Sistema nervoso autonomo



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Sistema nervoso autonomo J. Serratrice, A. Verschueren, G. Serratrice Questa puntualizzazione prevede in successione: l’organizzazione anatomica e funzionale dei sistemi simpatico e parasimpatico, le principali metodiche di esplorazione (cardiovascolare, sudorale e, soprattutto, pupillare), le manifestazioni cliniche (disautonomie acute e disautonomie croniche primitive e secondarie) e il trattamento. © 2013 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Sistema nervoso autonomo; Pandisautonomia acuta; Ipotensione ortostatica; Sindrome di Riley-Day

Struttura dell’articolo ■

Introduzione

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Organizzazione anatomica e funzionale Organizzazione anatomica delle vie simpatiche e parasimpatiche Organizzazione funzionale

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Indagini Indagini cardiovascolari Funzione sudorifera Pupilla Dosaggi biochimici e ormonali Test farmacologici Scintigrafia con I-123 meta-odobenzilguanidina (MIBG) Valutazione elettrofisiologica dell’attività simpatica

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Manifestazioni cliniche Disautonomie acute e subacute Disautonomie croniche Partecipazione del sistema nervoso autonomo in patologia neurologica Sindromi vasomotorie Disidrosi Lesioni focali del sistema nervoso autonomo

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Trattamento Trattamento dell’ipotensione ortostatica Ipertensione Disturbi gastrointestinali Disturbi urinari Disturbi erettili Iperidrosi

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 Introduzione Distribuito alla maggior parte degli organi del corpo e creando una «simpatia» tra essi, il sistema nervoso autonomo (SNA) ha un ruolo di modulazione e di regolazione della vita «vegetativa» incosciente. Mentre gli organi e, in particolare, i visceri hanno ciascuno la loro «autonomia», il SNA adatta il loro funzionamento EMC - Neurologia Volume 13 > n◦ 2 > maggio 2013 http://dx.doi.org/10.1016/S1634-7072(13)64517-1

armonioso rispettando al tempo stesso la loro indipendenza. Se la sua azione è interrotta, gli organi sopravvivono e continuano a funzionare, ma la loro attività non è più organizzata nell’omeostasi e nella reazione alle aggressioni. La nozione tradizionale di un’organizzazione bivalente del SNA in un doppio sistema efferente, simpatico che libera della noradrenalina e parasimpatico che libera dell’acetilcolina, benché conservi il suo valore, è attualmente troppo elementare. La realtà di afferenze nel SNA è ormai accertata. Tuttavia, soprattutto il funzionamento complesso di questo sistema non si limita più all’antagonismo noradrenalina-acetilcolina. Esso è il risultato dell’intervento di numerosi neurotrasmettitori «non adrenergici e non colinergici» che presiedono a una modulazione fine del funzionamento degli organi. Le attività del SNA si estendono all’insieme dell’organismo. Va da sé che, nel quadro di questo trattato, sono indicati solo gli aspetti che trovano un’applicazione nella pratica neurologica. Anche con questa limitazione, la semeiologia è complessa e ubiquitaria [1–4] .

 Organizzazione anatomica e funzionale Di distribuzione topografica originale e di azione funzionale complessa, dominata dai sistemi colinergico e adrenergico, il SNA esercita degli effetti sull’insieme dell’organismo [5] .

Organizzazione anatomica delle vie simpatiche e parasimpatiche Una delle caratteristiche del SNA, sistema essenzialmente involontario e automatico di cui si è potuto dire che liberava lo spirito da preoccupazioni essenziali che lo avrebbero occupato in permanenza, è di essere situato al di fuori del sistema nervoso centrale, in prossimità delle strutture che innerva. L’organizzazione è costituita da due neuroni e non più da un solo neurone periferico, controllati da una regolazione centrale. Il SNA è diviso in due

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formazioni distribuite in altezza in due settori differenti del midollo spinale: il sistema simpatico principalmente dorsolombare e il sistema parasimpatico principalmente craniosacrale.

Sistema simpatico Esso nasce nel corno laterale del midollo o del tratto intermediolaterale, dall’ottavo segmento cervicale al secondo segmento lombare. Ogni segmento contiene circa 5 000 neuroni. L’organizzazione è segmentaria da T1 a L2. Si distingue il neurone pregangliare «connettore» dal neurone postgangliare «effettore».

“ Punto importante Organizzazione del sistema simpatico Origine: tratto intermediolaterale (corno laterale del midollo da C8 a L2) Neurone pregangliare: nato nel centro midollare, passa nelle radici anteriori nel ramo comunicante bianco amielinico e arriva nel ganglio simpatico Neurone postgangliare: nato nel ganglio, breve tragitto Assone postgangliare amielinico (ramo comunicante grigio): • distribuito ai visceri e agli organi: ◦ cefalico ◦ arti superiori (attraverso il ganglio stellato) ◦ plesso cardiaco, toracico, addominale ◦ plesso ipogastrico, splancnico; • distribuito anche alle estremità.

Neurone pregangliare Questo neurone, detto «connettore», si proietta dal centro midollare su un ganglio simpatico periferico, prossimale. L’assone segue la radice anteriore e, quindi, se ne separa formando il ramo communicante bianco, quindi mielinizzato. Esso termina a un’altezza variabile, in un ganglio simpatico. Il più delle volte, la fibra, di piccolo diametro e di bassa velocità di conduzione, termina in un linfonodo paravertebrale, o da sola o con diversi assoni pregangliari. A volte, esso attraversa diversi gangli paravertebrali e forma al loro interno una ventina di sinapsi con delle fibre postgangliari. A volte, infine, termina in uno dei gangli prevertebrali (il ganglio celiaco e i gangli mesenterici superiore e inferiore). Un’eccezione è la terminazione diretta nella midollare surrenale che, equivalente di un neurone postgangliare, secerne direttamente della noradrenalina nel sangue. Neurone postgangliare Esso è detto «effettore», nasce dal ganglio e termina nel viscere innervato. L’assone postgangliare, amielinico, forma il ramo communicante grigio che raggiunge la radice anteriore e si distribuisce alla periferia. Questa distribuzione complessa avviene nei dermatomeri, corrispondente, dunque, alla cute (vasi, ghiandole sudoripare, muscoli pilomotori) e ai gangli simpatici. L’estremità cefalica riceve le fibre postgangliari che seguono le arterie carotidi interna ed esterna innervando i vasi, i muscoli lisci e le ghiandole lacrimali, sudorali e salivari, assicurando la dilatazione pupillare e la contrazione del muscolo di Müller. L’arto superiore riceve i neuroni postgangliari dei segmenti dorsali superiori attraverso il ganglio stellato. I plessi cardiaco e toracico ricevono la loro innervazione dai segmenti dorsali superiori e i plessi addominali dai segmenti dorsali inferiori. Le fibre postgangliari dei gangli prevertebrali formano i plessi ipogastrico, splancnico e mesenterico, che innervano i vasi, le ghiandole e i muscoli lisci dei visceri addominali pelvici. Quanto al plesso lombosacrale, esso non innerva dei visceri, ma solo gli arti inferiori.

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L’innervazione simpatica è molto più sviluppata per le estremità: mani e piedi. Essa predomina in alcuni nervi, per esempio il mediano rispetto al radiale per l’arto superiore.

Sistema parasimpatico Esso nasce nei nuclei del tronco cerebrale e nel midollo sacrale. Nuclei del tronco cerebrale (III, VII, IV, X) I nuclei oculomotori accessori sono anteromediano e dorsale. Quest’ultimo è il nucleo di Edinger-Westphall. L’assone pregangliare segue il decorso del III e realizza sinapsi nel ganglio ciliare situato nell’orbita. Il neurone postgangliare innerva il muscolo ciliare e lo sfintere pupillare. Il nucleo salivare superiore dà origine a due tipi di assoni: un assone pregangliare segue il decorso del VII e, poi, del grande nervo petroso superficiale e realizza sinapsi nel ganglio sfenopalatino, mentre il neurone postgangliare va alla ghiandola lacrimale e alla mucosa nasale. Altre fibre che seguono il VII decorrono nella corda del timpano e, quindi, nel nervo linguale e realizzano sinapsi nel ganglio sottomascellare. Il neurone postgangliare si distribuisce alle ghiandole sottomascellare e sublinguale. Il nucleo salivare inferiore dà origine a un assone pregangliare che segue il decorso del IX e, attraverso il piccolo nervo petroso superficiale, raggiunge il ganglio otico. Il neurone postgangliare si distribuisce alla ghiandola parotide. Il nucleo dorsale del X dà origine a un assone pregangliare che, seguendo il nervo vago, termina in linfonodi situati nella parete dei vari visceri addominotoracici. Il neurone postgangliare, breve, innerva i muscoli lisci e le ghiandole del tubo digerente (faringe, esofago, tratto gastrointestinale fino alla metà del colon) e dei vari visceri (cuore, pancreas, fegato, vescica, uretere, reni). Parasimpatico sacrale (S2, S3, S4) Il neurone pregangliare nasce nei corni laterali del secondo, del terzo e del quarto segmento sacrale e, dopo un lungo tragitto, realizza sinapsi in un ganglio vicino alla parete dei visceri. Così, il neurone postgangliare breve termina nel ganglio vicino alla parete dei vari visceri: metà inferiore del colon, vescica e altri organi pelvici. Esso contribuisce soprattutto allo svuotamento di questi organi e all’erezione. La separazione tra neuroni motori e parasimpatici è spesso difficile nella regione sacrale a causa di tragitti ricorrenti nell’innervazione dello sfintere esterno volontario e dei muscoli lisci della vescica. Il nucleo di Onufrowicz, detto «nucleo di Onuf», è un gruppo compatto di piccoli neuroni del midollo sacrale. In passato considerato come facente parte del SNA, si ritiene attualmente che sia soprattutto motore, destinato all’innervazione dello sfintere vescicale esterno e dello sfintere anale. La sua integrità nella sclerosi laterale amiotrofica non è mai stata spiegata.

“ Punto importante Organizzazione del sistema parasimpatico Nascita: nei nuclei del tronco cerebrale e nel midollo sacrale: tragitti lunghi Nuclei del tronco cerebrale III, VII, IV, X Oculomotori accessori: Edinger-Westphall che innerva il muscolo ciliare e lo sfintere pupillare Nucleo salivare superiore: innerva la ghiandola lacrimale e la mucosa nasale Ghiandole sottomascellari e sublinguali Nucleo dorsale del X: tubo digerente, visceri addominotoracici Parasimpatico sacrale S2-S4: neurone postgangliare breve che termina nei visceri (colon inferiore, vescica, erezione)

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Terminazioni nervose autonome Il SNA si ramifica in piccoli rami la cui sistematizzazione è molto diversa da quella del sistema cerebrospinale, che si tratti della giunzione neuromuscolare o delle sinapsi assoassonali. Gli elementi caratteristici sono delle varicosità e dei rigonfiamenti, ripieni di vescicole ricche di neurotrasmettitori e di mitocondri. Le varicosità sono distribuite a intervalli di 5-10 ␮m lungo l’assone. Esse non sono statiche, ma sono suscettibili di spostarsi lungo l’assone grazie al flusso assoplasmico. Formano, così, una sorta di plesso varicoso vicino alle fibre lisce che non ricevono un’innervazione individuale. La distanza tra varicosità e muscolo liscio è molto variabile secondo il tessuto considerato e la densità di innervazione, andando da 20 a 2000 nm. Le terminazioni amieliniche non innervano individualmente ogni cellula muscolare liscia, ma si distribuiscono a dei fasci di fibre con un’innervazione a volte diretta e, a volte, indiretta, attraverso un meccanismo di contatto transmembranario progressivo. Questo contatto avviene tra fibre le cui membrane plasmatiche si accollano in delle zone di giunzione di scarsa resistenza (gap junctions), di dimensioni variabili, che formano o un semplice punto o un accollamento che arriva fino a 1 ␮m di diametro. L’influsso elettrico genera una liberazione di neurotrasmettitori dalle varicosità, il che provoca una modificazione del potenziale di membrana postgiunzionale, eccitatore in caso di depolarizzazione e inibitore in caso di iperpolarizzazione. Quando il potenziale eccitatorio raggiunge una certa soglia, si propaga, direttamente o per diffusione, grazie alle zone di contatto di membrana o gap junctions, creando una contrazione meccanica. Se è inibitorio, esso provoca direttamente un rilassamento oppure si oppone alla scarica di un potenziale d’azione.

Regolazione nervosa centrale Il SNA subisce la regolazione di numerose formazioni centrali (sostanza reticolare, sistema limbico, corteccia cerebrale, tra l’altro) con effetti molteplici e complessi. L’ipotalamo è senza dubbio il più alto livello di integrazione e di modulazione della funzione autonoma, sotto il controllo della corteccia, in particolare delle aree olfattive, dell’ippocampo, dell’amigdala e della corteccia cingolata. L’insieme di queste formazioni presiede, infatti, alla regolazione dell’espressione emotiva, della vita affettiva e del comportamento istintivo. Un ruolo particolare spetta alla corteccia cingolata nei processi autonomi nel corso delle sue attività cognitive. In questo caso, la corteccia cingolata dorsale è all’origine di risposte autonome, in particolare cardiovascolari. La stimolazione locale nell’animale provoca delle alterazioni cardiache, pressorie ed elettrodermiche. Degli studi in diagnostica per immagini funzionale [6] accoppiati a delle registrazioni elettrocardiografiche sono intrapresi in soggetti sottoposti a esercizi allo stesso tempo cognitivi (sequenze di consonanti) e motori (chiusura del pugno durante la presentazione di parole). Compare un luogo visivo tra l’attività della corteccia cingolata anteriore e la regolazione cardiaca simpatica nei soggetti normali, ma non in caso di lesione di questa zona (malgrado delle risposte cognitive conservate). Questi risultati sono a favore del ruolo della corteccia cingolata anteriore sul SNA. Anche l’ipotalamo è coinvolto nel mantenimento dell’omeostasi e nell’insieme delle funzioni vegetative. Sarebbe al di fuori dei propositi di questo articolo considerarne le modalità.

Organizzazione funzionale (Tabella 1) Gli effetti antagonisti un tempo attribuiti ai sistemi simpatico e parasimpatico appaiono oggi schematici. I due sistemi armonizzano la loro azione per arrivare a una modulazione fine dell’attività autonoma. Per esempio, per i nervi simpatici, la noradrenalina e l’acetilcolina sono liberate l’una e l’altra in vitro in alcune condizioni. Analogamente, in vivo, il sistema simpatico è in grado di liberare o della noradrenalina o dell’acetilcolina. Fin dalla nascita, una certa popolazione di neuroni esprime allo stesso tempo questi due neurotrasmettitori. Una specializzazione compare solo successivamente, ma alcuni neuroni rimangono bivalenti. Alcune varicosità alla terminazione nervosa dipendono EMC - Neurologia

Tabella 1. Confronto degli effetti fisiologici dei sistemi simpatico e parasimpatico. Effetti

Sistema simpatico

Sistema parasimpatico

Cute, muscoli (vasi, ghiandole sudoripare, muscoli piloerettori)

Vasocostrizione, sudorazione, piloerezione

Nessuno

Iride

Midriasi

Miosi

Ghiandole lacrimali

Pochi effetti

Secrezione

Ghiandole salivari

Saliva poco abbondante, viscosa

Saliva abbondante, fluida

Cuore

Tachicardia

Bradicardia

Bronchi

Broncodilatazione

Broncocostrizione

Tubo digerente

Inibizione della peristalsi e delle secrezioni

Incremento della peristalsi e delle secrezioni

Contrazione degli sfinteri

Rilassamento degli sfinteri

Rilassamento della parete

Contrazione della parete

Contrazione degli sfinteri

Rilassamento degli sfinteri

Eiaculazione

Erezione

Vescica

Sessuale

da un’innervazione allo stesso tempo simpatica e parasimpatica, con l’acetilcolina che inibisce la risposta simpatica, attraverso i recettori muscarinici pregiunzionali, e la noradrenalina che inibisce a sua volta la liberazione di acetilcolina.

Neurotrasmissione colinergica L’acetilcolina è il neurotrasmettitore di tutte le fibre pregangliari (simpatiche e parasimpatiche) e delle fibre postgangliari parasimpatiche (e, accessoriamente, di alcune fibre simpatiche). Sintesi La sintesi dell’acetilcolina avviene nel corpo cellulare (essa è, allora, trasportata da un flusso assoplasmico) o nelle terminazioni nervose. L’acetilcolina è, quindi, immagazzinata in vescicole. Essa è liberata a riposo da deboli depolarizzazioni (liberazione «quantistica» responsabile dei potenziali miniatura). Al momento dell’influsso nervoso, essa è liberata massivamente. Recettori L’acetilcolina esercita due tipi di effetti: muscarinico e nicotinico, attraverso due recettori diversi. L’effetto muscarinico esercitato sulle fibre postgangliari parasimpatiche (e su alcune rare fibre simpatiche) si traduce in un’eccitazione delle fibre muscolari lisce. L’effetto è bloccato dall’atropina, parasimpaticolitica. I recettori si suddividono in diversi sottogruppi. Essi sono accoppiati all’adenilato ciclasi. L’effetto nicotinico si esercita sulla sinapsi gangliare e sulla giunzione neuromuscolare. I curari, attivi su quest’ultima, lo sono poco sul ganglio autonomo. Al contrario, la nicotina, con azione bloccante sul ganglio a forti dosi, ha pochi effetti sulla giunzione neuromuscolare.

Neurotrasmissione adrenergica Essa riguarda la sinapsi periferica del secondo neurone simpatico, di tipo noradrenergico. Riguarda anche le cellule cromaffini della midollare del surrene, che liberano adrenalina. Sintesi Il metabolismo delle catecolamine si svolge soprattutto nelle varicosità e nelle terminazioni sinaptiche. La sintesi avviene a spese della tirosina grazie alla tirosina-idrossilasi. L’immagazzinamento avviene in vescicole di 500 Å di diametro.

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La liberazione di noradrenalina nello spazio sinaptico è calciodipendente. Essa avviene per esocitosi subito dopo l’arrivo di un potenziale d’azione. Recettori Gli adrenocettori sono il bersaglio dei neurotrasmettitori provenienti dal sistema simpatico: l’adrenalina e la noradrenalina. I recettori sono pre- o postgiunzionali. Gli adrenocettori pregiunzionali o presinaptici sono localizzati nella membrana delle vescicole che immagazzinano la noradrenalina. La loro stimolazione o il loro blocco modulano la liberazione di quest’ultima. Gli adrenocettori postgiunzionali o postsinaptici sono situati negli effettori. Essi sono il bersaglio dei neurotrasmettitori e di diversi agenti farmacodinamici. Gli adrenocettori sono suddivisi in sottogruppi. Gli alfa-adrenocettori sono presenti soprattutto nei vasi, nel sistema nervoso centrale e in diversi organi: cuore e rene. La loro stimolazione provoca una vasocostrizione e il loro blocco una vasodilatazione. Esistono dei sottogruppi alfa 1 e alfa 2. La stimolazione degli adrenocettori presinaptici alfa 2 favorisce la liberazione di noradrenalina, mentre quella degli alfa 1, praticamente assenti nella regione presinaptica, non ha questo effetto. Gli antagonisti degli alfarecettori sono rappresentati in particolare dalla prazosina, particolarmente utilizzata nel trattamento dell’ipertensione arteriosa. I beta-adrenocettori sono presenti in numerosi vasi, nel sistema nervoso centrale e in diversi organi: cuore, bronchi e intestino. La stimolazione dei beta-adrenocettori postsinaptici causa degli effetti variabili, soprattutto di stimolazione cardiaca. Essi sono accoppiati all’adenilato ciclasi. La loro struttura molecolare è stata determinata come un modello a sette eliche. I beta-adrenocettori presinaptici sono essenzialmente beta 2. La loro stimolazione aumenta la liberazione di noradrenalina dalle vescicole. Essa genera un rilassamento bronchiale e intestinale e una vasodilatazione. Questi recettori sono ampiamente presenti nel sistema nervoso, ma il loro ruolo è mal definito.

“ Punto importante Trasmissione autonomica L’acetilcolina è sintetizzata nei corpi cellulari ed esercita due tipi di effetti: • attraverso i recettori muscarinici; • attraverso i recettori nicotinici. La trasmissione noradrenergica (catecolamina) riguarda il secondo neurone simpatico.

Complessità della neurotrasmissione nel SNA È progressivamente comparsa la nozione di una neurotrasmissione né colinergica né adrenergica. L’antagonismo tradizionale tra trasmissione simpatica, adrenergica, e trasmissione parasimpatica, colinergica, è stato a poco a poco completato dalla scoperta di una molteplicità di neurotrasmettitori che intervengono nel SNA e che garantiscono un funzionamento sfumato e modulato. L’idea semplice di un effetto reciproco di contrazione della noradrenalina e di rilassamento dell’acetilcolina è stata rimessa in discussione in seguito ad alcuni esperimenti, per esempio a quello che ottiene un rilassamento gastrico per stimolazione del nervo vago, malgrado un blocco allo stesso tempo adrenergico e colinergico. Così, è nata la nozione di trasmissione «non adrenergica non colinergica». La serotonina (SHT) è presente nelle cellule cromaffini della mucosa digestiva e nei plessi intramurali dell’intestino. L’istamina ha un’azione legata all’innervazione colinergica dello stomaco. Le purine, attraverso la liberazione di adenosin trifosfato (ATP) nel tratto gastrointestinale, sono all’origine di iperpolarizzazione di membrana e di rilassamento. Sono descritti vari tipi di recettori purinici e di sottoclassi.

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I neuroni peptidergici sono visibili alla microscopia elettronica nel plesso enterico. Le tecniche istochimiche identificano numerosi peptidi «al loro interno», oltre all’acetilcolina e all’adrenocorticotropic hormone (ACTH), all’angiotensina, alla colecistochinina, alla dinorfina, all’encefalina, alla bombesina, alla somatostatina, al vasoactive intestinal peptide (VIP), alla sostanza P, alla neurochinina e al neuropeptide Y, peptide legato al gene della calcitonina. La sintesi dei neuropeptidi è diversa da quella dei neurotrasmettitori che sono sintetizzati o incorporati nella terminazione nervosa. Essi si separano da grandi molecole «precursori» sintetizzate nel corpo cellulare. Sono, quindi, trasportati lungo la fibra nervosa fino nella zona dove sono liberati. La loro azione è meno rapida di quella dei neurotrasmettitori. Essi hanno piuttosto un effetto modulatore a lungo termine. Infine, il SNA produce un fattore di crescita tra le fibre nervose (nerve growth factor [NGF]) liberato dal muscolo liscio.

Interazione e neuromodulazione dei neurotrasmettitori del sistema nervoso autonomo Una stessa terminazione nervosa comporta diversi neurotrasmettitori che coesistono, che si tratti di noradrenalina, di acetilcolina, di peptidi o di purine. La loro proporzione relativa varia a seconda dei tessuti, dell’età e della specie. Esisterebbero delle associazioni preferenziali di neurotrasmettitori all’interno della stessa vescicola, benché coesistenza immunoistochimica non significhi necessariamente cotrasmissione. Si tratta, secondo i casi, di cotrasmissione diretta su uno stesso effettore o di neuromodulazione. Una sostanza neuromodulatrice è una sostanza che ha un’azione sugli altri neurotrasmettitori con i quali è immagazzinata, modificando il loro effetto pre- o postgiunzionale. La situazione e l’organizzazione degli effettori del SNA sono, così, all’origine di meccanismi complessi del controllo nervoso. Si tratta, secondo i casi: di autoinibizione (dopo la sua azione postgiunzionale il neurotrasmettitore inibisce la sua liberazione), di informazione crociata (modulazione pregiunzionale), di sinergia postgiunzionale, di azione opposta e rara, di prolungamento della durata d’azione e di effetto trofico tramite la trascrizione genica. Neurotrasmissione simpatica La cotrasmissione di noradrenalina e di ATP è dimostrata in diverse specie. I nervi adrenergici liberano dell’ATP in diversi tessuti. Noradrenalina e ATP agiscono in modo complementare. Una stimolazione breve (un secondo) a bassa frequenza favorisce la produzione di ATP e una stimolazione lenta (30 secondi o più) quella di noradrenalina. Infine, il neuropeptide Y è rilasciato in occasione di una stimolazione intermittente a elevata frequenza. La contrazione del muscolo liscio si produrrebbe in due fasi, una rapida che dipende dall’ATP e la seconda di depolarizzazione lenta che porta a una contrazione tonica e che dipende dalla noradrenalina. L’immagazzinamento di noradrenalina e di ATP avverrebbe a volte nelle stesse vescicole e, a volte, in vescicole diverse. Il neuropeptide Y agirebbe parallelamente, ma con un debole effetto diretto sull’effettore. Esso sarebbe soprattutto un neuromodulatore, di azione da una parte pregiunzionale, riducendo la liberazione di ATP e di noradrenalina, e, dall’altra, postgiunzionale, aumentando il loro effetto. L’importanza relativa di questa azione pre- o postgiunzionale del neuropeptide Y dipenderebbe dalla larghezza della zona giunzionale. Infine, il neuropeptide Y avrebbe un ruolo vasocostrittore diretto, poiché certi plessi perivascolari sono particolarmente ricchi di questa sostanza. Ciò spiega il suo ruolo nell’ipertensione arteriosa o in certe ischemie vasospastiche che fanno seguito ad alcune emorragie meningee. Il suo tasso aumenta nel liquido cefalorachidiano dopo il vasospasmo cerebrale. Neurotrasmissione parasimpatica Il neuropeptide più importante è il VIP. Esso è immagazzinato con l’acetilcolina in vescicole separate dalla terminazione nervosa ed è liberato dopo stimolazione. L’acetilcolina è liberata dopo stimolazione a bassa frequenza mentre il VIP è liberato dopo stimolazione ad alta frequenza. Il suo effetto neuromodulatore è allo stesso tempo pregiunzionale, favorendo la liberazione di EMC - Neurologia

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acetilcolina, e postgiunzionale, favorendo la sua azione. Viceversa, l’acetilcolina avrebbe un’azione inibitoria sulla liberazione pregiunzionale del VIP. Le fibre del parasimpatico cranico che innervano i vasi cerebrali sono particolarmente ricche di VIP, in particolare nel ganglio sfenopalatino, nella porzione anteriore del poligono arterioso di Willis. L’effetto è vasodilatatorio, come anche quello di un peptide contenente istidina e metionina derivante dallo stesso precursore del VIP e di distribuzione identica. Le piccole arterie sarebbero particolarmente sensibili all’effetto vasodilatatore di queste due sostanze. Il VIP avrebbe anche un effetto specifico sull’erezione peniena, dilatando i corpi cavernosi. Infine, i gangli parasimpatici cranici e il ganglio ciliare conterrebbero del neuropeptide Y e della somatostatina.

Tabella 2. Indagini del sistema nervoso autonomo. Indagini cardiovascolari Test fisiologici

Ricerca di ipotensione ortostatica, Tilt Test Manovra di Valsalva Misurazione degli intervalli R-R Stimolazione del seno carotideo Test di prensione sostenuta, test al freddo, calcolo mentale

Dosaggi biochimici

Dosaggio di noradrenalina plasmatica in posizione supina/in piedi; catecolamine urinarie, attività reninica plasmatica, aldosterone

Proprietà funzionali annesse del sistema nervoso autonomo

Test farmacologici

Test alla noradrenalina, all’isoprenalina, alla tiramina, all’edrofonio, all’atropina

Neurotrasmissione sensitivomotoria e vasodilatazione antidromica La vasodilatazione antidromica è conosciuta da lungo tempo e corrisponde al concetto di riflesso assonale. L’influsso attraversa per via antidromica le afferenze sensitive e provoca una liberazione di neurotrasmettitori, il che causa una vasodilatazione focale. Questa trasmissione sensitivomotoria fa essenzialmente intervenire la sostanza P, il peptide legato al gene della calcitonina e l’ATP. L’origine sensitiva dei primi due è stata ampiamente dimostrata con l’utilizzo di una neurotossina: la capsaicina. Un trattamento continuo con questa sostanza provoca un effetto di degenerazione delle afferenze di piccolo diametro e una deplezione di questi neuropeptidi che normalmente coesistono in grandi vescicole granulose, tuttavia con alcune variazioni. Così, nel ganglio di Gasser, le grandi vescicole non contengono sostanza P e sono resistenti alla capsaicina. La sostanza P è contenuta in piccole vescicole che sono sensibili alla capsaicina. Inoltre, il peptide legato al gene della calcitonina avrebbe, oltre al suo ruolo di neurotrasmettitore, un’azione che riduce la degradazione della sostanza P.

Indagini endocrine

Test alla clonidina (stimolazione del GH)

Indagini della funzione sudoromotoria

Test di termoregolazione sudorale QSART Risposta cutanea simpatica

Indagini pupillari

Test farmacologici Pupillometria

Componente afferente del sistema nervoso autonomo e sensibilità viscerale L’intervento di una componente afferente è dimostrato soprattutto nel settore della sensibilità viscerale. I neuroni afferenti sono in gran numero, quasi l’80% delle fibre, nel nervo vago, che i fisiologi tendono a considerare un nervo essenzialmente sensitivo, costituito da fibre amieliniche. Gli studi di fibre isolate e di microelettrodi mostrano la presenza di recettori sensibili (meccano-, chemio- e termorecettori), il cui ruolo sarebbe di trasmettere non soltanto il dolore ma anche dei messaggi a proposito della coordinazione della motilità viscerale, dell’omeostasi, del comportamento alimentare e della regolazione glicemica. Intervento del sistema nervoso autonomo nella trasmissione dolorosa Il sistema simpatico, via efferente, non trasmette, allo stato fisiologico, dei messaggi dolorosi. Il termine «simpatalgia», spesso utilizzato, è, quindi, improprio. Tuttavia, in alcune condizioni patologiche, si producono delle reazioni adattative all’interno o per mezzo del sistema simpatico. Inoltre, degli argomenti indiretti sono a favore del suo ruolo nel corso di stati dolorosi: coesistenza di manifestazioni cliniche vasomotorie in particolare distali, effetti, tuttavia incostanti, antalgici di infiltrazioni locali del simpatico, di simpatectomie o della somministrazione di guanetidina e di sostanze scialogoghe. Non è stata fornita alcuna prova definitiva in merito all’intervento del simpatico nel dolore; si tratta, quindi, di un’implicazione possibile, ma non confermata. È soprattutto nelle lesioni nervose periferiche, algoneurodistrofia o causalgia, che è sospettata la partecipazione del sistema simpatico ai fenomeni dolorosi. In questi casi, le correlazioni tra assoni simpatici postgangliari e afferenze sensitive si concepiscono secondo ipotesi differenti: • liberazione chimica di noradrenalina che stimola le afferenze sensitive con un effetto alfa-adrenergico; EMC - Neurologia

GH: growth hormone; QSART: Quantitative Sudomotor Axon Reflex Test.

• trasmissione efaptica di contatto tra assoni simpatici e fibre sensitive; • alterazioni focali dovute alla liberazione di noradrenalina vasocostrittiva pre- e postcapillare, alla liberazione di peptidi vasoattivi (sostanza P) da parte delle terminazioni sensitive, all’effetto locale dei mastociti liberatori di istamina e all’influenza della temperatura e dello stato metabolico. Così, si creano una vasodilatazione e un’extravasazione che stimolano le fibre di piccolo diametro. Queste alterazioni del microambiente sono amplificate da un’ipersensibilità dei vasi che reagiscono in maniera eccessiva alle condizioni termiche e alla catecolamina; • liberazione di prostaglandine nella regione presinaptica dovuta a un’azione presinaptica della noradrenalina; questa ipotesi si basa, tuttavia, solo su argomenti farmacologici. Nessuno di questi meccanismi è privilegiato ed è verosimile che il sistema simpatico influenzi le afferenze sensitive attraverso molteplici vie. Inoltre, le scariche anormali inviano delle informazioni erronee al midollo spinale, all’origine di riflessi anormali nei neuroni spinali simpatici che innervano i tessuti periferici. Questo crea una sorta di sensibilizzazione centrale all’origine di reazioni patologiche sensitive e autonome. Dopo di ciò, degli stimoli normalmente indolori provocano delle reazioni dolorose che dipendono da un’innervazione simpatica normale. Il termine di «dolore mantenuto dal simpatico» (sympathetically maintained pain) corrisponde a un’iperalgesia con allodinia conseguente a un trauma locale e migliorata con infiltrazione simpatica (quindi diversa dai dolori «indipendenti» del simpatico non alleviati da infiltrazioni simpatiche). Questo tipo di dolore sarebbe legato all’attività delle afferenze che causano un’attività tonica in neuroni a grande ventaglio dinamico (wide dynamic range) precedentemente sensibilizzati. Non è, tuttavia, provato, nell’uomo, che questi neuroni intervengano nella mediazione del dolore.

 Indagini Lo studio del SNA ricorre a delle tecniche delicate, a volte invasive [7] . Inoltre, certi organi sono difficilmente esplorabili e l’evidenziazione di una disautonomia latente genitourinaria o digestiva resta spesso nel campo della specialità corrispondente. Al contrario, i sistemi pupillari, sudoromotori e cardiovascolari sono più facilmente studiati in neurologia (Tabella 2).

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Indagini cardiovascolari Risposte cardiovascolari all’ortostatismo L’ipotensione ortostatica è definita da una caduta della pressione arteriosa (PA) sistolica superiore a 20 mmHg al momento del passaggio in stazione eretta senza tachicardia reattiva. Questa definizione include anche la caduta della PA diastolica di almeno 10 mmHg nei tre minuti che seguono l’ortostatismo. I trattamenti che possono interferire con queste misure devono essere sospesi il giorno prima. La registrazione della PA si esegue in modo non invasivo con uno sfigmomanometro standard o con degli apparecchi semiautomatici che utilizzano un metodo oscillometrico per valutare la PA sistolica e quella diastolica nonché la frequenza cardiaca. Dei metodi più sofisticati che misurano la PA digitale (Finapres® ) forniscono una misurazione ad ogni battito cardiaco. Le misure di base sono registrate nel soggetto dopo almeno dieci minuti di decubito. Le variazioni posturali sono realizzate semplicemente facendo sedere e poi alzare il paziente. Idealmente, può essere utilizzata una tavola di Tilt Test nei pazienti neurologici con disturbi motori o che hanno un’ipotensione importante. Le misurazioni della PA sono eseguite, allora, ogni due minuti per un periodo di dieci minuti. La registrazione ambulatoriale su 24 ore della PA e della frequenza cardiaca può essere molto utile. Nel soggetto normale, la PA è più alta di giorno che di notte, quando essa diminuisce durante il sonno per poi innalzarsi di nuovo al risveglio. Questa riduzione circadiana non compare nei disturbi disautonomici. La PA aumenta, al contrario, in posizione supina nelle ipotensioni ortostatiche idiopatiche con grandi variazioni pressorie nel corso della giornata e traduce le cadute pressorie al momento delle variazioni posturali [8, 9] .

Manovra di Valsalva La sua realizzazione richiede la registrazione continua della PA e della frequenza cardiaca. Essa consiste nel mantenere una pressione di 40 mmHg in una colonna di mercurio durante un’espirazione forzata. Il soggetto, seduto comodamente, soffia in un boccaglio collegato a un manometro e mantiene la pressione per 15 secondi. Si susseguono quattro fasi di alterazioni della PA e della frequenza cardiaca: • fase 1: vi è un aumento della pressione intratoracica trasmessa all’aorta, il che innalza la PA con una bradicardia; • fase 2: il ritorno venoso diminuisce con una riduzione della PA e un’iperattività simpatica cardiaca che causa una tachicardia; • fase 3: all’interruzione della manovra, la PA cade e la frequenza cardiaca aumenta; • fase 4: si nota un rimbalzo ipertensivo con bradicardia. Una disautonomia si caratterizza per una caduta progressiva della PA media superiore al 50% rispetto al normale durante la fase II, per una mancanza di rimbalzo nella fase IV e per una frequenza cardiaca inferiore nella fase II che nella fase IV.

Studio della variabilità della frequenza cardiaca con la misurazione degli intervalli R-R Questo metodo valuta in pratica i riflessi cardiovascolari ed è interpretabile solo in un paziente con ritmo sinusale. La variazione della frequenza cardiaca è misurata durante varie manovre. L’elettrocardiogramma (ECG) è registrato in precordiale e la serie degli intervalli R-R è calcolata automaticamente. Dei calcoli semplici possono fornire la media di varianza. A riposo, questo metodo calcola la differenza tra i valori massimi e minimi. Durante la manovra di Valsalva, è calcolato il rapporto tra l’intervallo R-R più lungo e quello più corto durante la manovra. La reattività a questo test, detto «rapporto di Valsalva», è soprattutto di origine parasimpatica. Durante l’ortostatismo, la frequenza cardiaca aumenta in modo massimale verso il 15o battito e poi segue una bradicardia massimale verso il 30o battito dopo il raggiungimento della stazione eretta. Il rapporto 30/15 dell’intervallo R-R più lungo al 30o battito su un R-R più breve al 15o battito deve essere superiore a 1 nel soggetto normale. Al momento della respirazione profonda (cinque

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secondi di inspirazione/cinque secondi di espirazione), un’aritmia sinusale di origine respiratoria è fisiologica, dipende dall’attività vagale e si riduce al momento della stimolazione dei recettori polmonari per stiramento. Si può calcolare il rapporto R-R in espirazione su R-R in inspirazione. Il valore medio è stabilito a partire da tre cicli respiratori. La variazione del polso deve essere superiore a 15 battiti per minuto e il rapporto espirazione/inspirazione è superiore a 1,2 nel soggetto normale. L’assenza di variazioni testimonia una lesione del sistema parasimpatico.

Stimolazione del seno carotideo Un monitoraggio continuo della frequenza cardiaca, dell’ECG e della pressione arteriosa è auspicabile al momento del massaggio del seno carotideo. Normalmente, si verificano delle alterazioni minime della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. In caso di ipersensibilità del seno carotideo, si manifestano una bradicardia grave e un’ipotensione. È una causa riconosciuta di malessere con o senza perdita di coscienza del soggetto anziano [10] . Si può, allora, prendere in considerazione una denervazione del seno carotideo mono- o bilaterale.

Altre indagini Altri stimoli aumentano la PA stimolando in vari modi la rete efferente simpatica. Test di prensione sostenuta (Handgrip Test) La contrazione isometrica sostenuta di un gruppo muscolare provoca un aumento della pressione arteriosa superiore a 15 mmHg e del polso. La dimostrazione si esegue con prensione di un manometro con una forza uguale al 30% della forza volontaria massima per tre minuti. Questo test esplora le fibre di piccolo calibro della via efferente simpatica dell’arco riflesso. Test al freddo (Cold Pressor Test) Il test al freddo applicando del ghiaccio sul collo o sulla fronte o immergendo una mano in acqua molto fredda provoca un’ipertensione con tachicardia nonché dei segni di vasocostrizione cutanea. La PA sistolica aumenta normalmente di oltre 20 mmHg. La risposta avviene attraverso delle fibre afferenti termoalgiche e delle fibre efferenti simpatiche vasocostrittrici, ma è difficilmente quantificabile. Calcolo mentale Il calcolo mentale, uno stimolo doloroso o un rumore intenso causano un aumento dell’attività simpatica cutanea con riduzione del flusso sanguigno nelle estremità, una tachicardia e un’ipertensione arteriosa. Queste risposte sono assenti in caso di disautonomia, ma possono esserlo anche in soggetti normali, rendendo questo test poco affidabile.

Funzione sudorifera Test quantitativo del riflesso assonale sudoromotore o Quantitative Sudomotor Axon Reflex Test (QSART) La stimolazione delle terminazioni simpatiche postgangliari provoca uno stimolo antidromico che, per un meccanismo di riflesso assonale, determina la liberazione di acetilcolina in un’altra terminazione nervosa postgangliare. Nella giunzione neuroghiandolare, l’acetilcolina si fissa sui recettori muscarinici della cellula ghiandolare e provoca l’escrezione sudorale. In questo test QSART, la stimolazione avviene localmente mediante ionoforesi di acetilcolina e provoca, dopo alcuni secondi, una sudorazione su una zona limitata di alcuni centimetri. Questa evaporazione di sudore può essere quantificata con un sudorometro. Questo esame valuta, quindi, unicamente le fibre simpatiche colinergiche postgangliari. Le registrazioni si eseguono ai piedi, alle gambe, alla coscia e all’avambraccio. Nel soggetto normale, non vi sono differenze tra i due lati. L’anomalia abituale in patologia del SNA è una riduzione del volume di sudore escreto. Nelle neuropatie lunghezza-dipendenti, le anomalie sono massime nelle zone distali degli arti inferiori. EMC - Neurologia

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Nelle lesioni nervose pregangliari acute con anidrosi, riconosciuta o meno dai test di termoregolazione sudorale, il QSART è normale. A più lungo termine, possono comparire delle anomalie quantitative [8] .

Test di termoregolazione sudorale Lo stimolo consiste qui nell’aumentare la temperatura centrale aumentando la temperatura cutanea. La risposta simpatica efferente è mediata dai centri pregangliari che includono l’ipotalamo e la via bulbospinale fino al neurone sudoromotore postgangliare. Queste tecniche colorimetriche richiedono l’uso di polvere o di stick che cambiano di colore quando sono inumiditi dal sudore. Gli indicatori colorimetrici devono essere non irritanti e non tossici; le sostanze più utilizzate sono la quinizarina, l’alizarina, la iodina e il blu cobalto. La sola applicazione di un calore radiante sul tronco innalza la temperatura di un grado, il che è sufficiente per produrre una sudorazione del corpo intero che traduce l’integrità del sistema simpatico pregangliare. Nel soggetto normale, si osservano alcune zone di anidrosi molto limitate. In caso di lesione del SNA, queste aree sono più estese e dipendono dal territorio leso.

Pupilla L’occhio è abbondantemente innervato da fibre simpatiche e parasimpatiche e la lunghezza di queste vie spiega le loro numerose lesioni. Il metodo di indagine più semplice è l’instillazione locale di colliri che agiscono sulle fibre simpatiche o parasimpatiche, dopo aver escluso una lesione oculare sottostante (in particolare glaucoma ad angolo chiuso). La pupillometria è un altro approccio non traumatico. Grazie a dei rilevatori infrarossi, si misurano nell’oscurità le variazioni del diametro pupillare dopo stimolazione luminosa di intensità e di durata variabili. La costrizione pupillare che riflette l’attività parasimpatica è seguita da una dilatazione di origine essenzialmente simpatica. Sono studiati vari parametri e uno dei più significativi è la latenza pupillare.

Dosaggi biochimici e ormonali Catecolamine e metaboliti La noradrenalina è un neurotrasmettitore principale delle terminazioni nervose simpatiche. Degli stimoli come il portarsi in stazione eretta attivano il sistema simpatoneurale e aumentano i tassi plasmatici di noradrenalina. Nelle lesioni del sistema nervoso simpatico, non vi è alcun aumento dei tassi di noradrenalina in risposta al raggiungimento dell’ortostatismo rispetto ai tassi in posizione supina e a quelli dopo dieci minuti in stazione eretta. Il tasso basale stesso può fornire delle indicazioni eziologiche. Per esempio, nell’ipotensione ortostatica idiopatica (o pure autonomic failure [PAF]), i tassi basali di noradrenalina sono spesso bassi, mentre sono quasi normali nelle atrofie multisistemiche. I tassi di noradrenalina e di adrenalina sono molto bassi o non evidenziabili nei deficit di dopamina beta-idrossilasi, mentre i tassi di dopamina sono, in questo caso, elevati. La diagnosi è confermata dall’assenza della dopamina beta-idrossilasi nel plasma [8] .

Sistema renina-angiotensina-aldosterone L’ortostatismo attiva il sistema renina-angiotensina e aumenta l’attività reninica plasmatica nel soggetto normale. Nei pazienti che hanno una PAF, la risposta dell’attività reninica plasmatica può essere esagerata, con dei tassi molto elevati dopo dieci minuti di ortostatismo e anche per i tassi di aldosterone plasmatico.

Test farmacologici Di realizzazione e interpretazione difficili, essi consentono di valutare il grado di sensibilità dei differenti recettori e l’integrità funzionale del SNA. Le sostanze che agiscono sul sistema nervoso simpatico come l’adrenalina, l’isoprenalina, la tiramina e la EMC - Neurologia

clonidina sono usate con effetti variabili. L’iniezione endovenosa di noradrenalina provoca un aumento esagerato della pressione arteriosa e un’ipersensibilità aumentata nei pazienti con atrofia multisistemica o con ipotensione ortostatica idiopatica. Il test alla clonidina, utilizzando il suo effetto stimolante sulla liberazione di ormone della crescita, può permettere di distinguere un’atrofia multisistemica da un’ipotensione ortostatica idiopatica [11] .

Scintigrafia con I-123 meta-odobenzilguanidina (MIBG) Altre metodiche non invasive di valutazione dell’innervazione sono proposte utilizzando la MIBG. La MIBG è un analogo della noradrenalina, è captato dalle terminazioni nervose simpatiche e può essere misurato mediante scintigrafia. Questa tecnica valuta l’innervazione simpatica cardiaca nella malattia di Parkinson o nelle neuropatie autonome diabetiche [12] .

Valutazione elettrofisiologica dell’attività simpatica Registrazione intraneurale dell’attività simpatica La registrazione delle scariche delle fibre simpatiche può essere realizzata nell’uomo cosciente con l’ausilio di un microelettrodo di tungsteno inserito in un nervo. Sono utilizzati i nervi mediano o radiale e peroneale o tibiale, ma possono essere usati anche dei piccoli nervi cutanei del braccio o della gamba. Si individuano due tipi di attività che si verificano in scariche: quella del nervo simpatico muscolare che ha un ruolo nell’omeostasi della pressione arteriosa e quella dei nervi simpatici cutanei la cui principale funzione è la termoregolazione. Questa tecnica rimane nel campo della ricerca.

Risposta cutanea simpatica Un potenziale elettrico può essere registrato a partire da elettrodi posti sulla faccia dorsale e palmare di una mano o di un piede dopo uno stimolo che aumenta l’attività simpatica colinergica delle ghiandole sudoripare. Questi stimoli dolorosi, sonori o elettrici, causando una produzione di sudore modificano l’impedenza cutanea e provocano una risposta definita risposta cutanea simpatica (RCS). Questo metodo ha dimostrato la sua utilità nella valutazione delle neuropatie periferiche [13] . La sensibilità e la specificità di questo metodo sono discutibili, soprattutto se si tiene conto dei valori di latenza e di ampiezza delle risposte, che sono variabili. Questa distorsione può essere evitata se si considerano unicamente la presenza o l’assenza di risposta cutanea simpatica. Con questa impostazione, le RCS sono ottenute in modo riproducibile nei soggetti normali e nei pazienti con deficit di dopamina beta-idrossilasi, la cui funzione colinergica è conservata. Esse sono assenti nei pazienti con una PAF o una disautonomia colinergica pura [14] . Nei disturbi del SNA di origine centrale, come le atrofie multisistemiche di tipo parkinsoniano o cerebellare, questo esame non permette di discriminare rispetto alla malattia di Parkinson idiopatica, in particolare all’inizio della malattia [15] .

 Manifestazioni cliniche Le manifestazioni funzionali sono molto polimorfe a causa della distribuzione ubiquitaria del SNA. La loro descrizione dettagliata è fornita nei paragrafi corrispondenti. Lo stesso vale per l’esame clinico che esplora i diversi bersagli propri alla sua alterazione. Occorre distinguere due gruppi principali, di semeiologia e di evoluzione differenti, a seconda che l’evoluzione sia acuta o subacuta.

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Disautonomie acute e subacute Pandisautonomia acuta pura (acute autoimmune autonomic neuropathy) o sindrome di Young e Adams [16–19] La semeiologia è molto caratteristica, ma con una gravità variabile a seconda dei casi. L’esordio avviene in una o più settimane in un adulto o in un bambino, preceduto da un episodio febbrile o virale. Una visione offuscata è spesso il primo sintomo. I segni di disfunzione simpatica sono: ipotensione ortostatica, perdita di sudorazione, assenza di dilatazione pupillare nell’oscurità, mancanza di eiaculazione e perdita di piloerezione. I segni di disfunzione parasimpatica sono: assenza di secrezione lacrimale, salivare, nasale e orofaringea, assenza di costrizione pupillare alla luce, riduzione dell’acidità e della motilità gastrointestinali, che fanno, a volte, scomparire un’ulcera gastrica, atonia vescicale e perdita dell’erezione. Le funzioni motorie e sensitive sono normali. La regressione avviene in alcune settimane, ma la guarigione richiede parecchi mesi. La proteinorrachia è, a volte, aumentata. L’elettromiografia è normale. La biopsia nervosa mostra una riduzione di diametro delle fibre amieliniche e delle piccole fibre mieliniche e un aumento degli assoni amielinici di piccolo diametro dovuto alla rigenerazione. Lo studio del nervo in vitro ha mostrato anche l’assenza di potenziali di fibre C. Tuttavia, la biopsia di un nervo sensitivo è, il più delle volte, normale. Si suppone che la lesione sia soprattutto postgangliare.

“ Punto importante La pandisautonomia acuta, sindrome di Young e Adams Dopo un episodio febbrile: visione offuscata Disfunzione simpatica: ipotensione ortostatica, perdita di sudorazione e assenza di dilatazione pupillare, di eiaculazione e di piloerezione Disfunzione parasimpatica: perdita di secrezione lacrimale, salivare, nasale e orofaringea e di costrizione pupillare alla luce, atonia vescicale e mancanza di erezione Origine autoimmune Scambio plasmatico, immunoglobulina Si ammette la natura autoimmune della malattia, vicina a quella della sindrome di Guillain-Barré o delle disautonomie paraneoplastiche con anticorpi anti-Hu. Sono, a volte, descritte delle lesioni mieloradicolari ed encefaliche infiammatorie. L’origine autoimmune è tanto più probabile quando l’esordio è acuto, i precedenti virali sono frequenti, l’evoluzione è monofasica e la lesione del SNA è selettiva. Ma, soprattutto, nel 50% dei casi, gli anticorpi antirecettori nicotinici gangliari dell’acetilcolina sono molto elevati e il loro innalzamento è correlato alla gravità clinica [31] . Questi anticorpi non sono specifici della pandisautonomia acuta pura, in quanto possono essere presenti anche a tassi più bassi nelle forme croniche di pandisautonomia, nelle disautonomie paraneoplastiche e nella sindrome di tachicardia posturale [30] . Gli scambi plasmatici e le immunoglobuline per via venosa utilizzate precocemente sono la terapia di elezione. Il 9-alfafludrocortisone corregge l’ipotensione ortostatica. La diagnosi si pone con alcuni casi di neuropatie amiloidi primarie o con alcune disautonomie paraneoplastiche. Disautonomie acute parziali • Disautonomia colinergica pura: la forma colinergica pura, dissociata senza lesione simpatica, è più frequente nel bambino. L’esordio è acuto con, a volte, esagerazione transitoria della salivazione e della secrezione lacrimale, riduzione del tono vescicale, perdita dell’erezione e della costrizione pupillare alla luce e diminuzione della motilità gastrointestinale. I segni

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negativi sono: assenza di ipotensione ortostatica e liquido cefalorachidiano normale. L’evoluzione è spesso cronica con un recupero incompleto. L’effetto dei corticosteroidi è molto limitato. La diagnosi differenziale si pone con il botulismo, con l’intossicazione da belladonna, con la sindrome di GougerotSjögren e in alcuni casi di ostruzione intestinale. • Ipotensione ortostatica simpaticotonica: un’altra forma parziale acquisita vicina alla sindrome tachicardica posturale è l’ipotensione ortostatica simpaticotonica di Polinski. Questa forma è caratterizzata, al contrario dell’ipotensione ortostatica consueta, da una tachicardia che compare in posizione eretta contemporaneamente all’ipotensione, il che indica un’innervazione autonoma cardiaca normale. I riflessi vasomotori del palmo e il tasso di noradrenalina sono normali, il che orienta verso una lesione dei neuroni simpatici lombari e toracici inferiori [20] . Queste forme compaiono dopo un episodio virale, dopo una perdita di peso in soggetti alcolisti o denutriti o dopo radioterapia. • Sindrome disautonomica primaria con corpi di Lewy, lesione del tratto intermediolaterale e del nucleo dorsale del X.

Neuropatia autonomica paraneoplastica Questa forma acuta o subacuta è spesso legata a un cancro bronchiale a piccole cellule. Essa si presenta sotto due forme: • una neuropatia autonomica subacuta; • una paralisi gastrica o una pseudo-occlusione intestinale grave. In questi casi, lo stomaco non si svuota e si sviluppa un’anoressia totale in varie settimane. Le radiografie mostrano una stasi digestiva completa. L’eritromicina per via venosa ha un effetto parziale sulla motilità. È, il più delle volte, riscontrato l’anticorpo anti-Hu. Possono anche essere presenti altri anticorpi (collapsin-response mediator protein 5 antibody [CRMP-5], purkinje cell antibody [PCA-2], antineuronal nuclear antibody 2 [ANNA-2], antirecettori dell’acetilcolina gangliari). L’anticorpo anti-HU (anti-ANNA-1) è indicativo di un cancro bronchiale a piccole cellule nell’80% dei casi. Sono possibili altre associazioni (miastenia, timomi).

Disautonomia della sindrome di Guillain-Barré Nei due terzi dei casi, compare una partecipazione del SNA, a volte molto grave, sotto forma di disturbi cardiovascolari e gastrointestinali che coinvolgono allo stesso tempo il simpatico e il parasimpatico: ipotensione con tachicardia ma, a volte, bradicardia, arresto cardiaco e fluttuazione della pressione arteriosa sono frequenti, come anche dei disturbi della motilità gastrointestinale. Questi disturbi possono essere una causa di morte al momento della ventilazione artificiale. In caso contrario, essi regrediscono in occasione della regressione dei segni motori.

Porfirie acute Le porfirie epatiche sono malattie a trasmissione autosomica dominante legate a un’anomalia di sintesi dell’eme. La porfiria acuta intermittente e la porfiria variegata sono all’origine di attacchi che associano tipicamente dolori addominali, disestesie senza disturbi sensitivi obiettivi, deficit motori con areflessia e comparsa rapida di un’amiotrofia, crisi convulsive e disturbi psichiatrici (ansia, insonnia, confusione, allucinazioni, ecc.). I segni neurovegetativi sono frequenti: anomalie gastrointestinali (nausee, vomito, stipsi o, anche, diarrea) e cardiovascolari, tipo tachicardia, ipotensione o ipertensione arteriosa labile e disturbi della sudorazione. La tachicardia compare alcuni giorni dopo le manifestazioni digestive o psichiatriche e può precedere di alcune settimane l’esordio della neuropatia. Essa regredisce progressivamente, parallelamente al miglioramento del deficit motorio. L’ipertensione arteriosa è frequente durante gli attacchi, scomparendo dopo le puntate. Sono descritti anche dei casi di ipotensione arteriosa. Il meccanismo rimane oscuro: deafferentazione dei barocettori aortici e carotidei e anomalie dei nervi glossofaringei e vaghi (confermate da studi autoptici), dei loro nuclei o delle vie centrali. La relazione tra le anomalie dell’arco baroriflesso e l’eventuale tossicità dell’acido EMC - Neurologia

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delta-aminolevulinico (delta-aminolevulinic acid [ALA]) o del porfobilinogeno (PBG) resta da dimostrare; l’aumento dei tassi di catecolamine durante le crisi sarebbe, almeno parzialmente, dovuto a un’inibizione da parte dell’ALA e del PBG del reuptake delle catecolamine da parte delle piastrine. Durante gli accessi, le anomalie dei test di esplorazione cardiovascolare del SNA sono frequenti; il rapporto 30/15 e l’Handgrip Test sono le prove più frequentemente alterate. Nei pazienti in remissione, le anomalie autonome sono rare e riferite soprattutto al rapporto 30/15 e al rapporto di Valsalva.

Botulismo Alcune ore dopo l’ingestione di un alimento contaminato da Clostridium botulinium si instaurano i disturbi visivi e la debolezza muscolare caratteristica del botulismo. La lesione del SNA è essenzialmente colinergica: anidrosi, secchezza oculare e orale, stipsi con ileo paralitico e ritenzione di urina. L’ipotensione ortostatica e le anomalie cardiovagali sono frequenti.

Lesioni acute e subacute del sistema nervoso autonomo di origine tossica Tra le cause farmacologiche si devono segnalare: • il cisplatino, a volte all’origine di ipotensione ortostatica e di ileo paralitico; • la vincristina, con ipotensione ortostatica, stipsi e ritenzione di urina; • l’amiodarone, a volte; • il maleato di perexilina; • anche i tossici industriali sono in causa: ◦ metalli pesanti: tallio (ipertensione, tachicardia), arsenico (disturbi sudoromotori), mercurio (acrodinia, iperidrosi, tachicardia) ◦ esacarbonio con disturbi cardiovascolari e anidrosi ◦ acrilammide: disturbi sudoromotori.

Disautonomie croniche Disautonomie pure Ipotensione ortostatica idiopatica o lesione autonomica progressiva o lesione autonomica primaria (primary autonomic failure [PAF]) Questa forma detta «sindrome di Bradbury-Eggleston» corrisponde a una degenerazione dei neuroni pregangliari simpatici nel tratto intermediolaterale toracolombare con denervazione dei muscoli lisci e delle ghiandole, che rispetta il resto del sistema nervoso. Essa insorge nell’adulto giovane. La vasocostrizione riflessa, che normalmente attiva il simpatico a partire dai barocettori del seno carotideo e dell’arco aortico, non si produce più al momento del passaggio alla stazione eretta, il che è all’origine di malesseri di espressione variabile [21] : disturbi visivi, sensazioni di vertigini e perdite di coscienza con cadute che compaiono in un adulto. È frequente che la perdita di coscienza sia preceduta da un dolore cervicoscapolare. Talvolta, sono avvertiti un dolore anginoso o dei segni di claudicatio della cauda equina. Curiosamente, l’ECG è normale. Il recupero è completo dopo la sincope. Non si producono, contrariamente a quanto avviene nelle sincopi vagali, né ipersudorazione né bradicardia. Il calore e i pasti sono dei fattori favorenti. L’evoluzione è progressiva per diversi anni, prima di divenire invalidante. Le terminazioni simpatiche contengono poche catecolamine. La loro fluorescenza è ridotta. Sono ridotte anche le catecolamine plasmatiche. L’assenza di modificazioni della noradrenalina e della renina plasmatica dopo infusione di isoproterenolo testimonierebbe un’ipersensibilità dei recettori beta-adrenergici. Il tasso di vasopressina aumenta dopo il Tilt Test. La microneurografia e l’istopatologia identificano la lesione del sistema simpatico. Questi elementi caratterizzano l’ipotensione ortostatica pura. Tuttavia, coesistono frequentemente dei segni di lesione del SNA: ipoidrosi all’origine di ipertermia, impotenza sessuale, stipsi o diarrea. EMC - Neurologia

Atrofia multisistemica (multisystem atrophy) Questo termine, nosologicamente impreciso, raggruppa un insieme di segni (extrapiramidali, piramidali, cerebellari e autonomi) più o meno associati a uno spopolamento neuronale e da esso sottintesi e una gliosi estesa a molteplici formazioni, in particolare extrapiramidali, cerebellari e autonome. Antiche denominazioni corrispondevano a dei quadri clinici più o meno definiti: atrofia olivo-ponto-cerebellare, sindrome di Shy e Drager (dove l’ipotensione ortostatica precedeva una semeiologia extrapiramidale e cerebellare), degenerazione striatonigrale e malattia di Parkinson «PLUS». Attualmente si distinguono le atrofie multisistemiche in due tipi MSA-PetMSA-C: tipo Parkinson e tipo cerebellare, secondo la prevalenza dei segni. In contrapposizione a quella della malattia di Parkinson, la disautonomia è qui più precoce, più grave e più rapidamente progressiva. Vari aspetti sono evocatori: precocità delle anomalie urinarie tipo incontinenza e impotenza sessuale, ipotensione ortostatica spesso grave, discreti segni piramidali o cerebellari, prevalenza della rigidità e dell’acinesia sul tremore, mancata risposta alla dopaterapia e complicanze respiratorie con, a volte, stridore laringeo notturno e apnea del sonno. Una perdita neuronale è presente nel tratto intermediolaterale. L’attività simpatica è conservata, come dimostrano la microneurografia e l’istopatologia, al contrario di quanto si osserva nell’ipotensione ortostatica pura. I neuromediatori sono ridotti nel liquido cefalorachidiano ed esiste una risposta anomala della vasopressina all’ipotensione (in effetti, il tasso di vasopressina dopo il Tilt Test non aumenta, testimoniando un’alterazione dei barocettori, una risposta anormale all’ipoglicemia e delle anomalie elettromiografiche dello sfintere uretrale). La semeiologia neurologica associata è, secondo il caso, piuttosto quella di una degenerazione olivo-ponto-cerebellare o quella di una degenerazione striatonigrale. Prima della comparsa dei segni neurologici, la presenza tollerata di un’ipotensione ortostatica porta, a volte, a ignorare a lungo la diagnosi di atrofia multisistemica. Anatomicamente, le lesioni del SNA sono da una parte quelle dell’ipotensione ortostatica (degenerazione dei neuroni simpatici pregangliari del tratto intermediolaterale toracolombare) e, dall’altra, delle alterazioni dei nuclei parasimpatici sacrali. Delle lesioni sopraspinali (nucleo dorsale del X, ipotalamo, sostanza reticolare) sono, a volte, predominanti. Non è definito se le lesioni del tratto intermedio laterale siano primitive o secondarie a una degenerazione trans-sinaptica simpatica sopraspinale. Benché si tratti di un’entità differente, le funzioni del SNA, simpatico e parasimpatico, sono anormali nel corso delle paralisi sopranucleari progressive. Deficit di dopamina beta-idrossilasi Questa forma è rapportata a un’anomalia del cromosoma 9. Essa compare nell’infanzia e si manifesta con degli episodi di ipotensione ortostatica e con degli episodi ipoglicemici recidivanti. Un’insufficienza surrenalica è all’origine di un difetto di sintesi noradrenergica. Una ptosi si associa a un’ipotonia muscolare. Un trattamento con L-DOPS (L-treo-3,4-diidrossifenilserina) migliora l’ipotensione. Sindrome di tachicardia ortostatica o postural orthostatic tachycardia syndrome La sindrome di tachicardia ortostatica [22] è una sorta di intolleranza posturale che compare tra i 15 e i 50 anni soprattutto nel sesso femminile. L’esordio, talvolta acuto o subacuto dopo un’infezione virale, avvicina in una certa misura questa sindrome alla pandisautonomia acuta, ma la sua evoluzione è cronica. La semeiologia autonomica associa secchezza oculare e orale, nausea e vomito e cianosi periferica. I test di ortostatismo mostrano una tachicardia importante. I test sudoromotori sono a favore di un’origine postgangliare. La manovra di Valsalva mostra una lesione della vasocostrizione baroriflessa. Il tasso di noradrenalina plasmatica, normale a riposo, si eleva in ortostatismo.

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Neuropatie a piccole fibre Le neuropatie distali «a piccole fibre» idiopatiche comportano una lesione del SNA: disturbi vasomotori con alternanza di pallore e di rossore, cianosi e disturbi della sudorazione. La densità delle piccole fibre epidermiche è ridotta.

Neuropatie ereditarie sensitive e autonomiche Questo titolo riunisce delle forme eterogenee per le quali la lesione del SNA è più o meno intrecciata con la lesione dei nervi sensitivi. La classificazione di queste forme è molto discussa. Una delle più spesso citate è quella di Ohta e Dyck in cinque tipi di neuropatie ereditarie sensitive e autonome (HSAN): tipo I che corrisponde all’acropatia ulceromutilante dominante o malattia di Thévenard, tipo II che corrisponde alla neuropatia sensitiva congenita precoce e recessiva, tipo III che corrisponde alla disautonomia familiare, tipo IV che corrisponde all’analgesia congenita con anidrosi e tipo V che corrisponde alla lesione elettiva delle fibre mieliniche di piccolo calibro. Senza entrare nella critica di questa classificazione, si deve indicare che la lesione del SNA è in primo piano solo in alcuni tipi. Disautonomia familiare o sindrome di Riley-Day La sindrome di Riley-Day è una malattia familiare in relazione con un’alterazione del SNA periferico eventualmente sensitivo e motorio. La partecipazione del sistema nervoso centrale è assente o moderata. Questa forma corrisponde al tipo III delle neuropatie sensitive e autonome della classificazione di Dyck. La malattia è trasmessa in modalità autosomica recessiva ed è stabilita la localizzazione genetica: cromosoma 9, localizzazione 9q 31; il tasso di consanguineità è elevato. Gli ebrei ashkenazi sono particolarmente esposti (un caso su 10 000 nascite) mentre gli ebrei sefarditi emigrati in Africa del Nord o in Medio Oriente sono risparmiati. Ciò presuppone una mutazione tardiva dopo l’espulsione degli ebrei dalla Spagna verso l’Europa dell’Est nel XV secolo. Tuttavia, sono noti rari casi non ebrei.

“ Punto importante Sindrome di Riley-Day • Disautonomia familiare a trasmissione autosomica recessiva, legata al cromosoma 9q31 • Frequente negli ebrei ashkenazi • Alla nascita difficoltà di suzione e deglutizione, ritardo della crescita, episodi febbrili • Assenza di secrezione lacrimale, ulcerazioni corneali • Eritemi all’esercizio fisico, ipersudorazione • Voce nasale, sincopi, ipotensione ortostatica • Disturbi gastrointestinali, anomalie renali • Anomalie scheletriche • Neuropatia periferica Semeiologia. La semeiologia è complessa, dominata dalla lesione del SNA. Il quadro è presente fin dalla nascita in un lattante di sesso indifferente. Le difficoltà di suzione e di deglutizione sono seguite da false strade e da vomiti. Ne deriva un ritardo della crescita. Delle infezioni polmonari a ripetizione sono causate da una polmonite da inalazione. Sono frequenti degli episodi febbrili inspiegabili. L’assenza di secrezione lacrimale è confermata dal test di Schirmer. È frequente un’ipoestesia corneale, con ulcere corneali di origine neurotrofica. I bambini dormono spesso con le palpebre parzialmente aperte e la porzione inferiore della cornea è esposta alla disidratazione. È frequente una miopia. Dal punto di vista farmacologico, la metacolina è suscettibile di produrre delle lacrime (il che indica una ghiandola lacrimale intatta) e provoca una miosi, mentre una pupilla normale non reagisce. Questa ipersensibilità proviene da una denervazione parasimpatica nel ganglio sfenopalatino. Tuttavia, la persistenza di una miosi con gli inibitori della colinesterasi dimostra la presenza di acetilcolina, il

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che indica una denervazione incompleta. L’adrenalina non causa dilatazione pupillare come nelle denervazioni simpatiche. Delle macule cutanee del tronco e delle estremità, di 2-5 cm di diametro, spesso provocate dall’emozione, si associano a volte a un eritema generalizzato all’esercizio fisico o postprandiale e a un’ipersudorazione erratica. La tripla risposta all’istamina è assente per perdita dei riflessi assonali. Una voce nasale e una disartria sono abituali. La soglia dell’olfatto è molto innalzata. Il gusto è alterato, il che è in relazione con una riduzione del numero delle papille fungiformi e della loro concentrazione sulla punta della lingua, essa stessa liscia e pallida, il che è uno degli elementi importanti della diagnosi. È verosimile che queste anomalie siano la conseguenza distale di una lesione dei neuroni del ganglio genicolato. È abituale un’ipotensione ortostatica senza alterazioni del polso con sincopi, a volte intervallate da episodi ipertensivi. La noradrenalina provoca un innalzamento esagerato della PA in relazione con la denervazione simpatica e anche una tachicardia. La bradicardia è soppressa dall’atropina, il che indica che essa deriva da un’attività parasimpatica. La riduzione della dopamina beta-idrossilasi (che catalizza la conversione di dopamina in noradrenalina) spiega l’aumento dell’escrezione dell’acido omovanilico, metabolita della dopamina, e una riduzione dell’escrezione dell’acido vanilmandelico, prodotto di degradazione della noradrenalina. Nelle ghiandole surrenali è presente un’elevata concentrazione di catecolamine. Viceversa, la risposta all’insulina è normale. La risposta all’ipercapnia e all’ipossia è ridotta. Queste anomalie di origine simpatica sono all’origine di incidenti: asfissia durante delle immersioni, sincopi o convulsioni in occasione di un viaggio aereo e ipotensione e arresto cardiaco in occasione di un’anestesia generale. Le lesioni gastrointestinali sono importanti: difficoltà di alimentazione nel lattante con ipersalivazione, vomito nei primi anni, erosioni dell’esofago inferiore, distensione addominale, stipsi e diarrea. Un reflusso gastroesofageo è frequente ed è all’origine di ematemesi e di melena. Una disfunzione cricofaringea ed esofagea è dimostrata mediante manometria e radiocinematografia. Sono segnalati un megaesofago, un pilorospasmo, delle ulcere gastriche e un megacolon. Questa disfunzione è in relazione con un’incoordinazione del controllo muscolare. È frequente una lesione renale. La sua gravità aumenta con l’età. Si osservano soprattutto una glomerulosclerosi e delle anomalie della membrana basale dei capillari con atrofia tubulare. L’innervazione vascolare renale è insufficiente. È frequente un’enuresi. Benché la maturazione sessuale sia ritardata, i caratteri sessuali primari e secondari sono, di solito, normali. È possibile la gravidanza. Sono frequenti delle alterazioni scheletriche, in particolare una scoliosi nelle bambine. Sono frequenti le fratture nonché, a volte, delle osteoartropatie nervose dovute all’insensibilità al dolore. La deambulazione è anormale e irrigidita. Il poligono di sostegno è allargato. L’atto di girarsi è eseguito goffamente. È comune un segno di Romberg. È frequente una neuropatia periferica. I riflessi rotulei sono ridotti o assenti. La sensibilità termica dolorosa e vibratoria è molto alterata, con una variabilità di espressione. Gli studi longitudinali dimostrano una progressione nelle alterazioni sensitive con l’età. L’insensibilità al dolore si manifesta, tuttavia, fin dalla nascita. Il quoziente intellettivo è, a volte, ridotto, ma il ritardo intellettivo è, in realtà, spesso assente. L’ipersensibilità agli agenti colinergici di molti organi è interpretata come la prova di una denervazione parasimpatica e di un’insufficienza di acetilcolina. Molte delle manifestazioni precedenti sono, d’altra parte, corrette dagli agenti colinergici, ma loro azione è più farmacologica che terapeutica. Evoluzione. La gravità dei sintomi varia a seconda dei casi e dell’età. Alcuni pazienti muoiono durante il primo anno, di solito di una polmonite da inalazione. Gli altri raggiungono l’età adulta. Pochi sono in grado di frequentare stabilmente la scuola, di avere un lavoro e di sposarsi. EMC - Neurologia

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Alla nascita, il sintomo più importante è una difficoltà alla suzione, alla deglutizione e alla respirazione. Il bambino nasce con un’ipotonia e un’ipotermia. L’assenza di lacrime nei primi mesi è un segno importante. In età scolare, il bambino è piccolo. Ha una voce nasale e un’andatura goffa. La faccia sembra pinzata e la bocca è trasversale. L’insensibilità al dolore è frequente ma incostante e distribuita per zone con fratture indolori. Una scoliosi tardiva è spesso importante. La tolleranza all’esercizio è ridotta. Delle vertigini ai cambiamenti di posizione sono spesso causa di disabilità. Anatomia patologica. Predomina la lesione sensitiva: atrofia dei gangli posteriori da cui il 50% dei neuroni è scomparso, atrofia delle radici posteriori, diminuzione degli assoni di piccolo calibro e riduzione dei tratti di Lissauer. La biopsia del nervo safeno interno mostra una diminuzione degli assoni mielinizzati di piccolo calibro e una scomparsa degli assoni amielinici. Le fibre contenenti della catecolamina sono scomparse. Il sistema simpatico è alterato. Il ganglio cervicale superiore è di piccole dimensioni. La concentrazione dei neuroni è ridotta in modo considerevole, persistendo solo il 10% circa dei neuroni. Esiste anche una riduzione del 50% circa dei neuroni del tratto intermediolaterale. I neuroni del sistema nervoso parasimpatico sono più difficili da quantificare. Tuttavia, una diminuzione considerevole dei neuroni è visibile nel ganglio sfenopalatino. Essa è minore nel ganglio ciliare. Le terminazioni nervose colinergiche dei vasi sanguigni sono assenti. Si descrive, infine, un’assenza selettiva dei motoneuroni gamma della regione lombare che intervengono nei movimenti rapidi dei muscoli lisci. Al contrario, non è descritta alcuna alterazione del sistema nervoso centrale, fatta eccezione per un’atrofia pontina e uno spopolamento della sostanza reticolare o dei nuclei di alcuni nervi cranici (X e XI). Genetica. La localizzazione è stata stabilita sul cromosoma 9q31. Vari geni sono stati caratterizzati, in particolare il gene IKBKAP con diverse mutazioni e splicing dell’esone 20 dell’acido ribonucleico (RNA) messagero. Altre neuropatie ereditarie sensitive e autonomiche La malattia di Thévenard o tipo I delle HSAN è marcata da importanti disturbi sensitivotrofici con ipoestesia termoalgica, che accompagna l’acropatia ulceromutilante. La disautonomia è costituita da ipersudorazione o anidrosi senza disturbi genitosfinterici, il che differenzia questa forma dalle neuropatie amiloidi a eredità dominante. Sulla biopsia nervosa, le fibre mieliniche di piccolo calibro e le fibre amieliniche sono molto rarefatte. La registrazione dei potenziali sensitivi in vitro dimostra anche la lesione delle fibre A-delta e C. L’origine genetica sarebbe una mutazione del gene della serina palmitoil transferasi che interviene nella sintesi degli sfingolipidi D, localizzato sul cromosoma 9q22. Alcune forme sono legate al cromosoma 3q, il che indica una certa eterogeneità genetica. La forma precoce di eredità recessiva o tipo II, neuropatia sensitiva congenita, comporta poche alterazioni del SNA (se non una lieve anidrosi distale e alcuni episodi febbrili o, ancora, tardivamente, un’impotenza e dei disturbi sfinterici urinari), così come il tipo V limitato a disturbi trofici distali. Viceversa, l’analgesia congenita con anidrosi, HSAN tipo IV o tipo Swanson, comporta una semeiologia autonomica importante. La trasmissione è di tipo autosomico recessivo. La semeiologia si concentra intorno a tre elementi: un’analgesia congenita con disturbi trofici cutanei e articolari, un’anidrosi e delle alterazioni anatomiche delle vie nocicettive. L’anidrosi è l’elemento più originale, che spiega in particolare la semeiologia iniziale. Già dalla prima infanzia compaiono degli episodi di ipertermia spesso molto elevata senza una causa evidente, talvolta accompagnati da convulsioni e, a volte, da un rossore cutaneo con un’importante intolleranza al calore. Fin dal primo anno, l’assenza di sudorazione sull’insieme del corpo è notata dai genitori. I vari test termici di sudorazione sono negativi. La pilocarpina non provoca sudorazione. Tuttavia, le ghiandole sudorali sono istologicamente normali. A volte esse sono intensamente colorate dal periodic acid Schiff (PAS). La microscopia elettronica dimoEMC - Neurologia

stra la loro assenza di innervazione. L’analgesia è identica nella sua espressione e nelle sue conseguenze a quella delle altre analgesie congenite: accidenti cutanei e ossei strettamente indolori. La biopsia nervosa mostra una considerevole rarefazione delle fibre amieliniche e l’assenza di fibre mieliniche di piccolo calibro. All’autopsia, il SNA è normale ma il tratto di Lissauer è assente. Si deve notare la negatività dell’esame con il naloxone (antagonista morfinosimile che, nell’indifferenza congenita al dolore senza dubbio dovuta a un’iperfunzione tonica del sistema endomorfinico, fa ricomparire la sensazione dolorosa). L’origine genetica è una mutazione del gene NTRK1 che codifica per il recettore neurotrofico tipo 1 della tirosina chinasi. Neuropatie amiloidi con alterazione del sistema nervoso autonomo Si tratta soprattutto del tipo portoghese legato a un’anomalia della transtiretina (TTR). Il gene mutato è quello della TTR, situato sul braccio lungo del cromosoma 18 (18q11.2-q12.1). Questa neuropatia amiloide, di gran lunga la più frequente, è stata descritta da Corino Andrade in Portogallo. Essa inizia agli arti inferiori durante il secondo o il terzo decennio e, talvolta, più tardivamente; il più delle volte, si presenta nell’uomo, con parestesie dolorose. Si instaura in seguito, progressivamente, un quadro di neuropatia a piccole fibre, che esordisce agli arti inferiori, associando un deficit sensitivo che predomina sulle sensibilità termica e dolorosa e secondariamente dei mali perforanti plantari con artropatie nervose, nonché delle manifestazioni disautonomiche, in particolare digestive (diarrea) e genitosfinteriche. La biopsia nervosa conferma la diagnosi mostrando i depositi amiloidi colorati dal rosso Congo e birifrangenti in luce polarizzata. Il deficit motorio e l’amiotrofia si manifestano in un secondo tempo, con steppage e, quindi, deficit quadridistale. Dopo alcuni anni di evoluzione, il paziente è allettato. È frequente un segno di Argyll-Robertson. Il deterioramento è rapidamente progressivo e il soggetto è generalmente allettato in meno di cinque anni, da una parte a causa del deficit motorio, ma anche a causa dell’intensità della disautonomia, in particolare dell’ipotensione ortostatica. Per la maggior parte i soggetti affetti sono eterozigoti. La penetranza è ridotta (85% circa). Sono possibili varie alterazioni degli aminoacidi che entrano nella costituzione della TTR, ma la sostituzione più comune è quella di valina in metionina-30, presente nei portoghesi, ma anche in casi svedesi, francesi, giapponesi e inglesi. Le possibilità della diagnosi attraverso la biologia molecolare hanno permesso di dimostrare l’origine genetica di casi di neuropatia amiloide a esordio tardivo e apparentemente sporadici. Una mutazione di serina in tirosina30 è stata segnalata in una famiglia dell’Illinois di origine tedesca. Anche se identica alla neuropatia portoghese, questa forma è isolata da alcuni. Il trattamento medico delle neuropatie amiloidi è deludente: corticosteroidi e scambi plasmatici. Il trapianto epatico costituisce una speranza terapeutica, benché si tratti di un trattamento invasivo, in quanto la neuropatia amiloide è una malattia molto grave. Accessoriamente, la forma detta «finlandese» comporta un grado lieve di lesione autonomica, ma il segno predominante è una distrofia corneale. La mutazione interessa il gene della gelsolina sul cromosoma 9.

Neuropatia diabetica autonomica Una neuropatia autonomica è frequente nel diabete nelle varie forme di neuropatie diabetiche spesso latenti, proteiformi e con delle determinazioni multiple [23] . Nonostante alcuni dati contraddittori, la sua comparsa nel corso di un diabete è un fattore di prognosi sfavorevole, con una sopravvivenza a cinque anni del 45% in caso di disautonomia contro l’80% se il SNA è normale. I mezzi terapeutici sono ridotti, ma uno screening precoce evita delle associazioni farmacologiche dannose (prodotti che interferiscono sul SNA) e consente di prendere delle precauzioni in caso di anestesie generali (aumento delle complicanze anestetiche per cattiva risposta all’ipossia legata alla denervazione dei chemiorecettori). La lesione digestiva è spesso silente (riduzione della peristalsi, evacuazione rallentata, gastroparesi, ecc.) od oligosintomatica

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(disfagia, nausee, bruciori). La diarrea, più rara della stipsi, sarebbe favorita dalle infezioni e da un’atonia intestinale. I disturbi urinari (vescica neurologica) sono responsabili di una perdita di sensazione e, quindi, di una riduzione della capacità di svuotamento vescicale. Un’impotenza sessuale con perdita dell’erezione è frequente nell’uomo (circa il 50% dei casi), ma il meccanismo non è univoco, poiché si deve considerare la partecipazione vascolare e psicologica. Nel quadro di una disautonomia, essa si instaura progressivamente in alcuni mesi ed è spesso associata a una vescica neurologica. Sono frequenti anche dei disturbi dell’eiaculazione, con eiaculazione retrograda. Delle anomalie della sudorazione postprandiali con anidrosi degli arti inferiori e iperidrosi degli arti superiori o del volto, soprattutto postprandiale, sono un segno evocatore del diabete. La pupilla è anormale in circa un quarto dei casi. Il deficit simpatico sembra il segno più precoce (in relazione con la lunghezza del suo tragitto che lo rende più vulnerabile del parasimpatico). Il riflesso alla luce e l’hippus pupillare sono ridotti. La risposta midriatica all’instillazione di fenilepinefrina è elevata. È possibile una ptosi per lesione dell’innervazione simpatica del muscolo di Müller. La neuropatia autonomica cardiaca è la manifestazione disautonomica più studiata. I test di esplorazione parasimpatica e simpatica cardiovascolari, d’altra parte, sono stati messi a punto e sperimentati da dei diabetologi. Le manifestazioni sono numerose: tachicardia, ipotensione ortostatica soprattutto postprandiale, infarto del miocardio indolore (da cinque a sette volte più frequente nel diabetico) rivelato da un’insufficienza cardiaca o da un ECG sistematico, dei disturbi del ritmo cardiaco, degli edemi degli arti inferiori (eliminazione del tono simpatico vasocostrittore) e degli incidenti che si verificano durante un’anestesia generale (soprattutto in presenza di un episodio infettivo respiratorio nei giorni precedenti). La morte improvvisa sarebbe più frequente nel diabetico, secondaria a un infarto del miocardio, a un disturbo del ritmo o a un’insufficienza respiratoria. La neuropatia autonomica cardiaca è spesso latente e richiede l’esecuzione di test complementari. La disfunzione simpatica segue la disfunzione parasimpatica. Si consiglia di eseguire tre test parasimpatici (respirazione profonda, Valsalva, 30/15) e due test simpatici (ricerca di un’ipotensione ortostatica, Handgrip). In tre quarti dei casi, almeno un test sarebbe anomalo. Una disautonomia cardiaca è di prognosi sfavorevole, ma il decesso o le complicanze evolutive non sono sempre secondari a queste anomalie e appaiono, il più delle volte, legati alle lesioni associate, in particolare renali.

Partecipazione del sistema nervoso autonomo in patologia neurologica Affezioni encefaliche Malattia di Parkinson La disautonomia è frequente, spontanea e, soprattutto, terapeutica. Essa era nota fin dalla descrizione principe, nella quale erano segnalati ipersalivazione, ipersudorazione e disturbi sfinterici. La disautonomia è, a volte, presente fin dall’inizio prima di qualsiasi trattamento della malattia e qualunque siano l’età, il sesso e la durata dell’evoluzione. Essa sarebbe più frequente nelle forme acinetoipertoniche. Al di fuori dei disturbi della deglutizione legati all’acinesia, le indagini specialistiche constatano un’incoordinazione faringea, una stasi vallecolare e una riduzione della peristalsi esofagea. L’ipersalivazione testimonia una stasi salivare dovuta alle difficoltà di deglutizione piuttosto che un’iperproduzione della saliva. I disturbi della deglutizione potrebbero spiegare la comparsa di polmoniti e alcune morti improvvise. Sono frequenti anche una lentezza dello svuotamento gastrico, una stipsi e una perdita di peso di origine, forse, ipotalamica. Una disuria, fattore di ritenzione cronica, può manifestarsi precocemente, in relazione con un’ipoattività del detrusore. Più comune è la pollachiuria notturna con imperiosità minzionale legata a un’ipertonia del detrusore. È possibile l’intreccio dei due sintomi. Una disuria in relazione con i deficit assiali non dopa-

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minosensibili sarebbe di prognosi sfavorevole. L’incontinenza urinaria (minzioni imperiose, perdite per rigurgito) è aumentata, soprattutto di notte, dall’acinesia. Le anomalie vescicali insorgono in circa la metà dei casi di malattia di Parkinson, ma sono più frequenti se si praticano degli studi urodinamici sistematici. I disturbi dell’erezione e dell’eiaculazione sono legati all’acinesia piuttosto che a una reale disautonomia. I disturbi della sudorazione sono presenti nel 100% dei casi. L’ipersudorazione è più frequente dell’anidrosi. Essa predomina al volto e al collo, a volte sull’emisoma più colpito. L’attività muscolare simpatica misurata con microneurografia [24] si riduce nei parkinsoniani con l’età e anche con la durata della malattia. Dopo una brusca sospensione della dopaterapia, dei disturbi simili alla sindrome maligna dei neurolettici, con ipertermia, sudorazioni, polipnea, tachicardia ed elevazione della creatina chinasi sierica, sono, a volte, seguiti dalla morte. Nel periodo off, si verificano anche degli episodi di sudorazione e di tachicardia. Sono frequenti anche un’acrocianosi, una seborrea, un’ipersecrezione nasale e dei disturbi della pilomotricità. Talvolta, dei disturbi vasomotori delle estremità si costituiscono in algoneurodistrofia, in alcuni casi rivelatrice della malattia di Parkinson, in particolare quando si tratta di una sindrome spallamano. La disautonomia cardiovascolare è più spesso scoperta al momento della misurazione sistematica della PA che dimostrata da manifestazioni cliniche. Le cadute legate all’acinesia devono essere distinte dalle manifestazioni sincopali. La responsabilità dei trattamenti è frequente, con, in primo piano, la dopaterapia, ma sono responsabili anche i trattamenti a scopo cardiovascolare (vasodilatatori, diuretici, beta-bloccanti e altri antipertensivi) e gli antidepressivi triciclici. La comparsa di un’ipotensione ortostatica è proporzionale alle lesioni anatomiche, che associano perdita cellulare e presenza di corpi di Lewy nei gangli simpatici. Una riduzione della densità delle fibre del grande nervo splancnico è visibile all’autopsia. Esistono anche degli anticorpi circolanti, antigangli simpatici, il cui tasso non è, tuttavia, correlato alla gravità dell’ipotensione. Quanto all’ipertensione arteriosa, essa è più rara che in una popolazione controllo. La PA basale è elevata soprattutto in fase off. La risposta pressoria allo stress e al calcolo mentale è spesso alterata, come lo è anche la manovra di Valsalva. Durante la malattia a corpi di Lewy, l’ipotensione ortostatica è importante e spesso inaugurale e all’origine di cadute, di sincopi e di disturbi della coscienza. Sono frequenti un’iperscialorrea e una stipsi. Altre patologie encefaliche Nella malattia di Alzheimer, dove esiste una lesione delle vie colinergiche cerebrali, i test cardiovascolari rivelano un’iperattività simpatica e una riduzione dell’attività parasimpatica. I tassi di acetilcolinesterasi plasmatica sono elevati e quelli di acetilcolina nei globuli rossi sono ridotti. In caso di accidenti vascolari o di tumori cerebrali, a seconda del territorio colpito sono segnalati delle ipotensioni ortostatiche, dei disturbi termici di origine ipotalamica e una sindrome di ClaudeBernard-Horner (SCBH), in particolare nel corso della sindrome di Wallenberg o delle sindromi talamiche. Nella sindrome dell’apnea del sonno, sono descritte numerose anomalie della frequenza o della conduzione cardiaca notturna. Esiste una grande variabilità del ritmo cardiaco legata agli episodi apnoici, che occorre distinguere dalla semplice aritmia fisiologica respiratoria. Al momento delle apnee, una bradicardia vagale, secondaria alla stimolazione dei chemiorecettori carotidei da parte dell’ipossia, precede una tachicardia legata all’eliminazione dell’ipertonia vagale e forse anche a un’azione simpatica. Sembra importante anche il ruolo del sistema parasimpatico nella comparsa dei blocchi senoatriali o atrioventricolari parossistici, talvolta responsabili di asistolia e, in minor grado, nei disturbi della conduzione o nei disturbi del ritmo sopraventricolare. L’innalzamento del tono simpatico al termine dell’apnea e un’ipossia grave spiegano i disturbi del ritmo ventricolare. Delle anomalie dei test cardiovascolari predominano sulla respirazione profonda e non sono verosimilmente primitive. Esse scompaiono dopo tracheotomia o ventilazione notturna. EMC - Neurologia

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Negli schizofrenici, la latenza di costrizione pupillare è abbreviata, e questa latenza è tanto più breve quanto più il rischio di recidiva è importante. La risposta adrenergica dei pazienti con attacchi di panico è aumentata, mentre esiste un ipofunzionamento colinergico.

Lesioni del midollo spinale Traumi midollari Le lesioni del SNA sono frequenti. In caso di sezioni alte al di sopra di T6, un’ipotensione arteriosa è dovuta alla soppressione del controllo cerebrale sul tratto intermediolaterale. Questa ipotensione migliora spesso in alcuni mesi, ma provoca delle difficoltà di riabilitazione per verticalizzare il paziente. Esiste una riduzione di attività delle fibre simpatiche vasomotorie. I tassi di noradrenalina sono ridotti nel tetraplegico e l’attività simpatica cutanea è ridotta. La risposta pressoria all’iniezione di noradrenalina è aumentata. Durante la manovra di Valsalva o dopo uno stress, sono presenti delle anomalie della risposta della PA. Un’ipertensione arteriosa è osservata nel 60% dei casi di lesioni cervicali e nel 20% dei casi di lesioni dorsali. Le puntate di ipertensione arteriosa si verificano al momento delle attività riflesse muscolari, della contrazione vescicale o di una stimolazione sopra il livello lesionale, in cui compaiono, a volte, un’ipersudorazione e una piloerezione. Degli episodi di bradicardia che possono portare a un arresto cardiaco per stimolazione vagale eccessiva non controbilanciata dal simpatico sono osservati al momento di aspirazioni tracheali e possono essere prevenuti con un’ossigenazione adeguata e degli atropinici. Sono note anche delle anomalie del controllo termico per interruzione delle vie sudoromotorie. I disturbi più frequenti sono le anomalie genitosfinteriche: priapismo nei giorni successivi al trauma, impotenza (per lesione del parasimpatico sacrale) o disturbi dell’eiaculazione (talvolta risparmiata e che si manifesta come riflesso spinale) e disturbi urinari che richiedono una svuotamento mediante pressione addominale. Sclerosi multipla I disturbi genitosfinterici sono frequenti nella sclerosi multipla e conosciuti soprattutto per la funzionalità vescicale. Delle anomalie della sudorazione sono segnalate anche in circa il 40% dei pazienti e sarebbero in relazione con l’impotenza. Le alterazioni delle funzioni cardiovascolari e pupillari sono menzionate raramente. Solo un’ipotensione ortostatica sarebbe presente nel 7% dei pazienti. Sono descritte rare insufficienze cardiorespiratorie nelle forme acute maligne o evolute. Siringomielia La partecipazione del SNA è importante: iposudazione o ipersudorazione distale con mano succulenta, edema che precede dei disturbi trofici e paterecci di Morvan (patereccio analgesico). Sono frequenti anche una SCBH o un’ipotensione ortostatica.

Lesioni del nervo periferico [25, 26] Malattia di Fabry La malattia di Fabry è una sfingolipidosi a trasmissione recessiva legata all’X (Xq21-22) causata da depositi multitissutali di lipidi (ceramide ed exoside) conseguenti all’assenza di un enzima lisosomiale: l’alfagalattosidasi A. Il SNA non è stato studiato sistematicamente. La lesione delle fibre di piccolo diametro è predominante. Associata alle «crisi di Fabry», accessi iperalgici di parestesie e di senso di bruciore, l’anidrosi distale e prossimale accentuata con l’età è frequente, come lo sono anche una xerostomia e una xeroftalmia. Le prove con colliri e i test di esplorazione cardiovascolare sono poco modificati e l’intervallo R-R è molto breve all’ECG. I risultati depongono, tuttavia, a favore di una disautonomia con lesione simpatica (diminuzione della reazione cutanea all’istamina) e parasimpatica (risposta pupillare anormale alla pilocarpina nella metà dei casi e abbassamento della secrezione di saliva, «test al chewing-gum», e di lacrime, prove di Schirmer). Le anomalie gastrointestinali (crampi, nausee e diarrea) sono oggettivate dopo il transito baritato: riduzione della peristalsi, perdita delle austrature e spasmi focalizzati. EMC - Neurologia

Sul piano cutaneo, oltre alla risposta anormale all’istamina, si notano una riduzione della risposta cutanea al grattamento e l’assenza della reazione di raggrinzimento cutaneo dopo l’immersione delle mani per cinque minuti in acqua calda. Il meccanismo lesionale è duplice: depositi lipidici nei tessuti stessi (soprattutto ghiandolari) e lesione delle fibre nervose di piccolo diametro da parte degli stessi depositi lipidici. All’autopsia, sono evidenti dei depositi lipidici nelle cellule simpatiche pregangliari del tratto intermediolaterale, nelle cellule parasimpatiche sacrali e nel nucleo di Onuf. Malattia di Charcot-Marie La partecipazione del SNA è frequente nel corso della malattia di Charcot-Marie. Essa prevale sulle estremità inferiori: anidrosi o ipersudorazione, alterazioni vasomotorie ed eccezionalmente associazione di osteoartropatie o di algoneurodistrofia. Il più delle volte, si tratta di alterazioni minori senza gravità. Le anomalie colorimetriche della sudorazione sono note da lunga data. Un’areflessia pupillare è molto frequente. Viceversa, i test cardiovascolari sono normali. Adreno-leuco-mielo-neuropatia Le manifestazioni, più legate all’insufficienza corticosurrenale che a quella del SNA, sono segnate soprattutto da un’ipotensione in posizione supina come in posizione eretta. Neuromiotonia autoimmune La partecipazione del SNA si traduce soprattutto in un’iperidrosi diffusa, particolarmente marcata nella forma di Morvan che comporta delle manifestazioni centrali associate. Neuropatie metaboliche Una disautonomia clinica è frequente nell’insufficienza renale cronica, associando iposudazione, disfunzione vescicale, gastroparesi, diarrea notturna, impotenza o sensazione vertiginosa che compare in ortostatismo. Le indagini (test simpatici e parasimpatici cardiovascolari) dimostrano l’assenza di relazione tra la comparsa di una neuropatia autonomica e di una neuropatia periferica. Peraltro, la lesione parasimpatica è più precoce della lesione simpatica. Le anomalie sono tanto più frequenti quanto più il soggetto è anziano. Neuropatie alcoliche I test di disautonomia sono alterati nel 70% dei casi; il test più sensibile per individuare delle anomalie infracliniche cardiache è lo studio delle variazioni della frequenza cardiaca durante la respirazione profonda. Delle anomalie dei test sudoromotori dovute a delle lesioni assonali sono evidenziate per risposta simpatica cutanea delle estremità. La disautonomia potrebbe scomparire dopo un’astinenza prolungata. Disautonomia e infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) Una disautonomia si osserva durante l’infezione da HIV, soprattutto allo stadio di sindrome di immunodeficienza umana acquisita (AIDS) con ipotensione ortostatica grave, a volte responsabile di sincopi talvolta gravi e, addirittura, letali. Il trattamento con zidovudina fa, talvolta, scomparire l’ipotensione, ma è, a volte, all’origine della disautonomia. Delle anomalie dei test parasimpatici cardiovascolari sono più frequenti nei pazienti con segni clinici o elettrofisiologici di neuropatia periferica. Oltre alle anomalie cardiovascolari, sono descritti disturbi del transito (diarrea) e della sudorazione (anidrosi, iperidrosi), un’impotenza o delle urgenze minzionali di origine multifattoriale. Il neurotropismo dell’HIV può spiegare la disautonomia: il meccanismo diretto o indiretto e il ruolo delle infezioni opportunistiche restano da determinare. Delle anomalie del SNA sono note durante varie malattie: • varie sindromi con ipotensione ortostatica, disturbi genitosfinterici e anomalie dei test simpatici; • connettiviti: disturbi della sudorazione nella poliartrite reumatoide o nel lupus eritematoso; • malattia di Chagas con megacolon, megaesofago e ipotensione ortostatica; • lebbra, distrofia miotonica di Steinert.

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Sindromi vasomotorie Poco conosciute, esse si esprimono con una disregolazione del SNA che interessa il volto o le estremità.

Distrofie simpatiche riflesse Questo gruppo, complesso, comporta diversi tipi, che si situano tra due estremi. Algoneurodistrofia Essa è frequente e di meccanismo mal conosciuto, che deriva, secondo alcuni, da una chiusura della metarteriola e da uno spasmo venosi [27] . Evolve in diverse fasi. La prima, pseudoinfiammatoria, comporta dei dolori con iperestesia cutanea, tumefazione, edema, arrossamento della cute e aumento della vascolarizzazione. La localizzazione è variabile, alle estremità, a volte bipolare (sindrome spalla-mano), a volte speculare e, a volte, politopica. In un secondo stadio, distrofico, il dolore è permanente. La cute è fredda e dura e la vascolarizzazione è ridotta. Si osservano un’osteoporosi punteggiata nonché un’iperfissazione focale alla scintigrafia con tecnezio. Infine, in uno stadio atrofico, il dolore si estende alle regioni prossimali. I disturbi trofici sono irreversibili: atrofia cutanea, fibrosi con fascia ispessita, contratture e osteoporosi. In molti casi, non è evidenziato alcun fattore eziologico. Sono frequenti solo le forme post-traumatiche, in passato denominate osteoporosi post-traumatiche dette «di Südeck-Leriche», neurite ascendente e sindrome estensoprogressiva. La sindrome fisiopatica di Babinski-Froment corrisponde a delle forme con disturbi trofici maggiori dell’estremità superiore, nei quali è spesso associato un fattore psichico. Altre cause diverse sono: zoster, malattia di Parkinson, neuropatia periferica e poliradicoloneuriti, lesioni del plesso brachiale e del canale carpale, coronariti e farmaci (fenobarbital, isoniazide). La terapia utilizza degli scialogoghi (prazosina), la calcitonina, la terapia corticosteroidea e dei blocchi simpatici a volte soprattutto con guanetidina. Allo stadio distrofico, sono indicati i triciclici e la rieducazione. Sono stati intrapresi pochi studi controllati. Causalgia Essa compare dopo una ferita parziale, spesso a causa di un proiettile, di un tronco nervoso ricco di fibre simpatiche, soprattutto mediano e sciatico popliteo interno. Il dolore, intenso, tipo bruciore, si accompagna ad allodinia e a iperpatia. I disturbi trofici sono notevoli: cianosi, edema e lesioni cutanee croniche. Il meccanismo delle distrofie simpatiche riflesse non è dimostrato. Esso è interpretato in funzione delle ipotesi che riguardano le relazioni tra dolore e simpatico. Gli assoni postgangliari noradrenergici creano una stimolazione delle afferenze sensitive attraverso i meccanismi indicati in precedenza (effetto chimico diretto, trasmissione efaptica, alterazioni del microambiente, liberazione di prostaglandine). Ciò provoca una sensibilizzazione locale delle fibre sensitive di piccolo diametro, provocando una modificazione del controllo spinale e sovraspinale, la cui conseguenza è una scarica anormale nelle vie simpatiche. La regolazione dei vasi sanguigni sotto l’effetto della noradrenalina si modifica. Così si crea un vero e proprio circolo vizioso che può essere, ma incostantemente, interrotto con diverse metodiche di blocco del simpatico: infiltrazioni, simpatectomia e, soprattutto, iniezione endovenosa dopo il laccio di guanetidina (10-30 mg). Si deve notare che l’iniezione è, talvolta, dolorosa, a causa della liberazione di noradrenalina. Un’ipotensione ortostatica, delle cefalee, una ptosi, una debolezza muscolare, delle reazioni cutanee allergiche e un’impotenza sessuale fanno, a volte, seguito all’infusione.

Eritromelalgia o eritermalgia Dovuto a una vasodilatazione arteriolocapillare attiva, il dolore urente si accompagna all’innalzamento della temperatura cutanea ed evolve per accessi di alcuni minuti, di alcune ore o di alcuni giorni, soprattutto nel periodo estivo. L’arrossamento è incostante, il che porta, a volte, a misconoscere un’origine organica. Il dolore è temperatura-dipendente, calmato dal freddo, dall’elevazione dell’arto e dall’aspirina. Occorre ricercare sistematicamente un’eziologia, in particolare in soggetti anziani, con lesione monolaterale e asimmetrica. Le cause più frequenti sono

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le affezioni mioeloproliferative (poliglobulia, iperpiastrinemia, leucemia mieloide cronica) precedute, talvolta di diversi anni, dall’eritromelalgia. In questi casi, le lesioni vascolari costituite da tumefazione dell’endotelio e da ispessimento dell’intima si accompagnano a trombi piastrinici. Le piastrine libererebbero un fattore di crescita all’origine dell’ispessimento dell’intima e dell’ostruzione vascolare. Altre cause sono l’insufficienza venosa, le connettiviti e alcuni farmaci (bromocriptina, nifedipina). Le forme primarie, a volte familiari, compaiono in soggetti giovani, sono bilaterali e simmetriche, risparmiano spesso le dita dei piedi e sono molto dolorose e poco sensibili all’aspirina. L’origine sarebbe una disfunzione delle terminazioni nervose autonome la cui densità in acetilcolina e in catecolamine è ridotta.

Acrodinia Essa è legata a un’inibizione della liberazione di catecolamina sotto l’effetto del mercurio, un tempo utilizzato nei bambini, ed è divenuta eccezionale.

Livedo reticularis (o racemosa o annularis) Essa è dovuta a uno spasmo delle arteriole perpendicolari del derma che causa un’ipossia dei plessi venosi cutanei, all’origine di una rete cianotica che circonda una zona di cute normale. Le forme idiopatiche compaiono soprattutto d’inverno, nella donna, tra i 20 e i 60 anni. Altre forme si integrano in una sindrome. La sindrome di Sneddon, a volte a trasmissione autosomica dominante, comporta delle occlusioni vascolari cerebrali transitorie. Essa si associa, a volte, a un lupus eritematoso sistemico e ad anticorpi antifosfolipidi. Anche la livedo è un segno di embolie multiple di colesterolo. Si descrive, infine, una vasculite livedoide idiopatica con ulcerazione degli arti inferiori e depositi di immunoglobuline e di complemento nei vasi. Cefalee vascolari La partecipazione del SNA nelle crisi di emicrania è sospettata in base a: • degli argomenti clinici: il pallore del volto, l’instabilità cardiovascolare; • degli argomenti biologici: le anomalie farmacologiche della reattività pupillare e l’aumento della noradrenalina e della dopamina beta-idrossilasi durante la crisi; • degli argomenti terapeutici: l’effetto dei beta-bloccanti. È stata sostenuta l’ipotesi di uno squilibrio funzionale del locus coeruleus. Nel corso delle algie vascolari del volto, l’accesso si accompagna a segni di iperattività simpatica: lacrimazione, rinorrea, rossore dell’emivolto e iperidrosi. Tra le crisi, la sudorazione frontale è, a volte, ridotta. È, a volte, presente una SCBH per lesione delle fibre postgangliari nel plesso pericarotideo. È anche possibile che intervengano un’iperattività parasimpatica nel grande nervo petroso superficiale o una liberazione di sostanze vasoattive nelle terminazioni nervose trigeminali.

Rossore (blushing) Si tratta di un eritema transitorio del volto e, a volte, degli arti superiori, dovuto a una vasodilatazione cutanea. Se si eccettuano le origini emotive adrenergiche o nevrotiche (ereutofobia) o legate a fattori vasoattivi (tumori del sistema amine precursor uptake decarboxylation [APUD], carcinoidi, feocromocitomi), alcuni casi si riferiscono a una causa neurologica. La sindrome di Arlecchino è caratterizzata da episodi di rossore emifacciale a esordio brusco. Quando è dovuta a una lesione del primo neurone (tratto intermediolaterale da C7 a T6), si accompagna a una SCBH e a una perdita di sudorazione. Quando è dovuta a una lesione del secondo neurone pregangliare che realizza una sinapsi nel ganglio cervicale superiore, si accompagnerebbe a un rossore al momento delle sensazioni gustative e a una sudorazione dovuta senza dubbio a una gemmazione delle fibre pregangliari secondarie a un’ostruzione dell’arteria radicolare anteriore in T3 o a un neurinoma di T3. Nelle lesioni del terzo neurone postgangliare che decorre con la carotide, sono presenti una SCBH e un’anidrosi dell’emivolto. Alcune nevralgie trigeminali si accompagnano a rossore monolaterale del volto. EMC - Neurologia

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La mastocitosi provoca degli episodi di rossore allo sforzo o all’emozione con vertigini, palpitazioni, dispnea e diarrea. La metilistamina è elevata nelle urine. Devono essere prescritti aspirina e antagonisti H1 e H2.

Disidrosi La regolazione delle ghiandole eccrine dipende da fibre simpatiche postgangliari sotto il controllo di un nucleo preottico dell’ipotalamo.

Iperidrosi focali Esse sono, a volte, essenziali, e, il più delle volte, palmoplantari o ascellari associate a un’iperattività simpatica di origine emotiva. A volte, l’iperidrosi è circoscritta e, talvolta, compare paradossalmente con il freddo. Le cause neurologiche sono diverse: cerebrali (iperidrosi eterolaterale di accidenti vascolari cortico-sotto-corticali per i quali l’opercolo rolandico svolgerebbe un ruolo), midollari (paraplegia traumatica sopra T6, talvolta siringomielia) e neuropatie periferiche (con lesione delle piccole fibre, di origine arsenicale, polineuropatia-organomegaliaendocrinopatia-immunoglobulina monoclonale e lesioni cutanee [POEMS syndrome]). Un caso particolare è l’iperidrosi di origine gustativa, principalmente la sindrome del nervo auricolotemporale di Frey. Dopo un trauma o un intervento parotideo, le fibre parasimpatiche destinate alla parotide migrano, per un errore di tragitto, nella via delle fibre simpatiche postgangliari che innervano le ghiandole sudoripare preauricolari. Una sensazione gustativa scatena una sudorazione pretragale. Un’ipersudorazione gustativa compare anche sul volto e all’arto superiore dopo simpatectomia, soprattutto bilaterale, o nella sindrome di Pancoast-Tobias, in alcuni casi di diabete o di zoster.

Iperidrosi diffuse Esse sono, a volte, episodiche (iperidrosi dell’epilessia diencefalica di Penfield, iperidrosi episodica con ipotermia dell’agenesia callosa). Sono, a volte, secondarie a una malattia generale, ipertiroidismo o tubercolosi, e sono attribuite a una disregolazione ipotalamica. Sono note delle cause farmacologiche (triciclici, naprossene).

Anidrosi Esse compaiono soprattutto nel corso di neuropatie autonomiche ereditarie precedentemente descritte. Low descrive un’anidrosi idiopatica cronica per lesioni autonomiche pre- e postgangliari. Nelle lesioni del sistema nervoso centrale, l’anidrosi si osserva nel corso delle atrofie multisistemiche, della malattia di Parkinson (con iperidrosi compensatoria del volto), di sclerosi multiple avanzate e di alcune tetraplegie. Dopo la talamotomia, un’emianidrosi si associa a una SCBH.

Lesioni focali del sistema nervoso autonomo Oltre alla sindrome auricolotemporale di Frey sono da citare le seguenti patologie.

Sindrome di Claude-Bernard-Horner La lesione della via simpatica oculopupillare che caratterizza la SCBH spiega la triade semeiologica: miosi per paralisi dei dilatatori della pupilla (aumentata dall’azione tonica del parasimpatico), enoftalmo per vasocostrizione e anche per paralisi della lamina muscolare liscia dell’orbita e restringimento della fessura palpebrale per paralisi del muscolo liscio di Müller, aumentato dall’enoftalmo. La miosi simpatica non è corretta dalla cocaina, mentre la noradrenalina provoca una dilatazione pupillare. Nelle forme precoci, l’iride è depigmentata. L’origine di una SCBH si trova nei diversi tragitti della via oculopupillare: EMC - Neurologia

• centro superiore diencefalico di Karplus e Kreidl che spiega l’origine talamica di alcune SCBH; • centri bulbopontini lesi in caso di sindrome di Wallenberg o di siringobulbia; • centro ciliospinale di Budge situato nei primi due segmenti midollari dorsali, colpito in caso di trauma spinale e di siringomielia. Le fibre pregangliari passano attraverso i rami comunicanti bianchi e terminano nel ganglio cervicale superiore, dopo aver attraversato il ganglio stellato e la catena simpatica cervicale. In caso di lesione, dei disturbi vasomotori dell’emivolto con eritema e sudorazione realizzano, se sono intermittenti, una sindrome di Arlecchino. Le lesioni pregangliari interessano i rami comunicanti e il plesso brachiale (postumi di trauma ostetrico, paralisi radicolari inferiori C7-T1 tipo Dejerine-Klumpke) o il tronco simpatico (sindrome di Pancoast-Tobias per cancro dell’apice polmonare con paralisi simpatica dell’arto superiore, sindrome frenicopupillare di Sergent con paralisi diaframmatica degli aneurismi aortici, tumori tiroidei, adenopatie cervicali e traumi). Le fibre postgangliari provenienti dal ganglio cervicale superiore si accollano all’arteria carotide interna, il che spiega la SCBH delle trombosi carotidee o degli aneurismi. Esse penetrano nella loggia cavernosa a contatto con il trigemino, spiegando la sindrome (paratrigeminale) di Raeder di origine a volte aneurismatica ma, anche, infettiva. Infine, esse seguono il ramo oftalmico del nervo trigemino e, quindi, il nervo nasale per formare i nervi ciliari lunghi. Le algie vascolari del volto con SCBH sono senza dubbio in relazione con una vasodilatazione di questa zona. Infine, in un certo numero di casi, le SCBH sono idiopatiche, a volte familiari e, allora, a trasmissione autosomica dominante e, a volte, congenite, con discromia dell’iride, in quanto la via noradrenergica è indispensabile per la sintesi della melanina.

“ Punto importante Sindrome di Claude-Bernard-Horner Lesione della via simpatica oculopupillare Triade: miosi, enoftalmo, restringimento della fessura palpebrale Varietà topografica Centrale: origine talamica Bulbopontina: sindrome di Wallenberg, siringobulbia Midollare (centro ciliospinale) Pregangliare (ganglio stellato, plesso brachiale), sindrome di Pancoast-Tobias Postgangliare (trombosi carotidea, aneurisma)

Sindrome di Adie Una degenerazione delle fibre parasimpatiche postgangliari nel ganglio ciliare è all’origine dell’assenza di contrazione pupillare o pupillotonia. La malattia è benigna, di scoperta occasionale e, a volte, di instaurazione brutale e induce una visione offuscata. La pupilla tonica è fissa, dilatata, ovale e totalmente areflessica alla luce (reagendo, al massimo, a un’illuminazione violenta) e si contrae molto lentamente alla convergenza (light-near dissociation). Talvolta compaiono alcune variazioni spontanee. L’anomalia è monolaterale in tre quarti dei casi, mentre altre volte è bilaterale. Una costrizione alla luce compare a volte dopo 5-10 minuti. La pilocarpina provoca una contrazione intensa dovuta a un’ipersensibilità da denervazione. Un’areflessia tendinea è presente sette volte su dieci, generalizzata o asimmetrica, con alterazione del riflesso H. L’associazione di areflessia pupillare e tendinea portava in passato a definire questa sindrome «pseudotabe».

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Tabella 3. Farmaci utilizzati nel trattamento dell’ipotensione ortostatica e loro effetti (secondo [8] ). Sito d’azione

Farmaci

Effetto predominante

Volume plasmatico: espansione

Fluoroidrocortisone

Effetto mineralcorticoide, incrementa il volume plasmatico Sensibilizzazione degli ␣-adrenocettori

Renale: diminuzione della diuresi

Desmopressina

Sul tubulo renale

Vasi: vasocostrizione (recettori adrenergici)

Efedrina

Azione indiretta simpaticomimetica

Resistenza dei vasi

Midodrina; fenilefrina; metilfenidato

Azione diretta simpaticomimetica

Tiramina

Liberazione di noradrenalina

Clonidina

Agonista dei recettori ␣2-adrenergici postsinaptici

Ioimbina

Antagonista dei recettori ␣2-adrenergici presinaptici

DL-DOPS

e L-DOPS

Profarmaco della noradrenalina

Capacitanza dei vasi

Diidroergotamina

Azione diretta sui recettori ␣-adrenergici

Vasi: vasocostrizione (recettori non adrenergici)

Glipressina

Analogo della vasopressina

Vasi: prevenzione della vasodilatazione

Propanololo

Beta 2-bloccante

Indometacina

Inibizione della sintesi delle prostaglandine

Metoclopramide

Blocco dei recettori dopaminergici

Vasi: prevenzione dell’ipotensione postprandiale

Caffeina Octreotide

Inibizione della liberazione di peptidi vasodilatatori pancreatici/intestinali

Cuore: stimolazione

Pindololo, xamoterolo

Azione simpaticomimetica intrinseca

Massa globulare: incremento

Eritropoietina

Stimolazione dell’eritropoiesi

DL-DOPS:

diidrossifenilserina; L-DOPS: L-treo-3,4-diidrossifenilserina.

Essa compare, il più delle volte, in una donna giovane e l’eziologia è sconosciuta. Si ipotizzano un processo virale o disimmune e, in alcuni casi, un’eziologia zosteriana o traumatica. I casi familiari sono eccezionali. Le lesioni interessano principalmente il ganglio ciliare. La degenerazione si estende ai gangli e ai cordoni posteriori.

 Trattamento Il trattamento sintomatico è, qui, di importanza fondamentale, a causa della ripercussione funzionale dei disturbi disautonomici, mentre il trattamento della causa stessa è spesso limitato o senza conseguenze su questi sintomi disautonomici.

Trattamento dell’ipotensione ortostatica La gestione non farmacologica non deve essere trascurata nei pazienti portatori di ipotensione ortostatica. Occorre attirare la loro attenzione sui fattori che fanno abbassare la pressione arteriosa: le variazioni posturali rapide, in particolare al mattino, l’allettamento prolungato, il calore e l’ingestione di alcol o di pasti ricchi di glucidi. Viceversa, alcune misure semplici possono ridurre i rischi di ipotensione: aumentare l’assunzione quotidiana di acqua con un regime salato e dormire in un letto con la testa sopraelevata (10 cm), il che stimola il sistema renina-aldosterone e riduce le perdite idrosaline; le manovre di accovacciamento, la posizione seduta con il tronco flesso e la compressione addominale riducono l’ipotensione ortostatica. La contenzione degli arti inferiori, le cinture addominali e gli indumenti antigravità riducono la stasi venosa e limitano l’ipotensione ortostatica. Nelle ipotensioni ortostatiche moderate o gravi i farmaci sono spesso necessari in associazione con queste misure non farmacologiche. Il fludrocortisone alla dose di 50 o 100 ␮g la sera può essere utilizzato in prima intenzione. In seconda linea, possono essere prescritti i simpaticomimetici come la fenilefrina. La midodrina è utilizzata nell’ipotensione ortostatica grave delle malattie

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neurologiche degenerative a una posologia di 2,5-10 mg per tre volte al giorno e con una dose più elevata al mattino ed evitando l’assunzione dopo le 18:00 per evitare l’ipertensione arteriosa notturna. La diidroergotamina agisce soprattutto per vasocostrizione sulla rete venosa, il suo effetto è limitato e sono spesso necessarie forti dosi. I farmaci utilizzati nel trattamento dell’ipotensione ortostatica e i loro effetti sono analizzati nella Tabella 3. Se questi trattamenti che associano fludrocortisone e simpaticomimetici sono inefficaci, può essere utile la desmopressina. Questo ormone antidiuretico ha un effetto vasopressorio minimo ed è utilizzato in spray nasale o in compresse la sera per ridurre la diuresi. Essa può essere attiva nei pazienti con atrofia multisistemica, la cui disuria è particolarmente fastidiosa di notte. Altri farmaci permettono di ridurre l’ipotensione ortostatica riducendo la vasodilatazione (indometacina, propranololo), aumentando la massa globulare (eritropoietina) e prevenendo l’ipotensione postprandiale (caffeina, octreotide) [28] . Nelle pandisautonomie acute pure, i farmaci che aumentano la neurotrasmissione colinergica, come la piridostigmina e gli altri inibitori dell’acetilcolinesterasi, possono avere un effetto benefico migliorando l’ipotensione ortostatica senza aumentare la tensione arteriosa in posizione supina. Questi trattamenti appaiono interessanti anche nelle sindromi di tachicardia ortostatica posturale [32] .

Ipertensione L’ipertensione causata da un aumento dell’attività simpatica può essere trattata con la clonidina, la reserpina o il propranololo.

Disturbi gastrointestinali Nelle gastroparesi sono utilizzati la metoclopramide, il domperidone o l’eritromicina. I disturbi della motilità intestinale di origine disimmune possono essere trattati con la piridostigmina [29, 30] . EMC - Neurologia

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La diarrea di una disautonomia può essere trattata con antidiarroici oppioidi. Essi devono essere utilizzati con cautela, in quanto la diarrea può, in effetti, essere causata da una proliferazione batterica. Deve essere, allora, intrapreso un trattamento con antibiotici ad ampio spettro, prima di proseguire queste terapie che rallentano il transito. Nelle neuropatie autonomiche diabetica o amiloide, è, talvolta, efficace l’octreotide, analogo della somatostatina.

Disturbi urinari Possono essere utili i trattamenti che agiscono sulla contrattilità del detrusore (anticolinergici) oppure gli alfa-bloccanti.

Disturbi erettili Può essere indicato il sildenafil, ma con un rischio di ipotensione arteriosa in caso di ipotensione ortostatica.

Iperidrosi La gestione dipende dalla zona anatomica interessata e dal disturbo funzionale ed emotivo secondario. Nelle iperidrosi palmoplantari, sono utilizzati gli antitraspiranti locali a base di glutaraldeide. Delle piccole dosi di anticolinergici per via orale o la clonidina (25-50 ␮g tre volte al giorno) possono essere benefiche se la componente emotiva è importante. Delle iniezioni di tossina botulinica sono, a volte, prescritte nelle iperidrosi ascellari, palmari o del volto. Nelle iperidrosi gravi o diffuse, è possibile realizzare una simpatectomia endoscopica transtoracica con asportazione dei gangli simpatici prevertebrali da T2 a T4 (o T1-T2, nelle iperidrosi facciali).

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J. Serratrice. A. Verschueren. G. Serratrice ([email protected]). Service de neurologie et des maladies neuromusculaires (Pr Pouget), CHU Timone, rue Saint-Pierre, 13005 Marseille, France. Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Serratrice J, Verschueren A, Serratrice G. Sistema nervoso autonomo. EMC - Neurologia 2013;13(2):1-17 [Articolo I – 17-003-J-10].

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