- Email: [email protected]
Lˈallergie au lait de vache du nourrisson
Rev Fr Allergol Immunol Clin 2001 ; 41 : 424-36 © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S0335745701000417/FLA
Revue générale
L’allergie au lait de vache du nourrisson J. Paupe*, E. Paty, J. de Blic, P. Scheinmann Service de pneumologie et d’allergologie pédiatriques, hôpital Necker–Enfants-Malades, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France (Reçu le 29 janvier 2001 ; accepté le 22 février 2001)
Résumé Le respect des définitions exigerait de réserver le diagnostic d’allergie au lait de vache aux réactions anormales reproductibles vis-à-vis d’une ou de plusieurs protéines de ce lait après confirmation par une réaction immunologique spécifique. En pratique, le diagnostic est habituellement posé en présence de réactions secondaires à la consommation de lait de vache, qu’elles s’accompagnent ou non d’une confirmation immunologique. Il serait logique de parler d’allergie dans le premier cas et d’intolérance dans le second. Mais l’évolution possible de l’intolérance vers l’allergie justifie leur rapprochement. Il apparaît tout d’abord une indiscutable augmentation de fréquence des cas observés qui suivent la spirale impressionnante des maladies allergiques de l’enfant. Considérée comme très rare avant 1950, l’allergie au lait de vache atteint dans les régions développées une fréquence soupçonnée qui pourrait concerner, voire dépasser 10 % des nourrissons avec une certitude démontrée chez plus de 5 % des enfants. Une fréquence admise de 0,4 à 0,5 % concerne même les enfants qui ont bénéficié d’une alimentation exclusive au sein avant le sevrage. Dans un premier temps, les efforts se sont portés sur le choix des aliments de remplacement permettant de suppléer efficacement à la suppression du lait de vache. Actuellement, les recherches s’orientent vers les mécanismes de cette allergie qui semble se déclencher très précocement peut-être même pendant la gestation dans certain cas. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS allergie au lait de vache / nourrisson
Summary – Cow’s milk allergy in infants. Strictly speaking, allergy to cow’s milk should only be diagnosed if reproducible abnormal reactions are observed and are confirmed by specific reactions in immunological tests. In practice, diagnosis is usually based on reactions following the consumption of cow’s milk, with or without immunological confirmation. It would be logical to describe cases with immunological confirmation as allergy, and those without as intolerance to cow’s milk. However, the possibility of cow’s milk intolerance progressing to become an allergy blurs this distinction. As for many other childhood allergies, the number of cases of cow’s milk allergy diagnosed is clearly increasing. Before 1950, cow’s milk allergy was considered to be very rare. In developed regions, cow’s milk allergy is now suspected to affect at least 10% of infants, and has been confirmed in more than 5% of children. An estimated 0.4–0.5% of cases
*Correspondance et tirés à part. Adresse e-mail : [email protected] (J. Paupe).
Allergie au lait de vache du nourrisson
425
occur in children who were entirely breastfed before weaning. We began by studying replacement foods, providing efficient supplementation on the elimination of cow’s milk from the diet. We are currently studying the mechanisms of cow’s milk allergy, which often begins when the child is very young, possibly even during the gestation period in some cases. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS cow’s milk allergy / infant, newborn
PHYSIOPATHOLOGIE Les protéines du lait de vache Aux taux de 30 à 35 grammes de protéines par litre, elles se partagent en caséines pour 80 % et en lactosérum pour 20 %. Ce dernier se répartit en bêtalactoglobuline pour 9 %, alpha-lactalbumine pour 4 %, protéases peptones pour 2 % et sérumalbumine bovine pour 1 %. Les protéines alimentaires de poids moléculaire élevé sont absorbées par la muqueuse intestinale. La formation d’anticorps contre les protéines du lait de vache est une réponse physiologique normale [1]. Il existe de notables variations avec l’âge. Ainsi, dans le sang du cordon, on constate la présence de sérumalbumine bovine, de bêta-lactoglobuline et d’immunoglobuline bovines alors qu’à l’âge de six mois les proportions constatées sont de 45 % pour la sérumalbumine bovine, de 35 % pour la bêtalactoglobuline, de 10 % pour l’immunoglobuline bovine et de 6 % pour l’alpha-lactoglobuline [2]. On s’efforce actuellement de déterminer pour chacune de ces protéines, les peptides antigéniques pour perfectionner les tests de diagnostic et envisager la possibilité de produits substitutifs ne comportant pas ces peptides. On cherche également à identifier avec précision les sites antigéniques ou épitopes des protéines du lait de vache et à déterminer les plus actifs. Il a ainsi été possible d’identifier comme particulièrement allergisants le peptide 5-8 de l’alphalactalbumine, le peptide 97-108 de la bêtalactoglobuline, les peptides 19-30 et 93-98 de la caséine alpha S1. Une réponse « normale » peut comporter des IgE, des IgG, des IgA et des IgM anti-lait de vache, mais seuls les taux relativement élevés sont pathologiques. En aucun cas des taux faibles d’IgE ne peuvent être considérés comme pathologiques.
Les allergènes du lait de vache Leurs principales caractéristiques sont la multiplicité et la diversité et, pour chaque allergène, des structures moléculaires immunoréactives qui peuvent être impliquées dans l’allergie au lait de vache. Par suite de la grande variabilité de la réponse IgE humaine, aucun allergène isolé et aucune structure particulière ne peuvent être considérés comme responsables d’une partie essentielle de l’allergénicité du lait. En revanche, la structure des allergènes du lait de vache [3, 4] révèle certains aspects qui pourraient être communs aux allergènes alimentaires. Une polysensibilisation par plusieurs protéines est souvent possible. Elle s’observe chez environ 75 % des malades allergiques au lait de vache avec une grande variabilité de la réponse IgE selon sa spécificité et son intensité. Même si les protéines qui sont reconnues le plus souvent et le plus fortement par l’IgE semblent aussi être les plus abondantes dans le lait, à savoir les fractions caséines et bêtalactoglobulines, toutes les autres protéines du lait se conduisent comme des allergènes potentiels. Cela concerne en particulier celles qui sont présentes dans le lait sous forme de traces (lactoferrine, immunoglobulines) et qui quelquefois peuvent être reconnues comme les seules responsables des symptômes cliniques. Une grande diversité apparaît aussi dans les structures moléculaires immunoréactives. Dans chaque allergène, les régions spécifiquement reconnues par l’IgE sont nombreuses et largement dispersées le long de la molécule protéique. Cependant, ces épitopes allergéniques, lorsqu’ils ont été caractérisés, sont souvent localisés dans les parties hydrophobes de la molécule, inaccessibles aux anticorps dans la conformation initiale de la protéine. Ainsi l’IgE humaine semble reconnaître les protéines et les fragments dénaturés mieux que leurs formes natives. La spécificité élevée vers un fragment dénaturé de la protéine reflète probablement un mécanisme spécifique
426
J. Paupe et al.
de l’allergie alimentaire. La stimulation du système immunitaire et l’induction de la réponse IgE surviennent après la digestion gastrique et intestinale et, par conséquent, après l’absorption et le traitement des fragments. Les fragments « immunostimulants » peuvent donc être différents de ceux qui sont présentés et exposés sur la structure native. Il faut cependant ne pas oublier que les outils prédictifs classiques pour l’antigénicité fondés soit sur l’analyse de la structure soit sur la réponse anticorps dans les modèles animaux hyperimmunisés peuvent parfois ne pas être utilisables pour les allergènes alimentaires. De plus, les séquences reconnues très fréquemment par les IgE humaines ne sont pas toujours situées dans les régions hydrophiles bien exposées de la molécule, ni dans les régions dans lesquelles la structure est la plus différente de celle de la protéine humaine. Ainsi, un degré élevé d’homologie avec la séquence humaine correspondante ne semble pas empêcher les fragments de réactivité allergénique ou au minimum une réactivité croisée avec l’IgE. En outre, la structure tridimensionnelle est une caractéristique importante de l’allergénicité du lait de vache, mais, outre les épitopes conformationnels, les études de liaison des IgE montrent aussi la présence d’épitopes séquentiels. Ces épitopes linéaires sont des peptides de taille variable dépendant de la méthode utilisée pour les isoler et les purifier, mais chez certains patients des peptides d’une petite taille de 12 à 14 résidus aminoacides ont été caractérisés pour leur responsabilité d’une part importante de l’allergénicité de la molécule. Cette constatation justifie la nécessité d’une certaine prudence avant d’utiliser des peptides pour une désensibilisation ou pour proposer un hydrolysat de protéines du lait dans le régime d’un enfant fortement allergique [5]. La sensibilisation Les types d’hypersensibilité Ils sont classés de manière différente selon les auteurs. Une première classification conditionnant l’orientation du diagnostic comportait [6, 7] : – le type 1 avec IgE spécifiques s’associait aux principales manifestations aiguës, subaiguës ou chroniques (il englobait un ancien type 3) ; – le type 3, plus rare comportait des réactions retardées avec la possibilité d’IgE anti-lait de vache ;
– le type 4, également peu fréquent, se manifestait par des réactions cutanées ou gastro-intestinales retardées, accompagnées d’infiltrats du grêle et d’atrophie villositaire. Dans une étude de Hide [8] sur les formules hypoallergéniques, l’auteur rappelle les classifications de Hill [7] sur les trois groupes d’enfants exposés à des complications allergiques rapportées au lait de vache. Le groupe 1 comporte la réaction classique médiée par l’IgE avec un rash cutané immédiat et des manifestations d’anaphylaxie. Le groupe 2 est généralement étranger à une sensibilité de type IgE et ses symptômes apparaissent dans les heures qui succèdent à l’ingestion du lait de vache. Le groupe 3 peut parfaitement ne pas révéler son intolérance au lait avant plusieurs heures, voire quelques jours après l’ingestion du lait. Les symptômes peuvent être gastro-intestinaux, intéresser le tractus respiratoire ou cutané avec des réactions tardives. Les conditions de la sensibilisation Elles peuvent être la conséquence imprévue des modifications du lait de vache réalisées pour se rapprocher du lait maternel. Dans un premier temps, il peut s’agir d’une simple dilution du lait de vache pour répondre aux exigences supposées d’un lait infantile. Il peut s’agir également de formules « adaptées » qui permettent d’abaisser les 35 g/L de protéines du lait de vache à 15 g/L. Une autre tentative de « pasteurisation » faible peut également avoir été appliquée dans certains cas (75 °C pendant 15 secondes) sans parvenir à résoudre efficacement le problème. Par ailleurs, l’attention a été parfois attirée sur le rôle possible d’une hyperabsorption macromoléculaire. Normalement cette hyperperméabilité n’est observée que chez le prématuré, mais chez l’allergique au lait de vache, on peut observer une élévation de la perméabilité, puis une diminution, mais il est toujours difficile de savoir s’il s’agit de la cause ou de la conséquence de l’allergie. Il est, en revanche bien admis que cette « hyperabsorption » peut s’observer après une gastroentérite virale ou bactérienne si la réintroduction du lait est trop précoce. Paradoxalement, il peut arriver que l’allaitement au sein favorise l’allergie au lait de vache comme le prouve l’enquête de Ghisolfi et al. [9] sur une population de 125 nourrissons atteints d’une allergie aux
Allergie au lait de vache du nourrisson
protéines du lait de vache de type 1. Dans ce groupe, 121 enfants initialement au sein avaient subi un sevrage brutal et 39 avaient reçu un ou plusieurs biberons de lait artificiel pendant les trois premiers jours de vie. Ces résultats confirment l’importance de l’utilisation momentanée ou brusquement interrompue d’un allaitement au sein. Une allergie aux protéines du lait de vache de type réaginique a un risque augmenté chez les enfants au sein ayant reçu précocement du lait de vache et chez lesquels le sevrage a été brutal, surtout entre un et cinq mois. Ces diverses constatations conduisent logiquement à envisager de plus près l’importance du moment de la sensibilisation et des doses administrées. Le moment de la sensibilisation Il peut être extrêmement précoce puisque la réaction au lait de vache peut être mise en évidence dès les premiers jours de la vie. Il est parfaitement admis que le fœtus peut synthétiser des IgE dès la 11e semaine qui précède la naissance et il est possible de déceler dans le sang du cordon des IgE spécifiques de l’œuf, de la farine et du lait de vache. Des IgE spécifiques du lait de vache ont été mises en évidence chez 2 % des nouveau-nés non sélectionnés et chez 3,7 % des nouveau-nés issus de familles à risque [10]. Cette précocité des réactions néonatales est confirmée dans le travail de Juvonen [11] qui montre clairement que l’introduction du lait de vache au cours des trois premiers jours de la vie précédant une alimentation exclusivement au sein, est suffisante pour faire apparaître et persister une stimulation de la production d’anticorps anti-IgG pour les protéines du lait de vache qui sera encore décelable à l’âge de deux ans. Contrairement à une hypothèse non confirmée, l’abstention du lait de vache chez la mère pendant la grossesse ne modifie en rien le risque de l’allergie chez l’enfant [10]. De même, chez le prématuré, l’hyperméabilité intestinale néonatale n’a aucune influence sur le risque d’allergie ultérieure au lait de vache. L’étude importante mais un peu plus ancienne de Kaila et al. [12] avait pour objectif de démontrer l’importance d’une « bonne santé » pour l’acquisition dans de bonnes conditions d’une tolérance clinique au lait de vache. Elle comportait 25 nouveau-nés en bonne santé répartis en deux groupes, l’un au sein et l’autre à des formules de lait de vache. Les résultats de
427
l’enquête indiquaient que les enfants en bonne santé sont capables de répondre de manière spécifique aux antigènes du lait de vache et d’acquérir une tolérance clinique parfaitement normale. Le lait chez les enfants nourris d’emblée au lait de vache influença si bien le développement normal, qu’à un âge donné, l’augmentation fut significativement plus élevée dans le groupe nourri par la formule de lait que dans le groupe nourri au sein [12]. À l’extrême, la sensibilisation peut être prénatale. Il est indiscutable qu’une prolifération cellulaire de divers allergènes peut être mise en évidence dans les cellules du sang du cordon. Elle soulève la possibilité d’une sensibilisation très précoce pendant la vie fœtale et plus précisément la possibilité d’une telle réponse pour les protéines du lait de vache. Dans cet objectif, l’équipe de Szepfalusi a incubé les cellules mononucléées du sang du cordon avec sept protéines du lait de vache pendant sept jours. Une prolifération importante a été observée pour l’alpha-lactalbumine, la bêta-lactoglobuline et la caséine. La reconnaissance de l’allergène par les cellules du sang du cordon démontre que l’amorçage de l’allergène peut survenir avant la naissance [13]. La dernière partie de ce chapitre concerne une enquête très récente qui a le mérite de soulever une question probablement très fréquente et néanmoins presque certainement négligée. Il s’agit des suppléments de lait de vache administrés à l’hôpital chez le nouveau-né. Cette enquête de Saarinen et al. [14] concerne 6 209 enfants en bonne santé, nés à terme parmi lesquels 5 838 (soit 87 %) ont dû recevoir un supplément de lait à l’hôpital. Le choix était réparti entre une formule de lait de vache (1 789 enfants), du lait humain pasteurisé (1 859 enfants) ou une formule d’hydrolysat de petit-lait (1 739 enfants). Un groupe témoin de 824 enfants était composé d’enfants exclusivement nourris au sein. Ces enfants furent suivis pendant 18 à 34 mois pour noter les symptômes suggérant une allergie au lait de vache. L’objectif final était la preuve d’une réaction pour le lait de vache après un régime d’élimination de ce même lait. L’incidence d’une allergie au lait de vache chez les enfants qui en avaient reçu fut de 2,4 % comparés à 1,7 % dans le groupe ayant reçu du petit-lait. Dans le groupe témoin, l’allergie au lait de vache fut constatée chez 2,1 % des enfants. Ces résultats indi
428
J. Paupe et al.
quent clairement que l’administration de lait de vache à la maternité de l’hôpital augmente le risque d’allergie au lait de vache lorsqu’on la compare à l’administration d’autres compléments mais l’alimentation exclusive au sein n’élimine pas ce risque [14]. La dose administrée Les résultats constatés sont contradictoires. Un apport minime peut déclencher des taux élevés d’IgE anti-lait de vache, mais en fait l’exposition néonatale n’est jamais « minime ». Une dose de 20 à 40 mL de lait de vache apporte de fortes doses d’allergènes et de faibles doses peuvent être déclenchantes. Chez un enfant « à risque », il semble plus dangereux de donner occasionnellement des quantités variables de lait de vache plutôt que d’assurer une progression régulière qui aboutit à des prises plus importantes. Il n’est pas sans intérêt de rappeler qu’il existe de petites doses de bêta-lactoglobulines bovines dans le lait de 95 % des mères allaitantes et tous les nouveaunés dont les mères consomment un demi-litre de lait de vache par jour sont exposés à la bêtalactoglobuline [10]. L’influence du terrain atopique Qu’il s’agisse d’une intolérance ou d’une allergie, le terrain atopique joue un rôle essentiel. Dans les deux cas (intolérance et allergie), on retrouve des antécédents familiaux proches dans 49 % des cas et une double hérédité dans 23 % des cas. Comme dans beaucoup d’autres situations analogues, la frontière entre « allergie » et « intolérance » donne la preuve de son caractère artificiel. Une hérédité simple ou double associée à une IgE du cordon sont retrouvées chez 38 % des allergies–intolérances au lait de vache. Dans une fratrie, le risque est de 33 % si un frère ou une sœur est déjà atteint d’une allergie–intolérance au lait de vache.
une période parfois très longue, comme dans l’observation de Kaplan [15]. Il s’agit de deux enfants âgés de 12 et 14 ans dont les réactions médiées par les IgE vis-à-vis du lait de vache ont progressivement disparu à l’exception de manifestations imprévisibles. Le premier âgé de 12 ans supporte les aliments contenant de l’œuf ou du lait de vache, mais il s’est plaint d’une réaction allergique générale avec urticaire et dyspnée d’effort après l’ingestion de crème et de café au lait. Le second âgé de 14 ans a vu disparaître progressivement son allergie au lait de vache. Mais plusieurs mois plus tard, sans raison apparente, la prise de 4 g de lait de vache en poudre a entraîné un prurit labial et péribuccal, un enrouement, une obstruction buccale et la chute de son débit expiratoire de pointe. Le rôle des cellules T L’eczéma induit par le lait de vache est associé à l’expansion des cellules T exprimant l’antigène lymphocyte cutané. Ces constatations suggèrent que, après la stimulation par la caséine, les enfants allergiques au lait de vache disposent d’une population nettement plus nombreuse de cellules T.CLA (cutaneous lymphocytes antigens) [16]. Bien que l’objectif essentiel de la recherche en allergologie ait été la compréhension du mécanisme sous-jacent de la régulation IgE, il est maintenant admis que bien que les réponses IgE sont nécessaires, elles ne sont pas suffisantes pour justifier l’existence d’une maladie allergique chronique. Plusieurs études ont démontré qu’au-delà de la période de croissance, alors que l’allergie alimentaire a disparu, la réponse IgE spécifique d’un allergène persiste, de même que les tests cutanés positifs à lecture immédiate. Le phénomène décrit sous le nom d’hypersensibilité asymptomatique est très probablement assez fréquent. Il serait médié par les cellules T [16].
Causes et conséquences du déclenchement Les conditions du déclenchement Il se situe en général au terme de quelques semaines et, le plus souvent, avant la fin du premier mois. Mais il peut être très précoce, lors des premiers biberons qui jouent le rôle d’une injection de rappel après la sensibilisation. Le déclenchement après un an est plus rare, mais à l’extrême des allergies au lait de vache peuvent se manifester chez le grand enfant ou chez l’adulte après
Rôle du déficit en TNF alpha Afin de clarifier le rôle des mécanismes immuns dans le développement de la sensibilité au lait de vache chez le nourrisson, l’étude de Österlund et al. [17] s’est intéressée à la capacité des cellules mononucléées du sang périphérique à produire du tumor necrosing factor (TNFα). La population étudiée comprenait 43 enfants âgés de 0,12 à 11,2 mois parmi lesquels 31 avaient une allergie au lait de vache démontrée et manifestée par
Allergie au lait de vache du nourrisson
des symptômes cutanés ou gastro-intestinaux isolés ou associés. Douze enfants en bonne santé furent étudiés parallèlement comme témoins. La production spontanée, non stimulée et induite par un mitogène de TNFα et d’interféron gamma (INFγ) par des leucocytes sanguins périphériques fut mesurée et permit de constater les résultats suivants : la production de TNFα et d’INFγ par les cellules mononucléées du sang périphériques fut significativement plus basse chez les enfants allergiques au lait de vache que chez les témoins en bonne santé. Ces résultats semblent indiquer que chez l’enfant allergique au lait de vache, la fonction des cellules produisant le TNFα est déficitaire. On peut en déduire que ce déficit altère le développement de la tolérance orale et facilite la réaction allergique au lait de vache. Rôle des acides nucléiques Les maladies allergiques se développent le plus souvent dans les suites d’une alimentation au lait de vache et, à l’opposé, l’allaitement au sein constituerait un mode de protection efficace bien que non absolu. Or le lait de vache apporte nettement moins de certains nucléotides que l’alimentation au sein. L’hypothèse soulevée par Calder serait que le niveau et le profil nucléotidiques pourraient jouer un rôle dans la protection contre le développement de l’allergie [18]. Pendant la grossesse, la réponse immune est d’abord orientée Th2. Un facteur essentiel de la prévention de l’allergie chez le nouveau-né pourrait être l’efficacité avec laquelle les réponses immunes s’orientent vers le phénotype Th1 après la naissance. L’hypothèse soulevée suggère que les acides nucléiques et nucléotidiques du lait pourraient jouer un rôle clé dans ce redressement [18]. SIGNES CLINIQUES Apparition des premiers symptômes Au cours des deux premières années, donc chez le nourrisson, les premières manifestations peuvent s’observer au contact avec le lait de vache qu’il s’agisse d’un allaitement au lait artificiel ou d’un supplément apporté à l’allaitement au sein. Le plus souvent, les symptômes apparaissent assez rapidement, au cours de la première semaine dans 41 à 70 % des
429
cas selon les auteurs ou pendant le premier mois dans 65 à 85 % des cas. Manifestations cliniques Dans la majorité des cas, les symptômes sont multiples, intéressant le revêtement cutané dans 50 à 75 % des cas, des troubles digestifs dans 50 à 60 % et l’appareil respiratoire dans 20 à 30 %. Il peut s’agir de réactions immédiates apparaissant dans un délai de quelques minutes à trois heures ou d’une réaction retardée d’une heure à plusieurs jours. Un choc anaphylactique s’observe dans 5 à 9 % des cas dans un délai de quelques minutes à trois heures. Une hypothèse très controversée avait suggéré qu’il pouvait être responsable d’une mort subite du nourrisson, ce qui n’a jamais été confirmé. Des manifestations digestives s’observent dans 50 à 60 % des cas. Elles peuvent être aiguës avec vomissements, gastroentérites, diarrhées parfois sanglantes ou subaiguës ou chroniques associant une diarrhée avec altération de la croissance pondérale, avec parfois perte de sang et de protéines, tableau de gastroentérite chronique au lait de vache, anémie, hypoprotidémie, infiltrats de polynucléaires éosinophiles, parfois syndrome pseudocœliaque avec vomissements. L’amélioration sera toujours très lente après exclusion totale du lait de vache. Il peut s’agir également d’un tableau de côlon irritable avec douleurs abdominales chez les enfants de plus de un an ou très exceptionnellement d’une proctite hémorragique avec infiltrats de polynucléaires éosinophiles. Les manifestations cutanées sont les plus fréquentes, observées dans 50 à 70 % des cas sous la forme d’une urticaire évocatrice à début péribuccal ou d’une dermatite atopique. Mais cette dernière est très discutée et il est très probable que, le plus souvent, l’allergie au lait de vache se contente d’exacerber une dermatite atopique préexistante. Des manifestations respiratoires s’observent dans 20 à 30 % des cas, mais, là encore, il s’agirait surtout d’une exacerbation de rhinites, d’otites ou de rhinoconjonctivites préexistantes. Deux études relativement récentes illustrent différents aspects des recherches dans ce domaine. Une étude de Hill et Hosking [7] porte sur 98 enfants d’une moyenne d’âge de deux ans et a cherché à savoir si l’acquisition d’une tolérance clinique au lait de vache s’associait à des changements de taux
430
J. Paupe et al.
d’IgG et d’IgE anti-lait de vache et à une modification de la réactivité des tests cutanés pour un extrait du lait de vache. Un premier groupe de 69 enfants sensibilisés à l’IgE répondait rapidement à des apports minimes de lait de vache par une urticaire et/ou une aggravation de la dermatite atopique ainsi qu’à des sifflements ou à des vomissements. Un second groupe de 29 enfants à réaction retardée répondait après plus de 20 heures par une toux, des rashs eczémateux plus ou moins associés et de la diarrhée. Des modifications immunologiques significatives furent limitées au groupe de 69 à réaction immédiate. Parmi eux, 15 enfants parvenaient à une tolérance clinique au lait de vache avec une chute significative des niveaux de réactivité aux tests cutanés pour le lait de vache au terme de la période d’étude. De plus, ces 15 enfants avaient les IgE sériques les plus basses pour les protéines du lait de vache si on les comparait au 54 où l’allergie au lait de vache persistait [7]. Une caractéristique importante de la dermatite atopique est la tendance à produire des IgE pour les antigènes de l’environnement. En dépit des progrès réalisés sur la dysrégulation de l’IgE dans la dermatite atopique, la nature des réponses immunes aux allergènes ingérés est très mal caractérisée. L’objectif de Sutas et al. [19] a consisté à déterminer les réponses cliniques et immunologiques aux aliments chez les sujets porteurs d’une dermatite atopique. Pour caractériser le type et le moment des réactions cliniques au lait de vache per os, 83 sujets âgés de deux à 60 mois atteints d’une dermatite atopique furent soumis à des provocations alimentaires en double insu contre placebo. Les productions d’INFγ et d’IL-4 par les cellules mononucléées sanguines périphériques furent déterminées avant et après provocation alimentaire en double insu contre placebo [19]. Sur 50 patients positifs au test de provocation alimentaire en double insu contre placebo, 46 % ont manifesté des réactions immédiates de type exanthémateux et 54 % des réactions de type eczémateux à début retardé. Dans chaque groupe, la production d’IL-4 et d’INFγ par les cellules mononucléées sanguines périphériques stimulées par la concanavaline A étaient
comparées avant et après provocation en double insu contre placebo. Avant la provocation en double insu, les patients réagissant immédiatement, mais non pas ceux à réaction retardée, étaient capables de produire de l’INFγ spécifique de l’allergène, confirmant l’hétérogénéité des patients ayant une dermatite atopique. Après la provocation en double insu, l’abolition de la formation d’INFγ reflète l’effet de l’exposition orale de l’allergène sur les réponses de production de l’INFγ des patients porteurs d’une dermatite atopique. Formes associées À d’autres allergènes alimentaires Un croisement peut exister avec les laits de chèvre ou de brebis, mais leurs utilisations chez le nourrisson sont exceptionnelles et très mal adaptées. Une association avec l’allergie au soja a été signalée, mais un croisement éventuel n’a pas été confirmé. Une association avec une allergie à la viande bovine aurait été observée dans une proportion de 5 à 15 % sans qu’il s’agisse réellement d’une réaction croisée. D’autres associations signalées À un déficit en lactose, dans les suites d’une gastroentérite Le diagnostic peut être alors confirmé par la constatation d’une tolérance au yaourt. À une entérocolite nécrosante au cours des premiers mois Toutes les autres associations, et notamment à un syndrome néphrotique ou à une hémosidérose idiopathique ont été observées chez des enfants ayant largement dépassé la 2e année. DIAGNOSTIC Arguments en faveur d’une réaction de type 1 Tests cutanés* Ils consistaient initialement en cutiréactions au lait de vache qui donnaient des réponses positives chez *Actuellement interdits en France.
Allergie au lait de vache du nourrisson
5 % des enfants sains et chez 12 % des atopiques sans allergie au lait de vache. Les intradermoréactions au lait de vache furent rapidement abandonnées. Elles n’étaient pas sans danger et donnaient souvent des réponses positives chez les atopiques tolérants. Les prick-tests enfin, peuvent théoriquement être utilisés pour le lait de vache, la bêta-lactoglobuline, l’alpha-lactalbumine et la caséine. Leur sensibilité peut aller de 41 à 100 %. IgE spécifiques Outre l’immunoélectrophorèse croisée peu utilisée, le Rast est l’objet de critiques. L’inutilité du Rast Fx5t ou du Trophatop 1t enfant est à souligner puisque leur positivité portant sur six allergènes nécessite l’utilisation ultérieure du Rast spécifique et que ce dernier est positif chez 13 % des dermatites atopiques sans symptôme d’allergie au lait de vache. Comparaison entre prick-test et Rast Pour Host, la sensibilité des prick-tests atteint 41 % dans une étude prospective avec une spécificité de 97 %, une valeur prédictive positive de 89 % et négative de 77 % [1, 20]. D’autres études en double insu accordent aux pricktests une sensibilité de 60 % et une spécificité de 77 %, ce qui donnerait une valeur supérieure au Rast chez les enfants suspects d’une allergie au lait de vache. Comparaison entre patch-tests, prick-tests et IgE sériques L’étude importante de Vanto et al. [21] porte sur 301 enfants suspectés d’être allergiques au lait de vache et explorés par trois méthodes : – des patch-tests réalisés avec de la poudre de lait ; – des prick-tests réalisés avec du lait de vache ; – une hypersensibilité au lait de vache déterminée en double insu contre placebo. Une réaction immédiate à la provocation par le lait de vache fut constatée chez 33 % des enfants, une réaction retardée chez 25 % et une absence de réponse chez 42 %. Les réponses au prick-test furent significativement plus nettes chez les enfants atteints de réactions immédiates que chez les enfants dont les réactions étaient retardées ou négatives.
431
Les IgE spécifiques du lait de vache furent bien corrélées avec les prick-tests, mais ne permettent pas de distinguer les réactions immédiates des réactions retardées ou négatives par comparaison avec les prick-tests. Dans la population étudiée, le prick-test d’un diamètre supérieur ou égal à 3 mm assure une spécificité de 91 % et une sensibilité de 69 %. Les résultats pour les IgE spécifiques du lait (= 0,7 kU/L) furent respectivement 88 % et 58 %. En conclusion, les enfants souffrant d’une hypersensibilité immédiate au lait de vache peuvent être identifiés dans la plupart des cas en utilisant les pricktests cutanés ou, s’ils ne sont pas disponibles, par le dosage des IgE spécifiques du sérum. Aucune méthode semblable n’est disponible pour les réactions retardées. Les résultats du patch-test avec le lait de vache ne semblent pas applicables aux réactions aiguës ou retardées. Manifestations cliniques et mécanismes immunologiques L’étude de Hill et Hosking Cette étude [6] comporte 100 cas répartis en trois groupes : des répondeurs immédiats dont les symptômes apparaissent dans la première heure sous la forme d’urticaire, d’eczéma ou de réactions anaphylactiques (27 % des cas), des répondeurs intermédiaires avec des signes gastro-intestinaux de la 2e à la 24e heure (53 % des cas) et des répondeurs tardifs dont les symptômes attendent la 24e heure avec des éruptions diverses, de la diarrhée et des problèmes respiratoires (20 % des cas). La médiation par l’IgE (prick-test et/ou Rast) est constatée dans 50 % des cas avec une notable superposition entre les groupes I et II. Les études de Host [1, 20, 22] Dans une première étude, cinq enfants âgés de huit à 26 semaines avaient une réponse immédiate à la provocation mais des tests cutanés et des Rast négatifs (donc une intolérance au lait de vache). Lors d’une seconde provocation un an plus tard, les tests cutanés et les Rast étaient positifs. Il s’agit alors d’une allergie au lait de vache. Il apparaît donc que chez les plus jeunes, on constate des taux bas d’IgE et une diminution de la réactivité des mastocytes cutanés. Dans une autre étude qui souligne les difficultés d’interprétation, sur 78 enfants avec une allergie–in
432
J. Paupe et al.
tolérance au lait de vache non prouvée, neuf ne sont pas améliorés par la suppression du lait mais 65 n’ont plus de symptômes après cette suppression et sa réintroduction est bien supportée. La différence entre l’allergie–intolérance au lait de vache non confirmée et celle démontrée apparaîtrait dans l’importance relative des symptômes constatés. Chez les nourrissons dont l’allergie–intolérance au lait de vache n’est pas prouvée, des signes cutanés sont constatés dans 49 % des cas, des signes gastrointestinaux dans 37 % des cas et des signes respiratoires dans 22 % des cas. Plus de deux symptômes sont observés dans 41 % des cas. Chez les nourrissons dont l’allergie–intolérance au lait de vache est prouvée, 64 % ont des signes cutanés, 59 % ont des signes gastro-intestinaux et 33 % des signes respiratoires. Plus de deux symptômes sont constatés chez 92 % des enfants et le début des symptômes est plus précoce. Installation de la tolérance On constate toujours une diminution des IgE antilait de vache mais jamais leur disparition. Le degré de la réponse IgE aux tests in vitro est un meilleur prédicteur lors d’un test de provocation que le taux d’IgE élevé constaté en dehors de toute provocation. Immunoélectrophorèse croisée Avec 36 traits pour les protéines du lait de vache, elle confirme que les plus fortes capacités de liaison à l’IgE sont l’alpha-lactalbumine, la bêtalactoglobuline, la sérumalbumine bovine, l’immunoglobuline bovine et la lactoferrine. L’étude de Host et Halken [20] chez 30 futurs allergiques–intolérants au lait de vache permet d’identifier : – dans le cordon, 25 positifs (76 %) pour plusieurs protéines et une équivalence entre allergie et intolérance ; – à l’âge de six mois, les IgE spécifiques sont retrouvées chez 81 % dans l’allergie au lait de vache et chez 27 % dans l’intolérance au lait de vache ; – à l’âge de 12 mois, 86 % sont constatés dans l’allergie au lait de vache persistante. Réactions cliniques retardées Chez les enfants intolérants aux protéines du lait de vache, des réactions cliniques retardées à l’ingestion
du lait de vache peuvent ne pas être soupçonnées si les symptômes cliniques ne sont pas « classiques » et s’il existe un long écart de temps entre l’ingestion du lait et la réaction. L’objectif de Carrocio et al. a consisté à évaluer la survenue éventuelle de manifestations cliniques au-delà de la 72e heure après une stimulation par le lait de vache [23]. L’enquête a concerné 44 garçons et 42 filles dont l’âge moyen était quatre mois lors du diagnostic d’intolérance aux protéines du lait de vache porté d’après l’observation des symptômes, leur disparition après l’élimination du lait de vache et une provocation en double insu. Le pourcentage d’enfants qui devinrent tolérants au lait de vache après une, deux et trois années de suppression totale fut successivement de 30, 54 et 70 % respectivement. À la fin de cette période, 26 des 86 sujets conservaient une intolérance aux protéines du lait de vache persistante et un pourcentage plus élevé d’IgE sériques totales, de Rast et de prick-tests pour les antigènes du lait de vache. Au moment du diagnostic d’intolérance aux protéines du lait de vache, tous les malades avaient une réaction clinique dans les 72 heures qui succédaient à la provocation. Lors des nouvelles provocations, plusieurs malades eurent des réactions entre le 4e et le 26e jour. Il s’agissait de sifflements, de constipation ou d’eczéma isolés ou associés, le plus souvent différents des symptômes initialement observés. Explorations diverses Tests prouvant l’existence d’une réaction immunitaire non médiée par les IgE Dans le type 2, le mécanisme évoqué est la liaison d’un antigène avec une membrane cellulaire et le rôle possible d’IgG et d’IgM activant le complément. Dans le type 3, la constatation d’IgG et d’IgM antilait de vache reste actuellement sans signification. L’existence de complexes immuns circulant n’a qu’une faible valeur diagnostique. Après provocation par le lait de vache, on n’a jamais constaté de modifications significatives du complément ou des fractions. Dans le type 4, le rôle des lymphocytes T est très probable mais encore mal précisé dans les réactions cutanées ou gastro-intestinales.
433
Allergie au lait de vache du nourrisson
Explorations digestives Des épreuves de malabsorption permettent dans 20 % des cas de mettre en évidence une augmentation des lipides des selles supérieurs à 3 g/24 h. Le test au xylose constate un xylose urinaire inférieur à 15 % dans 75 % des cas, mais cette réaction n’est pas spécifique.
CONDUITE À TENIR La prévention est-elle possible ?
Les tests de provocation Ces explorations importantes sont réalisées en « ouvert » ou en double insu. Ils peuvent être associés à une mesure de l’hyperperméabilité avec le rapport mannitol/lactulose qui s’abaisse en cas de positivité. Un test de provocation prolongé a été mis au point par Bahler et al. [24].
Elle peut être envisagée notamment lorsqu’il existe deux proches parents atopiques. L’allaitement maternel résout évidemment le problème, au moins temporairement, s’il assure la totalité des besoins mais il ne garantit évidemment pas la tolérance au lait de vache au sevrage. Il est en revanche conseillé de ne pas donner à la mère qui allaite plus d’un demi-litre de lait de vache par jour. Après une gastroentérite aiguë, il sera souvent conseillé d’éviter les réintroductions rapides par quelques jours d’hydrolysat ou par des préparations de soja.
ÉVOLUTION ET PRONOSTIC
Lorsque l’allergie au lait de vache est confirmée
Le pronostic est en général très favorable En fait, il s’agit plus d’un retard de tolérance que d’une perte. Selon les enquêtes publiées, la tolérance naturelle s’installe dans 45 à 56 % des cas à un an, surtout du 8e ou 12e mois, et dans 60 à 77 % des cas à trois ans. Restent 10 % des cas et dans un délai variable moins de 5 %. Une étude danoise estime que la tolérance est obtenue avant l’âge de un an lorsqu’elle est médiée par les IgE et dans 100 % des cas si elle n’est pas médiée par les IgE. Il a été estimé que la tolérance à la provocation est de 28 % à l’âge de deux ans, de 56 % à quatre ans et de 78 % à six ans. L’évolution peut se prolonger Dans certains cas, cependant, l’évolution peut se prolonger exceptionnellement du fait de l’apparition de réactions adverses [25] : – par suite d’une sensibilisation par le lait maternel (accident au premier biberon) avec seulement 25 % de tolérance après l’âge de dix ans ; – du fait d’un terrain familial atopique ; – par une allergie aux pneumallergènes ; – par des allergies à d’autres aliments ; – par des modifications des manifestations attribuables au lait de vache, notamment un délai plus long entre la consommation et l’apparition de symptômes [25].
Des règles générales Elles exigent évidemment dans l’immédiat une suppression du lait de vache sous toutes ses formes et, par conséquent, son remplacement. Il n’est pas inutile de rappeler que le lait de vache est un allergène d’une telle puissance qu’un millilitre est suffisant pour déclencher une réaction anaphylactique mortelle. Quelques gouttes sur la lèvre inférieure d’un nourrisson allergique peuvent déclencher des vomissements, de la diarrhée, une gêne respiratoire, un angio-œdème ou aggraver un eczéma [26]. A moyen terme, elles suggèrent des essais de réintroduction et éventuellement des inductions de tolérance. Mais chez le nourrisson, seule la première étape de ce programme est à envisager. Dans tous les cas, il est fortement conseillé d’éviter les diversifications simultanées et hâtives, de repousser à l’âge de deux ans l’introduction de l’œuf et des poissons et d’exclure préventivement l’arachide de l’alimentation. Les produits de substitution Les laits de chèvre ou de brebis sont à écarter. Outre le fait qu’ils croisent très souvent avec le lait de vache, ils sont déficitaires en plusieurs vitamines. Les préparations de soja ont été longtemps utilisées avec succès, puis rejetées très souvent injustement. Sans nier le fait qu’il existe pour elles des intolérances réelles, il semble bien que ce risque ait été
434
J. Paupe et al.
largement surestimé lorsqu’on le situe entre 17 et 47 % des cas. Dans une importante étude italienne réalisée chez des enfants allergiques, des prick-tests positifs au soja furent constatés chez 31 enfants sur 505 parmi lesquels six seulement ont été positifs au test de provocation [27]. En ce qui concerne la prévalence de l’allergie au soja au cours des six premiers mois de la vie, 14 sur 253 soit 6 % ont eu des prick-tests positifs mais le contrôle oral en double insu avec le placebo n’a été positif que chez un seul enfant [28]. Dans une étude très récente de Zeiger portant sur 93 allergies au lait de vache chez des enfants âgés de trois à 14 mois, une préparation de soja fut parfaitement tolérée pendant une période d’un an chez 86 % des enfants étudiés [29]. Les hydrolysats partiels (préparation HA) conservent environ 20 % de molécules supérieures à 1 500 Da. Ils peuvent être envisagés si le rôle de l’IgE n’a pas été prouvé et si un prick-test avec la préparation HA est négatif [30]. Les hydrolysats poussés sont soit des caséines (Nutramigent, Pregestimilt, Galliagènet) soit du lactosérum (Alfarét, Peptijuniort). Efficaces dans 98 % des cas avec moins de 1 % de protéines supérieures à 1 500 Da, ils sont parfois refusés par les enfants âgés de plus de un an [5]. Des hexapeptides de séquence de chevauchement de la bêta-lactoglobuline ont été utilisées pour étudier le sérum d’enfants ayant une allergie immédiate au lait de vache. Six régions de liaison IgE ont été identifiées et synthétisées sous la forme de décapeptides. L’un de ces peptides, le peptide 4 manifeste une inhibition dans un dosage radio-immunologique de l’IgE anti-bêta-lactoglobuline pour les 16 sérums testés. Si ce peptide 4 est confirmé comme porteur d’un épitope majeur de bêta-lactoglobuline contribuant à l’intolérance du lait in vitro, il peut être possible de rompre cet épitope de liaison à l’IgE sans dénaturer la structure protéique, produisant ainsi un produit lacté HA (hydrolysat partiel) de lait de vache sans avoir besoin d’altérer au maximum les protéines du lait. Cela aurait l’avantage en termes de goût et d’osmolarité d’un produit laitier comparable aux hydrolysats partiels couramment disponibles [31]. Les résultats préventifs obtenus en fonction du choix des formules infantiles de lait de vache apparaissent clairement dans une étude de Oldaeus et
al. [32] chez 155 enfants nés de familles atopiques et allaités par leur mère pendant les neuf premiers mois. À l’âge de 18 mois, un tiers de ces enfants reçurent un lait fortement hydrolysé, un autre tiers un lait partiellement hydrolysé et le troisième tiers un lait de vache normal. L’incidence des symptômes atopiques à 18 mois était dans le même ordre de 51, 64 et 84 %. Il peut malheureusement arriver que les hydrolysats poussés soient eux-mêmes déclenchants d’une réaction allergique. Soto et al. ont ainsi étudié huit enfants chez lesquels l’hydrolysat avait déclenché soit des manifestations anaphylactiques aiguës dans quatre cas soit des manifestations digestives subaiguës ou chroniques dans quatre autres cas. Les seuls régimes tolérés ont été le lait de femme, des protéines du lactosérum ou une formule d’acides aminés libres. La tolérance du lait de vache a été acquise après l’âge de 18 mois chez six enfants [33]. Cette intolérance aux hydrolysats poussés de protéines du lait de vache peut s’exprimer très précocement dès la période néonatale, comme dans le cas de Rigourd et al. compliqué d’une réaction croisée avec le lait de femme et le lait de soja. Seuls les substituts à base d’acides aminés libres ont assuré une croissance normale [34]. Une méthode très originale mise au point par Fritsche et al. [35] permet d’évaluer l’allergénicité et la tolérogénicité des formules de lait de vache par dosage du RMCP II, protéase libérée dans le sang, capable de déterminer l’allergénicité des formules et de contrôler l’induction de tolérance orale induite par ces formules. Mise au point chez le rat, elle n’a malheureusement pas encore été appliquée chez l’homme. Une importante étude récente de Halken et al. [36] montre très clairement les résultats d’une prévention efficace chez 524 enfants à haut risque du fait d’une atopie chez les deux parents ou chez un des parents avec des IgE du cordon supérieurs ou égales à 0,3 KU/L. L’incidence de l’allergie au lait de vache fut de 1,3 % chez les enfants exclusivement nourris au sein, de 0,6 % chez les enfants recevant des hydrolysats poussés et de 4,7 % chez des enfants nourris avec des formules partiellement hydrolysées. Lorsque tous les hydrolysats se montrent inefficaces, donc dans un petit nombre de cas, l’utilisation des préparations d’acides aminés élémentaires (Neocatet) constitue un ultime recours dont l’efficacité et la tolérance sont unanimement reconnues.
435
Allergie au lait de vache du nourrisson
Par ailleurs, plusieurs études dont celle de Plebani et al. [37] se sont attachées à utiliser des anticorps polyclonaux spécifiques des composants de la caséine du lait de vache et sont parvenus à estimer l’antigénicité résiduelle des formules hydrolysées commercialement utilisables. Mais en dépit des résultats actuellement obtenus, des arguments plus nombreux seraient nécessaires pour justifier une utilisation prolongée en clinique, à savoir une efficacité nutritionnelle indiscutable et la sécurité des divers substituts du lait de vache. Par ailleurs, la prévention de l’allergie exige une sélection plus précise de la population à risque. Des études nutritionnelles plus importantes concernant la croissance, les indices biochimiques du métabolisme protéique et l’équilibre métabolique concernant les minéraux et les oligoéléments seront indispensables avant de pouvoir disposer de substituts du lait de vache réellement efficaces sans être allergéniques [38]. Les formules de caséine fortement hydrolysées et les préparations de « petit-lait » ont été utilisées depuis plusieurs décades. Les formules d’acides aminés doivent avoir un rôle à jouer chez des enfants atopiques avec une allergie sévère au lait de vache. Plusieurs études nutritionnelles importantes tenant compte de la croissance, des indices biochimiques du métabolisme protéique et de l’équilibre métabolique comportant les minéraux et les oligoéléments sont indispensables avant de maintenir ou de conseiller l’usage de telles formules pour un bénéfice important de la maladie atopique [39]. Les réintroductions Lorsqu’il s’agit d’une allergie sévère, il est prudent, après un test labial en hôpital de jour, de réaliser la réintroduction progressivement avec un lait dilué. Les inductions de tolérance ne sont envisageables que chez l’enfant beaucoup plus grand. Une notion récente pourrait cependant faciliter les réintroductions des antigènes alimentaires responsables du développement de l’allergie. Le traitement de l’allergie alimentaire devrait combattre les mécanismes qui les initient et perpétuent l’inflammation intestinale et favoriser les mécanismes qui les atténuent. Il semble ainsi que les bactéries probiotiques en modifiant l’immunogénicité des antigènes alimentaires favori-
seraient ainsi les modifications associées à l’inflammation allergique [40]. RE´ FE´ RENCES 1 Host A, Halken S. Epidemiology and prevention of cow’s milk allergy. Allergy 1998 ; 53 (Suppl 46) : 111-3. 2 Savilahti E, Kuitinen M. Allergenicity of cow milk proteins. J Pediatr 1992 ; 121 : 512-20. 3 Wal JM. Cow’s milk allergens. Allergy 1998 ; 53 : 1013-22. 4 Wal JM. Immunochemical and molecular characterization of milk allergens. Allergy 1998 ; 53 (Suppl 46) : 114-7. 5 Vaarala O, Saukkonen T, Savilahti E, Klemola T, Akerblom HK. Development of immune response to cow’s milk proteins in infants receiving cow’s milk or hydrolysed formula. J Allergy Clin Immunol 1995 ; 96 : 917-23. 6 Hill DJ, Firrer MA, Ball G, Hosking CS. Natural history of cow’s milk allergy in children : immunological outcome over 2 years. Clin Exp Allergy 1996 ; 23 : 124-31. 7 Hill DJ, Hosking CS. Cow milk allergy in infancy and early childhood. Clin Exp Allergy 1996 ; 26 : 243-6. 8 Hide DW. The role of hypoallergenic formulas in cow’s milk allergy and allergy prevention. Eur J Clin Nutr 1995 ; 49 (suppl I). 9 Ghisolfi J, Olives JP, Le Tallec C, Cohen J, Ser N. Alimentation lactée du nourrisson et allergie aux protéines du lait de vache. Arch Pédiatr 1995 ; 2 : 526-31. 10 Esteban MM, Calvo JB, Aragones AM, Falco SN, Martin ALP. Adverse reactions to cow’s milk proteins. Allergol Immunopathol 1998 ; 26 : 171-4. 11 Juvonen P. Immunoglobulin G and immunoglobulin E antibodies to cow’s milk proteins and ovalbumin after a temporary neonatal exposure to hydrolysed and whole cow’s milk proteins. Pediatr Allergy Immunol 1999 ; 10 : 191-8. 12 Kaila M, Arvilommi H, Soppi E, Laine S, Isolauri E. A prospective study of humoral immune responses to cow milk antigens in the first year of life. Pediatr Allergy Immunol 1994 ; 5 : 164-9. 13 Szepfalusi Z, Nentwich I, Gerstmayr M, Jost E, Todoran L, Gratzl R, et al. Prenatal allergen contact with milk proteins. Clin Exp Allergy 1997 ; 27 : 28-35. 14 Saarinen KM, Juntunen-Backman K, Järvenpää AL, Kultunen P, Lope L, Renlund M, et al. Supplementary feeding in maternity hospitals and the risk of cow’s milk allergy : a prospective study of 6,209 infants. J Allergy Clin Immunol 1999 ; 104 : 457-61. 15 Kaplan MS. The importance of appropriate challenges in diagnosing food sensitivity. Clin Exp Allergy 1994 ; 24 : 291-3. 16 Abernathy-Carver K, Sampson HA, Picker LJ, Leung DYM. Milk induced eczema is associated with the expansion of T cells expressing cutaneous lymphocyte antigen. J Clin Invest 1995 ; 95 : 913-8. 17 Osterlund P, Jarvinen KM, Laine S, Suomalaïnen H. Defective tumor necrosing factor α production in infants with cow’s milk allergy. Pediatr Allergy immunol 1999 ; 10 : 186-90. 18 Calder PC. Dietary nucleic acids and Th1/Th2 balance : a clue to cow’s milk allergy ? Clin Exp Allergy 2000 ; 30 : 908-11. 19 Sutas Y, Hurme M, Isolauri E. Oral cow milk challenge abolishes antigen-specific interferon gamma production in the peripher blood of children with atopic dermatitis and cow milk allergy. Clin Exp Allergy 1997 ; 27 : 277-83. 20 Host A, Halken S. A prospective study of cow milk allergy in Danish infants during the first 3 years of life. Clinical course on relation to clinical and immunological type of hypersensitvity reaction. Allergy 1990 ; 45 : 587-96. 21 Vanto T, Juntunen-Backman K, Kalimo K, Klemola T, Koivikko A, Kostinen P, et al. The patch test, skin test and serum milk specific IgE as diagnostic tools in cow’s milk allergy in infants. Allergy 1999 ; 54 : 837-42.
436
J. Paupe et al.
22 Host A. Cow’s milk protein allergy and intolerance in infancy. Some clinical epidemiological aspects. Pediatr Allergy Immunol 1994 ; 5 (Suppl 5) : 5-36. 23 Carrocio A, Montalto G, Custro N, Notarbartolo A, Cavataio F, D’Amico D, et al. Evidence of very delayed clinical reactions to cow’s milk in cow’s milk intolerant patients. Allergy 2000 ; 55 : 579. 24 Baehler P, Chad Z, Gurbindo C, Bonin AP, Bouthillier L, Seidman EG. Distinct patterns of cow’s milk allergy in infancy defined by prolonged two-stage double-blind placebo controlled food challenges. Clin Exp Allergy 1996 ; 26 : 254-61. 25 Iacono G, Cavataio F, Montalto G, Soresi M, Notarbatolo A, Carroccio A. Persistent cow’s milk protein intolerance in infants : the changing faces of the same disease. Clin Exp Allergy 1998 ; 28 : 817-23. 26 Cantani A. Hidden presence of cow’s milk proteins in food. Invest Allergol Clin Immunol 1999 ; 9 : 141-5. 27 Bruno G, Giampetro PG, Del Guercio MJ, Gallia P, Giovanni L, Lovati C, et al. Soy allergy is not common in atopic children : a multicentrer study. Pediatr Allergy Immunol 1997 ; 8 : 190-3. 28 Businco L, Bruno G. Prophylaxis of cow’s milk allergy. Pediatr Allergy Immunol 1997 ; 8 (Suppl.10) : 11-5. 29 Zeiger RS. Soy allergy in infants and children with IgE associated cow’s milk allergy. J Pediatr 1999 ; 134 : 614-22. 30 Chirico G, Gasparoni A, Ciardelli L, De Amici M, Colombo A, Rondini G. Immunogenicity and antigenicity of partially hydrolysed cow’s milk infant formula. Allergy 1997 ; 52 : 82-8. 31 Ball G, Shelton MJ, Walsh BJ, Hill DJ, Hosking CS, Howden MEH. A major continuous allergenic epitope of bovine ß lactoglobuline reconized by human IgE bruding. Clin Exp Allergy 1994 ; 24 : 758-64. 32 Oldaeus G, Anjou K, Bjorksten B, Moran JR, Kjellman NIM.
33 34
35 36
37
38 39 40
Extensively and partial hydrolysed infant formulas for allergy prophylaxis. Arch Dis Child 1997 ; 77 : 4-10. Sotto D, Tounian P, Baudon JJ, Pauliat S, Chalier P, Fontaine JL, et al. L’allergie aux hydrolysats de protéines du lait de vache. À propos de huit cas. Arch Pédiatr 1999 ; 6 : 1279-85. Rigourd V, Magny JF, Ayachi A, Dubois M, Dechillaz C, Vodovar M, et al. Allergie néonatale aux hydrolysats poussés de protéines de lait de vache. Rev Fr Allergol Immunol Clin 2000 ; 40 : 185-9. Fritsche R, Schwartz C, Martin C. Evaluation of cow’s milk formula allergenicity by intestinal mast cell protease in the rat model [abstract]. J Allergy Clin Immunol 1996 ; 97 : 331. Halken SN, Hansen KS, Jacobsen HP, Estmann A, Faelling AE, Hansen LG, et al. Comparison of a partially hydrolysed infant formula with two extensively hydrolysed formulas for allergy prevention. A prospective randomised study. Pediatr Allergy Immunol 2000 ; 11 : 149-61. Plebani A, Restani P, Naselli A, Galu CL, Meini A, Cavagni G, et al. Monoclonal and polyglonal antibodies against casein components of cow milk for evaluation of residual antigenic activity in “hypoallergenic” infant formulas. Clin Exp Allergy 1997 ; 27 : 949-56. Rancé F, Juchet A, Dutau G. Comment réintroduire le lait de vache au cours de l’allergie aux protéines du lait de vache ? Rev Fr Allergol Immunol Clin 1996 ; 36 : 185-90. Lombardo G, Barberio G, Pajno GB, La Rosa M, Barberi I. Nutritional adequacy of cow’s milk substitutes. Allergy 1998 ; 53 (Suppl 46) : 118-21. Isolauri E, Sutas Y, Makinen-Killjunen S, Oja SS, Isosompi R, Turjanmaa K. Efficacy and safety of hydrolysed cow milk and amino-acid derived formulas in infants with cow milk allergy. J Pediatr 1995 ; 127 : 550-7.
Revue générale
L’allergie au lait de vache du nourrisson J. Paupe*, E. Paty, J. de Blic, P. Scheinmann Service de pneumologie et d’allergologie pédiatriques, hôpital Necker–Enfants-Malades, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France (Reçu le 29 janvier 2001 ; accepté le 22 février 2001)
Résumé Le respect des définitions exigerait de réserver le diagnostic d’allergie au lait de vache aux réactions anormales reproductibles vis-à-vis d’une ou de plusieurs protéines de ce lait après confirmation par une réaction immunologique spécifique. En pratique, le diagnostic est habituellement posé en présence de réactions secondaires à la consommation de lait de vache, qu’elles s’accompagnent ou non d’une confirmation immunologique. Il serait logique de parler d’allergie dans le premier cas et d’intolérance dans le second. Mais l’évolution possible de l’intolérance vers l’allergie justifie leur rapprochement. Il apparaît tout d’abord une indiscutable augmentation de fréquence des cas observés qui suivent la spirale impressionnante des maladies allergiques de l’enfant. Considérée comme très rare avant 1950, l’allergie au lait de vache atteint dans les régions développées une fréquence soupçonnée qui pourrait concerner, voire dépasser 10 % des nourrissons avec une certitude démontrée chez plus de 5 % des enfants. Une fréquence admise de 0,4 à 0,5 % concerne même les enfants qui ont bénéficié d’une alimentation exclusive au sein avant le sevrage. Dans un premier temps, les efforts se sont portés sur le choix des aliments de remplacement permettant de suppléer efficacement à la suppression du lait de vache. Actuellement, les recherches s’orientent vers les mécanismes de cette allergie qui semble se déclencher très précocement peut-être même pendant la gestation dans certain cas. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS allergie au lait de vache / nourrisson
Summary – Cow’s milk allergy in infants. Strictly speaking, allergy to cow’s milk should only be diagnosed if reproducible abnormal reactions are observed and are confirmed by specific reactions in immunological tests. In practice, diagnosis is usually based on reactions following the consumption of cow’s milk, with or without immunological confirmation. It would be logical to describe cases with immunological confirmation as allergy, and those without as intolerance to cow’s milk. However, the possibility of cow’s milk intolerance progressing to become an allergy blurs this distinction. As for many other childhood allergies, the number of cases of cow’s milk allergy diagnosed is clearly increasing. Before 1950, cow’s milk allergy was considered to be very rare. In developed regions, cow’s milk allergy is now suspected to affect at least 10% of infants, and has been confirmed in more than 5% of children. An estimated 0.4–0.5% of cases
*Correspondance et tirés à part. Adresse e-mail : [email protected] (J. Paupe).
Allergie au lait de vache du nourrisson
425
occur in children who were entirely breastfed before weaning. We began by studying replacement foods, providing efficient supplementation on the elimination of cow’s milk from the diet. We are currently studying the mechanisms of cow’s milk allergy, which often begins when the child is very young, possibly even during the gestation period in some cases. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS cow’s milk allergy / infant, newborn
PHYSIOPATHOLOGIE Les protéines du lait de vache Aux taux de 30 à 35 grammes de protéines par litre, elles se partagent en caséines pour 80 % et en lactosérum pour 20 %. Ce dernier se répartit en bêtalactoglobuline pour 9 %, alpha-lactalbumine pour 4 %, protéases peptones pour 2 % et sérumalbumine bovine pour 1 %. Les protéines alimentaires de poids moléculaire élevé sont absorbées par la muqueuse intestinale. La formation d’anticorps contre les protéines du lait de vache est une réponse physiologique normale [1]. Il existe de notables variations avec l’âge. Ainsi, dans le sang du cordon, on constate la présence de sérumalbumine bovine, de bêta-lactoglobuline et d’immunoglobuline bovines alors qu’à l’âge de six mois les proportions constatées sont de 45 % pour la sérumalbumine bovine, de 35 % pour la bêtalactoglobuline, de 10 % pour l’immunoglobuline bovine et de 6 % pour l’alpha-lactoglobuline [2]. On s’efforce actuellement de déterminer pour chacune de ces protéines, les peptides antigéniques pour perfectionner les tests de diagnostic et envisager la possibilité de produits substitutifs ne comportant pas ces peptides. On cherche également à identifier avec précision les sites antigéniques ou épitopes des protéines du lait de vache et à déterminer les plus actifs. Il a ainsi été possible d’identifier comme particulièrement allergisants le peptide 5-8 de l’alphalactalbumine, le peptide 97-108 de la bêtalactoglobuline, les peptides 19-30 et 93-98 de la caséine alpha S1. Une réponse « normale » peut comporter des IgE, des IgG, des IgA et des IgM anti-lait de vache, mais seuls les taux relativement élevés sont pathologiques. En aucun cas des taux faibles d’IgE ne peuvent être considérés comme pathologiques.
Les allergènes du lait de vache Leurs principales caractéristiques sont la multiplicité et la diversité et, pour chaque allergène, des structures moléculaires immunoréactives qui peuvent être impliquées dans l’allergie au lait de vache. Par suite de la grande variabilité de la réponse IgE humaine, aucun allergène isolé et aucune structure particulière ne peuvent être considérés comme responsables d’une partie essentielle de l’allergénicité du lait. En revanche, la structure des allergènes du lait de vache [3, 4] révèle certains aspects qui pourraient être communs aux allergènes alimentaires. Une polysensibilisation par plusieurs protéines est souvent possible. Elle s’observe chez environ 75 % des malades allergiques au lait de vache avec une grande variabilité de la réponse IgE selon sa spécificité et son intensité. Même si les protéines qui sont reconnues le plus souvent et le plus fortement par l’IgE semblent aussi être les plus abondantes dans le lait, à savoir les fractions caséines et bêtalactoglobulines, toutes les autres protéines du lait se conduisent comme des allergènes potentiels. Cela concerne en particulier celles qui sont présentes dans le lait sous forme de traces (lactoferrine, immunoglobulines) et qui quelquefois peuvent être reconnues comme les seules responsables des symptômes cliniques. Une grande diversité apparaît aussi dans les structures moléculaires immunoréactives. Dans chaque allergène, les régions spécifiquement reconnues par l’IgE sont nombreuses et largement dispersées le long de la molécule protéique. Cependant, ces épitopes allergéniques, lorsqu’ils ont été caractérisés, sont souvent localisés dans les parties hydrophobes de la molécule, inaccessibles aux anticorps dans la conformation initiale de la protéine. Ainsi l’IgE humaine semble reconnaître les protéines et les fragments dénaturés mieux que leurs formes natives. La spécificité élevée vers un fragment dénaturé de la protéine reflète probablement un mécanisme spécifique
426
J. Paupe et al.
de l’allergie alimentaire. La stimulation du système immunitaire et l’induction de la réponse IgE surviennent après la digestion gastrique et intestinale et, par conséquent, après l’absorption et le traitement des fragments. Les fragments « immunostimulants » peuvent donc être différents de ceux qui sont présentés et exposés sur la structure native. Il faut cependant ne pas oublier que les outils prédictifs classiques pour l’antigénicité fondés soit sur l’analyse de la structure soit sur la réponse anticorps dans les modèles animaux hyperimmunisés peuvent parfois ne pas être utilisables pour les allergènes alimentaires. De plus, les séquences reconnues très fréquemment par les IgE humaines ne sont pas toujours situées dans les régions hydrophiles bien exposées de la molécule, ni dans les régions dans lesquelles la structure est la plus différente de celle de la protéine humaine. Ainsi, un degré élevé d’homologie avec la séquence humaine correspondante ne semble pas empêcher les fragments de réactivité allergénique ou au minimum une réactivité croisée avec l’IgE. En outre, la structure tridimensionnelle est une caractéristique importante de l’allergénicité du lait de vache, mais, outre les épitopes conformationnels, les études de liaison des IgE montrent aussi la présence d’épitopes séquentiels. Ces épitopes linéaires sont des peptides de taille variable dépendant de la méthode utilisée pour les isoler et les purifier, mais chez certains patients des peptides d’une petite taille de 12 à 14 résidus aminoacides ont été caractérisés pour leur responsabilité d’une part importante de l’allergénicité de la molécule. Cette constatation justifie la nécessité d’une certaine prudence avant d’utiliser des peptides pour une désensibilisation ou pour proposer un hydrolysat de protéines du lait dans le régime d’un enfant fortement allergique [5]. La sensibilisation Les types d’hypersensibilité Ils sont classés de manière différente selon les auteurs. Une première classification conditionnant l’orientation du diagnostic comportait [6, 7] : – le type 1 avec IgE spécifiques s’associait aux principales manifestations aiguës, subaiguës ou chroniques (il englobait un ancien type 3) ; – le type 3, plus rare comportait des réactions retardées avec la possibilité d’IgE anti-lait de vache ;
– le type 4, également peu fréquent, se manifestait par des réactions cutanées ou gastro-intestinales retardées, accompagnées d’infiltrats du grêle et d’atrophie villositaire. Dans une étude de Hide [8] sur les formules hypoallergéniques, l’auteur rappelle les classifications de Hill [7] sur les trois groupes d’enfants exposés à des complications allergiques rapportées au lait de vache. Le groupe 1 comporte la réaction classique médiée par l’IgE avec un rash cutané immédiat et des manifestations d’anaphylaxie. Le groupe 2 est généralement étranger à une sensibilité de type IgE et ses symptômes apparaissent dans les heures qui succèdent à l’ingestion du lait de vache. Le groupe 3 peut parfaitement ne pas révéler son intolérance au lait avant plusieurs heures, voire quelques jours après l’ingestion du lait. Les symptômes peuvent être gastro-intestinaux, intéresser le tractus respiratoire ou cutané avec des réactions tardives. Les conditions de la sensibilisation Elles peuvent être la conséquence imprévue des modifications du lait de vache réalisées pour se rapprocher du lait maternel. Dans un premier temps, il peut s’agir d’une simple dilution du lait de vache pour répondre aux exigences supposées d’un lait infantile. Il peut s’agir également de formules « adaptées » qui permettent d’abaisser les 35 g/L de protéines du lait de vache à 15 g/L. Une autre tentative de « pasteurisation » faible peut également avoir été appliquée dans certains cas (75 °C pendant 15 secondes) sans parvenir à résoudre efficacement le problème. Par ailleurs, l’attention a été parfois attirée sur le rôle possible d’une hyperabsorption macromoléculaire. Normalement cette hyperperméabilité n’est observée que chez le prématuré, mais chez l’allergique au lait de vache, on peut observer une élévation de la perméabilité, puis une diminution, mais il est toujours difficile de savoir s’il s’agit de la cause ou de la conséquence de l’allergie. Il est, en revanche bien admis que cette « hyperabsorption » peut s’observer après une gastroentérite virale ou bactérienne si la réintroduction du lait est trop précoce. Paradoxalement, il peut arriver que l’allaitement au sein favorise l’allergie au lait de vache comme le prouve l’enquête de Ghisolfi et al. [9] sur une population de 125 nourrissons atteints d’une allergie aux
Allergie au lait de vache du nourrisson
protéines du lait de vache de type 1. Dans ce groupe, 121 enfants initialement au sein avaient subi un sevrage brutal et 39 avaient reçu un ou plusieurs biberons de lait artificiel pendant les trois premiers jours de vie. Ces résultats confirment l’importance de l’utilisation momentanée ou brusquement interrompue d’un allaitement au sein. Une allergie aux protéines du lait de vache de type réaginique a un risque augmenté chez les enfants au sein ayant reçu précocement du lait de vache et chez lesquels le sevrage a été brutal, surtout entre un et cinq mois. Ces diverses constatations conduisent logiquement à envisager de plus près l’importance du moment de la sensibilisation et des doses administrées. Le moment de la sensibilisation Il peut être extrêmement précoce puisque la réaction au lait de vache peut être mise en évidence dès les premiers jours de la vie. Il est parfaitement admis que le fœtus peut synthétiser des IgE dès la 11e semaine qui précède la naissance et il est possible de déceler dans le sang du cordon des IgE spécifiques de l’œuf, de la farine et du lait de vache. Des IgE spécifiques du lait de vache ont été mises en évidence chez 2 % des nouveau-nés non sélectionnés et chez 3,7 % des nouveau-nés issus de familles à risque [10]. Cette précocité des réactions néonatales est confirmée dans le travail de Juvonen [11] qui montre clairement que l’introduction du lait de vache au cours des trois premiers jours de la vie précédant une alimentation exclusivement au sein, est suffisante pour faire apparaître et persister une stimulation de la production d’anticorps anti-IgG pour les protéines du lait de vache qui sera encore décelable à l’âge de deux ans. Contrairement à une hypothèse non confirmée, l’abstention du lait de vache chez la mère pendant la grossesse ne modifie en rien le risque de l’allergie chez l’enfant [10]. De même, chez le prématuré, l’hyperméabilité intestinale néonatale n’a aucune influence sur le risque d’allergie ultérieure au lait de vache. L’étude importante mais un peu plus ancienne de Kaila et al. [12] avait pour objectif de démontrer l’importance d’une « bonne santé » pour l’acquisition dans de bonnes conditions d’une tolérance clinique au lait de vache. Elle comportait 25 nouveau-nés en bonne santé répartis en deux groupes, l’un au sein et l’autre à des formules de lait de vache. Les résultats de
427
l’enquête indiquaient que les enfants en bonne santé sont capables de répondre de manière spécifique aux antigènes du lait de vache et d’acquérir une tolérance clinique parfaitement normale. Le lait chez les enfants nourris d’emblée au lait de vache influença si bien le développement normal, qu’à un âge donné, l’augmentation fut significativement plus élevée dans le groupe nourri par la formule de lait que dans le groupe nourri au sein [12]. À l’extrême, la sensibilisation peut être prénatale. Il est indiscutable qu’une prolifération cellulaire de divers allergènes peut être mise en évidence dans les cellules du sang du cordon. Elle soulève la possibilité d’une sensibilisation très précoce pendant la vie fœtale et plus précisément la possibilité d’une telle réponse pour les protéines du lait de vache. Dans cet objectif, l’équipe de Szepfalusi a incubé les cellules mononucléées du sang du cordon avec sept protéines du lait de vache pendant sept jours. Une prolifération importante a été observée pour l’alpha-lactalbumine, la bêta-lactoglobuline et la caséine. La reconnaissance de l’allergène par les cellules du sang du cordon démontre que l’amorçage de l’allergène peut survenir avant la naissance [13]. La dernière partie de ce chapitre concerne une enquête très récente qui a le mérite de soulever une question probablement très fréquente et néanmoins presque certainement négligée. Il s’agit des suppléments de lait de vache administrés à l’hôpital chez le nouveau-né. Cette enquête de Saarinen et al. [14] concerne 6 209 enfants en bonne santé, nés à terme parmi lesquels 5 838 (soit 87 %) ont dû recevoir un supplément de lait à l’hôpital. Le choix était réparti entre une formule de lait de vache (1 789 enfants), du lait humain pasteurisé (1 859 enfants) ou une formule d’hydrolysat de petit-lait (1 739 enfants). Un groupe témoin de 824 enfants était composé d’enfants exclusivement nourris au sein. Ces enfants furent suivis pendant 18 à 34 mois pour noter les symptômes suggérant une allergie au lait de vache. L’objectif final était la preuve d’une réaction pour le lait de vache après un régime d’élimination de ce même lait. L’incidence d’une allergie au lait de vache chez les enfants qui en avaient reçu fut de 2,4 % comparés à 1,7 % dans le groupe ayant reçu du petit-lait. Dans le groupe témoin, l’allergie au lait de vache fut constatée chez 2,1 % des enfants. Ces résultats indi
428
J. Paupe et al.
quent clairement que l’administration de lait de vache à la maternité de l’hôpital augmente le risque d’allergie au lait de vache lorsqu’on la compare à l’administration d’autres compléments mais l’alimentation exclusive au sein n’élimine pas ce risque [14]. La dose administrée Les résultats constatés sont contradictoires. Un apport minime peut déclencher des taux élevés d’IgE anti-lait de vache, mais en fait l’exposition néonatale n’est jamais « minime ». Une dose de 20 à 40 mL de lait de vache apporte de fortes doses d’allergènes et de faibles doses peuvent être déclenchantes. Chez un enfant « à risque », il semble plus dangereux de donner occasionnellement des quantités variables de lait de vache plutôt que d’assurer une progression régulière qui aboutit à des prises plus importantes. Il n’est pas sans intérêt de rappeler qu’il existe de petites doses de bêta-lactoglobulines bovines dans le lait de 95 % des mères allaitantes et tous les nouveaunés dont les mères consomment un demi-litre de lait de vache par jour sont exposés à la bêtalactoglobuline [10]. L’influence du terrain atopique Qu’il s’agisse d’une intolérance ou d’une allergie, le terrain atopique joue un rôle essentiel. Dans les deux cas (intolérance et allergie), on retrouve des antécédents familiaux proches dans 49 % des cas et une double hérédité dans 23 % des cas. Comme dans beaucoup d’autres situations analogues, la frontière entre « allergie » et « intolérance » donne la preuve de son caractère artificiel. Une hérédité simple ou double associée à une IgE du cordon sont retrouvées chez 38 % des allergies–intolérances au lait de vache. Dans une fratrie, le risque est de 33 % si un frère ou une sœur est déjà atteint d’une allergie–intolérance au lait de vache.
une période parfois très longue, comme dans l’observation de Kaplan [15]. Il s’agit de deux enfants âgés de 12 et 14 ans dont les réactions médiées par les IgE vis-à-vis du lait de vache ont progressivement disparu à l’exception de manifestations imprévisibles. Le premier âgé de 12 ans supporte les aliments contenant de l’œuf ou du lait de vache, mais il s’est plaint d’une réaction allergique générale avec urticaire et dyspnée d’effort après l’ingestion de crème et de café au lait. Le second âgé de 14 ans a vu disparaître progressivement son allergie au lait de vache. Mais plusieurs mois plus tard, sans raison apparente, la prise de 4 g de lait de vache en poudre a entraîné un prurit labial et péribuccal, un enrouement, une obstruction buccale et la chute de son débit expiratoire de pointe. Le rôle des cellules T L’eczéma induit par le lait de vache est associé à l’expansion des cellules T exprimant l’antigène lymphocyte cutané. Ces constatations suggèrent que, après la stimulation par la caséine, les enfants allergiques au lait de vache disposent d’une population nettement plus nombreuse de cellules T.CLA (cutaneous lymphocytes antigens) [16]. Bien que l’objectif essentiel de la recherche en allergologie ait été la compréhension du mécanisme sous-jacent de la régulation IgE, il est maintenant admis que bien que les réponses IgE sont nécessaires, elles ne sont pas suffisantes pour justifier l’existence d’une maladie allergique chronique. Plusieurs études ont démontré qu’au-delà de la période de croissance, alors que l’allergie alimentaire a disparu, la réponse IgE spécifique d’un allergène persiste, de même que les tests cutanés positifs à lecture immédiate. Le phénomène décrit sous le nom d’hypersensibilité asymptomatique est très probablement assez fréquent. Il serait médié par les cellules T [16].
Causes et conséquences du déclenchement Les conditions du déclenchement Il se situe en général au terme de quelques semaines et, le plus souvent, avant la fin du premier mois. Mais il peut être très précoce, lors des premiers biberons qui jouent le rôle d’une injection de rappel après la sensibilisation. Le déclenchement après un an est plus rare, mais à l’extrême des allergies au lait de vache peuvent se manifester chez le grand enfant ou chez l’adulte après
Rôle du déficit en TNF alpha Afin de clarifier le rôle des mécanismes immuns dans le développement de la sensibilité au lait de vache chez le nourrisson, l’étude de Österlund et al. [17] s’est intéressée à la capacité des cellules mononucléées du sang périphérique à produire du tumor necrosing factor (TNFα). La population étudiée comprenait 43 enfants âgés de 0,12 à 11,2 mois parmi lesquels 31 avaient une allergie au lait de vache démontrée et manifestée par
Allergie au lait de vache du nourrisson
des symptômes cutanés ou gastro-intestinaux isolés ou associés. Douze enfants en bonne santé furent étudiés parallèlement comme témoins. La production spontanée, non stimulée et induite par un mitogène de TNFα et d’interféron gamma (INFγ) par des leucocytes sanguins périphériques fut mesurée et permit de constater les résultats suivants : la production de TNFα et d’INFγ par les cellules mononucléées du sang périphériques fut significativement plus basse chez les enfants allergiques au lait de vache que chez les témoins en bonne santé. Ces résultats semblent indiquer que chez l’enfant allergique au lait de vache, la fonction des cellules produisant le TNFα est déficitaire. On peut en déduire que ce déficit altère le développement de la tolérance orale et facilite la réaction allergique au lait de vache. Rôle des acides nucléiques Les maladies allergiques se développent le plus souvent dans les suites d’une alimentation au lait de vache et, à l’opposé, l’allaitement au sein constituerait un mode de protection efficace bien que non absolu. Or le lait de vache apporte nettement moins de certains nucléotides que l’alimentation au sein. L’hypothèse soulevée par Calder serait que le niveau et le profil nucléotidiques pourraient jouer un rôle dans la protection contre le développement de l’allergie [18]. Pendant la grossesse, la réponse immune est d’abord orientée Th2. Un facteur essentiel de la prévention de l’allergie chez le nouveau-né pourrait être l’efficacité avec laquelle les réponses immunes s’orientent vers le phénotype Th1 après la naissance. L’hypothèse soulevée suggère que les acides nucléiques et nucléotidiques du lait pourraient jouer un rôle clé dans ce redressement [18]. SIGNES CLINIQUES Apparition des premiers symptômes Au cours des deux premières années, donc chez le nourrisson, les premières manifestations peuvent s’observer au contact avec le lait de vache qu’il s’agisse d’un allaitement au lait artificiel ou d’un supplément apporté à l’allaitement au sein. Le plus souvent, les symptômes apparaissent assez rapidement, au cours de la première semaine dans 41 à 70 % des
429
cas selon les auteurs ou pendant le premier mois dans 65 à 85 % des cas. Manifestations cliniques Dans la majorité des cas, les symptômes sont multiples, intéressant le revêtement cutané dans 50 à 75 % des cas, des troubles digestifs dans 50 à 60 % et l’appareil respiratoire dans 20 à 30 %. Il peut s’agir de réactions immédiates apparaissant dans un délai de quelques minutes à trois heures ou d’une réaction retardée d’une heure à plusieurs jours. Un choc anaphylactique s’observe dans 5 à 9 % des cas dans un délai de quelques minutes à trois heures. Une hypothèse très controversée avait suggéré qu’il pouvait être responsable d’une mort subite du nourrisson, ce qui n’a jamais été confirmé. Des manifestations digestives s’observent dans 50 à 60 % des cas. Elles peuvent être aiguës avec vomissements, gastroentérites, diarrhées parfois sanglantes ou subaiguës ou chroniques associant une diarrhée avec altération de la croissance pondérale, avec parfois perte de sang et de protéines, tableau de gastroentérite chronique au lait de vache, anémie, hypoprotidémie, infiltrats de polynucléaires éosinophiles, parfois syndrome pseudocœliaque avec vomissements. L’amélioration sera toujours très lente après exclusion totale du lait de vache. Il peut s’agir également d’un tableau de côlon irritable avec douleurs abdominales chez les enfants de plus de un an ou très exceptionnellement d’une proctite hémorragique avec infiltrats de polynucléaires éosinophiles. Les manifestations cutanées sont les plus fréquentes, observées dans 50 à 70 % des cas sous la forme d’une urticaire évocatrice à début péribuccal ou d’une dermatite atopique. Mais cette dernière est très discutée et il est très probable que, le plus souvent, l’allergie au lait de vache se contente d’exacerber une dermatite atopique préexistante. Des manifestations respiratoires s’observent dans 20 à 30 % des cas, mais, là encore, il s’agirait surtout d’une exacerbation de rhinites, d’otites ou de rhinoconjonctivites préexistantes. Deux études relativement récentes illustrent différents aspects des recherches dans ce domaine. Une étude de Hill et Hosking [7] porte sur 98 enfants d’une moyenne d’âge de deux ans et a cherché à savoir si l’acquisition d’une tolérance clinique au lait de vache s’associait à des changements de taux
430
J. Paupe et al.
d’IgG et d’IgE anti-lait de vache et à une modification de la réactivité des tests cutanés pour un extrait du lait de vache. Un premier groupe de 69 enfants sensibilisés à l’IgE répondait rapidement à des apports minimes de lait de vache par une urticaire et/ou une aggravation de la dermatite atopique ainsi qu’à des sifflements ou à des vomissements. Un second groupe de 29 enfants à réaction retardée répondait après plus de 20 heures par une toux, des rashs eczémateux plus ou moins associés et de la diarrhée. Des modifications immunologiques significatives furent limitées au groupe de 69 à réaction immédiate. Parmi eux, 15 enfants parvenaient à une tolérance clinique au lait de vache avec une chute significative des niveaux de réactivité aux tests cutanés pour le lait de vache au terme de la période d’étude. De plus, ces 15 enfants avaient les IgE sériques les plus basses pour les protéines du lait de vache si on les comparait au 54 où l’allergie au lait de vache persistait [7]. Une caractéristique importante de la dermatite atopique est la tendance à produire des IgE pour les antigènes de l’environnement. En dépit des progrès réalisés sur la dysrégulation de l’IgE dans la dermatite atopique, la nature des réponses immunes aux allergènes ingérés est très mal caractérisée. L’objectif de Sutas et al. [19] a consisté à déterminer les réponses cliniques et immunologiques aux aliments chez les sujets porteurs d’une dermatite atopique. Pour caractériser le type et le moment des réactions cliniques au lait de vache per os, 83 sujets âgés de deux à 60 mois atteints d’une dermatite atopique furent soumis à des provocations alimentaires en double insu contre placebo. Les productions d’INFγ et d’IL-4 par les cellules mononucléées sanguines périphériques furent déterminées avant et après provocation alimentaire en double insu contre placebo [19]. Sur 50 patients positifs au test de provocation alimentaire en double insu contre placebo, 46 % ont manifesté des réactions immédiates de type exanthémateux et 54 % des réactions de type eczémateux à début retardé. Dans chaque groupe, la production d’IL-4 et d’INFγ par les cellules mononucléées sanguines périphériques stimulées par la concanavaline A étaient
comparées avant et après provocation en double insu contre placebo. Avant la provocation en double insu, les patients réagissant immédiatement, mais non pas ceux à réaction retardée, étaient capables de produire de l’INFγ spécifique de l’allergène, confirmant l’hétérogénéité des patients ayant une dermatite atopique. Après la provocation en double insu, l’abolition de la formation d’INFγ reflète l’effet de l’exposition orale de l’allergène sur les réponses de production de l’INFγ des patients porteurs d’une dermatite atopique. Formes associées À d’autres allergènes alimentaires Un croisement peut exister avec les laits de chèvre ou de brebis, mais leurs utilisations chez le nourrisson sont exceptionnelles et très mal adaptées. Une association avec l’allergie au soja a été signalée, mais un croisement éventuel n’a pas été confirmé. Une association avec une allergie à la viande bovine aurait été observée dans une proportion de 5 à 15 % sans qu’il s’agisse réellement d’une réaction croisée. D’autres associations signalées À un déficit en lactose, dans les suites d’une gastroentérite Le diagnostic peut être alors confirmé par la constatation d’une tolérance au yaourt. À une entérocolite nécrosante au cours des premiers mois Toutes les autres associations, et notamment à un syndrome néphrotique ou à une hémosidérose idiopathique ont été observées chez des enfants ayant largement dépassé la 2e année. DIAGNOSTIC Arguments en faveur d’une réaction de type 1 Tests cutanés* Ils consistaient initialement en cutiréactions au lait de vache qui donnaient des réponses positives chez *Actuellement interdits en France.
Allergie au lait de vache du nourrisson
5 % des enfants sains et chez 12 % des atopiques sans allergie au lait de vache. Les intradermoréactions au lait de vache furent rapidement abandonnées. Elles n’étaient pas sans danger et donnaient souvent des réponses positives chez les atopiques tolérants. Les prick-tests enfin, peuvent théoriquement être utilisés pour le lait de vache, la bêta-lactoglobuline, l’alpha-lactalbumine et la caséine. Leur sensibilité peut aller de 41 à 100 %. IgE spécifiques Outre l’immunoélectrophorèse croisée peu utilisée, le Rast est l’objet de critiques. L’inutilité du Rast Fx5t ou du Trophatop 1t enfant est à souligner puisque leur positivité portant sur six allergènes nécessite l’utilisation ultérieure du Rast spécifique et que ce dernier est positif chez 13 % des dermatites atopiques sans symptôme d’allergie au lait de vache. Comparaison entre prick-test et Rast Pour Host, la sensibilité des prick-tests atteint 41 % dans une étude prospective avec une spécificité de 97 %, une valeur prédictive positive de 89 % et négative de 77 % [1, 20]. D’autres études en double insu accordent aux pricktests une sensibilité de 60 % et une spécificité de 77 %, ce qui donnerait une valeur supérieure au Rast chez les enfants suspects d’une allergie au lait de vache. Comparaison entre patch-tests, prick-tests et IgE sériques L’étude importante de Vanto et al. [21] porte sur 301 enfants suspectés d’être allergiques au lait de vache et explorés par trois méthodes : – des patch-tests réalisés avec de la poudre de lait ; – des prick-tests réalisés avec du lait de vache ; – une hypersensibilité au lait de vache déterminée en double insu contre placebo. Une réaction immédiate à la provocation par le lait de vache fut constatée chez 33 % des enfants, une réaction retardée chez 25 % et une absence de réponse chez 42 %. Les réponses au prick-test furent significativement plus nettes chez les enfants atteints de réactions immédiates que chez les enfants dont les réactions étaient retardées ou négatives.
431
Les IgE spécifiques du lait de vache furent bien corrélées avec les prick-tests, mais ne permettent pas de distinguer les réactions immédiates des réactions retardées ou négatives par comparaison avec les prick-tests. Dans la population étudiée, le prick-test d’un diamètre supérieur ou égal à 3 mm assure une spécificité de 91 % et une sensibilité de 69 %. Les résultats pour les IgE spécifiques du lait (= 0,7 kU/L) furent respectivement 88 % et 58 %. En conclusion, les enfants souffrant d’une hypersensibilité immédiate au lait de vache peuvent être identifiés dans la plupart des cas en utilisant les pricktests cutanés ou, s’ils ne sont pas disponibles, par le dosage des IgE spécifiques du sérum. Aucune méthode semblable n’est disponible pour les réactions retardées. Les résultats du patch-test avec le lait de vache ne semblent pas applicables aux réactions aiguës ou retardées. Manifestations cliniques et mécanismes immunologiques L’étude de Hill et Hosking Cette étude [6] comporte 100 cas répartis en trois groupes : des répondeurs immédiats dont les symptômes apparaissent dans la première heure sous la forme d’urticaire, d’eczéma ou de réactions anaphylactiques (27 % des cas), des répondeurs intermédiaires avec des signes gastro-intestinaux de la 2e à la 24e heure (53 % des cas) et des répondeurs tardifs dont les symptômes attendent la 24e heure avec des éruptions diverses, de la diarrhée et des problèmes respiratoires (20 % des cas). La médiation par l’IgE (prick-test et/ou Rast) est constatée dans 50 % des cas avec une notable superposition entre les groupes I et II. Les études de Host [1, 20, 22] Dans une première étude, cinq enfants âgés de huit à 26 semaines avaient une réponse immédiate à la provocation mais des tests cutanés et des Rast négatifs (donc une intolérance au lait de vache). Lors d’une seconde provocation un an plus tard, les tests cutanés et les Rast étaient positifs. Il s’agit alors d’une allergie au lait de vache. Il apparaît donc que chez les plus jeunes, on constate des taux bas d’IgE et une diminution de la réactivité des mastocytes cutanés. Dans une autre étude qui souligne les difficultés d’interprétation, sur 78 enfants avec une allergie–in
432
J. Paupe et al.
tolérance au lait de vache non prouvée, neuf ne sont pas améliorés par la suppression du lait mais 65 n’ont plus de symptômes après cette suppression et sa réintroduction est bien supportée. La différence entre l’allergie–intolérance au lait de vache non confirmée et celle démontrée apparaîtrait dans l’importance relative des symptômes constatés. Chez les nourrissons dont l’allergie–intolérance au lait de vache n’est pas prouvée, des signes cutanés sont constatés dans 49 % des cas, des signes gastrointestinaux dans 37 % des cas et des signes respiratoires dans 22 % des cas. Plus de deux symptômes sont observés dans 41 % des cas. Chez les nourrissons dont l’allergie–intolérance au lait de vache est prouvée, 64 % ont des signes cutanés, 59 % ont des signes gastro-intestinaux et 33 % des signes respiratoires. Plus de deux symptômes sont constatés chez 92 % des enfants et le début des symptômes est plus précoce. Installation de la tolérance On constate toujours une diminution des IgE antilait de vache mais jamais leur disparition. Le degré de la réponse IgE aux tests in vitro est un meilleur prédicteur lors d’un test de provocation que le taux d’IgE élevé constaté en dehors de toute provocation. Immunoélectrophorèse croisée Avec 36 traits pour les protéines du lait de vache, elle confirme que les plus fortes capacités de liaison à l’IgE sont l’alpha-lactalbumine, la bêtalactoglobuline, la sérumalbumine bovine, l’immunoglobuline bovine et la lactoferrine. L’étude de Host et Halken [20] chez 30 futurs allergiques–intolérants au lait de vache permet d’identifier : – dans le cordon, 25 positifs (76 %) pour plusieurs protéines et une équivalence entre allergie et intolérance ; – à l’âge de six mois, les IgE spécifiques sont retrouvées chez 81 % dans l’allergie au lait de vache et chez 27 % dans l’intolérance au lait de vache ; – à l’âge de 12 mois, 86 % sont constatés dans l’allergie au lait de vache persistante. Réactions cliniques retardées Chez les enfants intolérants aux protéines du lait de vache, des réactions cliniques retardées à l’ingestion
du lait de vache peuvent ne pas être soupçonnées si les symptômes cliniques ne sont pas « classiques » et s’il existe un long écart de temps entre l’ingestion du lait et la réaction. L’objectif de Carrocio et al. a consisté à évaluer la survenue éventuelle de manifestations cliniques au-delà de la 72e heure après une stimulation par le lait de vache [23]. L’enquête a concerné 44 garçons et 42 filles dont l’âge moyen était quatre mois lors du diagnostic d’intolérance aux protéines du lait de vache porté d’après l’observation des symptômes, leur disparition après l’élimination du lait de vache et une provocation en double insu. Le pourcentage d’enfants qui devinrent tolérants au lait de vache après une, deux et trois années de suppression totale fut successivement de 30, 54 et 70 % respectivement. À la fin de cette période, 26 des 86 sujets conservaient une intolérance aux protéines du lait de vache persistante et un pourcentage plus élevé d’IgE sériques totales, de Rast et de prick-tests pour les antigènes du lait de vache. Au moment du diagnostic d’intolérance aux protéines du lait de vache, tous les malades avaient une réaction clinique dans les 72 heures qui succédaient à la provocation. Lors des nouvelles provocations, plusieurs malades eurent des réactions entre le 4e et le 26e jour. Il s’agissait de sifflements, de constipation ou d’eczéma isolés ou associés, le plus souvent différents des symptômes initialement observés. Explorations diverses Tests prouvant l’existence d’une réaction immunitaire non médiée par les IgE Dans le type 2, le mécanisme évoqué est la liaison d’un antigène avec une membrane cellulaire et le rôle possible d’IgG et d’IgM activant le complément. Dans le type 3, la constatation d’IgG et d’IgM antilait de vache reste actuellement sans signification. L’existence de complexes immuns circulant n’a qu’une faible valeur diagnostique. Après provocation par le lait de vache, on n’a jamais constaté de modifications significatives du complément ou des fractions. Dans le type 4, le rôle des lymphocytes T est très probable mais encore mal précisé dans les réactions cutanées ou gastro-intestinales.
433
Allergie au lait de vache du nourrisson
Explorations digestives Des épreuves de malabsorption permettent dans 20 % des cas de mettre en évidence une augmentation des lipides des selles supérieurs à 3 g/24 h. Le test au xylose constate un xylose urinaire inférieur à 15 % dans 75 % des cas, mais cette réaction n’est pas spécifique.
CONDUITE À TENIR La prévention est-elle possible ?
Les tests de provocation Ces explorations importantes sont réalisées en « ouvert » ou en double insu. Ils peuvent être associés à une mesure de l’hyperperméabilité avec le rapport mannitol/lactulose qui s’abaisse en cas de positivité. Un test de provocation prolongé a été mis au point par Bahler et al. [24].
Elle peut être envisagée notamment lorsqu’il existe deux proches parents atopiques. L’allaitement maternel résout évidemment le problème, au moins temporairement, s’il assure la totalité des besoins mais il ne garantit évidemment pas la tolérance au lait de vache au sevrage. Il est en revanche conseillé de ne pas donner à la mère qui allaite plus d’un demi-litre de lait de vache par jour. Après une gastroentérite aiguë, il sera souvent conseillé d’éviter les réintroductions rapides par quelques jours d’hydrolysat ou par des préparations de soja.
ÉVOLUTION ET PRONOSTIC
Lorsque l’allergie au lait de vache est confirmée
Le pronostic est en général très favorable En fait, il s’agit plus d’un retard de tolérance que d’une perte. Selon les enquêtes publiées, la tolérance naturelle s’installe dans 45 à 56 % des cas à un an, surtout du 8e ou 12e mois, et dans 60 à 77 % des cas à trois ans. Restent 10 % des cas et dans un délai variable moins de 5 %. Une étude danoise estime que la tolérance est obtenue avant l’âge de un an lorsqu’elle est médiée par les IgE et dans 100 % des cas si elle n’est pas médiée par les IgE. Il a été estimé que la tolérance à la provocation est de 28 % à l’âge de deux ans, de 56 % à quatre ans et de 78 % à six ans. L’évolution peut se prolonger Dans certains cas, cependant, l’évolution peut se prolonger exceptionnellement du fait de l’apparition de réactions adverses [25] : – par suite d’une sensibilisation par le lait maternel (accident au premier biberon) avec seulement 25 % de tolérance après l’âge de dix ans ; – du fait d’un terrain familial atopique ; – par une allergie aux pneumallergènes ; – par des allergies à d’autres aliments ; – par des modifications des manifestations attribuables au lait de vache, notamment un délai plus long entre la consommation et l’apparition de symptômes [25].
Des règles générales Elles exigent évidemment dans l’immédiat une suppression du lait de vache sous toutes ses formes et, par conséquent, son remplacement. Il n’est pas inutile de rappeler que le lait de vache est un allergène d’une telle puissance qu’un millilitre est suffisant pour déclencher une réaction anaphylactique mortelle. Quelques gouttes sur la lèvre inférieure d’un nourrisson allergique peuvent déclencher des vomissements, de la diarrhée, une gêne respiratoire, un angio-œdème ou aggraver un eczéma [26]. A moyen terme, elles suggèrent des essais de réintroduction et éventuellement des inductions de tolérance. Mais chez le nourrisson, seule la première étape de ce programme est à envisager. Dans tous les cas, il est fortement conseillé d’éviter les diversifications simultanées et hâtives, de repousser à l’âge de deux ans l’introduction de l’œuf et des poissons et d’exclure préventivement l’arachide de l’alimentation. Les produits de substitution Les laits de chèvre ou de brebis sont à écarter. Outre le fait qu’ils croisent très souvent avec le lait de vache, ils sont déficitaires en plusieurs vitamines. Les préparations de soja ont été longtemps utilisées avec succès, puis rejetées très souvent injustement. Sans nier le fait qu’il existe pour elles des intolérances réelles, il semble bien que ce risque ait été
434
J. Paupe et al.
largement surestimé lorsqu’on le situe entre 17 et 47 % des cas. Dans une importante étude italienne réalisée chez des enfants allergiques, des prick-tests positifs au soja furent constatés chez 31 enfants sur 505 parmi lesquels six seulement ont été positifs au test de provocation [27]. En ce qui concerne la prévalence de l’allergie au soja au cours des six premiers mois de la vie, 14 sur 253 soit 6 % ont eu des prick-tests positifs mais le contrôle oral en double insu avec le placebo n’a été positif que chez un seul enfant [28]. Dans une étude très récente de Zeiger portant sur 93 allergies au lait de vache chez des enfants âgés de trois à 14 mois, une préparation de soja fut parfaitement tolérée pendant une période d’un an chez 86 % des enfants étudiés [29]. Les hydrolysats partiels (préparation HA) conservent environ 20 % de molécules supérieures à 1 500 Da. Ils peuvent être envisagés si le rôle de l’IgE n’a pas été prouvé et si un prick-test avec la préparation HA est négatif [30]. Les hydrolysats poussés sont soit des caséines (Nutramigent, Pregestimilt, Galliagènet) soit du lactosérum (Alfarét, Peptijuniort). Efficaces dans 98 % des cas avec moins de 1 % de protéines supérieures à 1 500 Da, ils sont parfois refusés par les enfants âgés de plus de un an [5]. Des hexapeptides de séquence de chevauchement de la bêta-lactoglobuline ont été utilisées pour étudier le sérum d’enfants ayant une allergie immédiate au lait de vache. Six régions de liaison IgE ont été identifiées et synthétisées sous la forme de décapeptides. L’un de ces peptides, le peptide 4 manifeste une inhibition dans un dosage radio-immunologique de l’IgE anti-bêta-lactoglobuline pour les 16 sérums testés. Si ce peptide 4 est confirmé comme porteur d’un épitope majeur de bêta-lactoglobuline contribuant à l’intolérance du lait in vitro, il peut être possible de rompre cet épitope de liaison à l’IgE sans dénaturer la structure protéique, produisant ainsi un produit lacté HA (hydrolysat partiel) de lait de vache sans avoir besoin d’altérer au maximum les protéines du lait. Cela aurait l’avantage en termes de goût et d’osmolarité d’un produit laitier comparable aux hydrolysats partiels couramment disponibles [31]. Les résultats préventifs obtenus en fonction du choix des formules infantiles de lait de vache apparaissent clairement dans une étude de Oldaeus et
al. [32] chez 155 enfants nés de familles atopiques et allaités par leur mère pendant les neuf premiers mois. À l’âge de 18 mois, un tiers de ces enfants reçurent un lait fortement hydrolysé, un autre tiers un lait partiellement hydrolysé et le troisième tiers un lait de vache normal. L’incidence des symptômes atopiques à 18 mois était dans le même ordre de 51, 64 et 84 %. Il peut malheureusement arriver que les hydrolysats poussés soient eux-mêmes déclenchants d’une réaction allergique. Soto et al. ont ainsi étudié huit enfants chez lesquels l’hydrolysat avait déclenché soit des manifestations anaphylactiques aiguës dans quatre cas soit des manifestations digestives subaiguës ou chroniques dans quatre autres cas. Les seuls régimes tolérés ont été le lait de femme, des protéines du lactosérum ou une formule d’acides aminés libres. La tolérance du lait de vache a été acquise après l’âge de 18 mois chez six enfants [33]. Cette intolérance aux hydrolysats poussés de protéines du lait de vache peut s’exprimer très précocement dès la période néonatale, comme dans le cas de Rigourd et al. compliqué d’une réaction croisée avec le lait de femme et le lait de soja. Seuls les substituts à base d’acides aminés libres ont assuré une croissance normale [34]. Une méthode très originale mise au point par Fritsche et al. [35] permet d’évaluer l’allergénicité et la tolérogénicité des formules de lait de vache par dosage du RMCP II, protéase libérée dans le sang, capable de déterminer l’allergénicité des formules et de contrôler l’induction de tolérance orale induite par ces formules. Mise au point chez le rat, elle n’a malheureusement pas encore été appliquée chez l’homme. Une importante étude récente de Halken et al. [36] montre très clairement les résultats d’une prévention efficace chez 524 enfants à haut risque du fait d’une atopie chez les deux parents ou chez un des parents avec des IgE du cordon supérieurs ou égales à 0,3 KU/L. L’incidence de l’allergie au lait de vache fut de 1,3 % chez les enfants exclusivement nourris au sein, de 0,6 % chez les enfants recevant des hydrolysats poussés et de 4,7 % chez des enfants nourris avec des formules partiellement hydrolysées. Lorsque tous les hydrolysats se montrent inefficaces, donc dans un petit nombre de cas, l’utilisation des préparations d’acides aminés élémentaires (Neocatet) constitue un ultime recours dont l’efficacité et la tolérance sont unanimement reconnues.
435
Allergie au lait de vache du nourrisson
Par ailleurs, plusieurs études dont celle de Plebani et al. [37] se sont attachées à utiliser des anticorps polyclonaux spécifiques des composants de la caséine du lait de vache et sont parvenus à estimer l’antigénicité résiduelle des formules hydrolysées commercialement utilisables. Mais en dépit des résultats actuellement obtenus, des arguments plus nombreux seraient nécessaires pour justifier une utilisation prolongée en clinique, à savoir une efficacité nutritionnelle indiscutable et la sécurité des divers substituts du lait de vache. Par ailleurs, la prévention de l’allergie exige une sélection plus précise de la population à risque. Des études nutritionnelles plus importantes concernant la croissance, les indices biochimiques du métabolisme protéique et l’équilibre métabolique concernant les minéraux et les oligoéléments seront indispensables avant de pouvoir disposer de substituts du lait de vache réellement efficaces sans être allergéniques [38]. Les formules de caséine fortement hydrolysées et les préparations de « petit-lait » ont été utilisées depuis plusieurs décades. Les formules d’acides aminés doivent avoir un rôle à jouer chez des enfants atopiques avec une allergie sévère au lait de vache. Plusieurs études nutritionnelles importantes tenant compte de la croissance, des indices biochimiques du métabolisme protéique et de l’équilibre métabolique comportant les minéraux et les oligoéléments sont indispensables avant de maintenir ou de conseiller l’usage de telles formules pour un bénéfice important de la maladie atopique [39]. Les réintroductions Lorsqu’il s’agit d’une allergie sévère, il est prudent, après un test labial en hôpital de jour, de réaliser la réintroduction progressivement avec un lait dilué. Les inductions de tolérance ne sont envisageables que chez l’enfant beaucoup plus grand. Une notion récente pourrait cependant faciliter les réintroductions des antigènes alimentaires responsables du développement de l’allergie. Le traitement de l’allergie alimentaire devrait combattre les mécanismes qui les initient et perpétuent l’inflammation intestinale et favoriser les mécanismes qui les atténuent. Il semble ainsi que les bactéries probiotiques en modifiant l’immunogénicité des antigènes alimentaires favori-
seraient ainsi les modifications associées à l’inflammation allergique [40]. RE´ FE´ RENCES 1 Host A, Halken S. Epidemiology and prevention of cow’s milk allergy. Allergy 1998 ; 53 (Suppl 46) : 111-3. 2 Savilahti E, Kuitinen M. Allergenicity of cow milk proteins. J Pediatr 1992 ; 121 : 512-20. 3 Wal JM. Cow’s milk allergens. Allergy 1998 ; 53 : 1013-22. 4 Wal JM. Immunochemical and molecular characterization of milk allergens. Allergy 1998 ; 53 (Suppl 46) : 114-7. 5 Vaarala O, Saukkonen T, Savilahti E, Klemola T, Akerblom HK. Development of immune response to cow’s milk proteins in infants receiving cow’s milk or hydrolysed formula. J Allergy Clin Immunol 1995 ; 96 : 917-23. 6 Hill DJ, Firrer MA, Ball G, Hosking CS. Natural history of cow’s milk allergy in children : immunological outcome over 2 years. Clin Exp Allergy 1996 ; 23 : 124-31. 7 Hill DJ, Hosking CS. Cow milk allergy in infancy and early childhood. Clin Exp Allergy 1996 ; 26 : 243-6. 8 Hide DW. The role of hypoallergenic formulas in cow’s milk allergy and allergy prevention. Eur J Clin Nutr 1995 ; 49 (suppl I). 9 Ghisolfi J, Olives JP, Le Tallec C, Cohen J, Ser N. Alimentation lactée du nourrisson et allergie aux protéines du lait de vache. Arch Pédiatr 1995 ; 2 : 526-31. 10 Esteban MM, Calvo JB, Aragones AM, Falco SN, Martin ALP. Adverse reactions to cow’s milk proteins. Allergol Immunopathol 1998 ; 26 : 171-4. 11 Juvonen P. Immunoglobulin G and immunoglobulin E antibodies to cow’s milk proteins and ovalbumin after a temporary neonatal exposure to hydrolysed and whole cow’s milk proteins. Pediatr Allergy Immunol 1999 ; 10 : 191-8. 12 Kaila M, Arvilommi H, Soppi E, Laine S, Isolauri E. A prospective study of humoral immune responses to cow milk antigens in the first year of life. Pediatr Allergy Immunol 1994 ; 5 : 164-9. 13 Szepfalusi Z, Nentwich I, Gerstmayr M, Jost E, Todoran L, Gratzl R, et al. Prenatal allergen contact with milk proteins. Clin Exp Allergy 1997 ; 27 : 28-35. 14 Saarinen KM, Juntunen-Backman K, Järvenpää AL, Kultunen P, Lope L, Renlund M, et al. Supplementary feeding in maternity hospitals and the risk of cow’s milk allergy : a prospective study of 6,209 infants. J Allergy Clin Immunol 1999 ; 104 : 457-61. 15 Kaplan MS. The importance of appropriate challenges in diagnosing food sensitivity. Clin Exp Allergy 1994 ; 24 : 291-3. 16 Abernathy-Carver K, Sampson HA, Picker LJ, Leung DYM. Milk induced eczema is associated with the expansion of T cells expressing cutaneous lymphocyte antigen. J Clin Invest 1995 ; 95 : 913-8. 17 Osterlund P, Jarvinen KM, Laine S, Suomalaïnen H. Defective tumor necrosing factor α production in infants with cow’s milk allergy. Pediatr Allergy immunol 1999 ; 10 : 186-90. 18 Calder PC. Dietary nucleic acids and Th1/Th2 balance : a clue to cow’s milk allergy ? Clin Exp Allergy 2000 ; 30 : 908-11. 19 Sutas Y, Hurme M, Isolauri E. Oral cow milk challenge abolishes antigen-specific interferon gamma production in the peripher blood of children with atopic dermatitis and cow milk allergy. Clin Exp Allergy 1997 ; 27 : 277-83. 20 Host A, Halken S. A prospective study of cow milk allergy in Danish infants during the first 3 years of life. Clinical course on relation to clinical and immunological type of hypersensitvity reaction. Allergy 1990 ; 45 : 587-96. 21 Vanto T, Juntunen-Backman K, Kalimo K, Klemola T, Koivikko A, Kostinen P, et al. The patch test, skin test and serum milk specific IgE as diagnostic tools in cow’s milk allergy in infants. Allergy 1999 ; 54 : 837-42.
436
J. Paupe et al.
22 Host A. Cow’s milk protein allergy and intolerance in infancy. Some clinical epidemiological aspects. Pediatr Allergy Immunol 1994 ; 5 (Suppl 5) : 5-36. 23 Carrocio A, Montalto G, Custro N, Notarbartolo A, Cavataio F, D’Amico D, et al. Evidence of very delayed clinical reactions to cow’s milk in cow’s milk intolerant patients. Allergy 2000 ; 55 : 579. 24 Baehler P, Chad Z, Gurbindo C, Bonin AP, Bouthillier L, Seidman EG. Distinct patterns of cow’s milk allergy in infancy defined by prolonged two-stage double-blind placebo controlled food challenges. Clin Exp Allergy 1996 ; 26 : 254-61. 25 Iacono G, Cavataio F, Montalto G, Soresi M, Notarbatolo A, Carroccio A. Persistent cow’s milk protein intolerance in infants : the changing faces of the same disease. Clin Exp Allergy 1998 ; 28 : 817-23. 26 Cantani A. Hidden presence of cow’s milk proteins in food. Invest Allergol Clin Immunol 1999 ; 9 : 141-5. 27 Bruno G, Giampetro PG, Del Guercio MJ, Gallia P, Giovanni L, Lovati C, et al. Soy allergy is not common in atopic children : a multicentrer study. Pediatr Allergy Immunol 1997 ; 8 : 190-3. 28 Businco L, Bruno G. Prophylaxis of cow’s milk allergy. Pediatr Allergy Immunol 1997 ; 8 (Suppl.10) : 11-5. 29 Zeiger RS. Soy allergy in infants and children with IgE associated cow’s milk allergy. J Pediatr 1999 ; 134 : 614-22. 30 Chirico G, Gasparoni A, Ciardelli L, De Amici M, Colombo A, Rondini G. Immunogenicity and antigenicity of partially hydrolysed cow’s milk infant formula. Allergy 1997 ; 52 : 82-8. 31 Ball G, Shelton MJ, Walsh BJ, Hill DJ, Hosking CS, Howden MEH. A major continuous allergenic epitope of bovine ß lactoglobuline reconized by human IgE bruding. Clin Exp Allergy 1994 ; 24 : 758-64. 32 Oldaeus G, Anjou K, Bjorksten B, Moran JR, Kjellman NIM.
33 34
35 36
37
38 39 40
Extensively and partial hydrolysed infant formulas for allergy prophylaxis. Arch Dis Child 1997 ; 77 : 4-10. Sotto D, Tounian P, Baudon JJ, Pauliat S, Chalier P, Fontaine JL, et al. L’allergie aux hydrolysats de protéines du lait de vache. À propos de huit cas. Arch Pédiatr 1999 ; 6 : 1279-85. Rigourd V, Magny JF, Ayachi A, Dubois M, Dechillaz C, Vodovar M, et al. Allergie néonatale aux hydrolysats poussés de protéines de lait de vache. Rev Fr Allergol Immunol Clin 2000 ; 40 : 185-9. Fritsche R, Schwartz C, Martin C. Evaluation of cow’s milk formula allergenicity by intestinal mast cell protease in the rat model [abstract]. J Allergy Clin Immunol 1996 ; 97 : 331. Halken SN, Hansen KS, Jacobsen HP, Estmann A, Faelling AE, Hansen LG, et al. Comparison of a partially hydrolysed infant formula with two extensively hydrolysed formulas for allergy prevention. A prospective randomised study. Pediatr Allergy Immunol 2000 ; 11 : 149-61. Plebani A, Restani P, Naselli A, Galu CL, Meini A, Cavagni G, et al. Monoclonal and polyglonal antibodies against casein components of cow milk for evaluation of residual antigenic activity in “hypoallergenic” infant formulas. Clin Exp Allergy 1997 ; 27 : 949-56. Rancé F, Juchet A, Dutau G. Comment réintroduire le lait de vache au cours de l’allergie aux protéines du lait de vache ? Rev Fr Allergol Immunol Clin 1996 ; 36 : 185-90. Lombardo G, Barberio G, Pajno GB, La Rosa M, Barberi I. Nutritional adequacy of cow’s milk substitutes. Allergy 1998 ; 53 (Suppl 46) : 118-21. Isolauri E, Sutas Y, Makinen-Killjunen S, Oja SS, Isosompi R, Turjanmaa K. Efficacy and safety of hydrolysed cow milk and amino-acid derived formulas in infants with cow milk allergy. J Pediatr 1995 ; 127 : 550-7.