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Traitement pharmacologique de la dyspepsie fonctionnelle : la route est encore longue
Analyse commentée
sion des mécanismes immunologiques de défense de l’hôte et d’éradication virale spontanée ou post-thérapeutique.
with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001; 358:958-65.
4. Von Wagner M, Huber M, Berg T, Hinrichsen H, Rasenack J, Heintges T, et al. Peginterferon-alpha-2a (40KD) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2005;129:522-7.
Hélène FONTAINE, Anaïs VALLET-PICHARD Service d’Hépatologie adulte, Hôpital Necker, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris.
5. Conférence de consensus : traitement de l’hépatite C, Paris septembre 2002. Gastroenterol Clin Biol 2002;26:B303-11.
RÉFÉRENCES
6. Payan C, Roudot-Thoraval F, Marcellin P, Bled N, Duverlie G, Fouvhard-Hubert I, et al. Changing of hepatitis C virus genotype patterns in France at the beginning of the third millenium: the GEMHEP GenoCII study. J Viral Hepat 2005;12:405-13.
1. Rumi MG, de Filippi F, La Vecchia C, Donato MF, Gallus S, del Ninno E, et al. Hepatitis C reactivation in patients with chronic infection with genotype 1b and 2c: a retrospective cohort study of 206 untreated patients Gut 2005;54:402-6.
7. Fontaine H, Nalpas B, Carnot F, Brechot C, Pol S. Effect of
2. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis
pregnancy on chronic hepatitis C: a case-control study. Lancet 2001; 356:389-90.
progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups. Lancet 1997;349: 825-32.
8. Brambilla S, Bellati G, Asti M, Lisa A, Candusso ME, D’Amico M, et al. Dynamics of hypervariable region 1 variation in hepatitis C virus infection and correlation with clinical and virological features of liver disease. Hepatology 1998;27:1678-86.
3. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared
Traitement pharmacologique de la dyspepsie fonctionnelle : la route est encore longue L’essai a été mené en Allemagne, et les malades étaient inclus par des médecins libéraux : le diagnostic de dyspepsie fonctionnelle était basé sur les critères de Rome II, et une cause organique potentielle des symptômes était éliminée par la réalisation d’une gastroscopie et d’une échographie abdominale. Cinq cent cinquante-quatre malades ont été randomisés entre 4 groupes de traitement : placebo, 50, 100 et 200 mg d’itopride 3 fois par jour pendant 8 semaines.
A placebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia HOLTMANN G, TALLEY NJ, LIEBREGTS T, ADAM B, PAROW C N Engl J Med 2006;354:832-40.
L
Le critère principal de jugement était composé de 3 variables : amélioration du score de symptômes LDQ (Leeds Dyspepsia Questionnaire), évaluation globale d’efficacité par le malade, et un critère composite de réponse basé sur l’évolution de la douleur et de la plénitude post-prandiale. L’étude évaluait également la qualité de vie (échelle NDI, Nepean Dyspepsia Index), et la sécurité (en particulier biologique et cardiaque).
a dyspepsie fonctionnelle est une pathologie fréquente, source de dépenses élevées aussi bien en médecine générale qu’en gastroentérologie [1]. Les progrès récents enregistrés dans ce domaine portent essentiellement sur le démembrement des symptômes et sur la compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans la survenue de ces symptômes parfois invalidants [2]. Globalement, le traitement pharmacologique de la dyspepsie fonctionnelle reste très décevant. Quelques malades peuvent tirer bénéfice des anti-sécrétoires gastriques (anti-histaminiques H2 ou inhibiteurs de la pompe à protons), de l’éradication de Helicobacter pylori, voire des prokinétiques tels que le dompéridone ou le métoclopramide. Le cisapride était un médicament parfois très utile, mais qui est désormais retiré du marché. Le développement de nouvelles molécules pour le traitement de cette affection est donc indispensable : malheureusement, comme pour le syndrome de l’intestin irritable, les effets secondaires des nouvelles molécules à l’étude ont pesé plus lourd que leurs avantages thérapeutiques, pour déterminer l’arrêt ou la limitation de leur commercialisation. Une étude positive publiée dans le New England Journal of Medicine semblait donc une heureuse nouvelle pour les malades souffrant de dyspepsie fonctionnelle. L’itopride est un analogue structural du cisapride, prescrit depuis plusieurs années au Japon pour le traitement de la dyspepsie fonctionnelle. Son mode d’action est celui d’un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2, avec également un effet inhibiteur de l’acétylcholinestérase. L’étude rapportée dans le NEJM est une étude de phase IIb, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de l’utilisation de cette molécule dans une population d’origine caucasienne.
Le premier point très rassurant est la bonne tolérance de l’itopride : les effets secondaires étaient aussi fréquents dans le groupe placebo que dans les groupes itopride (environ 30 %), et aucune anomalie ECG n’était notée (en particulier, aucun allongement du QTc, principal problème du cisapride). Une augmentation significative de la prolactinémie (sans conséquence clinique) était notée dans les 2 groupes de malades recevant la plus forte dose d’itopride. Sur le plan de l’efficacité, l’amélioration du score de symptômes LDQ était globalement plus importante chez les malades sous itopride par rapport au placebo, avec une meilleure efficacité pour les 2 doses de 100 et 200 mg, mais l’essai n’était pas conçu a priori pour démontrer une différence entre chaque groupe itopride et le groupe placebo. Environ 60 % des malades étaient globalement satisfaits avec l’itopride, contre 41 % dans le groupe placebo, et le taux de réponse par rapport au critère composite douleur/plénitude était de 73 % dans le groupe itopride, contre 63 % dans le groupe placebo. Sur le plan méthodologique, cette étude parait adaptée: un nombre suffisant de malades a été inclus, le nombre de malades avec un reflux (environ 20 %) ou un syndrome de l’intestin irritable (13 %) associé est suffisamment faible. L’analyse a été faite correctement en intention de traiter. Le taux de réponse au placebo (40 %) est celui attendu et le bénéfice thérapeutique (entre
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Gastroenterol Clin Biol, 2006, 30
François MION, Sabine ROMAN
+10 et +20 % selon le critère analysé) est non négligeable pour cette pathologie fonctionnelle chronique.
Hospices Civils de Lyon, Exploration Fonctionnelle Digestive, Lyon.
L’espoir de disposer rapidement d’une nouvelle alternative thérapeutique pour la dyspepsie fonctionnelle allait être malheureusement de courte durée : les laboratoires Axcan Pharma communiquaient la veille de la publication papier du NEJM sur les résultats négatifs d’une étude de phase III, multicentrique internationale (avec la participation des membres du Club Français de Motricité Digestive comme investigateurs français), comparant l’efficacité de l’itopride 100 mg 3 fois par jour versus placebo dans la même indication. Les raisons précises de l’échec de cette étude ne sont pas connus, mais retarderont sans aucun doute l’éventuelle commercialisation de l’itopride. Les résultats de l’étude de phase III, Nord-américaine, réalisée selon le même schéma que l’étude internationale, sont désormais attendus avec une certaine inquiétude.
RÉFÉRENCES
1. Camilleri M, Dubois D, Coulie B, Jones M, Kahrilas PJ, Rentz AM, et al. Prevalence and socioeconomic impact of upper gastrointestinal disorders in the United States: results of the US Upper Gastrointestinal Study. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3: 543-52.
2. Karamanolis G, Caenepeel P, Arts J, Tack J. Association of the predominant symptom with clinical characteristics and pathophysiological mechanisms in functional dyspepsia. Gastroenterology 2006;130: 296-303.
3. Soo S, Moayyedi P, Deeks J, Delaney B, Lewis M, Forman D. Psychological interventions for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD002301.
En attendant, les malades atteints de dyspepsie fonctionnelle et leurs médecins peuvent avoir recours, outre les thérapeutiques proposées plus haut, à une prise en charge psychologique [3], à l’hypnose [4] ou aux analogues synthétiques de la sandostatine [5]. Des essais très préliminaires ont montré un intérêt potentiel des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine [6] ou de certains médicaments favorisant la relaxation fundique (sumatriptan, buspirone) [7]. Les agonistes de la motiline (tels que l’érythromycine) ne semblent pas avoir de grand avenir, car s’ils stimulent indiscutablement la vidange gastrique, ils inhibent également la relaxation fundique postprandiale, limitant ainsi un possible effet positif sur les symptômes dyspeptiques) [8]. Pour la gastroparésie, qu’elle soit idiopathique ou diabétique, la stimulation électrique gastrique (système Enterra, Medtronic) est une option thérapeutique pour les formes les plus sévères [9], et l’administration de ghréline (hormone gastrique récemment découverte, impliquée dans le contrôle de la prise alimentaire) pourrait s’avérer utile du fait de sa capacité à stimuler la vidange gastrique [10].
4. Calvert EL, Houghton LA, Cooper P, Morris J, Whorwell PJ. Longterm improvement in functional dyspepsia using hypnotherapy. Gastroenterology 2002;123:1778-85.
5. Ducrotte P, Maillot C, Leroi AM, Lalaude O, Colin R, Denis P. Octreotide in refractory functional epigastric pain with nutritional impairment — an open study. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:969-75.
6. Broekaert D, Fischler B, Sifrim D, Janssens J, Tack J. Influence of citalopram, a selective serotonin reuptake inhibitor, on oesophageal hypersensitivity: a double-blind, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:365-70.
7. Cipolla G, Sacco S, Crema F, Moro E, De Ponti F, Frigo G. Gastric motor effects of triptans: open questions and future perspectives. Pharmacol Res 2001;43:205-10.
8. Arts J, Caenepeel P, Verbeke K, Tack J. Influence of erythromycin on gastric emptying and meal related symptoms in functional dyspepsia with delayed gastric emptying. Gut 2005;54:455-60.
9. Lin Z, Sarosiek I, Forster J, McCallum RW. Symptom responses, longterm outcomes and adverse events beyond 3 years of high-frequency gastric electrical stimulation for gastroparesis. Neurogastroenterol Motil 2006;18:18-27.
Les indications de ces thérapeutiques restent cependant encore mal définies et peu validées, et les malades souffrant de dyspepsie fonctionnelle doivent encore s’armer de patience, et leurs thérapeutes de persuasion…
10. Tack J, Depoortere I, Bisschops R, Verbeke K, Janssens J, Peeters T. Influence of ghrelin on gastric emptying and meal-related symptoms in idiopathic gastroparesis. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:847-53.
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sion des mécanismes immunologiques de défense de l’hôte et d’éradication virale spontanée ou post-thérapeutique.
with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001; 358:958-65.
4. Von Wagner M, Huber M, Berg T, Hinrichsen H, Rasenack J, Heintges T, et al. Peginterferon-alpha-2a (40KD) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2005;129:522-7.
Hélène FONTAINE, Anaïs VALLET-PICHARD Service d’Hépatologie adulte, Hôpital Necker, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris.
5. Conférence de consensus : traitement de l’hépatite C, Paris septembre 2002. Gastroenterol Clin Biol 2002;26:B303-11.
RÉFÉRENCES
6. Payan C, Roudot-Thoraval F, Marcellin P, Bled N, Duverlie G, Fouvhard-Hubert I, et al. Changing of hepatitis C virus genotype patterns in France at the beginning of the third millenium: the GEMHEP GenoCII study. J Viral Hepat 2005;12:405-13.
1. Rumi MG, de Filippi F, La Vecchia C, Donato MF, Gallus S, del Ninno E, et al. Hepatitis C reactivation in patients with chronic infection with genotype 1b and 2c: a retrospective cohort study of 206 untreated patients Gut 2005;54:402-6.
7. Fontaine H, Nalpas B, Carnot F, Brechot C, Pol S. Effect of
2. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis
pregnancy on chronic hepatitis C: a case-control study. Lancet 2001; 356:389-90.
progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups. Lancet 1997;349: 825-32.
8. Brambilla S, Bellati G, Asti M, Lisa A, Candusso ME, D’Amico M, et al. Dynamics of hypervariable region 1 variation in hepatitis C virus infection and correlation with clinical and virological features of liver disease. Hepatology 1998;27:1678-86.
3. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared
Traitement pharmacologique de la dyspepsie fonctionnelle : la route est encore longue L’essai a été mené en Allemagne, et les malades étaient inclus par des médecins libéraux : le diagnostic de dyspepsie fonctionnelle était basé sur les critères de Rome II, et une cause organique potentielle des symptômes était éliminée par la réalisation d’une gastroscopie et d’une échographie abdominale. Cinq cent cinquante-quatre malades ont été randomisés entre 4 groupes de traitement : placebo, 50, 100 et 200 mg d’itopride 3 fois par jour pendant 8 semaines.
A placebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia HOLTMANN G, TALLEY NJ, LIEBREGTS T, ADAM B, PAROW C N Engl J Med 2006;354:832-40.
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Le critère principal de jugement était composé de 3 variables : amélioration du score de symptômes LDQ (Leeds Dyspepsia Questionnaire), évaluation globale d’efficacité par le malade, et un critère composite de réponse basé sur l’évolution de la douleur et de la plénitude post-prandiale. L’étude évaluait également la qualité de vie (échelle NDI, Nepean Dyspepsia Index), et la sécurité (en particulier biologique et cardiaque).
a dyspepsie fonctionnelle est une pathologie fréquente, source de dépenses élevées aussi bien en médecine générale qu’en gastroentérologie [1]. Les progrès récents enregistrés dans ce domaine portent essentiellement sur le démembrement des symptômes et sur la compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans la survenue de ces symptômes parfois invalidants [2]. Globalement, le traitement pharmacologique de la dyspepsie fonctionnelle reste très décevant. Quelques malades peuvent tirer bénéfice des anti-sécrétoires gastriques (anti-histaminiques H2 ou inhibiteurs de la pompe à protons), de l’éradication de Helicobacter pylori, voire des prokinétiques tels que le dompéridone ou le métoclopramide. Le cisapride était un médicament parfois très utile, mais qui est désormais retiré du marché. Le développement de nouvelles molécules pour le traitement de cette affection est donc indispensable : malheureusement, comme pour le syndrome de l’intestin irritable, les effets secondaires des nouvelles molécules à l’étude ont pesé plus lourd que leurs avantages thérapeutiques, pour déterminer l’arrêt ou la limitation de leur commercialisation. Une étude positive publiée dans le New England Journal of Medicine semblait donc une heureuse nouvelle pour les malades souffrant de dyspepsie fonctionnelle. L’itopride est un analogue structural du cisapride, prescrit depuis plusieurs années au Japon pour le traitement de la dyspepsie fonctionnelle. Son mode d’action est celui d’un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2, avec également un effet inhibiteur de l’acétylcholinestérase. L’étude rapportée dans le NEJM est une étude de phase IIb, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de l’utilisation de cette molécule dans une population d’origine caucasienne.
Le premier point très rassurant est la bonne tolérance de l’itopride : les effets secondaires étaient aussi fréquents dans le groupe placebo que dans les groupes itopride (environ 30 %), et aucune anomalie ECG n’était notée (en particulier, aucun allongement du QTc, principal problème du cisapride). Une augmentation significative de la prolactinémie (sans conséquence clinique) était notée dans les 2 groupes de malades recevant la plus forte dose d’itopride. Sur le plan de l’efficacité, l’amélioration du score de symptômes LDQ était globalement plus importante chez les malades sous itopride par rapport au placebo, avec une meilleure efficacité pour les 2 doses de 100 et 200 mg, mais l’essai n’était pas conçu a priori pour démontrer une différence entre chaque groupe itopride et le groupe placebo. Environ 60 % des malades étaient globalement satisfaits avec l’itopride, contre 41 % dans le groupe placebo, et le taux de réponse par rapport au critère composite douleur/plénitude était de 73 % dans le groupe itopride, contre 63 % dans le groupe placebo. Sur le plan méthodologique, cette étude parait adaptée: un nombre suffisant de malades a été inclus, le nombre de malades avec un reflux (environ 20 %) ou un syndrome de l’intestin irritable (13 %) associé est suffisamment faible. L’analyse a été faite correctement en intention de traiter. Le taux de réponse au placebo (40 %) est celui attendu et le bénéfice thérapeutique (entre
927
Gastroenterol Clin Biol, 2006, 30
François MION, Sabine ROMAN
+10 et +20 % selon le critère analysé) est non négligeable pour cette pathologie fonctionnelle chronique.
Hospices Civils de Lyon, Exploration Fonctionnelle Digestive, Lyon.
L’espoir de disposer rapidement d’une nouvelle alternative thérapeutique pour la dyspepsie fonctionnelle allait être malheureusement de courte durée : les laboratoires Axcan Pharma communiquaient la veille de la publication papier du NEJM sur les résultats négatifs d’une étude de phase III, multicentrique internationale (avec la participation des membres du Club Français de Motricité Digestive comme investigateurs français), comparant l’efficacité de l’itopride 100 mg 3 fois par jour versus placebo dans la même indication. Les raisons précises de l’échec de cette étude ne sont pas connus, mais retarderont sans aucun doute l’éventuelle commercialisation de l’itopride. Les résultats de l’étude de phase III, Nord-américaine, réalisée selon le même schéma que l’étude internationale, sont désormais attendus avec une certaine inquiétude.
RÉFÉRENCES
1. Camilleri M, Dubois D, Coulie B, Jones M, Kahrilas PJ, Rentz AM, et al. Prevalence and socioeconomic impact of upper gastrointestinal disorders in the United States: results of the US Upper Gastrointestinal Study. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3: 543-52.
2. Karamanolis G, Caenepeel P, Arts J, Tack J. Association of the predominant symptom with clinical characteristics and pathophysiological mechanisms in functional dyspepsia. Gastroenterology 2006;130: 296-303.
3. Soo S, Moayyedi P, Deeks J, Delaney B, Lewis M, Forman D. Psychological interventions for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD002301.
En attendant, les malades atteints de dyspepsie fonctionnelle et leurs médecins peuvent avoir recours, outre les thérapeutiques proposées plus haut, à une prise en charge psychologique [3], à l’hypnose [4] ou aux analogues synthétiques de la sandostatine [5]. Des essais très préliminaires ont montré un intérêt potentiel des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine [6] ou de certains médicaments favorisant la relaxation fundique (sumatriptan, buspirone) [7]. Les agonistes de la motiline (tels que l’érythromycine) ne semblent pas avoir de grand avenir, car s’ils stimulent indiscutablement la vidange gastrique, ils inhibent également la relaxation fundique postprandiale, limitant ainsi un possible effet positif sur les symptômes dyspeptiques) [8]. Pour la gastroparésie, qu’elle soit idiopathique ou diabétique, la stimulation électrique gastrique (système Enterra, Medtronic) est une option thérapeutique pour les formes les plus sévères [9], et l’administration de ghréline (hormone gastrique récemment découverte, impliquée dans le contrôle de la prise alimentaire) pourrait s’avérer utile du fait de sa capacité à stimuler la vidange gastrique [10].
4. Calvert EL, Houghton LA, Cooper P, Morris J, Whorwell PJ. Longterm improvement in functional dyspepsia using hypnotherapy. Gastroenterology 2002;123:1778-85.
5. Ducrotte P, Maillot C, Leroi AM, Lalaude O, Colin R, Denis P. Octreotide in refractory functional epigastric pain with nutritional impairment — an open study. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:969-75.
6. Broekaert D, Fischler B, Sifrim D, Janssens J, Tack J. Influence of citalopram, a selective serotonin reuptake inhibitor, on oesophageal hypersensitivity: a double-blind, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:365-70.
7. Cipolla G, Sacco S, Crema F, Moro E, De Ponti F, Frigo G. Gastric motor effects of triptans: open questions and future perspectives. Pharmacol Res 2001;43:205-10.
8. Arts J, Caenepeel P, Verbeke K, Tack J. Influence of erythromycin on gastric emptying and meal related symptoms in functional dyspepsia with delayed gastric emptying. Gut 2005;54:455-60.
9. Lin Z, Sarosiek I, Forster J, McCallum RW. Symptom responses, longterm outcomes and adverse events beyond 3 years of high-frequency gastric electrical stimulation for gastroparesis. Neurogastroenterol Motil 2006;18:18-27.
Les indications de ces thérapeutiques restent cependant encore mal définies et peu validées, et les malades souffrant de dyspepsie fonctionnelle doivent encore s’armer de patience, et leurs thérapeutes de persuasion…
10. Tack J, Depoortere I, Bisschops R, Verbeke K, Janssens J, Peeters T. Influence of ghrelin on gastric emptying and meal-related symptoms in idiopathic gastroparesis. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:847-53.
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