Tests biologiques diagnostiques dans l’allergie au lait de vache

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Mise au point

Tests biologiques diagnostiques dans l’allergie au lait de vache Cow’s milk allergy: Laboratory diagnostic tools L. Garnier ∗ , F. Bienvenu Laboratoire d’immunologie, groupement hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre-Bénite cedex, France Rec¸u le 11 aoˆut 2017 ; accepté le 16 aoˆut 2017

Résumé L’allergie au lait de vache (LV) est l’une des allergies les plus fréquentes chez le jeune enfant et elle représente l’une des trois allergies les plus souvent observées chez l’enfant de moins de 6 ans (Alduraywish et al., 2016). Différents mécanismes peuvent être à l’origine d’une allergie au LV, avec notamment des formes médiées par les IgE, mais aussi des formes faisant intervenir d’autres médiateurs, à l’origine d’une symptomatologie variable (immédiate, retardée ou semi-retardée). Cette allergie présente de plus la particularité de revêtir différents profils phénotypiques : si une grande majorité de jeunes enfants allergiques au LV acquièrent une tolérance en grandissant et tolèrent le lait après une cuisson prolongée, certains patients présentent une allergie persistante et réagiront après ingestion de traces de lait, quel que soit son degré de cuisson. Le LV peut, de plus, être à l’origine de réactions cliniques très sévères. Il est donc important de disposer d’outils diagnostiques fiables pour confirmer une allergie au LV, identifier le mécanisme impliqué et évaluer le « profil allergique » du patient. De nombreuses études ont montré que déterminer le profil de sensibilisation des patients allergiques au LV en recherchant les IgE spécifiques sériques dirigées contre le LV et ses différentes fractions, pouvait aider de manière intéressante et non invasive au diagnostic des allergies au LV IgE-médiées et orienter la prise en charge des patients. Nous verrons que d’autres outils biologiques intéressants pourront venir compléter ce bilan à l’avenir. Nous espérons également voir apparaître prochainement de nouveaux outils pour le diagnostic des formes non IgE-médiées. © 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´eserv´es. Mots clés : Lait de vache ; Allergie ; Profil de sensibilisation ; Caséine ; Diagnostic biologique

Abstract Allergy to cow’s milk (CM) is one of the three most frequent allergies in childhood (Alduraywish et al., 2016). Various mechanisms may be involved: either IgE-mediated or cellular mechanisms, with immediate or delayed symptoms. Furthermore, CM allergy has different phenotypes: although most CM allergic children become tolerant when they grow up and can tolerate milk after prolonged boiling, others develop a persistent allergy and react after ingestion of traces of milk, however much it is boiled. CM can cause very severe clinical symptoms and it is therefore important to have validated laboratory diagnostic tools available to confirm an allergy to CM, to identify the mechanisms involved, and to evaluate the patient’s “allergic profile”. Numerous studies have shown that definition of the sensitization profile of CM allergic patients based on the study of specific IgE directed against CM and its different fractions can provide useful and non-invasive assistance with the IgE-mediated forms of CM allergy. In the future, new laboratory tools such as cellular tests will probably provide additional information, particularly regarding the non-IgE mediated forms. © 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Cow’s milk; Allergy; Sensitization profile; Casein; Biological diagnosis

∗

Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected] (L. Garnier), [email protected] (F. Bienvenu). http://dx.doi.org/10.1016/j.reval.2017.08.007 1877-0320/© 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´eserv´es.

Pour citer cet article : Garnier L, Bienvenu F. Tests biologiques diagnostiques dans l’allergie au lait de vache. Rev Fr Allergol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.reval.2017.08.007

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1. Introduction Le lait de vache (LV) est consommé en grande quantité dans les pays européens (entre 50 et 90 L par habitant/an). Il est communément la première source de protéines « étrangères » introduite chez l’enfant et il est, avec tous les produits laitiers (fromage, yaourts, beurre) la principale source de protéines chez l’enfant de moins de 2 ans. Il n’est donc pas surprenant que les protéines du LV figurent parmi les allergènes alimentaires les plus fréquents chez l’enfant et notamment chez le jeune enfant (< 2 ans) [1]. La prévalence de l’allergie au LV varie selon les études et les critères retenus pour définir l’allergie, mais elle est estimée entre 0,5 et 7,5 % dans les pays occidentaux [2]. Différents mécanismes pouvant être à l’origine de l’allergie au lait de vache sont décrits (réactions d’hypersensibilité immédiate, retardée, forme mixte intolérance). Nous aborderons principalement dans ce texte les réactions d’hypersensibilité immédiate IgE-médiées, pour lesquelles nous disposons d’outils biologiques aidant au diagnostic et à la prise en charge des patients. 2. Les protéines et allergènes du lait de vache Le LV contient environ 30–35 g de protéines par litre. Parmi ces protéines, on identifie 2 grandes classes : les caséines, au nombre de 4 (caséines ␬, ␤, ␣s1 et ␣s2) assemblées en particules colloïdales, les micelles de caséine, d’environ 100 nm de diamètre et les protéines du lactosérum, solubles et globulaires, dont les principales sont la bêta-lactoglobuline et l’alpha-lactalbumine. Les allergènes du LV ont la dénomination Bos d pour Bos domesticus. Le LV contient environ une vingtaine de protéines potentiellement allergisantes. Les principaux allergènes du LV sont détaillés dans le Tableau 1. Les 3 allergènes majeurs et spécifiques du LV sont les caséines, l’alpha-lactalbumine et la bêta-lactoglobuline.

Une sensibilisation à l’albumine sérique bovine peut entraîner une réactivité croisée, notamment avec la viande de bœuf [3] et les phanères d’animaux [4]. Il est à noter que plus de 70 % des patients allergiques au LV sont sensibilisés à plusieurs protéines (caséines et protéines du lactosérum). Le profil de sensibilisation des patients allergiques au LV varie en fonction des études, de l’âge et de l’origine géographique des patients [5]. Chez le nourrisson, la sensibilisation la plus précoce est généralement vis-à-vis de la bêta-lactoglobuline (seule protéine absente du lait maternel), puis on retrouve de manière prédominante des IgE anti-caséines avant 1 an [6]. La prévalence des sensibilisations aux principaux allergènes du LV en fonction de l’âge est détaillée dans le Tableau 1 [6]. Il est maintenant largement décrit que l’allergénicité des protéines peut varier sous l’influence de différents facteurs. L’allergénicité des protéines du LV varie notamment sous l’effet du chauffage/de la chaleur. Bien que les protéines du LV soient relativement résistantes à la chaleur, un chauffage important et prolongé du lait peut modifier les propriétés allergéniques de ces protéines. Un peu plus de 2/3 des enfants allergiques au LV tolèrent le lait présent dans les aliments bien cuits [7,8]. Ainsi, sous l’effet de la chaleur, la bêta-lactoglobuline va voir ses propriétés allergéniques diminuer du fait de la formation de liaison avec d’autres protéines alimentaires. La caséine, quant à elle, est la protéine la plus résistante au chauffage et des taux élevés d’IgE spécifiques pour la caséine sont prédictifs d’une réactivité clinique avec le lait cuit [8,9]. Le type d’épitope reconnu par les IgE spécifiques des patients allergiques au lait de vache est également important. Une sensibilisation contre des épitopes conformationnels est plus fréquemment associée à l’acquisition d’une tolérance aux protéines du lait de vache. À l’inverse, les enfants ayant une allergie au lait persistante, présentent majoritairement des IgE spécifiques dirigées contre des épitopes séquentiels, notamment de la caséine [10,11].

Tableau 1 Composition du lait de vache et fréquence de sensibilisation aux différents composants du lait en fonction de l’âge. Fractions/Protéines

Caséines Alphas1 Alphas2 Bêta Gamma Kappa Lactosérum ␣-lactalbumine ␤-lactoglobuline Albumine sérique Immunoglobuline Lactoferrine

Dénomination Allergènes

Bos d 8 Bos d 9 Bos d 10 Bos d 11 Bos d 12 Bos d 4 Bos d 5 Bos d 6 Bos d 7

g/L

30 12–15 3–4 9–11 1–2 3–4 5 1–1,5 3–4 0,1–0,4 0,6–1,0 0,09

% protéines totales

80 29 8 27 6 10 20 5 10 1 3 Traces

% sensibilisation chez patients allergiques en fonction de l’âge 0–2 ans

2–18 ans

> 18 ans

61–70

80–92

50

53–69 59–85 13–55

70–88 81–91 15–72

36 53 40

3–18

12–30

0

Pour citer cet article : Garnier L, Bienvenu F. Tests biologiques diagnostiques dans l’allergie au lait de vache. Rev Fr Allergol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.reval.2017.08.007

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3. Tests biologiques sériques dans l’allergie au lait de vache 3.1. IgE spécifiques dirigées contre le lait de vache (extrait total) L’exploration d’une allergie aux protéines du LV IgEdépendante comporte classiquement, après un interrogatoire bien mené, la réalisation de tests cutanés et le dosage des IgE spécifiques. Un test de provocation orale peut également être réalisé, si nécessaire, pour compléter cette exploration. Ce test reste en effet le test de référence pour prouver une allergie au LV quelle que soit son mécanisme immunologique ; cependant, il n’est pas dénué de risque. C’est pourquoi les orientations diagnostiques visent depuis plusieurs années à développer des stratégies de dépistage pour réduire les indications des tests de provocation par voie orale. Ainsi, de nombreuses études ont été menées pour établir des valeurs seuils, basées sur le diamètre des tests cutanés et/ou le taux d’IgE spécifiques du LV, prédictives d’une réaction ou de l’absence de réaction clinique. Les IgE spécifiques dirigées contre le LV (f2) présentent de bonnes performances diagnostiques, particulièrement en termes de sensibilité, et ceci notamment chez le nouveauné depuis que le seuil de détection des IgE spécifiques est abaissé à 0,1 kU/L. En effet, la valeur prédictive négative d’un taux d’IgE spécifiques LV (f2) indétectable associé à un test cutané négatif est supérieure à 90 % pour les allergies au LV IgE- médiées. La valeur prédictive positive (VPP), quant à elle, varie et est associée à des seuils d’IgE spécifiques très différents selon les études, comme l’illustre le Tableau 2. Ces différentes études illustrent la nécessité de prendre en considération l’âge, le terrain atopique et/ou les pathologies associées du patient pour l’interprétation des résultats d’IgE spécifiques LV (f2). Il est important de noter que la présence d’IgE spécifiques LV, même à un taux très faiblement positif, est à prendre en considération, notamment chez le nourrisson. À l’inverse, chez les patients présentant un terrain atopique, notamment pour ceux souffrant d’une dermatite atopique, et/ou chez les patients ayant des taux d’IgE totales très augmentés, la

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symptomatologie clinique est généralement associée à des taux d’IgE spécifiques LV plus élevés. Chez les enfants allergiques au lait de vache, il peut également être intéressant de rechercher des IgE spécifiques dirigées contre le lait de vache bouilli (f334) pour identifier les patients qui pourront consommer du lait après une cuisson prolongée. Dans notre expérience, la positivité des IgE spécifiques lait bouilli est toujours associée à la présence d’IgE spécifiques dirigées contre la caséine. Une sensibilisation au lait de vache peut également être recherchée et mise en évidence à l’aide de différents tests de dépistage/d’orientation. Parmi ces tests figurent les tests de mélange d’allergènes, tels que le fx5 et le fx26 (mélange de ® 4 allergènes) inclus dans les tests Trophatop (Thermofisher Scientific). Même si ces tests présentent l’avantage de pouvoir rechercher un plus grand nombre de sensibilisation simultanément, leur seuil de détection est plus élevé que les tests unitaires, conduisant à une moins bonne sensibilité. 3.2. IgE spécifiques dirigées contre les allergènes moléculaires du lait de vache Si les IgE spécifiques dirigées contre le LV sont un très bon marqueur diagnostique de l’allergie au LV, comme montré précédemment, les allergènes moléculaires du LV sont un outil précieux dans le diagnostic biologique de cette allergie. En effet, le profil de sensibilisation d’un patient vis-à-vis des différentes fractions du LV aide à prédire la tolérance au lait cuit ou transformé, la grande majorité des enfants non sensibilisés à la caséine tolérant le lait cuit de fac¸on prolongée. Ce profil est également prédictif de l’acquisition d’une tolérance ou de la persistance de l’allergie au LV chez le jeune enfant : des taux bas ou indétectable d’IgE spécifiques caséines étant associés à un meilleur pronostic et à l’acquisition d’une tolérance. Enfin, de manière générale, les taux d’IgE spécifiques dirigées contre les différentes fractions du LV sont corrélés avec la gravité et la persistance de l’allergie, notamment pour la caséine. Le suivi et la décroissance des taux d’IgE spécifiques permettront donc de guider la réintroduction du LV.

Tableau 2 Seuils d’IgE spécifiques LV prédictifs d’une allergie au LV. Auteur, année

Population étudiée (âge médian, extrêmes)

% de patients présentant une dermatite atopique

Valeur seuil retenue IgE spécifiques LV (f2)

Valeur prédictive positive (VPP) ou sensibilité (Se) et spécificité (Sp)

Sampson et al., 2001 [12] Celik-Bilgili et al., 2005 [13]

3,8 ans [3 mois – 14 ans] 13 mois [1 mois – 16 ans]

60

VPP = 95 % VPP = 100 % VPP = 90 % VPP = 90 %

García-Ara et al., 2001 [14] Castro et al., 2014 [15]

4,8 mois [1 mois – 12 mois] 1,9 an [3 mois – 13 ans]

23

15 kU/L 32 kU/L 88 kU/L 25,8 kU/L (chez enfant < 1 an) 5 kU/L

19

3 kU/L

Se = 71 % – Sp = 98 %

88

VPP = 95 %

Pour citer cet article : Garnier L, Bienvenu F. Tests biologiques diagnostiques dans l’allergie au lait de vache. Rev Fr Allergol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.reval.2017.08.007

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Les IgE spécifiques dirigées contre les différentes fractions du lait de vache sont classiquement recherchées à l’aide de tests unitaires. Les tests disponibles actuellement permettent de rechercher les IgE spécifiques dirigées contre l’alpha-lactalbumine, la bêta-lactoglobuline, les caséines (pas de tests permettant de rechercher chaque caséine isolément) et l’albumine sérique bovine. Durant cette dernière décennie se sont développées les techniques de micropuce permettant la recherche d’IgE spécifiques dirigées contre un grand nombre d’allergènes moléculaires simultanément. Le seul test commercialisé actuellement ® en France est le test ISAC (Thermofisher scientific) sur lequel figurent l’alpha-lactalbumine, la bêta-lactoglobuline, les caséines, l’albumine sérique bovine, mais aussi la lactoferrine. Il est à noter que des résultats discordants, en termes de profil et de niveau de sensibilisation, ont été observés entre les dosages ® unitaires et la micropuce ISAC pour les IgE spécifiques des protéines du LV. Un manque de sensibilité de la micropuce, en lien avec la différence quantitative d’allergènes utilisés dans ces 2 tests, peut expliquer en partie ces discordances. Même si les performances de la micropuce semblent s’être améliorées avec les nouvelles générations de micropuce, les taux très faibles d’IgE spécifiques ne sont pas détectés avec cette technique. 3.3. Tests biologiques sériques dans l’allergie au lait de vache non IgE médiées Si les tests épicutanés ou patch tests peuvent être utiles dans le cas d’une allergie non IgE-dépendante, nous ne disposons pas à l’heure actuelle de tests biologiques en routine pour explorer ces formes. 4. Allergie au lait de vache et réactivité croisée Les protéines des laits de chèvre et brebis présentent une homologie de séquence importante (> 80 %) avec les protéines du LV associée à des réactivités croisées très fréquentes entre ces 3 laits (Tableau 3) [16]. Il est intéressant de noter qu’une faible proportion de patients peut être allergique aux laits de chèvre et de brebis sans être allergique au lait de vache. À l’inverse, les réactions croisées sont peu fréquentes entre le lait de vache et les laits d’ânesse, de jument, de bufflonne et de chamelle.

Rarement, les patients allergiques au lait et sensibilisés à l’albumine sérique bovine peuvent présenter une allergie aux viandes. Il s’agit en général d’une allergie à la viande de bœuf. L’albumine sérique étant thermosensible et détruite par la cuisson, ces patients tolèrent la viande après congélation ou cuisson [4]. Une sensibilisation à l’albumine sérique bovine peut également être à l’origine de réactions croisées avec les phanères d’animaux. Plusieurs albumines sériques figurent sur le test ® ISAC , permettant de mettre en évidence des sensibilisations croisées entre les protéines de cette famille. Il est également important de noter que la caséine peut être un « allergène caché » : les patients sensibilisés cet allergène sont exposés à un risque de réactions pouvant être sévères lors de la consommation d’aliments non laitiers contenant de la caséine comme additif, par exemple les saucisses, le chocolat et les chips. 5. Autres tests biologiques dans le diagnostic de l’allergie au lait de vache IgE médiées Le test d’activation des basophiles présente des performances analytiques intéressantes dans le diagnostic de l’allergie au LV comme l’illustre l’étude de Rubio et al. retrouvant une sensibilité et une spécificité d’environ 90 % [18]. De meilleures performances analytiques ont été observées avec l’extrait total du LV en comparaison avec la caséine [19]. Le ratio basophiles activés par les protéines du LV/basophiles activés dans le contrôle positif est directement corrélé à la sévérité des symptômes, et inversement corrélé à la dose réactogène chez les patients ayant réagi lors du test de provocation orale. Ce ratio serait également prédictif de la tolérance aux aliments contenant du lait cuit [8,19]. Enfin, une diminution de l’activation des basophiles est également observée lors des inductions de tolérance orale. Ces tests ne sont actuellement pas utilisés en pratique courante, mais ils pourraient être un outil diagnostique complémentaire devant des histoires cliniques complexes ou ambiguës. Dans une étude réalisée chez 17 enfants allergiques au LV âgés de 3 à 10,5 ans, il a été montré que le nombre moyen de lymphocytes T producteurs d’IL-4 et d’IL-13 spécifiques de la caséine était plus élevé chez les enfants allergiques aux protéines de LV par rapport aux enfants tolérant ces protéines. Ce nombre de lymphocytes était également inversement corrélé à la dose cumulative tolérée durant le test de provocation orale [20]. Ces résultats, obtenus sur un faible nombre de patients, nécessiteraient d’être confirmés sur de plus grandes cohortes,

Tableau 3 Homologies de séquences entre les protéines laitières de différents ruminants. Pourcentage d’homologie (valeurs moyennes après prise en compte des isoformes les plus communes de chaque espèce Protéine

Brebis/vache

Chèvre/vache

Brebis/chèvre

␤-lactoglobuline ␣-lactalbumine Caséine ␣s1 Caséine ␣s2 Caséine ␤ Caséine ␬

95 95 86 89 91 84

96 95 88 88 90 82

99 99 95 98 99 95

Bernard Hervé [17].

Pour citer cet article : Garnier L, Bienvenu F. Tests biologiques diagnostiques dans l’allergie au lait de vache. Rev Fr Allergol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.reval.2017.08.007

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mais laisse présager que les tests cellulaires pourraient également émerger dans les prochaines années dans le diagnostic des allergies alimentaires, tout comme l’épigénétique. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Alduraywish SA, Lodge CJ, Campbell B, Allen KJ, Erbas B, Lowe AJ, et al. The march from early life food sensitization to allergic disease: a systematic review and meta-analyses of birth cohort studies. Allergy 2016;71(1):77–89. [2] Schoemaker AA, Sprikkelman AB, Grimshaw KE, Roberts G, Grabenhenrich L, Rosenfeld L, et al. Incidence and natural history of challenge-proven cow’s milk allergy in European children – EuroPrevall birth cohort. Allergy 2015;70(8):963–72. [3] Restani P, Ballabio C, Tripodi S, Fiocchi A. Meat allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009;9(3):265–9. [4] Vicente-Serrano J, Caballero ML, Rodriguez-Perez R, Carretero P, Perez R, Blanco JG, et al. Sensitization to serum albumins in children allergic to cow’s milk and epithelia. Pediatr Allergy Immunol 2007;18(6):503–7. [5] Fiocchi A, Dahdah L, Albarini M, Martelli A. Cow’s milk allergy in children and adults. Chem Immunol Allergy 2015;101:114–23. [6] Boutin A, Liaboeuf V, Agabriel C, Cleach I, Vitte J. Profil de sensibilisation moléculaire aux protéines de lait de vache : évolution de 0 à 60 ans. Rev Fr Allergol 2015;3:212–20. [7] Nowak-Wegrzyn A, Bloom KA, Sicherer SH, Shreffler WG, Noone S, Wanich N, et al. Tolerance to extensively heated milk in children with cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2008;122(2):342–7 [7e1-2]. [8] Ford LS, Bloom KA, Nowak-Wegrzyn AH, Shreffler WG, Masilamani M, Sampson HA. Basophil reactivity, wheal size, and immunoglobulin levels distinguish degrees of cow’s milk tolerance. J Allergy Clin Immunol 2013;131(1) [180-6 e1-3]. [9] Caubet JC, Nowak-Wegrzyn A, Moshier E, Godbold J, Wang J, Sampson HA. Utility of casein-specific IgE levels in predicting reactivity to baked milk. J Allergy Clin Immunol 2013;131(1) [222-4 e1-4].

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Pour citer cet article : Garnier L, Bienvenu F. Tests biologiques diagnostiques dans l’allergie au lait de vache. Rev Fr Allergol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.reval.2017.08.007