Tissu osseux et hyperhomocystéinémie

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Mise au point

Tissu osseux et hyperhomocystéinémie夽 Bone tissue and hyperhomocysteinemia Régis Levasseur Inserm U922, service de rhumatologie et pôle ostéoarticulaire, faculté de médecine d’Angers, CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49933 Angers, France Accepté le 12 novembre 2008 Disponible sur Internet le 14 f´evrier 2009

Résumé La qualité osseuse est déterminée par de nombreux paramètres d’architecture et de propriétés mécaniques du collagène de type 1. L’homocystinurie est une maladie génétique qui induit une hyperhomocystéinémie majeure associée à une fragilité osseuse. Cependant, lorsque le taux d’homocystéine (Hcy) est modérément augmenté, son effet sur le tissu osseux reste difficile à prouver dans les études cliniques. D’après les données animales et humaines, il semble que l’Hcy puisse affaiblir les propriétés des molécules de pontage du collagène et à fort taux agir sur le remodelage osseux. Cependant, l’intérêt de son dosage en routine dans le dépistage des ostéopathies fragilisantes reste encore à démontrer. En pratique clinique, il faut surtout songer à repérer les situations d’augmentation potentielle du taux sérique d’Hcy lors des traitements médicamenteux, par exemple, et penser à supplémenter en vitamines B et folates lorsque cela est nécessaire. Cela semble bénéfique non seulement sur le plan osseux, mais aussi vasculaire et général. © 2009 Société Franc¸aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Homocystéine ; Homocystinurie ; Qualité osseuse ; Ostéoporose Keywords: Homocysteine; Homocysteinuria; Bone quality; Osteoporosis

1. Introduction L’homocystéine (Hcy) est un acide aminé soufré, jouant un rôle clé dans le métabolisme de la méthionine, dans la synthèse des acides nucléiques, dans la méthylation des protéines ainsi que dans la synthèse des neurotransmetteurs et des phospholipides. Il est actuellement reconnu comme étant un facteur hautement thrombogène par son action favorisant l’adhésion plaquettaire et vraisemblablement l’athérogénèse [1]. Son dosage sanguin est pratiqué en routine clinique devant tout accident thrombotique inexpliqué du sujet jeune [2], ainsi que dans le cadre des explorations des accidents vasculaires cérébraux ou cardiaques et des vascularites. Il est même suspecté comme étant un facteur de risque de la maladie d’Alzheimer. Egalement, l’Hcy semble impliqué dans les processus complexes et multiples de régulation de la qualité 夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc ¸ aise de cet article, mais sa référence anglaise dans le même volume de Joint Bone Spine (doi:10.1016/j.jbspin.2008.11.002). Adresse e-mail : [email protected].

osseuse. L’étude d’une maladie rare comme l’homocystinurie y a largement contribué en mettant à jour les premiers liens entre le trouble métabolique et la fragilité osseuse [3,4]. 2. Métabolisme et génétique de l’homocystéine L’Hcy est un acide aminé soufré (Fig. 1) produit par la déméthylation de la méthionine, un acide aminé essentiel apporté par les aliments contenant des protéines (Fig. 2). L’Hcy possède une fonction thiol libre (HS) facilement oxydable, ce qui lui permet de se fixer soit sur des protéines, soit sur une autre molécule possédant un thiol libre (cystéine ou Hcy elle même) pour former alors des ponts disulfures. L’Hcy est catabolisée par deux voies hépatiques, d’égale importance sur le plan quantitatif (Fig. 2). La première voie est la voie dite de la transsulfuration : l’Hcy transfère son thiol en deux étapes à une sérine (Ser) qui deviendra alors une cystéine ; les carbones restant de l’Hcy rejoindront le cycle de Krebs. La seconde voie, dite voie de reméthylation, implique la 5-méthyltetrahydrofolate-réductase (MTHFR), coenzyme vitamine B12 dépendante qui permet la resynthèse de la

1169-8330/$ – see front matter © 2009 Société Franc¸aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2008.11.004

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Fig. 1. Molécule d’homocystéine. Notez le groupement soufré (SH) permettant de former des ponts disulfures.

L-méthionine à partir de l’Hcy. En pratique, toute altération de la MTHFR à titre de réduction d’activité (mutations ou certains polymorphismes génétiques, déficit en folates ou vitamines B6 et B12) va conduire à une augmentation du taux sérique d’Hcy. Le polymorphisme C677T (Ala → Val) de la MTHFR est le plus étudié ; il correspond à une substitution de la cytosine en thymidine en position 677, conduisant au remplacement de l’Alanine par une Valine, ce qui réduit notablement l’activité réductase de l’enzyme en modifiant ses propriétés de thermolabilité. Il est présent chez environ 10 % de la population caucasienne et conduit en cas d’homozygotie à une hyperhomocystéinémie modérée [5]. En pathologie, cet exemple est caractéristique de l’importance de l’interaction entre le terrain génétique et les facteurs environnementaux puisque les taux sériques de folates et de vitamine B12 semblent considérablement limiter l’influence de ce polymorphisme comme facteur de risque cardiovasculaire lorsque leur taux sont dans des valeurs normales hautes [5]. Ainsi, le polymorphisme C677T n’est pas forcement un facteur de risque cardiovasculaire indépendant comme cela a été récemment démontré dans une importante population de dialysés [6]. Le taux d’Hcy plasmatique est régulé par de nombreuses molécules. L’intérêt d’une supplémentation en acide folique lors du traitement par le méthotrexate de certaines maladies inflammatoires comme la polyarthrite rhumatoïde a clairement été démontré [7,8]. Le rôle de l’hyperhomocystéinémie dans la dysfonction des cellules endothéliales et la physiopathogénie de l’athérogénèse semble maintenant bien établi [9]. De plus, l’Hcy est hautement

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thrombogène par augmentation de l’adhésivité plaquettaire. Le problème actuel est de définir un taux plasmatique « seuil » audelà duquel il serait considéré comme un facteur de risque avéré responsable du développement d’une pathologie cardiovasculaire ou autre. Casta˜non et al. ont défini ce seuil à 12 ␮mol/l concernant le risque de développer une thrombose veineuse profonde [10]. L’hyperhomocystéinémie semble également prendre part, parmi de nombreux autres facteurs, au développement de certaines maladies inflammatoires et auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde ou les maladies inflammatoires du tube digestif [11]. Il a été rapporté récemment une athéromatose sévère avec hyperhomocystéinémie au cours d’une polyarthrite rhumatoïde [12]. Son implication dans le développement de la maladie d’Alzheimer a également été proposée [13]. Il faut enfin noter que le dosage de l’Hcy plasmatique peut refléter un déficit en folates dans des conditions physiologiques, ce qui n’est pas le cas dans un contexte de stress oxydatif [14]. Les auteurs recommandent donc, à juste titre, d’interpréter l’homocystéinémie en parallèle de tests biologiques explorant le niveau de stress oxydatif. 3. L’homocystinurie induit une fragilité osseuse chez l’Homme L’homocystinurie classique est due à un déficit en cystathionine bêta-synthase (CBS) dont le gène est localisé en 21q22.3, une enzyme qui convertit l’Hcy en cystéine (Fig. 2). Son déficit induit une hyperhomocystéinémie majeure (supérieure à 100 ␮mol/l) avec homocystinurie ainsi qu’une augmentation du taux plasmatique de méthionine. Sa transmission est autosomique récessive (Ar) et son incidence a été estimée à environ 1/344 000 dans la population mondiale, à environ 1/50 000 dans certains pays occidentaux et à 1/17 800 dans la population allemande [15] (Tableau 1). Les signes cliniques de l’homocystinurie sont hétérogènes, plus ou moins importants selon le degré de l’atteinte enzymatique, et se traduisent par l’atteinte principale de quatre organes : l’oeil, le squelette, le système nerveux central et le système vasculaire. L’atteinte oculaire comporte une ectopie cristallinienne avec iridodonésis (donnant un aspect tremblé du regard) pouvant se compliquer d’un glaucome par luxation du cristallin et une myopie. L’atteinte oculaire est souvent révélatrice de la pathologie [16]. L’atteinte du SNC se traduit Tableau 1 Molécules modulant le taux sérique d’homocystéine (Hcy) plasmatique.

Fig. 2. Voies métaboliques de l’homocystéine. SAM : S-adénosylméthionine, SAH : S-adénosylhomocystéine, CBS : Cystathionine bêta-synthase, Vitamine B6 (pyridoxyl phosphate), Vitamine B12 (cobalamine), GSH : Glutathione, MS : Méthionine synthase, MTHFR : 5,10méthylenetétrahydrofolate réductase, THF : Tétrahydrofolate, BHMT : Betaïne homocystéine méthyltransférase, DMG : Diméthylglycine.

Augmentation de l’homocystéine plasmatique

Diminution de l’homocystéine plasmatique

Antifoliques : méthotrexate, anticonvulsants Anti vitamine B6 : isoniazide, procarbazine Anti vitamine B12 : oxyde nitreux

Acide folique Vitamine B6 et B12 2-déoxycoformycine (pentostatinea ) D-penicillamine

a

Actuellement indiquée en monothérapie dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes de l’adulte.

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Tableau 2 Manifestations cliniques squelettiques de l’homocystinurie (d’après S. Yap. Orphanet encyclopedia 2005). Fréquentes

Moins fréquentes

Ostéoporose : fractures spontanées par fragilité osseuse Vertèbre biconcave (« codfish ») Scoliose Dents mal implantées Augmentation en longueur des os longs Raideur articulaire Métaphyses irrégulières et élargies Spicules métaphysaires Taille et forme anormale des épiphyses Lignes d’arrêt de croissance Pied creux Palais ogival

Arachnodactylie Élargissement des os du carpe Âge osseux anormal Thorax en carène Thorax en entonnoir Genu valgum Cyphose Raccourcissement du 4e métacarpe

fréquemment par un retard mental, des signes extrapyramidaux et moins fréquemment par une épilepsie ou des anomalies à l’EEG. On estime la fréquence de l’homocystéinurie de 1/300 à 1/4500 patients dans les institutions prenant en charge les patients retardés mentalement. À l’âge de la marche, on note une démarche dandinante « comme le charlot de Charlie Chaplin ». Les manifestations vasculaires comportent surtout des accidents thromboemboliques artériels et veineux qui sont la cause principale de mortalité dans l’homocystinurie, un livédo reticularis, des plaques rouges survenant par crise sur les joues et la peau d’un patient ayant fréquemment des cheveux blonds et fins. Les manifestations squelettiques sont diverses, plus ou moins fréquentes (Tableau 2) et débutent souvent par la découverte d’un genu valgum et d’un pied creux [17]. Il faut également noter un morphotype similaire au syndrome de Marfan chez les personnes plus âgées. Cela implique qu’en pratique clinique, tout morphotype ressemblant au syndrome de Marfan doit faire réaliser une recherche d’homocystinurie. Surtout, un fait quasi constant (dans 90 à 100 % des cas) est la constatation d’une ostéoporose principalement au rachis lombaire, avec parfois la présence d’une scoliose associée. Des fractures vertébrales peuvent se produire [18]. L’aspect des vertèbres biconcaves en arrière (« codfish » des anglo-saxons) est typique. L’âge osseux est le plus souvent normal. D’autres signes sont parfois observés : une peau fine, des cheveux rares, une hypotrichie, une hypopigmentation de la peau, une HTA, un foie stéatosique, une hernie inguinale et une myopathie. La réalisation d’une chromatographie des acides aminés sanguins et urinaires orientera vers le diagnostic d’homocystinurie. Le diagnostic d’homocystinurie par déficit en CBS peut être confirmé indirectement par la mesure de l’activité enzymatique dans les fibroblastes cutanés en culture ou surtout par la preuve d’une mutation inactivatrice du gène de la CBS en biologie moléculaire. Les deux principales mutations connues du gène de la CBS sont la G307S et I278T [19]. Le mécanisme expliquant l’effet néfaste de l’excès d’Hcy sur le tissu osseux semble être principalement médié par sa liaison avec le collagène et les molécules de pontage du collagène [20]. Les molécules de pontage du collagène (ITCP : « Collagen type I cross-links ») sont significativement abaissées dans le sérum

de jeunes patients atteints d’homocystéinurie alors que le taux sérique des molécules reflétant la synthèse du collagène de type I (PICP) ou de type III (PIIINP) n’est pas affecté [21]. Cette réduction n’est pas corrélée avec le taux sérique d’Hcy. La synthèse quantitative du collagène ne semble pas affectée ; tout se passe comme si c’était uniquement la liaison entre les molécules de collagène qui était perturbée. Cela peut expliquer le fait que de nombreuses études ne montrent pas de lien entre la concentration sérique d’Hcy et le niveau de DMO [22]. 4. Modèles expérimentaux d’hyperhomocystéinémie et phénotype osseux 4.1. Hyperhomocystéinémie par approche génétique Le premier modèle murin génétiquement modifié d’hyperhomocystéinémie a été publié en 1995 par Watanabe et al. [23] : les souris déficientes en cystathionine beta-synthétase (CBS-/-), l’enzyme responsable de la transformation de l’Hcy en cystathionine (Fig. 2) ayant comme coenzyme la vitamine B6, présentent un taux sanguin d’Hcy élevé (environ 40 fois la normale chez les homozygotes), un retard de croissance pondéral et statural sévère, une mortalité environ cinq semaines après leur naissance et un foie stéatosique. Le phénotype osseux des souris CBS-/-, ayant un fond génétique C57BL/6J, a été récemment publié ; il associe [24] : • un retard initial de croissance des os longs, surtout des proximaux, par altération du processus d’ossification endochondrale chez des souris ayant un poids inférieur de 25 % par rapport à leur contrôle. L’étude histologique à un mois montre un épaississement de la plaque de croissance et une désorganisation des chondrocytes hypertrophiés, évocateurs d’un retard de différentiation des chondrocytes. Les vertèbres semblent également de taille réduite. À trois mois, les souris CBS-/- ont des fémurs et des tibias encore un peu plus courts que les souris contrôles mais ce n’est plus le cas des humérus et de l’ulna ; • une cyphoscoliose ; • une arachnodactylie. 4.2. Hyperhomocystéinémie par approche diététique Dans un modèle expérimental par enrichissement de l’alimentation en méthionine ou en Hcy, Herrmann et al. ont démontré le retentissement néfaste de l’hyperhomocystéinémie sur la qualité osseuse chez des rates Wistar [25]. Le taux d’Hcy plasmatique était dix fois supérieur dans le groupe traité par Hcy par rapport au groupe témoins. L’étude histologique au fémur et à la première vertèbre lombaire a montré une perte osseuse trabéculaire sévère (93 % au fémur distal) dans le groupe Hcy versus témoin (p < 0,001). Celle-ci s’accompagnait d’une altération des paramètres microarchitecturaux. On notait surtout une diminution significative de la résistance mécanique au col fémoral avec une corrélation négative hautement significative entre l’intensité de la force à exercer pour fracturer l’os et le niveau d’Hcy sérique (r = −0,554, p = 0,001). Ces altérations de

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la qualité osseuse étaient dues à une diminution de la formation osseuse, alors que le niveau de résorption ne semblait pas significativement différent entre les groupes. Ce même groupe a pourtant montré que les ostéoclastes d’origine humaine augmentaient leur activité (TRAP5b et cathepsine K) en culture lorsqu’ils étaient exposés à un milieu enrichi en Hcy [26] ou exposés à des déficits en vitamine B6, B12 et en folates [27]. Chez le poulet, la croissance pondérale est significativement plus importante après huit semaines de régime ainsi que la croissance longitudinale et radiale diaphysaire tibiale (p < 0,01) dans le groupe supplémenté en Hcy [28]. L’analyse par diffraction aux rayons X n’a pas montré de différence concernant la taille des cristaux et la cristallinité, mais le ratio calcium/phosphate était plus grand dans le groupe supplémenté alors que le rapport carbonate/phosphate (CO3/PO4) était diminué. D’autres modèles de déficit en vitamine B6 chez le poulet ont montré une réduction de l’épaisseur corticale des os, une augmentation des surfaces érodées et une diminution du tissu ostéoïde ainsi qu’une réduction de l’épaisseur des travées minéralisées [29]. Les phosphatases alcalines osseuses sériques étaient diminuées et la maturation collagénique ne semblait pas achevée. Les performances biomécaniques des os étaient diminuées secondairement à des altérations de la matrice collagénique [30]. 4.3. Modèles cellulaires et étude de la minéralisation L’Hcy provoque l’apoptose des cellules mésenchymateuses de la moelle osseuse via un mécanisme impliquant Reactive oxygen species (ROS) et NF-kappaB [31]. Par son action sur ROS, il a également été montré que l’Hcy facilitait la résorption osseuse en stimulant la formation des ostéoclastes [32]. Le processus de liaison entre les molécules de collagène (molécules de pontage) est dépendant de l’activité de certaines enzymes comme la lysyl oxydase et d’activité non enzymatiques, conduisant à la glycosylation des protéines. Il est un des paramètres importants déterminant la qualité osseuse, comme le degré de minéralisation qui contrôle aussi le processus de maturation des molécules de pontage. La vitamine B6 (pyridoxal) est un cofacteur, avec le cuivre, de la lysyl oxydase. Saito et al. ont analysé le tissu osseux de patients ayant subi une fracture du col du fémur et ont observé une altération des molécules de pontage, via une réduction d’activité enzymatique et une augmentation de la pentosidine (marqueur de la maturation du collagène), quel que soit le niveau de minéralisation dans les tissus osseux fracturés, alors que ce processus était normal chez les sujets témoins [33]. 5. Données cliniques humaines 5.1. Données concernant le lien entre le taux d’homocystéine et le risque fracturaire et/ou la DMO sont contradictories : 5.1.1. Études positives van Meurs et al. ont montré dans une étude transversale [22] une association significative entre le taux d’Hcy et le risque

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fracturaire dans deux cohortes hollandaises. Pour chaque augmentation d’un écart-type du taux d’Hcy dans les plus hauts quartiles, le risque fracturaire était augmenté de 1,9 (IC à 95 %, 1,4–2,6), indépendamment du niveau de DMO. McLean et al. ont suivi 1174 femmes et 825 hommes âgés de 59 à 91 ans appartenant à la cohorte de Framingham et ont mis en évidence une relation positive entre le taux d’Hcy et le risque fracturaire à la hanche [34]. Les hommes dont le taux d’Hcy était dans le quartile supérieur avaient environ quatre fois plus de risque de subir une fracture du fémur que ceux appartenant au quartile inférieur et ce même risque était estimé à 1,9 chez les femmes [34]. Fait important en pratique clinique, Selhub a repris les données de la cohorte de Framingham et rapporte que 2/3 des cas d’homocystéinémie élevée sont attribuables à un déficit en vitamine B12 ou en folates ou à un défaut d’apport de ces mêmes éléments [35]. Sato et al. ont rapporté que le niveau élevé d’homocystéinémie est un facteur de risque indépendant de fracture de hanche, allant d’un risque incident ajusté pour l’âge de 2,89 pour 1000 dans le quartile inférieur à 27,9 pour 1000 dans le quartile supérieur chez des patients hémiplégiques secondairement à un AVC, suivis pendant dix ans [36]. Les patients parkinsoniens traités par L-dopa avaient aussi une incidence relative fracturaire multipliée par 2,4 entre le quartile inférieur et supérieur du taux d’Hcy [37]. Sato et al. ont rapporté l’effet positif d’une supplémentation en folates (5 mg/j) et en vitamine B12 (1500 ␮g/j) sur la prévention du risque fracturaire à la hanche chez des patients ayant subi un accident vasculaire cérébral, en montrant l’effet bénéfique sur la baisse de l’Hcy [38]. Une étude norvégienne a porté sur une cohorte de 2639 femmes et 2127 hommes âgés de 65 à 67 ans au début du suivi puis s’est prolongé pendant 12,6 ans en moyenne [39]. Le taux d’Hcy était positivement corrélé avec le risque fracturaire à la hanche chez les femmes (HR de 2,42, IC à 95 % 1,43–4,09) et les hommes. Roblin et al. rapportent une association significative entre une hyperhomocystéinémie (définie par un taux sanguin > 15 ␮mol/l) dont la prévalence est estimée à 60 % dans une population de maladie de Crohn et la présence d’ostéoporose densitométrique (28 %) ou de masse osseuse basse (65 %), quelque soit le site étudié [40]. Enfin, plusieurs études ont mis l’accent sur le déficit en folates secondaire à la prise d’anticonvulsivants, induisant une augmentation de l’homocystéinémie, dans les populations épileptiques. Elliott et al. rappellent dans une étude récente l’importance d’une supplémentation en folates et vitamines B (en plus de la classique calcium + vitamine D) chez les épileptiques traités afin de réduire le niveau d’Hcy, de prévenir la perte osseuse et la survenue de fractures à basse énergie de cause plurifactorielle [41]. 5.1.2. Études négatives Les données concernant la cohorte Ofely (671 femmes d’âge moyen 62,2 ± 9 ans, suivies en moyenne pendant dix ans) n’ont pas montré de lien entre le taux d’Hcy et le risque fracturaire [42]. Il n’y avait pas de corrélation non plus entre le taux d’Hcy

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et le niveau de DMO ni avec les marqueurs du remodelage osseux. Une étude suédoise récente relate une corrélation positive entre un taux d’Hcy élevé, un remodelage osseux augmenté, une performance physique diminuée et une DMO basse [43]. Les auteurs n’ont cependant pas mis d’augmentation du risque fracturaire en évidence. Ravaglia et al. ont montré que le taux de folates mais pas d’Hcy prédit le risque de fractures chez les personnes âgées [44]. 5.2. De nombreuses études se sont intéressées à l’association entre les polymorphismes de la 5-méthyltetrahydrofolate-réductase, la DMO et/ou le risque fracturaire 5.2.1. Études positives Le polymorphisme A/V (Alanine en valine) de la MTHFR influence la DMO chez des femmes japonaises en postménopause et le génotype VV est corrélé à l’augmentation du taux sérique d’Hcy, à la diminution de la DMO en lombaire et au corps entier [45]. Une étude danoise rapporte une corrélation entre la dose d’allèle T du polymorphisme C677T de la MTHFR et le pic de masse osseuse chez des hommes [46]. Une étude chinoise chez 1899 femmes post-ménopausées montre que l’allèle T du polymorphisme C677T de la MTHFR est présent chez 39,2 % de la population [47]. Le génotype TT a une tendance non significative à être associé à une ostéopénie ou une ostéoporose densitométrique. En revanche, l’allèle T est significativement associé au risque fracturaire : RR = 1,7 (IC à 95 % = 1,1–2,7, p = 0,01). Ainsi, le polymorphisme C677T de la MTHFR serait un facteur de risque fracturaire indépendant de la DMO. Une étude danoise a également montré une relation positive entre le polymorphisme C677T de la MTHFR et le risque fracturaire vertébral (génotype TT, p < 0,05) alors qu’il n’est pas significativement prédictif du niveau de DMO (p = 0,06) [48]. Une autre étude norvégienne montre une corrélation inverse entre le taux d’Hcy et la DMO chez la femme mais pas chez l’homme, avec un risque d’ostéoporose densitométrique multiplié par 2,8 (IC à 95 %, 1,6–5,0) chez les femmes ayant un taux plasmatique d’Hcy supérieur à 15 ␮mol/l comparé avec celles ayant un taux inférieur à 9 ␮mol/l, sans effet seuil observé [49]. Une seule étude danoise a montré à la fois un effet significativement négatif du polymorphisme C677T de la MTHFR sur le risque fracturaire et la DMO à la hanche totale (p < 0,01) ou au rachis lombaire (p < 0,05) dans une cohorte de femmes post-ménopausées [50]. Une autre étude danoise a montré que l’allèle T du polymorphisme C677T augmentait le risque fracturaire par 1,5 dans une cohorte de jumelles de plus de 73 ans [51]. 5.2.2. Études négatives Une étude iranienne rapporte que le polymorphisme C677T de la MTHFR n’est pas associé à la DMO lombaire ou fémorale [52].

Une étude écossaise montre une corrélation positive entre la prise de riboflavine (vitamine B2), le phénotype TT de la MTHFR et la DMO au col fémoral ; on note l’absence de relation entre le polymorphisme C677T de la MTHFR et la DMO lombaire ou fémorale [53]. Une étude danoise confirme un lien entre la consommation basse de vitamine B2, B6, B12 et de folates et une DMO basse chez des patientes ayant le génotype TT du polymorphisme C677T de la MTHFR [54]. Une étude norvégienne montre qu’un taux élevé d’Hcy et un taux bas de folates sont associés à une DMO basse uniquement chez la femme [55]. En revanche, aucune relation n’a été établie ni entre la DMO et le taux plasmatique de vitamine B12, ni entre la DMO et les polymorphismes 677CT et 1298AC du gène MTHFR qui sont associés à une augmentation d’Hcy par inhibition de l’activité réductase [55]. Une étude anglaise rapporte qu’un taux sanguin de folates bas est significativement corrélé de manière négative à la DMO après ajustement pour les principaux facteurs confondants (âge, poids, taille) (p = 0,042), avec seulement une même tendance négative sur la DMO pour le taux d’Hcy lorsqu’il est augmenté (p = 0,059) [56]. Une étude américaine a montré une corrélation entre le taux de folates sériques et la DMO lombaire ou à la hanche dans la cohorte de Framingham, mais cet effet disparaissait après ajustement pour le taux d’Hcy [57]. 5.3. D’autres études apportent des données concernant certains paramètres entrant en jeux dans la survenue des fractures ou la régulation du remodelage osseux Kuo et al. ont montré que le niveau d’Hcy est corrélé avec les performances physiques chez les personnes âgées et donc avec le risque de chuter [58]. On mettra à part cette étude rapportant une relation faible mais significative (p = 0,022) entre le taux d’un marqueur urinaire de résorption osseuse (DPD), ainsi que la calcémie (p = 0,045) avec le taux d’Hcy chez des femmes en périménopause et postménopause [59]. 6. Perspectives L’hyperhomocystéinémie semble agir sur la qualité osseuse en modifiant surtout les propriétés des molécules de liaison du collagène, mais d’après l’ensemble de ces principales données, il ressort que l’Hcy n’est vraisemblablement pas un facteur de risque indépendant de fractures important lorsque son taux est dans les valeurs normales hautes ou très modérément augmenté. Cependant, lorsque le clinicien fait face à une pathologie connue pour augmenter l’homocystéinémie, il apparaît clairement aux vues de ces données, qu’à côté de la classique nécessité d’adapter les besoins en calcium et en vitamine D, il est nécessaire de normaliser les taux de folates, de vitamines B6 et B12 [60]. Les folates ayant aussi démontré leur influence sur les effets extra-osseux comme dans la prévention du risque de chuter, cela renforce le concept d’un apport nutritionnel global adapté en particulier chez les personnes âgées. Enfin, une

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valeur seuil « néfaste » du taux d’Hcy pour l’os resterait à déterminer si on voulait la doser systématiquement, en étant bien conscient qu’aucune étude n’a montré que ce concept appliqué aux thromboses veineuses était adaptable à l’os avec la difficulté supplémentaire d’harmoniser les dosages existant. Conflits d’intérêts Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêt. Références [1] Brattstrom LE, Hardebo JE, Hultberg BL. Moderate homocysteinemia–a possible risk factor for arteriosclerotic cerebrovascular disease. Stroke 1984;15:1012–6. [2] Ducros V, Rousset J, Garambois K, et al. Severe hyperhomocysteinemia revealing homocystinuria in two young adults with mild phenotype. Rev Med Interne 2006;27:140–3. [3] Mudd SH, Skovby F, Levy HL, et al. The natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. Am J Hum Genet 1985;37:1–31. [4] Skovby F. Homocystinuria. Clinical, biochemical and genetic aspects of cystathionine beta-synthase and its deficiency in man. Acta Paediatr Scand Suppl 1985;321:1–21. [5] Cortese C, Motti C. MTHFR gene polymorphism, homocysteine and cardiovascular disease. Public Health Nutr 2001;4:493–7. [6] Aucella F, Margaglione M, Grandone E, et al. The C677T methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation does not influence cardiovascular risk in the dialysis population: results of a multicentre prospective study. Nephrol Dial Transplant 2005;20:382–6. [7] Ortiz Z, Shea B, Suarez Almazor M, et al. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000:CD000951. [8] van Ede AE, Laan RF, Blom HJ, et al. Homocysteine and folate status in methotrexate-treated patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2002;41:658–65. [9] Austin RC, Lentz SR, Werstuck GH. Role of hyperhomocysteinemia in endothelial dysfunction and atherothrombotic disease. Cell Death Differ 2004;11:S56–64. [10] Castanon MM, Lauricella AM, Kordich L, et al. Plasma homocysteine cutoff values for venous thrombosis. Clin Chem Lab Med 2007;45:232–6. [11] Lazzerini PE, Capecchi PL, Selvi E, et al. Hyperhomocysteinemia, inflammation and autoimmunity. Autoimmun Rev 2007;6:503–9. [12] El Bouchti I, Sordet C, Kuntz JL, et al. Severe atherosclerosis in rheumatoid arthritis and hyperhomocysteinemia: is there a link ? Joint Bone Spine 2008;75:499–501. [13] Ravaglia G, Forti P, Maioli F, et al. Homocysteine and folate as risk factors for dementia and Alzheimer disease. Am J Clin Nutr 2005;82:636–43. [14] Rogers EJ, Chen S, Chan A. Folate deficiency and plasma homocysteine during increased oxidative stress. N Engl J Med 2007;357:421–2. [15] Linnebank M, Homberger A, Junker R, et al. High prevalence of the I278T mutation of the human cystathionine beta-synthase detected by a novel screening application. Thromb Haemost 2001;85:986–8. [16] Cruysberg JR, Boers GH, Trijbels JM, et al. Delay in diagnosis of homocystinuria: retrospective study of consecutive patients. BMJ 1996;313:1037–40. [17] Brenton DP, Dow CJ, James JI, et al. Homocystinuria and Marfan’s syndrome. A comparison. J Bone Joint Surg Br 1972;54:277–98. [18] Schimke RN, McKusick VA, Huang T, et al. Homocystinuria. Studies of 20 families with 38 affected members. JAMA 1965;193:711–9. [19] Bittles AH, Carson NA. Homocystinuria: studies on cystathionine betasynthase, S-adenosylmethionine synthetase and cystathionase activities in skin fibroblasts. J Inherit Metab Dis 1981;4:3–6. [20] Jackson SH. The reaction of homocysteine with aldehyde: an explanation of the collagen defects in homocystinuria. Clin Chim Acta 1973;45:215–7.

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