Terapêutica do mesotelioma

Artigo de Revisão Review Article

Bárbara Parente1

Terapêutica do mesotelioma Mesothelioma treatment Recebido para publicação/received for publication: 08.05.26 Aceite para publicação/accepted for publication: 08.06.14

Resumo Mesotelioma maligno (MM) é um tumor localmente agressivo e invasivo, com mau prognóstico, quase sempre fatal e que tem vindo a sofrer um aumento de incidência nas últimas duas décadas, prevendo-se um aumento em todo o mundo até ao ano de 2020, situação que reflecte o uso do pico de asbestos nos anos de 1960/1970. O número de mortes previstas nos próximos 35 anos ascende a 250 000. Em Portugal (ROR), a incidência é de 1,2/ /1 000 000/ano, no total do sexo masculino e feminino. Até recentemente, nenhuma nova terapêutica tinha oferecido melhoria, quer na sobrevivência mediana quer no tempo para a progressão. A mais significativa alteração na história no MM foi a descoberta de que os antifolatos, nomeadamente o pemetrexed, em combinação com cisplatinum, são activos nesta doença.Várias áreas de investigação estão correntemente a ser investigadas. A terapêutica com quimioterapia (QT) o mais precocemente possível e o uso de segundas linhas podem ser opções na perspectiva de melhoria de sobrevivência dum tumor altamente incurável.

Abstract Malignant mesothelioma (MM) is a locally aggressive advanced tumour, with bad prognosis and many times fatal, who have been growing in the last two decades with possibilities to be continue in all the world until 2020, showing use of pic asbestos to the years 1960/1970. Next 35 years the previsions of the deaths is more than 250 000. In Portugal (ROR) incidence is 1,2/1 000 000/year for total of the patients. Until now any new therapy showed advantage in the median survival and time to progression. The more important change whose the news than the antifolatos, particularly pemetrexed in combination with cisplatinum were actives in MM. Chemoterapy as soon as possible and second lines treatment it is very important thinking in the survival this fatal tumor. Rev Port Pneumol 2008; XIV (Sup.2): S35-S44 Key-words: Malignant pleural mesothelioma, treatment, chemotherapy, pemetrexed.

Rev Port Pneumol 2008; XIV (Sup.2): S35-S44 Palavras-chave: Mesotelioma pleural maligno, tratamento, quimioterapia, pemetrexed.

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Pneumologista, Serviço de Pneumologia. Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia.

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O mesotelioma maligno (MM) é uma neoplasia que tem origem na superfície mesotelial das cavidades pleural e peritoneal, túnica vaginal ou pericárdio. A primeira descrição patológica de mesotelioma foi registada por Klemperer e Rabin em 1931, que os dividiram em localizados – benignos e malignos – e difusos1. Habitualmente com uma prevalência de 8/1 (homens/ mulheres), atinge frequentemente pessoas com> de 50 anos. Oitenta por cento dos MM apresenta associação à exposição aos asbestos, mas apenas 5% das pessoas que trabalham com asbestos desenvolvem a doença2. Nos restantes casos em que se não encontra exposição a asbestos, pensa-se na existência de outros factores: genéticos, inalação de fibras sintéticas, exposição a radiações ou ainda etiologia vírica. O MM tem vindo a sofrer um aumento de incidência nas últimas duas décadas. Espera-se que venha a aumentar por todo o mundo até ao ano de 2020, reflectindo o uso do pico de asbestos nos anos de 1960/1970. Presume-se que nos EUA atinja o seu pico antes de 2010 e na Europa à volta de 2020. O número de mortes previstas nos próximos 35 anos ascende a 250 000. Em Portugal, a incidência é de 1,2/1 000 000 /ano, no total do sexo masculino e feminino. A associação entre a exposição a asbestos e cancro foi reconhecida pela primeira vez em 19553. Os asbestos classificam-se em dois tipos: serpentinas e anfíbolas. As serpentinas são fibras curvas, sendo a crisotile a mais utilizada, correspondendo a 90% dos asbestos comercializados. As anfíbolas são fibras longas e finas – incluem a amosite, tremolite, antofilite, actinolite e a crocidolite (Fig. 1). Raro nos países industrializados antes da década de 50, o MM tornou-se a partir da

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Fig. 1 – Corpo de asbesto.

II Guerra Mundial um tumor de incidência crescente, devido à larga utilização do uso de asbestos na indústria, aproveitando as excelentes qualidades do produto no isolamento térmico e na resistência à fricção. Apesar das medidas já tomadas para reduzir a exposição a asbestos, prevê-se que a incidência continue a aumentar nos próximos anos, como resultado do seu uso, particularmente as anfibolas, sobretudo a crocidolite, que é a mais carcinogénio, mais pela sua configuração do que pela sua composição química. O MM por exposição aos asbestos resulta de diversos factores: forma, composição química e características da superfície. A doença surge cerca de 30 anos após inalação das fibras, sendo este um fenómeno mais físico do que químico. O risco de MM é maior nas indústrias que manufacturam o mineral do que naquelas que o extraem das minas ou o transportam na sua fase natural. A partir de 2020, espera-se uma diminuição da incidência nos países desenvolvidos, fundamentalmente relacionada com a recente legislação para a redução da exposição a asbestos no ambiente de trabalho e no meio ambiente em geral. Por outro lado, pensa-se que o mesmo não venha a acontecer nos d e

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países subdesenvolvidos, esperando-se um aumento drástico devido à proliferação da utilização industrial e doméstica de asbestos e à fraca regulamentação existente4,5. O MM diagnostica-se habitualmente entre as 5.ª e 7.ª décadas de vida. Os sintomas de apresentação mais frequentes são dispneia e dor torácica não pleurítica4,6 – mais frequente nas situações mais avançadas, sendo progressiva e persistente, muitas vezes neuropática, devido a envolvimento pelo tumor do sistema nervoso autónomo e nervos intercostais. Dentro dos sintomas gerais, são frequentes a astenia e a anorexia, a perda de peso, a sudação profusa, a dor abdominal e a ascite. Acompanha-se muitas vezes de osteoartropatia hipertrófica. A morbilidade e a mortalidade desta doença devem-se à invasão local com atingimento de estruturas torácicas, levando a sintomas como disfagia, disfonia, síndroma da veia cava superior e outros, e à falência respiratória4,6,8. Embora seja um tumor raro, é muito invasivo. Há ainda descrição de síndromas paraneoplásicas, como a coagulação intravascular disseminada, a trombocitose, a hipoglicemia, a hipocalcemia3. Apesar de pouco comum, pode ocorrer metastização para o pulmão contralateral, cérebro e órgãos extratorácicos. O MM é quase invariavelmente um tumor letal da pleura e peritoneu e refractário às diferentes modalidades de terapêutica avaliáveis, desenvolvendo derrame e espessamento pleural (Fig. 5). O diagnóstico é, em grande parte dos casos, efectuado inicialmente pela telerradiografia do tórax. Exibindo um derrame pleural unilateral de grande volume7, desenvolvendo derrame e espessamento pleural progressivo (em meses) e dispneia – inicialmente devida ao derrame e posteriormente devida à restrição. No diagnóstico por imagem (não invaR e v i s t a

Fig. 5a – Mesotelioma – derrame pleural à esquerda

Fig. 5b – Mesotelioma – massas pleurais

sivo), a TAC é a primeira opção para o diagnóstico, seguida da RNM nos casos difíceis, pela sua capacidade de permitir várias incidências da pleura, parede torácica, vasos e diafragma. A PET tem o seu lugar no diagnóstico diferencial (entre espessamento e lesão maligna) e na determinação da extensão da doença. Apenas em 20% dos casos há sinais radiológicos de asbestos.

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Fig. 2 – Mesotelioma epitelial

Fig. 5c – Mesotelioma – derrame pleural à esquerda

O diagnóstico correcto de MM é difícil e muitas vezes feito já tardiamente, sendo fundamental para delinear uma intervenção terapêutica adequada. O diagnóstico diferencial inclui processos benignos e malignos, nomeadamente reacções inflamatórias, adenocarcinoma metastático da pleura, sarcoma e histiocitoma fibroso maligno, carcinoma sarcomatóide e sarcoma sinovial3. São frequentes as dificuldades diagnósticas entre adenocarcinoma e mesotelioma, sendo o diagnóstico diferencial efectuado através da imnocitoquimica, nomeadamente: Ck; Ck5/6; calretinina; trombomodulina TTF1; Moc-31; CEA; BER-EP4. No diagnóstico patológico, a citologia do líquido pleural apresenta uma sensibilidade de 26% a 30% e a biópsia pleural fechada apresenta uma sensibilidade inferior a 50%. A BAT sob controlo da TAC tem uma sensibilidade entre 60% a 86% e uma especificidade 100% (uma ou várias tentativas)32. A toracoscopia médica (sob sedação); toracoscopia videoassistida (> 90% sensibilidade) e com baixo risco de complicações. Histologicamente, o mesotelioma é classificado em três subtipos: epitelial (Fig. 2); sarcoma-

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Fig. 3 – Mesotelioma sarcomatoso

Fig. 4 – Mesotelioma misto

toso (Fig. 3); misto bifásico (Fig. 4). A variante epitelial é a mais comum, correspondendo a 50%-60% de todos os mesoteliomas3. d e

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No estadiamento do mesotelioma, não existem sistemas universalmente aceites, sendo os objectivos principais avaliar a operabilidade e fornecer informação prognóstica.

Dentro dos sistemas de estadiamento, referimos o proposto por Butchart e o proposto pelo International Mesothelioma Interest Group (IMIG) – TMN (Quadro I):

Quadro I ■ Estadiamento Boutchart – Estádio I – pleura ipsilateral, pericárdio e diafragma – Estádio II – parede torácica, mediastino, gânglios intra-torácicos – Estádio III – Ultrapassa o diafragma, com ou sem gânglios linfáticos – Estádio IV – metástase à distância ■ Estadiamento TNM T1-T1a – tumor limitado à pleura parietal ipsilateral, incluindo mediastínica e diafragmática T1b – T1a+ focos isolados na pleura visceral T2 – Tumor T1b e pelo menos 1: Envolvimento do músculo diafragmático Tumor na pleura visceral confluente e invasão do parênquima T3 – Tumor extenso mas potencialmente ressecável Envolve pleura ipsilateral parietal e visceral difusamente com pelo menos 1: Fáscia endotorácica Gordura mediastínica Tumor solitário ou completamente ressecável dos tecidos moles da parede torácica Envolvimento não transmural do pericárdio T4 – Tumor avançado tecnicamente irressecável Tumor envolvendo todas as superfícies pleurais ipsilaterais parietais e viscerais e pelo menos um: Múltiplos focos de tumor na parede torácica com ou sem destruição de costela Extensão transdiafragmática do tumor para o peritoneu Extensão directa para a pleura contralateral Extensão para um ou mais órgãos mediastínicos Extensão para a coluna vertebral Extensão para a superfície interna do pericárdio com ou sem derrame pericárdico, ou envolvimento miocárdico NX Gânglios regionais não avaliados N0 Ausência de gânglios regionais invadidos N1 Metástases broncopulmonares ipsilaterais ou hilares N2 Metástases subcarinais ou gânglios mediastínicos ipsilaterais, incluindo gânglios da mamária interna N3 Metástases mediastínicas contralaterais, gânglios na mamária interna contralaterais, gânglios supraclaviculares ipsi ou contralaterais ● Estádio I IA – T1aN0M0 IB – T1bN0M0 ● Estádio II T2N0M0 ● Estádio III Qualquer T3M0 Qualquer N1M0 Qualquer N2M0 ● Estádio IV Qualquer T4 N3M1

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Num estudo retrospectivo efectuado pela EORTC, os factores de prognóstico mais importantes foram o subtipo histológico, o estado geral, o estádio da doença (Fig. 6) na altura do diagnóstico. O tratamento cirúrgico é importante para o controlo dos sintomas major da doença, podendo aumentar a sobrevivência em doentes seleccionados. No entanto, a intervenção cirúrgica com intento curativo é extremamente agressiva, só sendo possível para uma pequena percentagem dos doentes. A grande maioria destes tem doença localmente avançada, idade avançada ou existência de comorbidades, factores que contraindicam uma intervenção cirúrgica, que por si só está já associada a uma alta taxa de morbidade e mortalidade. A sobrevivência aos 5 anos está estimada em menos de 25%6. Resta assim para muitos a QT e a RT como tratamento principal, sem prejuízo de outros tratamentos com intuito paliativo, nomeadamente a pleurodese31 (Fig. 7). A sobrevivência média dos doentes com MPM varia entre 6 e 18 meses, não sendo significativamente afectada pelas intervenções terapêuticas actualmente disponíveis (a sobrevivência dos doentes tratados é em média inferior a 12 meses após o diagnóstico)33.

Nem a cirurgia, nem a radioterapia isoladas têm trazido um aumento de sobrevivência. Os doentes que apresentam condições para serem submetidos a terapêutica cirúrgica, QT e RT – habitualmente estádios I com bons factores de prognóstico – poderão vir a ter um aumento da sobrevivência7. A sobrevivência geral dos doentes tem vindo a melhorar com o aparecimento de novas terapêuticas. Muitas atitudes futuras dependerão da melhoria do diagnóstico e da terapêutica:

Fig. 6 – Correlação estádio /sobrevida no mesotelioma

Fig. 7 – Pleurodeses por talcagem

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– a selecção dos doentes através do diagnóstico precoce; – melhor diagnóstico e estadiamento; – identificação de factores de prognóstico; – perfil de expressão dos genes; – novas terapêuticas, incluindo modalidades combinadas e inibidores da angiogénese. A QT para MM tem sido testada em monoterapia ou em vários esquemas de associação. Vários agentes demonstraram modesta actividade, taxas de resposta de 10 a 40%21,22 e baixas sobrevivência médias, têm sido registadas em ensaios de fase II. Na falta de

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eficácia dos fármacos em monoterapia, vários esquemas de QT em combinação têm sido usados. Uma revisão da literatura demonstra ser a QT baseada no cisplatino a opção mais efectiva em monoterapia23. Relativamente ao tempo óptimo para iniciar a QT, O’ Brien et al. compararam o tempo livre de doença e a sobrevivência global em doentes com doença estável que receberam precocemente QT (MVP; cisplatino ou carboplatino) versus QT tardia28, o tempo para a progressão foi significativamente mais longo nos doentes que receberam precocemente a QT do que na tardia (25 semanas vs 22 semanas, p=0,03) e sem significado na sobrevivência global (14 vs 10 meses, p=0,1). Sugerindo que o uso da QT deve ser precoce em doentes com bom estado geral. Um dos mais recentes e significativos avanços no tratamento de doentes com MM é o uso dos antifolatos. A maior parte dos estudos publicados dos MM nas últimas duas décadas são pequenos ensaios de fase II. Só dois ensaios de fase III em primeira linha estão avaliados. No primeiro, que incluiu maior número de doentes Vogelzand, usou cisplatino em 222 doentes com MM e num outro grupo de 226 doentes a combinação de cisplatino e pemetrexed24,25. A terapêutica combinada foi associada a uma melhor taxa de resposta (41,3% vs 16,7%, p<0,001) e a uma significativamente melhor sobrevivência média (12,1 vs 9,3 meses, p=0,020) comparada com cisplatino em monoterapia e uma sobrevivência ao ano de 50,3% vs 38% (p=0,012). Estes resultados levam-nos ao conhecimento de que a combinação de cisplatino com pemetrexed é a primeira terapêutica standard para MM (Fig. 10)33. No segundo ensaio, efectuado pela EORTC, avaliou-se outro antifolato. A combinação de raltitrexed, na presença ou não de cisplaR e v i s t a

tino foi, comparada com cisplatino em monoterapia26. Mostrou-se uma taxa de resposta de 23,6% vs 13,6% (p=0,056) e uma sobrevivência média de 11,4 vs 8,8 meses (intervalo de confiança de 95% de 10,1a15) e uma sobrevivência ao ano de 46% vs 40% (p= 0,048). Estes dois estudos ilustram bem a importância da via dos antifolatos no tratamento do MM. Mais recentemente, o pemetrexed demonstrou actividade em associação com carboplatino em doentes com MM24: Num estudo de fase II com 102 doentes que nunca tinham efectuado QT e sem indicação para cirurgia, foi usada a combinação de pemetrexed (500mg/m2) e carboplatino (AUC5) com resultados de eficácia relativamente à terapêutica standard com cisplatino e pemetrexed24,25. Aludindo que em situações de contra-indicação ao uso de cisplatino, a carboplatino pode ser uma alternativa ao uso combinado com pemetrexed. O pemetrexed actua como um antifolato de múltiplos alvos através da inibição da timidilato sintetase (TS), da diidrofolato redutase (DHFR) e do ribonucleótido glicinamida formiltransferase (GARFT), en-

Fig. 10 – Cisplatino no tratamento do mesotelioma vs associação de cisplatino com pemetrexed

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zimas-chaves folatodependentes para biossíntese de novo dos nucleótidos de timidina e purina (Fig. 9)35. O pemetrexed em combinação com cisplatino melhora a sobrevivência e a taxa de resposta, com um bom perfil de toxicidade, sendo este o regime considerado standard para primeira linha no tratamento do mesotelioma em muitos países. Para segunda linha não está definido um standard de QT. Entre nós, nos doentes com bom estado geral, fazemos habitualmente a gemcitabina em monoterapia, atendendo a que era o esquema que usávamos em primeira linha, até à aprovação do uso do pemetrexed, por ser um dos esquemas com maior número de estudos clínicos (Fig. 8). A falta de aprovação na indicação leva a que a opção de uso fique ao critério e senso do médico prescritor. Recentemente, um estudo randomizado de fase III comparou pemetrexed associado à

Fig. 8 – Mesotelioma e estudos com gemcitabina

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Fig. 9 – Actuação do pemetrexed

melhor terapêutica de suporte (MTS) versus MTS em doentes previamente tratados29, com benefício para o uso do pemetrexed34. Importa ter sempre presente o valor de uma boa terapêutica de suporte, com radioterapia local e tratamento da dor quando indicado. Os inibidores da angiogénese poderão ter um papel importante no futuro do tratamento destes doentes e, embora não seja esperado que o seu uso erradique completamente o tumor, evitará o seu crescimento, atendendo à importância da vascularização destes tumores malignos. Doentes com MM têm mais altos níveis de VEGF (factor de crescimento endotelial vascular) do que muitos outros tumores sólidos29,20. Correntemente, são vários os inibidores da angiogénese testados em ensaios clínicos, incluindo semaxanib (SU5416) talidomida e tetratiomolidate em monoterapia; sunitinib, sorafenid (BAY 42-9002), bevacizumab e erlotinib com múltiplas vias de actuação. O uso de talidomida a seguir ao tratamento com pemetrexed, ou cirurgia seguida de tetratiomolidate; A QT com cisplatino e gemcitabina combinada com bevacizud e

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mab or talidomida são combinações terapêuticas em fase de estudo promissores no futuro. Conclusão MM é um tumor agressivo localmente e invasivo, com mau prognóstico e quase sempre fatal. Até recentemente, nenhuma nova terapêutica tinha oferecido melhoria na sobrevivência mediana e tempo para a progressão. A mais significativa alteração na história do MM foi a descoberta de que os antifolatos, nomeadamente o pemetrexed em combinação com cisplatino são activos nesta doença. Várias áreas de investigação estão correntemente a ser investigadas, nomeadamente análises moleculares/genéticas; terapêuticas combinadas (cirurgia seguida de radioterapia); QT o mais precocemente possível e o uso de segundas linhas podem ser opções na perspectiva de melhoria de sobrevivência dum tumor altamente incurável. Bibliografia 1. Klemperer P., Rabin CB.Primary neoplasms of the pleura. A report for five cases. Arch Pathol 1931; 11: 385-412. 2. Chur Peto et al. Management of malignant pleural mesothelioma: a critical review. Br J Cancer 79: 666. 3. Doll R. Mortality from lung cancer in asbestos workers. Br J Ind Med 1955. 4. Antman, KH. Natural history and epidemiology of malignant mesothelioma. Chest 1993; 103:373S. 5. Hodgson JT, Mcelvenny DM, Darnton AJ, et al. The expected burden of mesothelioma mortality in Great Britain from 2002 to 2050. Br J Cancer 2005; 92:587. 6. Testa JR, Pass HI, Carbone M. Benign and malignant mesothelioma. In: Principles and Practice of Oncology, 6th Ed, 2001. 1937.

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