Síndrome del intestino irritable: cómo mejorar la toma de decisiones en la práctica clínica

Med Clin (Barc). 2018;151(12):489–497

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Revisión

Síndrome del intestino irritable: cómo mejorar la toma de decisiones en la práctica clínica Fermín Mearin a,∗ , Enrique Rey b y Cecilio Santander c a b c

Servicio de Aparato Digestivo, Centro Médico Teknon, Barcelona, Espa˜ na Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Clínico San Carlos, Universidad Complutense, Madrid, Espa˜ na Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, Espa˜ na

información del artículo

r e s u m e n

Historia del artículo: Recibido el 17 de abril de 2018 Aceptado el 7 de junio de 2018 On-line el 20 de septiembre de 2018

El síndrome de intestino irritable (SII) es un trastorno funcional muy prevalente, caracterizado por la presencia de dolor abdominal recurrente asociado a alteraciones del ritmo deposicional. Su fisiopatología es compleja, sus manifestaciones clínicas, diversas, y las posibilidades terapéuticas, múltiples y no bien conocidas. En la práctica clínica el diagnóstico del SII representa un reto importante, y ello hace que en muchas ocasiones los pacientes no reciban el diagnóstico adecuado, lo que comporta una ausencia de tratamiento dirigido y, por tanto, un mal control sintomático. En este artículo se plantean cronológicamente las preguntas fundamentales que se hace el médico cuando atiende a un paciente con síntomas compatibles con SII. El objetivo fundamental es proporcionar una información clínica y eminentemente práctica que facilite el manejo de los pacientes con SII, tanto desde el punto de vista diagnóstico como terapéutico.

Palabras clave: Síndrome de intestino irritable Diarrea ˜ Estrenimiento Dolor abdominal Diagnóstico Tratamiento

˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. © 2018 Elsevier Espana,

Irritable bowel syndrome: How to improve decision making in clinical practice a b s t r a c t Keywords: Irritable bowel syndrome Diarrhoea Constipation Abdominal pain Diagnosis Treatment

Irritable bowel syndrome (IBS) is a highly prevalent functional disorder, characterised by the presence of recurrent abdominal pain associated with changes in bowel habits. Its physiopathology is complex, its clinical manifestations are diverse, and the therapeutic possibilities are multiple and not well known. In clinical practice, the diagnosis of IBS represents an important challenge; this means that in many cases the patients do not receive the proper diagnosis, which implies an absence of a targeted treatment, and therefore bad symptomatic control. In this article, the fundamental questions posed by the doctor when dealing with a patient with symptoms compatible with IBS are presented chronologically. The main objective is to provide clinical and eminently practical information that facilitates the management of patients with IBS, from both diagnostic and therapeutic points of view. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2018 Elsevier Espana,

Introducción El síndrome del intestino irritable (SII) es uno de los motivos más frecuentes de consulta médica para los gastroenterólogos, pero también para internistas y médicos de atención primaria. Su

∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (F. Mearin). https://doi.org/10.1016/j.medcli.2018.06.020 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2018 Elsevier Espana,

fisiopatología es compleja, sus manifestaciones clínicas, diversas, y las posibilidades terapéuticas, múltiples y no bien conocidas. Aunque son muchos los artículos y revisiones que han abordado el diagnóstico y tratamiento del SII, decidimos escribir un artículo con la intención de contestar cronológicamente las preguntas fundamentales que se hace el médico cuando atiende a un paciente con síntomas compatibles con SII. Nuestra revisión pretende ser eminentemente práctica y ayudar a mejorar el diagnóstico y el tratamiento del SII.

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Motivo de consulta: paciente con dolor abdominal, distensión y alteración en las deposiciones (fig. 1) 1. ¿Debo sospechar un síndrome de intestino irritable en este paciente? ˜ El dolor abdominal, el estrenimiento, la diarrea y la hinchazón/distensión abdominal son frecuentes en la población general1 . La prevalencia del SII en la población general es del 11% (intervalo de confianza del 95%: 10-13%)2 . Dependiendo de diversos factores, deberán descartarse enfermedades con manifestaciones clínicas semejantes al SII3 (fig. 1). 2. ¿Cumple criterios clínicos de SII? El SII se caracteriza por la presencia de dolor abdominal recurrente asociado a alteraciones del ritmo deposicional, ya sea ˜ en forma de estrenimiento, de diarrea, o de ambas; la hinchazón y la distensión abdominal son muy frecuentes en el SII. De acuerdo con los criterios de Roma IV el SII4 se diagnostica por la presencia de dolor abdominal recurrente que debe estar presente al menos un día a la semana, con dos o más de las siguientes características: 1) se asocia a la defecación; 2) está relacionado con un cambio en la frecuencia de las deposiciones; 3) está relacionado con un cambio en la consistencia de las deposiciones. Los criterios deben cumplirse durante los últimos tres meses y los síntomas haber comenzado un mínimo de seis meses antes del diagnóstico4 . 3. Otros datos que favorecen la presencia de un SII Hay determinados aspectos que, individualmente o de forma conjunta, pueden apoyar el diagnóstico de SII5-8 : • • • •

Cronicidad de los síntomas (molestias de larga duración). ˜ Edad < 50 anos. Ausencia de síntomas y signos de alarma. Presencia actual o pasada de síntomas sugerentes de otros trastornos funcionales digestivos (p.ej., dispepsia funcional, pirosis funcional, etc.). • Coexistencia de otros trastornos funcionales extradigestivos (p.ej., fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, etc.). • Patrón deposicional muy variable (3 o más tipos diferentes de heces de la escala de Bristol a la semana). • Determinantes emocionales (somatización, ansiedad, depresión).

5. ¿Cómo le explico al paciente que sufre un SII y qué significa? Es fundamental establecer una relación médico-paciente fluida desde el primer momento. Para ello es recomendable seguir las guías publicadas al respecto (tabla 1)9 . Explicar al paciente los principales signos y síntomas de su enfermedad. Hay que: • Indagar sobre los conocimientos que el paciente tiene de su enfermedad y corregir los posibles errores. • Plantearle las opciones de tratamiento y explicar sus posibles limitaciones. 6. Importancia de establecer un diagnóstico positivo. Reafirmarlo al paciente y escribirlo Establecer un diagnóstico positivo del SII es esencial porque3 : • Permite acceder al paciente a los tratamientos adecuados. • Los síntomas no tratados reducen la productividad debido tanto a presentismo como a absentismo laboral. • Reduce el miedo del paciente a que sus síntomas sean debidos a otras enfermedades, lo que disminuye la demanda de nuevas exploraciones. • Reduce la realización de exploraciones o cirugías innecesarias. 7. Si padece un SII, ¿cómo establecer de qué subtipo es? Bajo el nombre de SII se incluye tanto a pacientes con ˜ como con diarrea, o con alternancia de ambos. estrenimiento Actualmente, las recomendaciones de Roma IV aconsejan que los subtipos de SII se establezcan de acuerdo con la consistencia de las deposiciones evaluada según la escala de Bristol10 . De esta forma: • Más del 25% de las deposiciones corresponden a los tipos 1 o 2: ˜ SII con predominio de estrenimiento (SII-E). • Más del 25% de las deposiciones son del tipo 6 o 7: SII con predominio de diarrea (SII-D). • Más del 25% de ambas (tanto 1 o 2 como 6 o 7): SII con hábito deposicional mixto (SII-M). • Menos del 25% de ambas (tanto 1 o 2 como 6 o 7): SII con hábito deposicional no clasificable (SII-I).

4. Signos y síntomas que van en contra del diagnóstico de SII

Es importante recordar que solo han de contabilizarse las deposiciones que tienen una consistencia anormal4 .

Determinados signos y síntomas pueden hacer dudar del diagnóstico de SII, entre otros5,6 :

Preguntas para el diagnóstico de un paciente con sospecha de SII-E

• Antecedentes familiares o personales de cáncer colorrectal (CCR), poliposis intestinal, enfermedad intestinal inflamatoria (EII) o enfermedad celíaca; y en mujeres, antecedentes familiares de cáncer ginecológico. • Inicio de los síntomas a partir de los 50 anos. ˜ • Inicio reciente de los síntomas, incluyendo cambios recientes del ritmo deposicional habitual. • Síntomas nocturnos. • Fiebre. • Anemia. • Pérdida de peso no intencionada y no explicable por otras causas. • Sangre en heces no debida a origen anorrectal (hemorroides, fisuras). • Exploración física con datos patológicos como masa abdominal palpable, visceromegalias o un tacto rectal patológico.

8. Diagnóstico diferencial del SII-E En un paciente con sospecha de SII-E, el diagnóstico diferencial debe incluir11 : a) Enfermedades funcionales: • Estrenimiento ˜ funcional, aunque la frontera con el SII es tenue y difícil de delimitar12 . • Disinergia defecatoria: puede encontrarse como problema aso˜ ciado, pudiendo guiarse su sospecha por la clínica acompanado de un tacto rectal evaluando la maniobra defecatoria12 . b) Fármacos: los fármacos que toma el paciente de forma regular pueden ser una potencial causa de los síntomas. c) Enfermedades metabólicas: el hipotiroidismo y la diabetes mellitus son las causas más frecuentes que considerar.

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Preguntas para establecer el diagnóstico de SII 1

¿Debo sospechar un SII en este paciente? SI

2

NO

¿Cumple criterios clínicos de SII?

Otro diagnóstico

SI

NO

¿Hay otros datos que favorecen la presencia de un SII?

3

SI

Otro diagnóstico

NO

Apoyan el diagnóstico de SII

¿Hay datos (síntomas o signos) que van en contra del diagnóstico de SII?

4

NO SI Plantear duda diagnóstica

5

6

¿Cómo le explico al paciente que sufre SII, y qué significa?

Importancia de establecer un diagnóstico positivo. Reafirmarlo al paciente y escribirlo

7

Si padece un SII, ¿cómo establecer de qué subtipo es?

Paciente con sospecha de SII-D

Paciente con sospecha de SII-E

10

8

¿En qué otras enfermedades debo pensar?

11

¿En qué otras enfermedades debo pensar?

9

¿Qué pruebas son necesarias para descartarlas?

12

¿Qué pruebas son necesaries para descartarlas?

Si llego al diagnóstico de SII-E,¿ hay alguna otra prueba que pueda ayudarme?

Figura 1. Algoritmo para establecer el diagnóstico del síndrome de intestino irritable (SII). A cada pregunta le corresponde su respuesta en el texto según numeración. ˜ SII-D: síndrome de intestino irritable con predominio de diarrea; SII-E: síndrome de intestino irritable con predominio de estrenimiento.

Tabla 1 Guía para establecer una relación terapéutica médico-paciente • Obtener una historia clínica usando una aproximación centrada en el paciente • Realizar una cuidadosa exploración física • Determinar los conocimientos sobre la enfermedad que posee el paciente y cuáles son las principales preocupaciones sobre la misma (hay que tener en cuenta aquí que la información que tiene el paciente no siempre es real y que sus conceptos anatómicos o fisiológicos pueden ser muy diferentes a los nuestros) • Explicar la enfermedad al paciente • Identificar las expectativas del paciente sobre el tratamiento e intentar plantear objetivos realistas • Establecer límites con el paciente • Involucrar al paciente en las decisiones terapéuticas • Entregar recomendaciones terapéuticas basadas en los intereses y preocupaciones del paciente • Establecer un calendario de visitas a largo plazo Adaptado de Di Palma y Herrera9 .

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d) Enfermedades orgánicas: la más relevante es la posibilidad de cáncer de colon, cuya sospecha se debería fundamentar en un cambio reciente del hábito o la presencia de otros síntomas de ˜ alarma13 , ya que específicamente el hábito intestinal estrenido (per se o asociado a dolor) no se asocia a mayor probabilidad de cáncer de colon14 . 9. Pruebas necesarias para descartarlas Es razonable la realización de un hemograma y bioquímica básicos para descartar la presencia de anemia, y en el caso de que tenga síntomas de alarma, la realización de colonoscopia11,15 . Aunque la realización de serología para identificación de enfermedad celiaca se recomienda genéricamente para todos los pacientes con sospecha de SII15 , no se ha evaluado específicamente su coste-efectividad en pacientes con sospecha de SII-E y en general no se recomienda de forma sistemática para este subgrupo de pacientes11 . 10. Si llego al diagnóstico de SII-E, ¿hay alguna otra prueba que pueda ayudarme? Aparte del tacto rectal mencionado anteriormente, en un paciente con diagnóstico de SII-E no hay ninguna otra prueba diagnóstica que permita clasificar la gravedad u optimizar el tratamiento. Los estudios fisiológicos para identificar mecanismos fisiopatológicos subyacentes deberían limitarse a los pacientes que no respondan al tratamiento11,15 . Preguntas para el diagnóstico de un paciente con sospecha de SII-D 11. Diagnóstico diferencial del SII-D El diagnóstico del SII-D nos debe hacer plantear el diagnóstico diferencial con16,17 : • ◦ ◦ ◦ ◦

Diarrea crónica: Causas infecciosas. Consumo de fármacos. Síndromes de malabsorción intestinal. También debemos considerar enfermedad celiaca, EII, colitis microscópicas (colitis linfocítica y colitis colágena), incontinencia fecal y CCR18 .

12. Pruebas necesarias para descartarlas La exploración física habitualmente no mostrará alteraciones, y debe incluir además una exploración perianal (dermatitis perianal por diarrea o incontinencia fecal) y tacto rectal (descartando fisura, masa, sangrado, hipotonía). En la mayoría de los pacientes que cumplen los criterios diagnósticos de SII y no tienen signos o síntomas de alarma, la necesidad de pruebas diagnósticas es mínima16-18 . Se recomienda incluir en el estudio inicial de un paciente con SII-D un hemograma para descartar la existencia de anemia o leucocitosis, anticuerpos antitransglutaminasa y niveles de IgA sérica para excluir enfermedad celiaca y el estudio de proteína C reactiva y calprotectina fecal para valorar la posibilidad de EII4,16-19 . Una colonoscopia estaría indicada en pacientes con signos o sín˜ tomas de organicidad acompanando a la diarrea, comienzo reciente ˜ o edad mayor de 50 anos, o antecedentes familiares de CCR4,16-19 . Durante la colonoscopia deben tomarse múltiples biopsias para descartar la colitis microscópica. La ampliación con otras pruebas complementarias se recomienda en función de los datos recogidos en la historia clínica,

Tabla 2 Pruebas complementarias básicas y opcionales en el síndrome de intestino irritable con predominio de diarrea Pruebas complementarias básicas en SII-D

Pruebas complementarias opcionales en SII-D

Hemograma y bioquímica básica Anticuerpos antitransglutaminasa IgA sérica Proteína C reactiva Calprotectina fecal

Colonoscopia Perfil tiroideo Estudio de parásitos en heces Tests de aire espirado (sobrecrecimiento bacteriano intestinal, intolerancia a lactosa, fructosa, insuficiencia pancreática exocrina, mala absorción de ácidos biliares, etc.)

SII-D: síndrome de intestino irritable con predominio de diarrea.

y sobre todo después de no alcanzar mejoría clínica con el tratamiento pautado4,16-19 . Las hormonas tiroideas se determinarán ˜ cuando existan otros síntomas acompanantes o antecedentes familiares de patología tiroidea19 . Si sospechamos infecciones intestinales solicitaremos estudio de parásitos en heces (Giardiasis)16,17 . Las principales pruebas complementarias se resumen en la tabla 2. Preguntas para seleccionar el tratamiento de un paciente con SII 13. Síntoma más molesto en el paciente Mediante una adecuada historia clínica y unas pocas preguntas se pueden identificar los síntomas que más molestan al paciente (fig. 2), por ejemplo: • Por favor, ponga en orden, de más a menos, que síntoma le molesta más: A. Dolor abdominal; B. Distensión/hinchazón; C. ˜ Diarrea; D. Estrenimiento. • En cada uno de los síntomas anteriores, valore del 0 al 10 cómo es de intenso: 0 = nada; 10 = muchísimo. 14. Gravedad del SII La gravedad del SII se establece, por lo general, de dos formas: • Utilizando una escala individual de síntomas (p.ej., leve, moderado, grave, muy grave). • Mediante la combinación de múltiples síntomas o actitudes. El cuestionario más ampliamente utilizado para valorar la gravedad del SII es el llamado Irritable Bowel Syndrome Severity Scoring System (IBS-SSS)20 . En él se analizan la intensidad de 5 ítems diferentes durante un periodo de 10 días. El IBS-SSS ha sido traducido ˜ 21 . y validado al espanol 15. ¿Debe hacer cambios en su dieta y hábitos de vida? El SII es un trastorno influenciado por múltiples factores externos. La actividad física mejora la sintomatología y la calidad de vida de los pacientes22 , por ello debemos motivar a nuestros pacientes a hacer algún tipo de deporte o actividad física. Por otra parte, es innegable la relación de los síntomas del SII con la dieta. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con SII creen que sus síntomas son desencadenados por algún alimento23 . Independientemente de que el paciente relacione sus síntomas con algún alimento concreto, que habrá que valorar, hay una serie de recomendaciones generales para todos los pacientes con SII, como las establecidas en las guías NICE británicas (tabla 3)15 .

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Preguntas para seleccionar el tratamiento en el SII 13

¿Cuál es el síntoma que más molesta al paciente?

14 ¿Cuál es la gravedad de este caso?

15

16

¿Existen algunas recomendaciones dietéticas especiales para el SII?

17

¿Qué fármacos -si necesariosutilizar para el dolor abdominal?

19

¿Qué fármacos -si necesariosutilizar para la diarrea?

Paciente con SII-D

Paciente con SII-D

18

¿Qué fármacos -si necesariosutilizar para el estreñimiento?

20

¿Debe hacer cambios en su dieta y hábitos de vida?

¿Qué fármacos -si necesarios - utilizar para la distención abdominal?

23

¿Cómo y cuándo evaluar la evolución del caso?

24

¿Qué hacer si no hay una respuesta terapéutica adecuada?

25

¿Precisa este paciente terapia psicológica?

Paciente con SII-M

21

¿Cuál es la alteración deposicional predominante más molesta?

22

¿Qué tratamiento seleccionó en este caso?

Figura 2. Algoritmo para seleccionar el tratamiento del síndrome de intestino irritable (SII). A cada pregunta le corresponde su respuesta en el texto según numeración. ˜ SII-D: síndrome de intestino irritable con predominio de diarrea; SII-E: síndrome de intestino irritable con predominio de estrenimiento; SII-M: síndrome de intestino irritable ˜ y la diarrea). mixto (coexisten el estrenimiento Tabla 3 Recomendaciones dietéticas del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) para el síndrome de intestino irritable • Hacer las comidas en horarios regulares, tomando el tiempo necesario en cada una de ellas • No olvidarse ninguna comida y evitar periodos prolongados de tiempo entre comidas • Tomar como mínimo el equivalente a 8 vasos de líquidos al día, especialmente de agua o de bebidas sin cafeína • Restringir la ingesta de té o de café a un máximo de tres tazas al día • Reducir la ingesta de bebidas gaseosas o que contengan alcohol • Puede ser recomendable limitar la ingesta de alimentos ricos en fibra (pan integral, cereales ricos en salvado, arroz integral) • Reducir la ingesta de alimentos ricos en almidón resistente (no es digerido en el intestino delgado y alcanza el intestino grueso intacto), que a menudo se encuentra en los alimentos procesados o precocinados (patatas o maíz cocinado, legumbres, arroz frío) • Limitar las frutas frescas a tres piezas al día • Los pacientes con diarrea deben evitar el sorbitol, un edulcorante artificial que se utiliza en los alimentos sin azúcar incluyendo los chicles, bebidas y algunos productos para diabéticos y alimentos para adelgazar • Los pacientes con meteorismo y flatulencia pueden beneficiarse de tomar productos con avena (cereales de avena en el desayuno) o semillas de lino (una cucharadita al día) Adaptado de las Guías NICE15 .

16. Recomendaciones dietéticas especiales para el SII Tradicionalmente se ha recomendado a los pacientes con ˜ estrenimiento aumentar la ingesta de fibra dietética. Sin embargo, en pacientes con SII esto puede ser un error24 . En un metaanálisis que comparó la toma de fibra soluble (ispaghula/psyllium) contra placebo, se observó que la ispaghulla fue más eficaz en la prevención de los síntomas del SII24 . Por tanto, puede concluirse que actualmente no hay evidencias científicas claras para la recomendación de aumentar la fibra en pacientes con SII, si bien en caso de adoptarla, es recomendable utilizar las fibras solubles por ser mejor toleradas. Además, para minimizar sus posibles efectos adversos (en especial distensión y dolor abdominal) se aconseja comenzar con dosis bajas y aumentarla progresivamente hasta llegar a cantidades de 20-30 g/día25 . Si el paciente aqueja mucha hinchazón abdominal, especialmente posprandial, se puede plantear la posibilidad de que padezca de intolerancia a algún hidrato de carbono, siendo la

lactosa y la fructosa los que con mayor frecuencia ocasionan sintomatología. Una dieta de exclusión, o mejor aún, la realización de una prueba del aliento, nos pueden confirmar el diagnóstico. En casos en que la distensión no acabe de mejorar se puede plantear una dieta baja en FODMAP (oligosacáridos, disacáridos, monosacáridos y polioles fermentables). Se ha sugerido una importante mejoría de los pacientes con SII cuando realizan una dieta baja en FODMAP26,27 . Este entusiasmo inicial se ha visto frenado por algún estudio que no observó diferencias entre la dieta baja en FODMAP y la dieta tradicional basada en las recomendaciones de las guías NICE28 . Recientemente un metaanálisis que analiza los resultados de 10 estudios realizados con dieta baja en FODMAP confirma un efecto beneficioso de esta dieta, pero advierte que debe realizarse bajo control por dietista y que no hay datos que sugieran cuáles serán los efectos de la misma a largo plazo29 .

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También es frecuente que muchos pacientes con SII relacionen sus síntomas con la ingesta de gluten. Se ha observado que la ingesta de trigo aumentó el dolor abdominal, la hinchazón y la diarrea30 . No es fácil saber cuál es la importancia real de esta sensibilidad al gluten no-celíaca, ya que en una reciente revisión que incluyó 10 estudios con más de 1.300 pacientes con este diagnóstico se comprobó que la administración aleatorizada y ciega de gluten en distintas concentraciones o de placebo no fue identificada por los pacientes, de manera que hasta el 80% de los pacientes no eran capaces de distinguir, de acuerdo con su la sintomatología, cuál era la dieta empleada31 . En resumen, lo ideal es mantener una dieta equilibrada y sin muchas restricciones. Se deben evitar dietas exageradas para impedir el déficit de micronutrientes y desnutrición calórico-proteica. 17. ¿Qué fármacos —si son necesarios— utilizar para el dolor abdominal? En el tratamiento del SII siempre debe tenerse en cuenta el dolor abdominal. Se asociarán, si es preciso, otras medidas (incluidas las dietéticas y farmacológicas) para tratar los síntomas ˜ ˜ acompanantes: estrenimiento e hinchazón/distensión abdominal. En la figura 3 se muestran los distintos tratamientos farmacológicos que pueden ser utilizados para el dolor abdominal en el SII. Agentes que actúan a nivel periférico STW 5 (fitoterapia). El STW 5 está compuesto por la combinación de extractos de 9 plantas diferentes. En pacientes con SII, su eficacia se ha demostrado en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, contra placebo, en el que se evidenció una mejoría significativa del dolor abdominal en el grupo que tomaba STW 532 . Espasmolíticos. La mayoría de ensayos clínicos con estos fár˜ macos se realizaron hace muchos anos y tienen importantes limitaciones metodológicas. Aun así, hay varias revisiones sistemáticas y metaanálisis que comprueban su eficacia en el tratamiento del dolor y en la mejoría global16,33 . Se han realizado tres ensayos clínicos con resultados positivos para distintos espasmolíticos: butilbromuro de escopolamina, bromuro de otilonio y bromuro de pinaverio34-36 . Fármacos que actúan en receptores de serotonina Los antagonistas de la serotonina 5-HT3 podrían tener un efecto beneficioso sobre el dolor abdominal. Desgraciadamente, fárma˜ cos como el alosetrón nunca llegaron a estar disponibles en Espana debido a su retirada del mercado por favorecer la aparición de la colitis isquémica37 . Otro antagonista 5-HT3, ramosetrón, también ha demostrado su eficacia sobre el dolor y la diarrea en pacientes con SII-D38 . Este fármaco no ha sido comercializado en Europa. Además, en un estudio clínico no fue superior a un espasmolítico clásico como es meveberina39 . Fármacos que actúan sobre la secreción intestinal Linaclotida. El efecto analgésico de linaclotida se logra a través de la activación de la guanilato ciclasa C en las células mucosa epiteliales colónicas, que provocaba un aumento de la producción y liberación de cGMP. Este cGMP actúa inhibiendo nociceptores intestinales, lo que conlleva una reducción del dolor abdominal demostrada en pacientes con SII-E40,41 . Su efecto es local en el intestino, y tras su administración oral apenas se detectan niveles en sangre. Además, incrementa el flujo de electrolitos a través de la pared intestinal, acelera el tiempo de tránsito intestinal y reduce la hipe˜ y ralgesia visceral. De esta actividad dual, sobre el estrenimiento el dolor abdominal, se deriva la eficacia de linaclotida en el tratamiento de los pacientes con SII-E42 .

En dos ensayos clínicos fase 3, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo se ha demostrado la eficacia de linaclotida en ˜ el estrenimiento, el dolor y la hinchazón del SII-E43,44 . Uno de los estudios también examinó los efectos de linaclotida tras 26 semanas de tratamiento45 . Un metaanálisis posterior refuerza la eficacia de linaclotida en el SII-E46 . Fármacos que actúan sobre los receptores opioides Eluxadolina. Un ensayo clínico fase 3, aleatorizado, doble ciego, comparado con placebo, evaluó la eficacia de eluxadolina en el SIID. La proporción de pacientes que mejoró tanto del dolor abdominal como de la diarrea fue significativamente mayor en los que recibieron eluxadolina 100 mg dos veces al día. Su efecto adverso más ˜ pero hay que destacar que apareció frecuente es el estrenimiento, pancreatitis aguda en 5 de los 2.425 pacientes (0,3% de los casos), que se resolvió al abandonar el tratamiento47 . Agentes que actúan a nivel central Diversos ensayos clínicos y metaanálisis han demostrado la eficacia de los antidepresivos en el SII, y en especial sobre el dolor abdominal48 . Antidepresivos tricíclicos (ATC). Sus efectos beneficiosos se basan en su capacidad para modular la percepción del dolor a nivel central49 . Se utilizan a dosis bajas, inferiores a las precisas para obtener efectos antidepresivos. Los ATC están especialmente indicados en pacientes con SII-D que no responden a otros tratamientos. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Los ˜ ISRS pueden estar indicados en pacientes con SII sin estrenimiento que no mejoran con otras medicaciones50 . Inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN). La duloxetina ha demostrado su efectividad en el control del dolor y la diarrea en pacientes con SII51 . La venlafaxina mejora la acomodación posprandial y disminuye la sensibilidad rectal a la distensión52 . 18. ¿Qué fármacos —si son necesarios— utilizar para el estre˜ nimiento? Laxantes. Los laxantes son eficaces para mejorar el ritmo intes˜ y están considerados en tinal en los pacientes con estrenimiento las guías como fármacos útiles. En general los laxantes osmóticos son preferidos por su facilidad de uso, y a las dosis recomendadas y ˜ bajo adecuado control médico son seguros11 ; entre ellos, se senala al polietilenglicol (PEG) como de elección11 . Linaclotida. Linaclotida es el único fármaco con indicación para el SII-E. Tiene un rápido efecto sobre el ritmo intestinal, a dosis de 290 ␮g/día (una cápsula diaria), alcanzándose su máximo efecto ˜ en la primera semana de sobre los síntomas de estrenimiento tratamiento53 ; su efecto sobre el dolor y la hinchazón es progresivo, alcanzándose su máximo efecto en torno a las 8-10 semanas de tratamiento. Existe disponible un consenso como referencia y ayuda a la utilización en la práctica clínica53 . Fármacos serotoninérgicos. Actualmente existe disponible la prucaloprida, un agonista altamente selectivo para los receptores 5HT4 ˜ que está autorizada con la indicación de estrenimiento funcional, careciéndose de información respecto a su eficacia en SII-E54 . 19. ¿Qué fármacos —si son necesarios— utilizar para la diarrea? Quelantes de sales biliares. Los quelantes de las sales biliares (colestiramina 1,5-2 g previo a las comidas principales, colestipol 2 g/12 h, colesevelam 625/12 h) son también eficaces en el SII-D55 . Antidiarreicos. Los antidiarreicos de tipo loperamida (2 mg previo a las comidas, hasta un máximo de 16 mg diariamente), al disminuir el tránsito intestinal, favorece la absorción de agua y electrolitos, disminuye la frecuencia y aumenta la consistencia de las deposiciones56 .

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Indicación específica SII

Estreñimiento

Dolor

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Diarrea

Espasmolíticos

& Linaclotida

& Eluxadolina

&,*

Sin indicación específica SII

Antagonistas 5-HT3 ej.alosetron

Antidepresivos TC Antidepresivos ISRS (o IRSN) Fitoterapia STW 5

˜ Figura 3. Tratamientos utilizados para el dolor abdominal en el síndrome del intestino irritable (SII). Las flechas indican si tienen también efecto sobre el estrenimiento o la diarrea. En las flechas sombreadas se enmarcan los tratamientos con mayor evidencia científica, y bajo la caja negra los que tienen indicación específica para el SII. GMPc: monofosfato de guanosina cíclica; HT: hidroxitriptamina (serotonina); IRSN: inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; TC: tricíclicos. ˜ (ver texto). * Los antagonistas 5-HT3 de la serotonina no están disponibles en Espana & ˜ debería estar en el mercado espanol ˜ en 2018 o 2019. Eluxadolina no ha sido aún comercializada en Espana;

Fármacos que actúan sobre los receptores opioides.

largo de periodos prolongados de tiempo. Por otra parte, hay que puntualizar que en el verdadero SII-M suele haber un trastorno deposicional que afecta más al paciente, y sobre el que debe dirigirse el tratamiento58 . Por tanto, no basta con aplicar estrictamente los criterios para subtifipicar el SII: hay que profundizar sobre qué molesta más a cada paciente en particular.

• Eluxadolina (100 mg vía oral dos veces al día) ha demostrado una mejoría tanto de la consistencia de las deposiciones como del dolor abdominal, con diferencias estadísticamente significativas comparado con placebo47 . • Antibióticos. Rifaximina (400 mg/8 h) es un antibiótico bactericida, de muy baja absorción intestinal, que empleado durante 14 ˜ y comparado con pladías en pacientes con SII sin estrenimiento cebo ha demostrado mejoría de los síntomas de plenitud (40% frente al 30%) y de la consistencia de las deposiciones (76% versus 66%)57 . • Antagonistas serotoninérgicos. Alosetrón (0,5 mg/12 h) ha mostrado utilidad en mujeres con SII-D, al reducir la motilidad y la secreción colónicas, y puede mejorar el dolor abdominal. El alose˜ debido a su retirada trón nunca llegó a estar disponible en Espana del mercado por diversas complicaciones37 .

Actualmente no existe ningún tratamiento aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) o la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para el tratamiento farmacológico del SII-M ni SII-I59 . Con los fármacos disponibles en la actualidad la decisión debe basarse en los síntomas más molestos y la respuesta individual al fármaco empleado, con la precaución de interrumpir el tratamiento precozmente en caso de empeoramiento de los síntomas16 .

20. ¿Qué fármacos —si son necesarios— utilizar para la distensión abdominal?

23. Evaluación de la evolución del caso

La distensión abdominal es uno de los síntomas más difíciles de tratar en pacientes con SII. Cuando con la dieta no ha mejorado se puede plantear el uso de fármacos: • Rifaximina, un antibiótico oral con escasa absorción sistémica, ha demostrado ser útil especialmente en pacientes con SII sin 57 . ˜ estrenimiento • Linaclotida, un fármaco aprobado para su uso en pacientes con SIIE, ha demostrado ser eficaz en mejorar la hinchazón abdominal 40,41,46 . ˜ grave en pacientes con estrenimiento 21. Alteración deposicional predominante más molesta en el SII mixto ˜ Por definición, en el SII-M coexisten el estrenimiento y la diarrea. ˜ en la misma época, El término SII-M indica estrenimiento/diarrea mientras que el de «alternante» se reserva para los cambios a lo

22. Tratamiento indicado para SII-M

Es difícil plantear un calendario de visitas en pacientes con SII. Dependerá de factores como la gravedad de los síntomas, la ansiedad con la que el paciente vive su clínica, de lo que tarden en realizarse las exploraciones solicitadas, del tiempo que preveamos que tardará en hacer efecto un tratamiento, o del que preveamos que dejará de hacerlo, de la disponibilidad del centro para realizar las visitas, etc. Es recomendable que en las primeras visitas los tiempos entre ellas sean más cortos; posteriormente estas puedan espaciarse de forma notable, incluso planteando el realizar visitas a demanda en los momentos de descompensación clínica. 24. ¿Qué hacer si no hay una respuesta terapéutica adecuada? Pacientes con SII-E La respuesta terapéutica inadecuada puede ocurrir por dos circunstancias: la falta de eficacia o la presentación de efectos adversos.

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• Falta de eficacia. Ante la falta de eficacia, el primer recurso a utilizar es la combinación de fármacos que actúen por mecanismos fisiopatológicos diferentes11,53 . Cuando las asociaciones resultan ineficaces también se puede recurrir a otras opciones terapéuticas. La utilización de antidepresivos es la más accesible; en pacientes con SII-E la opción más adecuada son los ISRS, no siendo recomendable la utilización de antidepresivos tricíclicos. Los tratamientos psicológicos y las técnicas de relajación, cuya eficacia está comprobada (metaanálisis), no son de fácil accesibilidad al paciente. • Presentación de efectos adversos. Las situaciones más frecuentes en la práctica clínica son el aumento de la distensión que puede ocurrir con los laxantes y la presentación de diarrea con el uso de linaclotida. Con respecto a la primera, la opción inicial es elegir los laxantes con menos probabilidad de producir distensión, como fibra soluble en vez de insoluble, o el PEG en lugar de lactulosa en el caso de los laxantes osmóticos; junto a ello, suele mejorar la tolerancia que las dosis se aumenten de forma progresiva. En el caso de la linaclotida, la opción inicial es reducir la dosis, proponiéndose otras alternativas como la asociación de fibra soluble53 .

Pacientes con SII-D Los pacientes que no obtienen respuesta al tratamiento pautado deben ser revalorados, prestando especial atención a la presencia de síntomas de alarma y comprobar el grado de cumplimiento del tratamiento recomendado15 . Como terapia de segunda línea son útiles los antidepresivos tricíclicos, comenzando con dosis bajas (amitriptilina 5-10 mg/noche o equivalente, desipramina 25-100 mg/24 h), pudiendo aumentar la dosis hasta 30 mg/día60 .

25. ¿Precisa este paciente terapia psicológica? En algunos pacientes con SII los factores psicológicos pueden influir en la eficacia del tratamiento4 . Si detectamos en nuestro paciente síntomas de ansiedad o depresión evidentes, es conveniente solicitar una valoración psicológica. De hecho, tanto el tratamiento antidepresivo como las terapias psicológicas han demostrado su eficacia en un metaanálisis con multitud de estudios49 .

Conclusiones • El SII se caracteriza por la presencia de dolor abdominal recurrente asociado a alteraciones del ritmo deposicional, frecuentemente asociado a hinchazón y distensión abdominal. • El diagnóstico diferencial del SII es amplio e incluye enfermedades funcionales, efectos adversos de fármacos, enfermedades metabólicas, alteraciones orgánicas, infecciones, síndromes de malabsorción intestinal, etc. • Es muy importante identificar el síntoma predominante o más molesto para el paciente. • Adoptar hábitos de vida saludables mejora la sintomatología y la calidad de vida de los pacientes. Lo ideal es mantener una dieta sana y equilibrada. • Diversos tratamientos farmacológicos se utilizan para el tratamiento del SII. Linaclotida, un agonista del receptor de la guanilato ciclasa C, es el único fármaco con indicación para el tratamiento del SII-E. • Ante la falta de respuesta terapéutica, el primer recurso a utilizar es la combinación de fármacos que actúen por mecanismos fisiopatológicos diferentes.

Financiación Las tarifas de publicación Open Access fueron proporcionadas por Allergan S.A. Cabe destacar que Allergan S.A. no participó en la preparación del manuscrito ni la empresa influyó de ninguna manera en su contenido. No se recibió ningún pago por la autoría del documento. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Agradecimientos El apoyo editorial fue proporcionado a los autores por Ciencia y Deporte S.L. (www.cienciaydeporte.biz) y financiado por Allergan S.A. Bibliografía 1. Whitehead WE, Palsson OS. Report on the Rome III Normative Gastrointestinal Symptom Survey. Chapel Hill, NC: University of North Carolina; 2013. 2. Lovell RM, Ford AC. Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: A meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10: 712–21. 3. Mearin F, Lacy BE. Diagnostic criteria in IBS: Useful or not? Neurogastroenterol Motil. 2012;24:791–801. 4. Lacy BE, Mearin F, Chang L, Chey WD, Lembo AJ, Simren M, et al. Bowel disorders. Gastroenterology. 2016;150:1393–407. 5. Patel P, Bercik P, Morgan DG, Bolino C, Pintos-Sanchez MI, Moayyedi P, et al. Prevalence of organic disease at colonoscopy in patients with symptoms compatible with irritable bowel syndrome: Cross-sectional survey. Scand J Gastroenterol. 2015;50:1–8. 6. Patel P, Moayyedi P, Bercik P, Pintos-Sanchez MI, Morgan D, Ford AC. Prevalence of organic gastrointestinal disease in suspected irritable bowel syndrome varies according to subtype. United European Gastroenterol J. 2014;2: A243. 7. Whitehead WE, Palsson OS, Levy RR, Feld AD, Turner M, von Korff M. Comorbidity in irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2007;102:2767–76. 8. Austin P, Henderson S, Power I, Jirwe M, Alander T. An international Delphi study to assess the need for multiaxial criteria in diagnosis and management of functional gastrointestinal disorders. J Psychosom Res. 2013;75:128–34. 9. Di Palma JA, Herrera JL. The role of effective clinical-patient communication in the management of irritable bowel syndrome and chronic constipation. J Clin Gastroenterol. 2012;46:748–51. 10. Lewis SJ, Heaton KW. Stool form scale as a useful guide to intestinal transit time. Scand J Gastroenterol. 1997;32:920–4. ˜ E, et al. Clinical Practice Gui11. Mearin F, Ciriza C, Mínguez M, Rey E, Mascort JJ, Pena deline: Irritable bowel syndrome with constipation and functional constipation in the adult. Rev Esp Enferm Dig. 2016;108:332–63. 12. Rey E, Balboa A, Mearin F. Chronic constipation, irritable bowel syndrome with constipation and constipation with pain/discomfort: Similarities and differences. Am J Gastroenterol. 2014;109:876–84. 13. Whitehead WE, Palsson OS, Feld AD, Levy RL, Von Korff M, Turner MJ, et al. Utility of red flag symptom exclusions in the diagnosis of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24:137–46. 14. Gupta M, Holub J, Knigge K, Eisen G. Constipation is not associated with an increased rate of findings on colonoscopy: Results from a national endoscopy consortium. Endoscopy. 2010;42:208–12. 15. Irritable bowel syndrome in adults: Diagnosis and management. Guidance and guidelines. NICE [consulrado 11 Oct 2017]. Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/cg61. 16. Brandt LJ, Chey WD, Foxx-Orenstein AE, Schiller LR, Schoenfeld PS, Spiegel BM, et al., American College of Gastroenterology Task Force on Irritable Bowel Syndrome. An evidence-based position statement on the management of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2009;104 Suppl 1:S1–35. 17. Ford AC, Chey WD, Talley NJ, Malhotra A, Spiegel BM, Moayyedi P. Yield of diagnostic tests for celiac disease in individuals with symptoms suggestive of irritable bowel syndrome: Systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med. 2009;169:651–8. 18. Guagnozzi D, Arias A, Lucendo AJ. Systematic review with meta-analysis: Diagnostic overlap of microscopic colitis and functional bowel disorders. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43:851–62. 19. Diagnosis and management of irritable bowel syndrome in adults in primary care: Summary of NICE guidance. BMJ. 2015;350:h1216, http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h1216. 20. Francis CY, Morris J, Whorwell PJ. The irritable bowel severity scoring system: A simple method of monitoring irritable bowel syndrome and its progress. Aliment Pharmacol Ther. 1997;11:395–402.

F. Mearin et al. / Med Clin (Barc). 2018;151(12):489–497 21. Almansa C, García-Sánchez R, Barceló M, Díaz-Rubio M, Rey E. Traducción, adap˜ del cuestionario de gravedad del síndrome tación cultural y validación al espanol de intestino irritable. Rev Esp Enferm Dig. 2011;103:612–8. 22. Johannesson E, Simrén M, Strid H, Bajor A, Sadik R. Physical activity improves symptoms in irritable bowel syndrome: A randomized controlled trial. Am J Gastroenterol. 2011;106:915–22. ˜ E, Balboa A. Importancia de la dieta en el síndrome del intestino 23. Mearin F, Pena irritable. Gastroenterol Hepatol. 2014;37:302–10. 24. Ford AC, Talley NJ, Spiegel BM, Foxx-Orenstein AE, Schiller L, Quigley EM, et al. Effect of fibre, antispasmodics, and peppermint oil in the treatment of irritable bowel syndrome: Systematic review and meta-analysis. BMJ. 2008;337:a2313. 25. El-Salhy M, Ystad SO, Mazzawi T, Gundersen D. Dietary fiber in irritable bowel syndrome (Review). Int J Mol Med. 2017;40:607–13. 26. De Roest RH, Dobbs BR, Chapman BA, Batman B, O’Brien LA, Leeper JA, et al. The low FODMAP diet improves gastrointestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome: a prospective study. Int J Clin Pract. 2013;67:895–903. 27. Halmos EP, Power VA, Shepherd SJ, Gibson PR, Muir JG. A diet low in FODMAPs reduces symptoms of irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2014;146, 67-75.e5. 28. Böhn L, Störsrud S, Liljebo T, Collin L, Lindfors P, Törnblom H, et al. Diet low in FODMAPs reduces symptoms of irritable bowel syndrome as well as traditional dietary advice: A randomized controlled trial. Gastroenterology. 2015;149:1399–407.e2. 29. Varjú P, Farkas N, Hegyi P, Garami A, Szabó I, Illés A, et al. Low fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols (FODMAP) diet improves symptoms in adults suffering from irritable bowel syndrome (IBS) compared to standard IBS diet: A meta-analysis of clinical studies. PLoS One. 2017;12, e0182942. 30. Carroccio A, Mansueto P, Iacono G, Soresi M, d’Alcamo A, Cavataio F, et al. Non-celiac wheat sensitivity diagnosed by double-blind placebo-controlled challenge: Exploring a new clinical entity. Am J Gastroenterol. 2012;107: 1898–906. 31. Molina-Infante J, Carroccio A. Suspected nonceliac gluten sensitivity confirmed in few patients after gluten challenge in double-blind placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15:339–48. 32. Madisch A, Holtmann G, Plein K, Hotz J. Treatment of irritable bowel syndrome with herbal preparations: Results of a double-blind, randomized, placebocontrolled, multi-centre trial. Aliment Pharmacol Ther. 2004;19:271–9. 33. Poynard T, Regimbeau C, Benhamou Y. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15:355–61. 34. Mueller-Lissner S, Tytgat GN, Paulo LG, Quigley EM, Bubeck J, Peil H, et al. Placebo- and paracetamol-controlled study on the efficacy and tolerability of hyoscine butylbromide in the treatment of patients with recurrent crampy abdominal pain. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23:1741–8. 35. Clavé P, Acalovschi M, Triantafillidis JK, Uspensky YP, Kalayci C, Shee V, et al., OBIS Study Investigators. Randomised clinical trial: Otilonium bromide improves frequency of abdominal pain, severity of distention and time to relapse in patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34:432–42. 36. Zheng L, Lai Y, Lu W, Li B, Fan H, Yan Z, et al. Pinaverium reduces symptoms of irritable bowel syndrome in a multicenter, randomized controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13, 1285-1292.e1. 37. Camilleri M, Northcutt AR, Kong S, Dukes GE, McSorley D, Mangel AW. Efficacy and safety of alosetron in women with irritable bowel syndrome: A randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2000;355:1035–40. 38. Matsueda K, Harasawa S, Hongo M, Hiwatashi N, Sasaki D. A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of the effectiveness of the novel serotonin type 3 receptor antagonist ramosetron in both male and female Japanese patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Scand J Gastroenterol. 2008;43:1202–11. 39. Cha BK, Choi CH, Chang SK. Efficacy of ramosetron in male patients with irritable bowel syndrome with diarrhea (Neurogastroenterol Motil 2011;23:1098-1104). J Neurogastroenterol Motil. 2012;18:224–6.

497

40. Atluri DK, Chandar AK, Bharucha AE, Falck-Ytter Y. Effect of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation (IBS-C): A systematic review and metaanalysis. Neurogastroenterol Motil. 2014;26:499–509. 41. Layer P, Stanghellini V. Review article: Linaclotide for the management of irritable bowel syndrome with constipation. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39:371–84. 42. Lembo AJ, Kurtz CB, Macdougall JE, Lavins BJ, Currie MG, Fitch DA, et al. Efficacy of linaclotide for patients with chronic constipation. Gastroenterology. 2010;138:886–95. 43. Johnston JM, Kurtz CB, Macdougall JE, Lavins BJ, Currie MG, Fitch DA, et al. Linaclotide improves abdominal pain and bowel habits in a phase IIb study of patients with irritable bowel syndrome with constipation. Gastroenterology. 2010;139:1877–86. 44. Quigley EM, Tack J, Chey WD, Rao SS, Fortea J, Falques M, et al. Randomised clinical trials: Linaclotide phase 3 studies in IBS-C — a prespecified further analysis based on European Medicines Agency-specified endpoints. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37:49–61. 45. Chey WD, Lembo AJ, Lavins BJ, Shiff SJ, Kurtz CB, Currie MG, et al. Linaclotide for irritable bowel syndrome with constipation: A 26-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate efficacy and safety. Am J Gastroenterol. 2012;107:1702–12. 46. Videlock EJ, Cheng V, Cremonini F. Effects of linaclotide in patients with irritable bowel syndrome with constipation or chronic constipation: A meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11:1084–92. 47. Lembo AJ, Lacy BE, Zuckerman MJ, Schey R, Dove LS, Andrae DA, et al. Eluxadoline for irritable bowel syndrome with diarrhea. N Engl J Med. 2016;374:242–53. 48. Brunoni AR, Lopes M, Fregni F. A systematic review and meta-analysis of clinical studies on major depression and BDNF levels: Implications for the role of neuroplasticity in depression. Int J Neuropsychopharmacol. 2008;11:1169–80. 49. Ford AC, Talley NJ, Schoenfeld PS, Quigley EM, Moayyedi P. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: Systematic review and meta-analysis. Gut. 2009;58:367–78. 50. Tack J, Broekaert D, Fischler B, van Oudenhove L, Gevers AM, Janssens J. A controlled crossover study of the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram in irritable bowel syndrome. Gut. 2006;55:1095–103. 51. Brennan BP, Fogarty KV, Roberts JL, Reynolds KA, Pope HG Jr, Hudson JI. Duloxetine in the treatment of irritable bowel syndrome: An open-label pilot study. Hum Psychopharmacol. 2009;24:423–8. 52. Chial HJ, Camilleri M, Ferber I, Delgado-Aros S, Burton D, McKinzie S, et al. Effects of venlafaxine, buspirone, and placebo on colonic sensorimotor functions in healthy humans. Clin Gastroenterol Hepatol. 2003;1:211–8. 53. Rey E, Mearin F, Alcedo J, Ciriza C, Delgado-Aros S, Freitas T, et al. Optimizing the use of linaclotide in patients with constipation-predominant irritable bowel syndrome: An expert consensus report. Adv Ther. 2017;34:587–98. 54. Sajid MS, Hebbar M, Baig MK, Li A, Philipose Z. Use of prucalopride for chronic constipation: A systematic review and meta-analysis of published randomized controlled trials. J Neurogastroenterol Motil. 2016;22:412–22. 55. Bajor A, Törnblom H, Rudling M, Ung KA, Simrén M. Increased colonic bile acid exposure: A relevant factor for symptoms and treatment in IBS. Gut. 2015;64:84–92. 56. Efskind PS, Bernklev T, Vatn MH. A double-blind placebo-controlled trial with loperamide in irritable bowel syndrome. Scand J Gastroenterol. 1996;31:463–8. 57. Pimentel M, Lembo A, Chey WD, Zakko S, Ringel Y, Yu J, et al., TARGET Study Group. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. N Engl J Med. 2011;364:22–32. 58. Mearin F, Balboa A, Badía X, Baró E, Caldwell E, Cucala M, et al. Irritable bowel syndrome subtypes according to bowel habit: Revisiting the alternating subtype. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003;15:165–72. 59. Whitehead WE, Palsson OS, Simrén M. Irritable bowel syndrome: What do the new Rome IV diagnostic guidelines mean for patient management? Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;11:281–3. 60. Vahedi H, Merat S, Momtahen S, Kazzazi AS, Ghaffari N, Olfati G, Malekzadeh R. Clinical trial: the effect of amitriptyline in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27:678–84.