis ulcerativa
Manifestaciones clínicas muy similares Frecuentes las obstrucciones intestinales
Linfoma intestinal
Derivado de células T La anatomía patológica del intestino adyacente al linfoma puede ser indistinguible de la enfermedad celiaca No está clara su asociación
Intolerancia a la lactosa Introducción y epidemiología La lactosa es un disacárido presente casi exclusivamente en la leche de mamíferos que es degradada a glucosa y sacarosa por la acción de la lactasa situada en el reborde en cepillo de la mucosa intestinal. La ingesta de lactosa varía con la edad, pasando de constituir el principal hidrato de carbono en la alimentación en los primeros meses de vida a ser sólo el 5% en la edad adulta. La intolerancia a la lactosa es una condición frecuente que se presenta hasta en el 10-20% de los caucásicos.
Etiopatogenia La intolerancia a la lactosa puede producirse por dos mecanismos fundamentales: una deficiencia primaria de lactasa o una deficiencia inducida por una enfermedad intestinal subyacente. Déficit primario Puede deberse a tres causas fundamentales: a) malabsorción de lactosa “geográfica”, que se produce fundamentalmente en individuos asiáticos y africanos en los que con frecuencia en torno a los cinco años de edad disminuyen los niveles intestinales de lactasa; b) déficit de lactasa en el desarrollo, como consecuencia de la prematuridad, fundamentalmente en recién nacidos con menos de 32 semanas de gestación, puede ser compensado por absorción colónica y c) déficit congénito de lactasa, trastorno autosómico recesivo infrecuente que puede llegar a ser muy grave si se mantiene la dieta con lactosa.
Síndrome de malabsorción (II). Enfermedad celiaca. Intolerancia a la lactosa. Sobrecrecimiento bacteriano
Déficit secundario Puede ser debido a una amplia gama de situaciones patológicas, entre las que destacan: a) la afectación mucosa de la superficie epitelial que curse al menos con un aplanamiento de las vellosidades como en la enfermedad celiaca, la enfermedad de Crohn o en la enteritis actínica; b) el sobrecrecimiento bacteriano, como el producido en la giardasis y en otras entidades infecciosas como la enfermedad de Whipple y c) las alteraciones morfológicas intestinales, como en las resecciones amplias. El déficit de lactasa puede ser permanente o transitorio, como ocurre en ocasiones en las seis semanas siguientes a una enterocolitis infecciosa. Tradicionalmente se ha recomendado a estos pacientes evitar el consumo de fármacos en general, porque pueden contener lactosa. Sin embargo, recientemente se ha observado que las dosis que pudieran contener estos fármacos no producen síntomas e incluso modifican el test del aliento21.
Manifestaciones clínicas La llegada de hidratos de carbono no absorbidos al colon facilita la fermentación de los mismos y la producción de un pH ácido en las heces, lo que determina un tenesmo anal; destaca también el dolor abdominal (a nivel periumbilical), flatulencia, diarreas acuosas (de patogenia osmótica, que ceden con el ayuno), náuseas y vómitos. Los niños pequeños pueden presentar un retraso del crecimiento y diarrea profusa que derive a una deshidratación importante. Es frecuente la asociación al síndrome de intestino irritable22 y en ocasiones es necesario recurrir a los test de aliento para establecer el diagnóstico diferencial.
Diagnóstico Para el diagnóstico de intolerancia a la lactosa basta con presentar síntomas compatibles como los descritos anteriormente, directamente relacionados con la ingesta de leche o derivados lácteos, y que desaparecen con la eliminación de los mismos en la dieta. Para establecer el diagnóstico de malabsorción de lactosa se necesita un cuadro clínico compatible confirmado por un test de absorción de lactosa o malabsorción de la misma como veremos a continuación. Prueba de tolerancia a la lactosa Esta prueba mide la capacidad de absorción de lactosa. Para ello se administran 50 g de lactosa (2 mg/kg en niños) y se monitorizan los niveles de glucosa a los 0, 60 y 120 minutos. El aumento de los valores de glucosa por debajo de 20 mg/ dl, junto con la aparición de síntomas es diagnóstico. Esta prueba no se puede realizar en pacientes diabéticos o con sospecha de sobrecrecimiento bacteriano, en los que pueden obtenerse resultados falsamente positivos. Su sensibilidad es del 75% y la especificidad alcanza el 95%. Prueba del hidrógeno exhalado Esta prueba demuestra la no absorción de lactosa. Tiene una sensibilidad y especificidad mayor que la prueba de absor-
ción. Se administran al sujeto un máximo de 25 g de lactosa y se miden en intervalos de 30 minutos durante 3 horas las partes por millón (ppm) de hidrógeno en aire exhalado. Niveles por debajo de 10 ppm son normales; entre 10 y 20, dudosas, y por encima de 20 ppm, diagnósticas de malabsorción de lactosa. Algunos pacientes son no productores de hidrógeno, por lo que darían un falso negativo, al igual que otros con patología pulmonar previa. El consumo reciente de tabaco puede originar un falso positivo. Otras pruebas Pueden realizarse estudios genéticos de los polimorfismos relacionados con la malabsorción primaria de lactosa23. En estos pacientes, el estudio histológico de la mucosa intestinal no muestra alteraciones, aunque el estudio bioquímico demuestra un déficit de lactasa en las microvellosidades. En los déficits secundarios se observan las alteraciones propias de los mismos.
Tratamiento Al igual que en la enfermedad celiaca, el tratamiento es fundamentalmente dietético, eliminando de la dieta los alimentos que contengan lactosa. En casos de déficit secundario, debe sumarse el tratamiento de la enfermedad que lo ha provocado. Generalmente, la dieta estricta sin lactosa solo es necesaria en cortos periodos de tiempo, ya que pequeñas cantidades pueden ser adecuadamente asimiladas24, siendo el límite habitual tolerable 240 cc de leche. El yogur y el queso son mejor tolerados, así como la ingestión de leche junto a cereales, por el retraso en su absorción. Existen preparados comerciales de lactasa, generalmente provenientes de bacterias y hongos que, si bien pueden mejorar los síntomas, habitualmente no son suficientes para conseguir asimilar toda la lactosa ingerida en una dieta libre convencional. Hay resultados discordantes con los productos probióticos. En pacientes seleccionados con una eliminación completa de lactosa en la dieta pueden estar indicados los suplementos con calcio y/o vitamina D.
Sobrecrecimiento bacteriano Introducción y etiopatogenia Se define como el síndrome de malabsorción provocado por el cambio en la composición de la flora habitual intestinal, tanto por un aumento en el número de bacterias como en la proporción de las mismas. En el recién nacido, el intestino es estéril; progresivamente en las horas sucesivas comienza a colonizarse por coliformes, estreptococos y posteriormente flora anaerobia que conforman la compleja microbiota intestinal (tabla 4). La flora intestinal se encuentra en situación simbiótica con el ser humano. Entre los beneficios aportados por las Medicine. 2012;11(4):206-13 211
Enfermedades del aparato digestivo (IV)
Manifestaciones clínicas
TABLA 4
Composición de la flora intestinal Localización
Flora
Estómago e intestino Lactobacilos delgado proximal Enterococos Aerobios grampositivos
La presentación clínica puede ser muy diversa y, en general, es bastante inespecífica, no difiriendo sustancialmente de otros tipos de cuadros malabsortivos.
Anaerobios facultativos Íleon terminal
Enterobacterias Transición de bacterias entre zonas anteriores y posteriores
Colon
Anaerobios Enterobacterias
TABLA 5
Factores protectores y favorecedores del sobrecrecimiento bacteriano Factores protectores Peristaltismo anterógrado Acción bactericida del ácido gástrico y la bilis Acción bactericida de enzimas proteolíticas La capacidad de atrapar bacterias de la mucosa intestinal La integridad de la válvula ileocecal que evita el flujo retrógrado de microorganismos La integridad del sistema inmune La secreción de Ig A, que ayuda a evitar la proliferación bacteriana
Factores favorecedores
Generalmente el diagnóstico es clínico, basado en datos de malabsorción, con factores predisponentes y una predominancia de la diarrea sobre el resto de los síntomas. La técnica diagnóstica de elección es el cultivo del aspirado duodenoyeyunal; sin embargo, habitualmente se emplean técnicas menos agresivas como la prueba del aliento con glucosa o lactulosa.
Estasis del ID por alteraciones anatómicas (diverticulosis, asas ciegas, estenosis) Estasis del ID por alteraciones motoras (diabetes, esclerodermia, enteritis actínica, amiloidosis)
Tratamiento
Fístulas entre estómago/ID y colon
El tratamiento esencial es el empleo de antibióticos, si bien no hay que menospreciar el control de los otros síntomas y signos derivados del síndrome de malabsorción del paciente, haciendo especial hincapié en los déficits nutricionales que se pudieran plantear. La antibioterapia de elección no está bien definida, existiendo experiencia de tratamiento con tetraciclinas, quinolonas, betalactámicos e inhibidores de las betalactamasas, metronidazol, cotrimoxazol y rifaximina, pero no disponemos de estudios comparativos que demuestren claras superioridades entre las distintas familias. El tiempo medio de tratamiento tampoco está bien definido26, pero oscila entre varias semanas y meses en pacientes refractarios con escasa capacidad erradicadora esperable. Tampoco existe evidencia del empleo de probióticos en estos cuadros clínicos27.
Hipoclorhidria (gastritis atrófica, antisecretores) Inmunodeficiencias (sida, inmunodeficiencia común variable, déficit de Ig A) Multifactoriales (cirrosis hepática, alcoholismo, pancreatitis crónica, enfermedad renal crónica avanzada, edad avanzada)
ID: intestino delgado.
bacterias intestinales destaca la producción de vitaminas y ácido fólico, el aporte de disacaridasas que favorece la absorción distal de los carbohidratos mediante la fermentación, evitar el crecimiento de bacterias patógenas mediante fijación a receptores toll-like (TLR)25 o NOD, o la transformación del algunos profármacos en sus formas activas. En la tabla 5 exponemos los principales factores protectores y favorecedores del sobrecrecimiento bacteriano. La cantidad, a veces ingente, de bacterias es capaz de afectar tanto a la digestión como a la absorción de nutrientes. Los anaerobios facultativos ejercen su acción mediante la adhesión directa y la producción de enterotoxinas. En cambio, las bacterias aerobias producen enzimas y productos metabólicos capaces de inducir daño epitelial. La consecuencia de esto es una malabsorción de nutrientes: a) grasas, debido a la desconjugación de sales biliares y el efecto tóxico de los ácidos biliares sobre la mucosa intestinal, la no reabsorción de ácidos biliares induce una disminución del pool de sales biliares, precisas para la formación de micelas; b) proteínas, por el descenso en la entrada de aminoácidos y la degradación intraluminal de precursores proteicos; c) carbohidratos, por la degradación intraluminal de azúcares y por la disminución de la acción de las disacaridasas y la reducción en el transporte de monosacáridos y d) cobalamina, porque, aunque pueden sintetizarla, también compiten con el huésped en su absorción, las bacterias sintetizan ácido fólico, lo cual hace improbable su déficit en estos pacientes. 212 Medicine. 2012;11(4):206-13
Diagnóstico
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía
• Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ 1. Meeuwisse G. Diagnostic criteria in the celiac disease. Acta Paediatr ✔ Scand. 1970;59:461-3. 2. Rashtak S, Murray JA. Celiac disease in the elderly. Gastroenterol Clin ✔ North Am. 2009;38:433-46. 3. Al-Toma A, Goerres MS, Meijer JW, Peña AS, Crusius JB, Mulder CJ. ✔ Human Leukocyte Antigen-DQ2 Homozygosity and the Development of Refractory Celiac Disease and Enteropathy-Associated T-Cell Lymphoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:315-9. 4. Volta U, Tovoli F, Caio G. Clinical and immunological features of celiac disease in patients with Type 1 diabetes mellitus. ���������������������� Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;5:479-87.
✔
Síndrome de malabsorción (II). Enfermedad celiaca. Intolerancia a la lactosa. Sobrecrecimiento bacteriano 5. ���������������������������������������������������������������������������� Maiuri L, Ciacci C, Ricciardelli I, Vacca L, Raia V, Auricchio S, et al. ��� As✔ sociation between innate response to gliadin and activation of pathogenic
16. ��������������������������������������������������������������������� Marsh MN. Gluten, major histocompatibility complex, and the small in✔ testine. A molecular and immunobiologic approach to the spectrum of
6. Cellier C, Patey N, Mauvieux L, Jabri B, Delabesse E, Cervoni JP, et al. ✔ Abnormal intestinal intraepithelial lymphocytes in refractory sprue. Gas-
17. •• Evans KE, Sanders DS. What is the use of biopsy and antibodies ✔ in coeliac disease diagnosis? J Intern Med. 2011;269:572-81. 18. Sey MS, Parfitt J, Gregor J. Prospective study of clinical and histological ✔ safety of pure and uncontaminated Canadian oats in the management of
T cells in coeliac disease. Lancet. 2003;362:30-7. troenterology. 1998;114:471-81.
7. Zhernakova A, Stahl EA, Trynka G, Raychaudhuri S, Festen EA, Franke ✔ L, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies in celiac dis-
ease and rheumatoid arthritis identifies fourteen non-HLA shared loci. PLoS Genet. 2011;7:e1002004. 8. Arigo D, Anskis AM, Smyth JM. Psychiatric comorbidities in women with Celiac Disease. Chronic Illn. En prensa 2011. 9. United European Gastroenterology. When is a coeliac a coeliac? Report of a working group of the United European Gastroenterology Week in Amsterdam, 2001. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13:1123-8. 10. van der Windt DA, Jellema P, Mulder CJ, Kneepkens CM, van der Horst HE. Diagnostic testing for celiac disease among patients with abdominal symptoms: a systematic review. JAMA. 2010;303:1738-46. 11. �������������������������������������������������������������������� Goddard AF, James MW, McIntyre AS, Scott BB; British Society of Gastroenterology. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia. Gut. 2011;60:1309-16. 12. Leffler DA, Schuppan D. Update on serologic testing in celiac disease. Am J Gastroenterol. 2010;105:2520-4. 13. ���������������������������������������������������������������������� Volta U, Granito A, Parisi C, Fabbri A, Fiorini E, Piscaglia M. Deamidated gliadin peptide antibodies as a routine test for celiac disease: a prospective analysis. J Clin Gastroenterol. 2010;44:186-90. 14. Korponay-Szabo IR, Szabados K, Pusztai J, Uhrin K, Ludmány E, Nemes E, et al. Population screening for coeliac disease in primary care by district nurses using a rapid antibody test: diagnostic accuracy and feasibility study. BMJ. 2007;335:1244-7. 15. �������������������������������������������������������������������� Kaukinen K, Partanen J, Mäki M, Collin P. HLA-DQ typing in the diagnosis disease. Am J Gastroenterol. 2002;97:695-9.
✔ ✔
✔ •• ✔
✔• ✔ ✔ ✔
gluten sensitivity (‘celiac sprue’). Gastroenterology. 1992;102:330-54.
celiac disease. J Parenter Enteral Nutr. 2011;35:459-64.
19. ���������������������������������������������������������������������� Capriles VD, Martini LA, Arêas JA. Metabolic osteopathy in celiac dis✔ ease: importance of a gluten-free diet. Nutr Rev. 2009;67:599-606. 20. Thomas HJ, Wotton CJ, Yeates D, Ahmad T, Jewell DP, Goldacre MJ. ✔ Pneumococcal infection in patients with coeliac disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008;20:624-8.
21. Montalto M, Gallo A, Santoro L, D’Onofrio F, Curigliano V, Covino M, et al. ✔ Low-dose lactose in drugs neither increases breath hydrogen excretion nor causes gastrointestinal symptoms. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:1003-12.
22. Bolin T. IBS or intolerance? Aust Fam Physician. 2009;38:962-5. ✔ 23. Sibley E. Genetic variation and lactose intolerance: detection methods ✔ and clinical implications. Am J Pharmacogenomics. 2004;4:239-45. 24. •• Shaukat A, Levitt MD, Taylor BC, MacDonald R, Shamliyan TA, ✔ Kane RL, et al. Systematic review: effective management strategies for lactose intolerance. Ann Intern Med. 2010;152:797-803.
25. Biswas A, Wilmanski J, Forsman H, Hrncir T, Hao L, Tlaskalova-Hogenova ✔ H, et al. Negative regulation of Toll-like receptor signaling plays an essential role in homeostasis of the intestine. Eur J Immunol. 2011;41:182-94.
26. ���������������������������������������������������������������������� Collins BS������������������������������������������������������������ ,����������������������������������������������������������� Lin HC. Double-blind, placebo-controlled antibiotic treat✔ ment study of small intestinal bacterial overgrowth in children with chronic abdominal pain. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;52:382-6.
27. Søndergaard B, Olsson J, Ohlson K, Svensson U, Bytzer P, Ekesbo R. ✔ Effects of probiotic fermented milk on symptoms and intestinal flora in patients with irritable bowel syndrome: a randomized, placebo-controlled trial. Scand J Gastroenterol. 2011;46:663-72.
Medicine. 2012;11(4):206-13 213