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Synthese de la chaine laterale des cucurbitacines
Tetrahedron LettersRo. 16, pp 1363- 1366,1973. Pergron Prwr.
SYNTHESE DE LA MAINE
Mated in Great Ihitaln.
LATERALE DES CUCURBITACINES
Franqois de REINACH-HIRTZBACH et Guy OURISSON Laboratoire de ChimieOrgan&e des Substances Naturelles, associ6au CNRS, Institut de Chimie, Universit.6Louis Pasteur, 1 rue Blaise Pascal, 67008 Strasbourg (France). (Reooived in UK 27 February1973; acoeptedfor publioation8 Muoh 1973) Les cucurbitacines, triterpsnes t6tracycliques formant des glucosides amers, laxatifs et cytotoxiques (l), pr6sentent, sur une chaine laterale isooctanique semblable B celle des st6rols, une vari6t6 de fonctions oxyg6n6es. Les plus simple8 sont oxyg6ndes en 24 (2a) ou 24 et 25 (2b) et les plus complexes cornportentun systsme dihydroxy- (ou hydroxy-ac&oxy)-Bnonique caract&ristique, comm par exemple la cucurbitacine 11 (3). Divers essais ont 6t6 tent6s pour synth6tiser le squelette t6tracyclique des cucurbitacines (4,5) mais en vain jusqu'ici. En outre la mise en place des fonctions multiples prdsentes dans les chaines laterales du type 1 n'a pas encore 6t6 r6alisde. Une br&ve note relative B la synthsse de ces chaines latdrales ne d6crit en fait que celle de chaines fortement oxy&&es, sans rapport direct avec les cucurbitacines (6). Nous ddcrivons la synthese de la chaine latdrale des cucurbitacines dihydroxy-6noniques 2 partir du substrat tetracyclique st6roTde 2 (7). Une premisre voie a permis d'obtenir le d&iv6 d6soxy-20 5. L'aldbhyde 2 a &tb trait6 par le magn6sien de 1'6ther t6trahydropyrannique du mbthyl-3 butynol 2 (81, puis par une trace d'acide p.tolu&e sulfonique dans
le m&thanol. Les diols propargyliques obtenus ', (huile), trait6s par LiA1H4 (91, conduisent aux diols &hyl&niques 2 [isomere le moins polaire : F = 105O, IaID= +210]. Une oxydation du melange 2 (Cr03, Py) (10) donne la c&one 5 (F = 174O, ]a],= +23"). Divers essais ont 6t6 tent& sur la c&one 5 pour introduire en a du carbonyle le groupe hydroxy-20 manquant par autoxydation basocatalysbe. Leur 6chec nous a forces B utiliser une seconde voie, dans laquelle ce groupe est present en tant qu'ac6tate avant l'introduction des carbones 1363 22 B 27.
1364
Me. 16
L'aldBhyde 2,fournit l'acbtate dIeno 1 (huile) [Ac20, AcOK, K2C03, (ll)] dont l'bpoxydation par l'acide p.nitroperbenzorque conduit directement B un melange (2:l) des deux ac6toxy-20 ald6hydes 9, Cette transposition _in situ est remarquable, car Barton et ~011. (12) ont trait6 un ac6tate d'6nol semblable 5 7 par different8 peracides et ont toujours isold un melange d'Bpoxy-acgtates tels que g. t
I
I
on
0
72 “7c R
R
e
8
Le mglange 2, traits par le magnesien 1, puis par p.TsOH donne les diols lOf dont l'hydrolyse (Na2C03) donne un melange d'alcools 11 La chromatographie en [6pimBre le plus polaire p1 : F = 87Oc, 1~1, = 26O]. couche mince de l'extrait de la reaction de Grignard montre la pr6sence de 2 groupes de 2 produits. Le m6lange le plus polaire est t&s nettement majoritaire et a et6 utilisd pour la suite des r6actions. Les produits finaux de cette sequence nous permettent de conclure que nous avons travail16 sur un melange d'bpimSres en C-20 et par suite d6montrent une s6lectivit6 en C-22 de l'addition de l'organomagn6sien. Les dials lo, trait6s par l'hydrure de lithium et d'aluminium, conduisent aux trials $2_ (6pim&re le moins polaire F = 127"C, L'oxydation de ce melange par Ag2C03 selon FBtizon (13) donne ]a(b = +lP). lea a-c6tols l;s (sol. amorphe lalD = -38O) et e (sol. amorphe IaID = +39’).
c?+d? A0 OH
H
H
R
R
R
II
III
IQA
OH
H
A
OH t et non 1,cursi,som$resattendus,10s.
11
A H
+i
12 OH
Ro. 16
1365
Les deux produits finaux de cette sequence ont Bt6 &par& par chromatographie sous pression sur une colonne de silice G (Merck) en &luant avec le m6lange benzsne-acgtate d'bthyle 8:2 ; leurs spectres de RMN presentent des diffgrences notables au niveau du dGplacement chimique des m6thyles 18, 19 et 21, tandis que leurs spectres de masse sont identiques, La configuration du C-20 des cucurbitacines a 6tb d6finie par radiocristallographie comme 20-S (14), et il lui correspond une difference de rotation mol&culaire entre le diacetate de 1 et son d&iv6 15 AMD= -505, L'analogue de 15 en s&rie stgroPde,G,a dt6 p&par6 a partir de la p&gn&olone selon (7) 5 = 114OC, ]a]U +1210]. La diff&rence de rotation moleculaire entre -13 et 16 est : AMb = -568 ; celle entre 14 et 16 : ALMn= -262. Nous pensons done que c'est le compos6 l3, et non son diast6r&oisomkre 14. aui a la configuration 20-S des cucurbitacines. q
Une r6action caracteristique des cucurbitacines est la d&gradation par l'acide periodique de leur chalne latdrale en une m&thyl-c6tone analogue 3 -15. Nous avons pu verifier par chromatographie en couche mince que le traitement de l3, 9',et 16 par l'acide periodique selon (15) donnait bien les m8mes produits de reaction (avec ouverture du cyclopropane). Les spectres i.r., u.v., de r.m.n. et de masse de tous les produits, ainsi que les analyses des produits cristallis&, sont en accord avec les structures indiqubes. Ce travail a ben6fici6 d'une aide de la Ligue Nationale Franqaise contre le Cancer. La SociBt6 Hoffmann-La Roche (Bile) nous a aides par un envoi d'aldghyde 2 et de mgthyl-butynol, et par une subvention.
1366
No. 16
Bibliographie
1.
0. ALBERT, T. DJETCHA, E. LAGRANGE, M. AUROUSSEAU, P. FORGACS, J. PROVOST et T. TIBERGHIEN, Chim. ThBr., 1, 205 (1970).
2a. G. BIGLINO, J.M. LEHN et G. OURISSON, Tetrahedron Letters, 1651 (1963). P. TUNMANN, w. GERNER et G. STAPEL, Ann. Chem., 69'1,162 (1966). 2b. G. BIGLINO et G.P. VICARIO, Att. Acad. Sci. Torino, 96, 1 (1961-1962). 3.
D. LAVIE et E. GLOTTER, Fort. Chem. Org. Naturst., 2,
307 (1971).
4.
J.W. ApSIMON et J.M. ROSENFELD, Chem. Comm., 1271 (1970).
5.
J.R. BULL et A. TINNMAN, Chem. Comm., 921 (1972).
6.
B.M. KAPUR, A. MANNAN et G.R. DUNCAN, Chem. Comm., 775 (1971).
7.
R.F.N. HUTCHINS, M.J. THOMPSON et J.A. SVOBODA, Steroids, 15, 113 (1970).
8.
A. FURLENMEIER, A. FURST, A. LANGEMANN, G. WALDVOGEL, P. HOCKS, U. KERB et R. WIECHERT, Helv. Chim. Acta, 50, 2387 (1967).
9.
R. AHMAD et B.C.L. WEEDON, J. Chem. Sot., 2129 (1953).
10.
R. RATCLIFFE et R. RODEHORST, J. Org. Chem., 33, 4000 (1970).
11.
F. JUNG, These, Universite Louis Pasteur, Strasbourg, 1972.
12.
P.G. FEAKINS, Thsse, Imperial College, London, 1968.
13.
M. FETIZON, M. GOLFIER et P. MOURGUES, Tetrahedron Letters, 4445 (1972).
14.
S.M. KUPCHAN, C.W. SIGEL, L.G. GUTTMAN, R.J. RESTIVO et R.F. BRYAN, J. Amer. Chem. Sot., 94, 1353 (1972).
15.
P.R. ENSLIN, J.M. HUGO, K.B. NORTON et D.E.A. RIVETT, J. Chem. Sot., 4779 (1960).
SYNTHESE DE LA MAINE
Mated in Great Ihitaln.
LATERALE DES CUCURBITACINES
Franqois de REINACH-HIRTZBACH et Guy OURISSON Laboratoire de ChimieOrgan&e des Substances Naturelles, associ6au CNRS, Institut de Chimie, Universit.6Louis Pasteur, 1 rue Blaise Pascal, 67008 Strasbourg (France). (Reooived in UK 27 February1973; acoeptedfor publioation8 Muoh 1973) Les cucurbitacines, triterpsnes t6tracycliques formant des glucosides amers, laxatifs et cytotoxiques (l), pr6sentent, sur une chaine laterale isooctanique semblable B celle des st6rols, une vari6t6 de fonctions oxyg6n6es. Les plus simple8 sont oxyg6ndes en 24 (2a) ou 24 et 25 (2b) et les plus complexes cornportentun systsme dihydroxy- (ou hydroxy-ac&oxy)-Bnonique caract&ristique, comm par exemple la cucurbitacine 11 (3). Divers essais ont 6t6 tent6s pour synth6tiser le squelette t6tracyclique des cucurbitacines (4,5) mais en vain jusqu'ici. En outre la mise en place des fonctions multiples prdsentes dans les chaines laterales du type 1 n'a pas encore 6t6 r6alisde. Une br&ve note relative B la synthsse de ces chaines latdrales ne d6crit en fait que celle de chaines fortement oxy&&es, sans rapport direct avec les cucurbitacines (6). Nous ddcrivons la synthese de la chaine latdrale des cucurbitacines dihydroxy-6noniques 2 partir du substrat tetracyclique st6roTde 2 (7). Une premisre voie a permis d'obtenir le d&iv6 d6soxy-20 5. L'aldbhyde 2 a &tb trait6 par le magn6sien de 1'6ther t6trahydropyrannique du mbthyl-3 butynol 2 (81, puis par une trace d'acide p.tolu&e sulfonique dans
le m&thanol. Les diols propargyliques obtenus ', (huile), trait6s par LiA1H4 (91, conduisent aux diols &hyl&niques 2 [isomere le moins polaire : F = 105O, IaID= +210]. Une oxydation du melange 2 (Cr03, Py) (10) donne la c&one 5 (F = 174O, ]a],= +23"). Divers essais ont 6t6 tent& sur la c&one 5 pour introduire en a du carbonyle le groupe hydroxy-20 manquant par autoxydation basocatalysbe. Leur 6chec nous a forces B utiliser une seconde voie, dans laquelle ce groupe est present en tant qu'ac6tate avant l'introduction des carbones 1363 22 B 27.
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Me. 16
L'aldBhyde 2,fournit l'acbtate dIeno 1 (huile) [Ac20, AcOK, K2C03, (ll)] dont l'bpoxydation par l'acide p.nitroperbenzorque conduit directement B un melange (2:l) des deux ac6toxy-20 ald6hydes 9, Cette transposition _in situ est remarquable, car Barton et ~011. (12) ont trait6 un ac6tate d'6nol semblable 5 7 par different8 peracides et ont toujours isold un melange d'Bpoxy-acgtates tels que g. t
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c?+d? A0 OH
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OH
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11
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Ro. 16
1365
Les deux produits finaux de cette sequence ont Bt6 &par& par chromatographie sous pression sur une colonne de silice G (Merck) en &luant avec le m6lange benzsne-acgtate d'bthyle 8:2 ; leurs spectres de RMN presentent des diffgrences notables au niveau du dGplacement chimique des m6thyles 18, 19 et 21, tandis que leurs spectres de masse sont identiques, La configuration du C-20 des cucurbitacines a 6tb d6finie par radiocristallographie comme 20-S (14), et il lui correspond une difference de rotation mol&culaire entre le diacetate de 1 et son d&iv6 15 AMD= -505, L'analogue de 15 en s&rie stgroPde,G,a dt6 p&par6 a partir de la p&gn&olone selon (7) 5 = 114OC, ]a]U +1210]. La diff&rence de rotation moleculaire entre -13 et 16 est : AMb = -568 ; celle entre 14 et 16 : ALMn= -262. Nous pensons done que c'est le compos6 l3, et non son diast6r&oisomkre 14. aui a la configuration 20-S des cucurbitacines. q
Une r6action caracteristique des cucurbitacines est la d&gradation par l'acide periodique de leur chalne latdrale en une m&thyl-c6tone analogue 3 -15. Nous avons pu verifier par chromatographie en couche mince que le traitement de l3, 9',et 16 par l'acide periodique selon (15) donnait bien les m8mes produits de reaction (avec ouverture du cyclopropane). Les spectres i.r., u.v., de r.m.n. et de masse de tous les produits, ainsi que les analyses des produits cristallis&, sont en accord avec les structures indiqubes. Ce travail a ben6fici6 d'une aide de la Ligue Nationale Franqaise contre le Cancer. La SociBt6 Hoffmann-La Roche (Bile) nous a aides par un envoi d'aldghyde 2 et de mgthyl-butynol, et par une subvention.
1366
No. 16
Bibliographie
1.
0. ALBERT, T. DJETCHA, E. LAGRANGE, M. AUROUSSEAU, P. FORGACS, J. PROVOST et T. TIBERGHIEN, Chim. ThBr., 1, 205 (1970).
2a. G. BIGLINO, J.M. LEHN et G. OURISSON, Tetrahedron Letters, 1651 (1963). P. TUNMANN, w. GERNER et G. STAPEL, Ann. Chem., 69'1,162 (1966). 2b. G. BIGLINO et G.P. VICARIO, Att. Acad. Sci. Torino, 96, 1 (1961-1962). 3.
D. LAVIE et E. GLOTTER, Fort. Chem. Org. Naturst., 2,
307 (1971).
4.
J.W. ApSIMON et J.M. ROSENFELD, Chem. Comm., 1271 (1970).
5.
J.R. BULL et A. TINNMAN, Chem. Comm., 921 (1972).
6.
B.M. KAPUR, A. MANNAN et G.R. DUNCAN, Chem. Comm., 775 (1971).
7.
R.F.N. HUTCHINS, M.J. THOMPSON et J.A. SVOBODA, Steroids, 15, 113 (1970).
8.
A. FURLENMEIER, A. FURST, A. LANGEMANN, G. WALDVOGEL, P. HOCKS, U. KERB et R. WIECHERT, Helv. Chim. Acta, 50, 2387 (1967).
9.
R. AHMAD et B.C.L. WEEDON, J. Chem. Sot., 2129 (1953).
10.
R. RATCLIFFE et R. RODEHORST, J. Org. Chem., 33, 4000 (1970).
11.
F. JUNG, These, Universite Louis Pasteur, Strasbourg, 1972.
12.
P.G. FEAKINS, Thsse, Imperial College, London, 1968.
13.
M. FETIZON, M. GOLFIER et P. MOURGUES, Tetrahedron Letters, 4445 (1972).
14.
S.M. KUPCHAN, C.W. SIGEL, L.G. GUTTMAN, R.J. RESTIVO et R.F. BRYAN, J. Amer. Chem. Sot., 94, 1353 (1972).
15.
P.R. ENSLIN, J.M. HUGO, K.B. NORTON et D.E.A. RIVETT, J. Chem. Sot., 4779 (1960).