Synthese de pyridines par cyclisation de systemes azatrieniques

SYNTHESE DE PYRIDINES PAR CYCLISATION DE SYSTEMES AZATRIENIQUES G.

FGquipcde Rechcrchc (Rrccked

DACPHI~‘:

B.

Associtc

au C.5.R.S

in France

J~rt~~_t.ot:x. A. KERGOWARD* and D. PI..NM

C October

1976:

Ko. 392. CnivcrsirC Htcriwd

de Clcrmont.

in rhe UK /or publira~mn

H.P. 45. Ml?0 23 Notember

Aubikre.

France

1976)

R&D&L cyclisation en pyndmer dcs ~rnuw d’aldthyder o-p Cthgkniqucs et d’allylamme w produir a 25’. sous I’action calalytquc du rysI*mc basiqw sodium-all~~i~nc, elk concerrw les carbone en (I de la chainc aminCe cl 6 de la chainc aldChydique. Des argurncnrs en favcur d’unc cyclisarion carbanioniquc son! avancCs. Un deuxitmc lype de cyclisation a Ctt obxrvt sur un sysrtmc aTa. hentntnique qur fournit un~ pyridine i IZV CI en I’absencc de systeme catalytique. (‘ctte rCacrron donr on n’a pas Irow! d’autrc exemplc tcmbk purcmenr rhermique AMrsct-The cyclisawon of [mines from a.&unsaturared aldchjdes and allylammc IO p)rldmcs has bccn studted. AI 25’. the catalytic action of the haste system sodium-allowimene give\ a first I)JX of cycltsatlon bindmg the u carbon of rhc ammo cham IO Ihe 6 carbon of the aldch!dlc one Argument\ m ourof .I idrhanmnlc c)cllwlwn .src ad\ anccd A \!\lcrn uhlih g~\c\ J pjrldmc al IW’ m rhc \ccond ~)pc of c)ch\auon I\ oburtcd III the GM of J Ltrahcwrlcnl; absence of an\ GII;~!IK ~~~trrn .I’hl\ r!pe of rca<‘lwn I\ no! dewlhcd m rhc hrcrarurc and wem\ purch thermal

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la cyclisation des systemes aratritniques. ala-l, aza-2, ara-3 hexatrieniqucs tels que 1, 2 et 3 a Ctt peu Ctudiee.’ La litttrature donne seulement quelques exemples de cyclisation de systemes aza-I hexatrieniques. C’est le cas de la preparation dcs dihydropyridincs 4a”.-a et 4b.’

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Dans un travail precedent.’ nous avons montre que lc systemc azatritnique Sa, conduit i I’o-parvoline 101, et a ses derivts di- et tttrahydrogenes. Cette reaction se pro&it B temperature ordinaire. clle esl cataJysCe par le sysleme basiquc sodium-aJlo-ocimene (12tl2b) qui favor& de plus des isomerisations. commc celle de la N-methyl diallylaminc en N-mtthyl dipropknylamines.’ Nous donnons dans le Schema I. le rnkanisme reactionnel propose. En presence de hate. l’imine gr, donnerait lc carbanion 6a puis Jc systemc protone aza-3 hexatrienique 3a @a, ou 3aI). Ia cyclisation

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pourrait avoir lieu soit sur le carbanion ara-3 heptatrienylique 7s: derivant de 3a soit sur le systeme ara-2 hexatrieniquc 2.a:. Nous rcviendrons plus loin sur lcs arguments qui nous font pencher en faveur d’un mecanisme carbanioniquc. Kemarquons quc les carbanions araheptatrienyliques n’ont pas CtC envisages dans la litterdturc commc intermediaires possibles de cyclisa[ion, contraircment aux carbanions purement carbones heptatriinyliqucs qui donncnt des cycloheptadienes.‘-” Par aillcurs, le Schema I permet de prevoir en partanf des imines de depart 5. les cyclisations sur les systemes cuivants: ‘Type A: Aza-2 hcxatritnique 2 ou Carbanion Aza-3 heptatrienylique 7; Type E: Ala-3 hexatrienique 3. ou Carbanion Aza-4 heptatrienylique 6. ou Carbanion Ara-3 heptatrienylique 7. II nouc a paru interessant de poursuivre I’etude de la reaction de cyclisation de systemes azatritniqucs pour preciscr le domaine d’application et Ctudicr scs orientations possibles. I.‘iminc du methyl-2 pentene-2 al donnc uniquement unc cyclisation de type A.’ nous donncrons d’autres exemples air des cyclisations de type B sont obscrvtes. Nous etudierons successivemcnt les rtactions de cycliwtions, et la structure dcc produits obtcnus.

Les rtsultats de I’action catalytiquc du systeme basiquc sodium-allo-ocim&ne cur les imines de I’allylamine et d’aldthydes a.&&hyltniques Ctudifs cant mentionnts dans le Tableau I et le Schtma I.

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et 3e: (le methyle de la chaine aminke itant en position cis par rapport I l’arotc), en plus de la pyridine attendue de type A 18~ obtcnue avcc un rcndement de It% sculemcnt. Par contrc a 90’ et en presence de base, la meme imine conduit i la pyridinc I&: (80%) mais aussi a la pyridine 11~ (20%) de type H. Darts les cxemples suivants. la reaction de cyclisation de type A est impossible (pas d’hydrogene sur le site carboni en 6 de I’arote ou d’hydrogene mobile). Ainsi I’a~thylcinnamaldthydc donne I’imine sd, avec I’allylaminc. A temperature ordinairc. en presence de base. cette iminc donne lcs tnamines 3d, et 36:. le methyle de la chainc aminee &ant en cis de I’arote. Ces Cnamines chaufftes a I?@‘. en I’absencc de bases. donncnt la pyridine lid: de type B. 18 formyl-IO camphenc donne I’imine 28 avec I’allylamine. LYnamine 21 n’a pas tie isolec mais le produil de la reaction a 120” et en presence de base est la dihydropyridine 22 de type B. I’aromatisation &ant impc)ssible sans rearrangement. Des reactions qui vienncnr d’etrc citees. I’unc a un mecanismc clair, c’cst la cyclisation H chaud et en I’absence de base, des Cnamincs 3d, et 3d: en pyridine 1 Id:. II s’agit la d’une cyclisation de rype Clectrocyclique classique. la temperature de reaction &ant du meme ordrc de grandeur que celle des systemes Irieniques purement carbon&.’ On a ainsi un argument important en favcur de la cyclisation carbanionique 7+8. Toutes les cyclisations de type A sent catalysees par les bases. CI elles SC deroulent a tempkrature ordinaire. ou en dessous. Par contre, Ioutes les cyclisations de type H se produisent a une temperature de I’ordre de loo”. Ainsi a froid Se, donnc uniquement la cyclisation de type A. il faut chauffer i 90’ pour voir apparaitre un compose de type B et on peu~ penser que la formation de 11~ ne se produit pas par I’intermediairc d’un carbanion. Dans ce cas. nous constatons des differences d’orientation selon la temperature. la cyclisation de I’imine 28. B chaud seulement, montre encore quc les cyclisations de type B sont mains favorisics que celles de type A. Par ailleurs. nous avons deja fait remarquer’ que les cyclisations de carbanions heptatriknyliques avaicnt lieu a bassc lempkrature. -. 30” pour le carbanion non subsIiItk,’ now awns done apporte ici dc nouveaux fails cxp&imentaux qui Ctayent I’hypothenc de la cyclisation d’imines de I’allylaminc et d’aldehydes a.&&thylCniqucs en milieu basiquc par des systemcs carbanioniques ala-3 heptaIri4nyliques. Kous n’avons pas caracterise de pro&its de cyclisation dans lc cas dcs imincs des B-mCIhylcinnamaldChydes 23

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16b et 24 des formyl-9 limonencs 27 et 28 et de I’imine steroidique 29. la premiere &ape de la reaction consistc a arrachcr un proton en n sur la chaine aminee. Une reaction concurrentc donnc un carbanion en S sur la chainc aldehydique. Dans lc cas dcs imines U et 24. on peut pcnser quc la presence du noyau phenyle rendrait 25 beaucoup plus stable que 26 et la reaction nc se poursuivrait pas. Au tours de ce Irwail. nous avons surtout uIilisC les bases issues du melange sodium-allo-ocimene. Nous avons pourtant observe la formation d‘a-parvoline lb: en ajoutant la diallylamine, precurseur probable de I’iminc SI:’ H une solution de naphtaltnc-sodium. Ce pro&de nous a scmble plus difficile a mettle en oeuvre quc la simple addition (en faible quantite) de sodium et d’allo-ocimene. nous I’avons done abandonne. Par contrc nous n’avons pas observe de reaction de cyclisation de I’imine Sa, avcc le systeme basiquc Bu1.Ltetrrmethyl Cthylenediamine (TMEDA). On sait d’ailleurs que lcs lithiens s’additionnent SU~IOUI aux imines.” Cependant. puisque la reaction initiale de cyclisation dcs imines CSI une isomkrisation de doubles liaisons, on pourrait envisager d’utiliscr d’autres systemes basiques isomkrisants comme I’amino-3 propylamidure de potassium.”

Swuctures des prod&s obrenus Nous donnons dans lc Tableau I. les produits obtenus avec neuf imines de I’allylamine et d’aldehydes o.Bethyleniques. Les pyridines obtenues (Tableau I) son1 identifees par leurs caracttristiques spectrales. leurs analyses. le dosage de la fonction basiquc dans I’acide acetiquc par I’acidc perchlorique, leurs picrates. Elles presentent labsorption UV caractkistique dcs pyridines’ cntre 260 et 262nm (t 2tMO a 3500). Les spectres IR montrent Irois bandes caracteristiques des doubles liaisons C=N et C=C du noyau pyridiniquc entre 1450 et 16SOcm ‘:I0 l46&148Scm ‘; lWl6OOcm ‘; l5701620cm ‘. Dans chaquc cas, I’analyx du spectre de RYN du proton permet d’a8irmer que la pyridine obtenue possede les caracteristiques d’un seul des produits de rype A ou B envisages dans Ic Schema I 1.e nombre des protons en a. 8. y de I’arote. leurs deplacements chimiques (8.0 i 8.6 ppm en Q. 7.0 a 7.6 ppm en y. vcrs 7 ppm en @). permettent de connaitre le type A ou H des pyridines obtenucs par cyclisation des imines 8b,, Sb,. 14. 18. Se, et 8d, (‘Tableau 2). L’analyse complete des spectres de RMN donne dcs elements comH

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‘16 ditTtrc de IS par I’ahunce de I’Cthyle en ! plementaires sur leur structure. Le Tableau 3 donne les &ments les plus caracteristiqucs des spectres de KMN des pyridincs synthetistes: deplacemcnts chimiques des protons, des methyles, des methyltncs du cycle pyridinique, constantes de couplages des protons pyridiniques. Les constantes de couplages observees se trouvcnt dans I’intervalle donni par la litterature.” L’hydrogknation de la pyridine 15 par le sodium darts I’ethanol conduit aux dcux decahydroisoquinokincs rrans u et B 32. et 33. Eru&~ R.VS dttx priditwr dimiu\ du p-pint%c~ la pyridine 16 n’etait pas attendue; aussi on a voulu confirmer sa structure par une analyst KMN complete

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avcc un reactif de deplacement B I’europium (Tableau 4). IR reactif permet d’identifkr tous les protons et d’effectuer une analyse en premier ordrc. Au remplacement pres du signal de I’ethyle en 13 par celui d’un hydrogenc, les pyridines 15 et 16 ont dcs spectres de RMN trts semblables. Ies pentes des droites obtcnucs en portant les deplaccments chimiques en fonction dcs concentrations relatives reactiflsubstrat, sont tres voisines pour les protons scmblables de IS et 16 et de 15 et de I’a -parvoline 10s:. la dihydropyridine 22 est obtenuc par une cyclisation de type B en chauffant I’imine 20.22 est idcntitiee par son spectrc de RMN qui presente H 1.70 ppm un signal correspondant i un proton Cchangeablc par QO carac-

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Prtparalion par chauffagc a l2OT dcs tnamincs #, et 3&. dIsIilla&on Eb,, 9&9S”. punfication par chromakrgraphk sur colonne de gel de silice (CluanI cyclohcxanc~act~aIe d’tthyk S&.(o). Analyst C,.H,,N. Eneur sur la masse moltculairc par dosage. mftrieure a O.S% RMN H (CCL) 6 Ippm) 6.9al.3 Im. SH. C.H,); I.00 (I, 3H. Me de Et-S). UV (dmxanncl A,. 2fXJnm (e = 3SOO).IR (purl I465 cm ‘, IS60 cm ‘. IS80 cm-’ GN CI CK de pyridinc). IXhydropyridinr 22 PrtparaIion par proctdt a. puis chauffage 4 h a 120”. disIiJlatin Eb,, I IS-l2(p. punlication par chroma~ographk sur colonnc de gel de s~hce (tluan~ cyclohcxane-ac&aIe d’tthylc 6WOJ. RMN ‘H ICCLI 6 Ippml 8 20 flargc. 2H. H tthyltnrques en a de I’arore 7.24 (large. IH. H trhyltniquc en fl de I’uo~el; 2.2s Is. 3H. Me trhykniquel; 1.70(s. IH.tchangcabk par l&O. N-H); 0.8 a 2.8 (m. 8H. H dcs cycles du camphtrrcl. Enominer k, PrtparaIion Tableau S.

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EMmines 36, 4r w, Prtpararion par proctdt Tabkau S.

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(al Ix\ ~mi~h~lctnnnmaWCh~de\ I< EI 1. Ic\ form>l.Y Itmoncncs t CI /. onr c'rC\Cparcs par chromalographtc wr wlonnc de gel de \iltcc (Cluanl cyclohcranc.acilale d’cth}lc XGZOI fb) Irs dinitro-2.4 phtnylhydraxwcs dcs formyl-IO p-pitincs E CI % otx Cti dpaks par chromatographv sur cwchc mtnce dc gel de vltcc liluant s~~lohcraw.acClaIr d’Cthyk 95-S). F Xl-!O!‘C. F Ii0 I?!*(’ Analjw C,-HALN.. 1~ mClangc -70 de\ formyl-IO ~pttincs 1. CI E oblenu 3. partu du &pm-&c livogyrc. [a],,:’ - - 16’. po\Gdc un pouvotr roralotrc [a],” 6Y.C” (c‘ 16. EIOIII (c) lr formyl- IO camphhne CI I’tminc corrcspondank 20 SEpr&cntcnr 5oil commc un isomkrc % ou E. soil commc un rn4lange Z I E. Id) I.‘alMutwt dcs m&hykc I8 CI 19 de 2% CI de 29 CSI faire par applicarion dcs rtigks de Zurchcr m

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Tableau 6

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donnc kr principalc\ carac~&is~iqucs RMS dc la chaine aldChydrquc dcs immes CI de\ aldChydcs o$.Cthylimquc\ I.e\ caracltnsriqucs compkles de ccc produils sonI dorm&es danr Rcfs. 19 Cl 21. L’Cthyl-2 hex&e-E-! al CI I’oCthykinnamaldthydc sonI prCparCs par &action d’aldolisalioncrolonl~l~n rcspccrrvcmenr i parlu du hulyraldthydc” CI du benraldChyde CI du buryraldt. hyde.“’ I.er 8-mCrhylctnnamaldCh)des. kc form)l-9 hmon(nc\. kc formyl-IO r9-pin&ncs et k formyl-IO carnph& son! prCparCs par formylalion dc Vdsmeicr respectivemen! selon Refs 25-?7. CI Refr 27 CI 28. rcspcclivcmenl. Altnbulmn de la conhgurartin 2 ou E de la douhk liaison conlug& au carbonyk des B-mt~hykmnamaldChyde\. de\ formyl-9 limo&es. dcs formyl-IO fi-pin&s I3 (Tabkau 6) scion la rtgle dc Jackman CI Wiley.” Dans ks d&iv& CthylCniqucs. k m&hyk en cir d’un groupcmcnr aJdChydiquc C\I &placC vers ks champs faibks de O.Zppm par rapport i un m&hyk en frunr. h’ous altribuons a I’trhyl-2 hcx&~~-? al la conhgurallon E car les rCa&n\ d’aldolisation-croronis!ion conduiccnf en &&al i cctlc conhguralion.” La configuration E de I’a-crhykinnamaMChyde ohlenu par aldolisarion-cro!onisalion du hen. zaldChydc CI du buryraldChydc a CIC Clablie par passage 1 I’acide corrccpondanr E.” la conhguralion E CSI arlrihuCe a la doubk liaison C.171C-2U du tr&ahydropyrannyloxy-30 prCgnad$ne-5. 17 al-21 29a car la rtacrmn de Wadsworth” donnc I’akool E dans de\ ca\ analoguc\ comme ccltri de I’h)drox)-38 5o.prCgntne.F. 17 (20) al-21.”

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Cfhcr rtrrahydropyranniquc 29a selon Refs. 34 CI 35. On oblrcnl un vul &her diaslCrCoiso&re 51 la prCparalron CSI elTectu& s&n Ref. 34 fun uul signal pour chacun des mClhyks IR er 19). dcux si la prCparzGon CSI cflec~ti s&n Ref. 35 (deux smux pour Me-19. Tahkau 6). Autrcs carac!Cnshqucs de 29a prCparC celon Ref. 35. rcndcmcn1 SOS. F l~4-17?C. lo],” -64’ (c 0.1, CHCI,). L’iminc 29 crl prCparCc i parur de I’aldihgdc prCcCdcnf 29a.” [al,” -55” (c 0.9. CHCI,).

‘I_. Eisncr et J. Kulhan. Chtm. Rtt. 72. I 11!37!). Craig. L. Scharfgcn CI W. P. Tyler. 1. .Am. Chtm. Sot 7@. 1624 (194U); ‘G Krow. E Mrchertzr CI K. C. Ramcy. Ttfrahtdeon I.tfftrs 3653 (1971) 1’ M Patrick. Jr. 1. Am. Chtm. Sot 74. 2984 (1952). Y;. Dauphin. L. David. H. Jamilloux. A Kergomard CI H. Veschamhre. Ttvahtdron 1. 1055 (1972). ‘R B Bares. W 11. Dcmc\. D. .A. McComhs and D I<. Porrcr. J .4m. Chtm SK. 91. 4608 (IW9) ‘c;. Dauphin. &I/. Sot. (‘him. Fe. 1208 (197C); CI rCfCrcnco CllCCS. ‘A. I. Chalk, Ttrrahtdron W. I387 (1974). ‘Nguytn ‘Trong Anh. I.rs ri&r dt Ukdwvd-Hoflmann. FAixKncc. Pans (1970). ‘R M Sher\lcm CI G C Ha\\lcr. Sptc-fn~mtfric Idtnfificafion of Ogonic Compounds. p. 166. Wiley, New York. 1967. “A. R. Karnrzky. Phw’col Mtfhods in Heftmcycfic Chemirfey. Vd. 2. p. 247 Academic Press, New York. 1%7. ‘.J C S Ma CI 1:. N Warnhoff. (‘an I Chtm. 4.3. I849 (1965) “I. M. Jackman CI S Sbzrnhell. .4pp/icafionr Nucltarhfagntfic Rtsonanc-t Sptcfmscopy in (Sonic (‘htmirfry. p. 307. Pergamon Press. New York, 1%9. “1. A. Joule. G. F. Smith. Hntmcwlic Chtmufry. p. 21. Reinhold Company. London (1972). “B 1. Wakefield. O~undifhium (*ompowsdJ. p. 109. Pergamon Press. New York. Iy74 “C A Brown. (‘htm (‘ommun. 222 (1975). “A. M. Abedikian. J Chapur. S (‘offi S’Kcfsia. 1. Dausquc. A. Kergomard. J. M. Rondicr CI H. Taulou. Bull Sot. C’him. Fe. 95

“D.

of

Pripararion dt 17 tf I6 11s aldthydcs I7 sonI prtparts par r&a&n de Meyers’ H ptiir de la dim&hyl-2.2 cyclopcnranone. Rendcmenf 45%. RMS ‘H (CU.) 6 @pm) 9.X7 (d. IH. J R Hr. H aldthydiquc); !.R? (large. IH. H trhyltniquc). 2 8 i 3.15 (m. 2H. CH, en a de la double lialson Cthykmquc); I.15 (s.6H. 2 Me);0.8i 2.2 lm.4H. ?CH,). la dim&hyl-2.2 cyclopntanonc CSI oblenuc par m&hylalion de la cyclopcnlanonc s&m Conia” cl sCparalion avec unc colonnc Scsrer Faust A 100 dcs aulres isomtres mCrhylCs 1.c pourcenme dcs isomtrcs Z CI E dcs aldChy&s 17 CI de\ imincs I6 es1 dtfcrmint par CPV (7&30 dans les dcux cas).

(1966L “K.

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L4rrtn

Prkpamfwn dt 29 Lr ICfrahydropyrannyloxy-30 androsr&nc.S one-17 CSI prCparC par aclmn du dihydro-2.3 pyrannc sur I’akool correspondan selon Ref. 34. Recristallisation dans I’ac&onc: purifkafion par chromarographe sur colonnc dc gel de UIICC ICluant cyclohexane aiC~a~e d’ilh\lc ,C-?~I Hen&men! 6& F l’&l‘l’(‘ la!,“’ -?? (c 0.1: CHCI,). [a], rorarion pour la raic juanc du mcrcurc RMN ‘H (CCCI,) 6 (ppm) 5.3 (large. IH. Hb): 1.0 (I. 3H. Me-19); 0 85 (s. 3H. Me-18); I’almbution der mCthyks IR et 19 ~$1 faltc par lcs r&gks de Zurcher.” La prCscncc de deur signaux seukmenr pour Its mtrhyks 16 CI I9 nous fail conclurc i I’ob4enlion d’un scul dcs deux &hers dtas~troisomtrer postibles 1.t tCtrahydropyrannyloxy-3B androsltnc-5 one-17 donne par rbcrmn de WadsworthI’hydroxy-3p prCgnadilnc-5.51?20) al.21. Rcndemcnr 505G. F 171176’C. [a],” -w cc 0.1. CHCI,). RMN ‘H (CDCI,) 6 (ppm) 9.75 (d. IH. J:, m a Hz. H.21): .( 75 cd. IH. J% :, X HI. couplapc all)hque J, Iti 2 HI. H-20). s 3 (large. IH. H6); 3.6 (large. IH. H-30): 2.0 (5. IH. Cchangeabk par D,O. H dc OH); 1.05 (5. 3H. Me-19); 0.90 (s. 3H. Me-IQ; I’attribution der merh)lc\ IX CI I9 e\l firlrc par lcs riglcs de %urchcr a partu dcs dCpla&mcnrs clumiquer dcs m&hyks de I’hydroxy.3@ CoprCwninc.li.l’f2O~al.21 ” IRrCHCI,)168Ocm I(‘=()).I(rMcm

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