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Traitements palliatifs des cancers de l’œsophage
Cahier FMC
Gastroenterol Clin Biol 2005;29:557-560
Mise au point
Traitements palliatifs des cancers de l’œsophage Chimiothérapie et traitements de confort Jean-Luc Raoul, Florence Trivin, Claudia Lefeuvre, Elisabeth Le Prise, Eveline Boucher
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Quels malades relèvent d’un traitement palliatif autre qu’endoscopique ?
Malgré les progrès de la chirurgie d’exérèse et l’avènement de la radio-chimiothérapie concomitante (RTCT) comme une alternative possible à l’exérèse, les résultats des traitements des cancers de l’œsophage restent médiocres. Pour une majorité de malades des traitements chirurgicaux ou médicaux « à visée curative » sont possibles lors du diagnostic. Les malades ayant des tumeurs peu étendues localement vont bénéficier de la chirurgie d’exérèse dont les résultats semblent améliorés par des traitements chimiothérapiques pré [1] voire post-opératoires [2] permettant une survie à 5 ans se situant entre 25 et 55 %. Pour les malades ayant des tumeurs plus évoluées, la RTCT a démontré sa supériorité par rapport à la radiothérapie [3] seule mais la survie à 5 ans est, dans les meilleures séries, de l’ordre de 25 %. C’est dire l’extrême fréquence des récidives tumorales qui vont constituer un défit pour les praticiens car ces récidives, souvent symptomatiques et de traitement difficile, surviennent chez des malades fragilisés par leur terrain et par les traitements préalables. Hélas, dans un nombre encore trop important de cas, dès le diagnostic, il n’est pas possible de proposer un traitement potentiellement curateur du fait soit d’une extension métastatique ou ganglionnaire (ne pouvant raisonnablement être prise dans le champ d’irradiation), soit d’une contre-indication aux traitements « classiques ». Pour ces malades le premier traitement discuté sera palliatif. Après avoir rappelé les cas pour lesquels un traitement palliatif autre qu’endoscopique sera proposé, nous envisagerons ces possibilités thérapeutiques oncologiques et symptomatiques en signalant le faible nombre d’études dédiées à ce problème.
Malades ne pouvant bénéficier d’un traitement à visée « curative » Il s’agit essentiellement des malades qui sont d’emblée métastatiques lors du diagnostic. Les métastases viscérales (hépatiques ou pulmonaires) en sont le cas le plus fréquent. Le problème est plus difficile en ce qui concerne les métastases ganglionnaires lorsque celles ci sont cervicales et/ou cœliaques. En effet, pour certaines équipes la nécessité dans de tels cas d’irradier de grands champs (allant par exemple de la base du cou à la région cœliaque) constitue une contre-indication à l’irradiation alors que pour d’autres cette irradiation peut être réalisée chez des malades en état général correct sous couvert d’un apport nutritionnel de qualité. En dehors de ces cas, les contre-indications aux traitements combinés sont rares : grand âge, tares majeures. Il ne semble pas déraisonnable chez des malades ayant des contre-indications formelles à l’utilisation du 5FU de combiner l’irradiation à une monochimiothérapie par CDDP et chez les malades précédemment irradiés sur le médiastin, le dossier doit être discuté par les radiothérapeutes au vu du précédent dossier d’irradiation. Lorsque l’altération de l’état général est importante, il est préférable de débuter par un traitement endoscopique permettant de réalimenter le malade et de réévaluer la situation après quelques semaines. Le problème des fistules respiratoires ou médiastinales est très complexe et ne sera pas abordé ici.
Malades récidivants après un traitement « à visée curative »
Oncologie Médicale et Radiothérapie, Centre E Marquis, CS 44229, 35042 Rennes Cedex. Tirés à part : J.-L. Raoul, à l’adresse ci-dessus.
Siége des récidives des cancers de l’œsophage
Ce texte est issu du 14e Séminaire de Formation en Hépato-Gastroentérologie de la SNFGE qui s’est tenu du 22 au 23 octobre 2004.
La localisation des récidives est très dépendante de l’approche thérapeutique initiale. Bien entendu elle va conditionner
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Cahier FM
© Masson, Paris, 2005
Cahier FM
J.-L. Raoul et al.
en cas d’obtention d’une réponse complète (endoscopique et scannographique) après RTCT, le pronostic ne serait plus dépendant du stade initial [7] !
la prise en charge ultérieure au même titre que le type de traitement initial.
Après traitement chirurgical Une étude française de 439 malades traités par œsophagectomie [4] (survie à 5 ans de 41 %) montrait que 52 % des malades récidivaient, 12 % localement, 20 % de façon régionale et 20 % sous forme métastatique. Dans les adénocarcinomes du cardia [5], ces récidives étaient surtout métastatiques (56 % d’un collectif de 169 malades), avec des localisations hépatiques (27 %), osseuses (18 %), cérébrales ou pulmonaires ; ces récidives étaient loco-régionales dans un tiers de cas et ganglionnaire dans un quart ; les atteintes péritonéales étaient plus rares (moins de 10 % des cas). L’étude randomisée d’Ando et al. [2], comparant chirurgie avec ou sans chimiothérapie postopératoire, montrait une amélioration de la survie sans récidive à 5 ans dans le bras de traitement combiné (55 % vs 45 %), sans amélioration significative de la survie globale (61 % vs 52 %). Dans cette étude, le traitement combiné semblait associé à une diminution de la fréquence des récidives ganglionnaires notamment médiastinales et cervicales, alors que celle des métastases ne semblait pas modifiée. Après RTCT préopératoire, dans une série de 92 cas (dont 65 adénocarcinomes), Kleinberg et al. [6] constataient, chez les malades réséqués, une grande fréquence des récidives à distance (47 % des malades), les récidives locales ou loco-régionales isolées ne concernant que moins de 10 % des malades. Tout semble se passer comme si le risque de récidive loco-régionale, majeur après chirurgie d’exérèse seule, était diminué par une chimiothérapie et plus encore par une RTCT associée.
Traitement oncologique palliatif des cancers de l’œsophage En cas de forme d’emblée métastatique ou hors indications classiques, les possibilités dépendront de l’état général du malade et des localisations tumorales. Devant une récidive tumorale les possibilités thérapeutiques seront fonction du traitement initial et de l’état général et nutritionnel du malade lors de cette récidive. Un traitement « oncologique » est loin d’être toujours réalisable ou souhaitable ; par contre, dans tous les cas un traitement médical de soins de confort et une approche endoscopique pour garder la filière digestive perméable sont nécessaires. Ce traitement oncologique est bien entendu difficile et fonction du traitement initial et du siège de la récidive et il sera dans l’immense majorité des cas palliatif sans possibilité de guérison ; il faudra garder ce fait à l’esprit lors de la discussion thérapeutique qui devra avoir lieu dans le cadre d’une concertation multidisciplinaire. Les récidives loco-régionales post-opératoires peuvent parfois, quand elles sont localisées, bénéficier d’un traitement par RTCT ; après RTCT, la chirurgie n’est qu’exceptionnellement possible et la reprise de la radiothérapie n’est que rarement envisageable. Dans les formes métastatiques post-opératoires ou après RTCT, seule la chimiothérapie pourra être de mise.
Traitement des récidives loco-régionales après chirurgie
Après traitement médical seul Le traitement médical de référence des cancers de l’œsophage est une association RTCT. Par rapport à une irradiation seule, ce traitement permet une diminution nette des cas de persistance de la maladie tumorale et des récidives à distance mais moins des récidives loco-régionales isolées (20 % des malades). En effet, dans le groupe de 123 malades randomisés entre radiothérapie et RTCT [4], les causes d’échec (89 %) chez les malades traités par irradiation seule étaient : 37 % de non réponse, 18 % de récidives loco-régionales, 15 % de récidives métastatiques et 13 % de récidives multifocales ; dans le bras traitement combiné, 36 % des malades ne récidivaient pas, 25 % n’avaient pas répondu, 15 % récidivaient de façon loco-régionale, 8 % avec métastases et 5 % de façon multifocale.
Les possibilités de traitement chirurgical des récidives après œsophagectomie sont faibles. Une série japonaise [11] rapportait 13 cas de récidives anastomotiques dans un collectif de 1 720 malades opérés dont 6 avaient bénéficié d’une reprise chirurgicale. Trois de ces malades étaient encore en vie 5 ans après le geste (3 fois après association radio-chimiothérapique post-opératoire). Une série japonaise rapporte les résultats de l’irradiation (61 Gy) chez 33 malades [12] ayant une récidive locorégionale post-opératoire. Les résultats étaient médiocres avec une médiane de survie à 7 mois, une survie à 3 ans de 12 %, ceci malgré une réponse tumorale dans près de 90 % des cas et une amélioration symptomatique dans ¾ des cas évaluables. Deux études Françaises se sont intéressées aux traitements médicaux des récidives après chirurgie. Raoul et al. [13] ont rapporté une série de 31 cas, dont 24 récidives loco-régionales, traités par association RTCT. La tolérance était correcte malgré l’irradiation (de 45 à 60 Gy) de la plastie gastrique. Les ¾ des malades présentaient une amélioration symptomatique (durée médiane : 6 mois) et près des 2/3 une réponse tumorale objective. La survie médiane était de 10,7 mois avec une survie à 2 ans de 17 % sans facteur prédictif évident. Seitz et al. [14] retrouvaient des données comparables dans une série de 19 malades : 2/3 de réponse chez les malades traités par association, aucune parmi ceux traités par chimiothérapie seule et une survie à 2 ans de 13 % (avec une survie médiane de 16 mois chez les malades porteurs de maladie localisée).
Date de survenue et facteurs favorisant de ces récidives Ces récidives sont en règle assez précoces. Après RTCT en dehors des cas de non réponse ces récidives surviennent en général dans la première année. Il faut noter que, lorsque les malades ont répondu au traitement combiné et que cette réponse complète est maintenue plus de 1 an [7], le risque de récidive locale est très faible (moins de 10 %) et la majorité des récidives sont alors métastatiques. Après chirurgie, leur délai médian de survenue est de 12 mois, plus bref pour les récidives métastatiques. Des chiffres proches (délai médian de récidive de 11 mois) sont également retrouvés dans les séries chirurgicales utilisant une technique de curage trois champs [8]. Les facteurs favorisants sont classiques : profondeur de l’envahissement tumoral, atteinte ganglionnaire sont bien entendus les éléments majeurs de récidive après chirurgie. La localisation et le type histologique interviennent également ; la survie serait meilleure et le risque de récidive plus faible dans les cancers épidermoïdes du tiers supérieur de l’œsophage que dans les adénocarcinomes du tiers inférieur [9]. L’existence d’un envahissement de la tranche de section ne donne pas significativement plus de récidive anastomotique (10 %) que si cette anastomose était saine (5 %) [10]. Paradoxalement, pour certains auteurs,
Traitement des récidives loco-régionales après RTCT Les possibilités de traitement chirurgical des récidives après RTCT sont exceptionnelles. L’équipe du MD Anderson [15] en rapporte 13 cas en 13 ans. La mortalité opératoire tendait à être plus élevée (15 % vs 6 %) et les complications plus fréquentes que lorsque la chirurgie était réalisée immédiatement après un traitement combiné ; par contre cette équipe rapportait une survie à 5 ans de 25 %, meilleure en cas de récidive tardive et peu étendue. Nous en avons rapporté 5 cas [16] observés sur une dizaine d’années ; la chirurgie était complexe, la morbidité 558
tainement pas à la population tout venant des malades en récidive et leur indication doit être raisonnée. Ils doivent être réservés à des malades dont l’état général est conservé et pour lesquels un apport alimentaire oral ou entéral continu est assuré.
et la mortalité lourdes mais un malade était en vie plus de 3 ans après la chirurgie. La possibilité de chirurgie pour récidive ou persistance de la maladie après traitement médical exclusif initial est donc envisageable avec quelques chances de survie chez de rares malades très sélectionnés. Une série japonaise [17] a rapporté un traitement par résection endoscopique muqueuse chez 16 malades précédemment traités par RTCT qui présentaient pour 8 une récidive locale après réponse complète, pour 5 un second cancer et pour 3 une persistance de tissu tumoral ; chez tous les malades la tumeur était T1 sur la pièce réséquée et N0M0 en échoendoscopie. Avec un recul médian de 33 mois, 3 malades avec récidive locale, 3 avec un cancer métachrone et 2 avec une tumeur résiduelle étaient en vie sans récidive !
Traitements associés de confort Le traitement endoscopique qui va être développé dans un autre article a une importance fondamentale dans la prise en charge de tels malades leur permettant non seulement de garder un apport entéral et idéalement oral correct mais également de préserver la possibilité de déglutition (salive) et d’améliorer nettement le confort de vie. À côté de ce traitement, les soins de confort vont permettre de diminuer les symptômes souvent majeurs. Le traitement de la douleur fera rapidement appel aux morphiniques, éventuellement par voie transdermique si la voie orale pose problème ; les morphiniques ont l’avantage de leur grande efficacité, de leur simplicité d’emploi et de leur bonne tolérance ; les laxatifs et antiémétiques sont classiquement associés. Le hoquet peut être amélioré par la nifédipine ou les anticonvulsivants si les traitements classiques (benzodiazépines, neuroleptiques) et les petits moyens ne marchent pas. Les soins de bouche vont tenter de prévenir (maintien d’un bon état dentaire, lutte contre la sécheresse buccale, nettoyage soigneux des dépôts linguaux, des dents et des appareils dentaires) ou de traiter une mucite (bains de bouche au bicarbonate, sucralfate, antimycotiques locaux, antalgiques). L’hypersalivation (réflexe et majorée par la dysphagie) souvent très mal tolérée sera améliorée par de la scopolamine sous forme de timbres transdermiques ou en intra-veineux en limitant dans ce cadre les apports liquidiens. Les corticoïdes peuvent améliorer transitoirement les signes locaux et généraux mais ils majorent le risque de complications métaboliques et infectieuses (mycotiques ou virales). Bien entendu en cas de complication infectieuse (abcès pulmonaire par pneumopathie de déglutition, abcès médiastinal par fistule tumorale, etc…) les antibiotiques participeront à un traitement extrêmement difficile. Les traitements de support feront appel à la nutrition idéalement par voie orale ou entérale si elle a été rendue possible par une gastrostomie ou une sonde naso-gastrique sinon à l’apport parentéral en restant dans le cadre du raisonnable.
Traitement des formes métastatiques La chimiothérapie est le traitement classique des maladies métastatiques. Bien évidemment le problème se pose différemment selon que les malades récidivent après chirurgie seule (pas de RTCT au préalable) ou après traitement médical combiné. L’efficacité d’un traitement chimiothérapique sur une récidive locale après irradiation est mal connue mais doit être faible, par analogie avec d’autres localisations. Le traitement de référence de ces récidives métastatiques des cancers de l’œsophage (épidermoïdes ou adénocarcinomes) reste l’association de 5FU et de CDDP. Le schéma classique utilisant de fortes doses est mal supporté [18] avec 16 % de décès par toxicité et 42 % de toxicité non hématologique de grade 3-4 et, s’il donne plus de réponses objectives, il ne permet pas d’améliorer la survie par rapport au CDDP seul qui est mieux toléré. Parmi les nouvelles drogues plusieurs schémas semblent prometteurs. L’association Irinotécan-CDDP permettait, au prix d’une toxicité « acceptable », un taux de réponse intéressant de 57 % [19]. Des résultats proches en terme de toxicité et d’efficacité étaient rapportés avec un schéma associant 5FU, leucovorine et oxaliplatine [20]. La toxicité des taxanes seuls ou en association semble importante [21, 22] et est probablement difficile à gérer chez des malades prétraités en récidive. Cependant, l’efficacité [23] semble intéressante non pas tant en association avec l’irinotecan (12,5 % de répondeurs parmi 24 malades prétraités par du CDDP) [24], qu’avec la vinorelbine. Une (trop) courte série italienne (20 malades, la majorité prétraités) rapportait 60 % de réponse avec l’association docetaxel et vinorelbine [25] mais au prix de 80 % de toxicité de grade IV (neutropénie) ! La vinorelbine a été étudiée en monothérapie et en association avec le CDDP. Une monothérapie chez 46 malades [26] ayant un carcinome épidermoïde métastatique mesurable (dont 16 prétraités) ne donnait aucun décès toxique et en première ligne un taux de réponse de 20 %, tombant à 6 % en seconde ligne. Son association avec le CDDP, chez 75 malades atteints de cancers épidermoïdes métastatiques en première ligne [27] permettait d’obtenir un taux de réponse de 34 %, de durée médiane supérieure à 7 mois au prix d’un décès toxique. Moins « moderne » mais bien toléré et d’efficacité semble t-il très intéressante est l’association 5FU — CDDP non pas selon le schéma classique mais en associant le CDDP (à faible dose : 50 mg/m2) au schéma LV5FU2 (idéalement simplifié). Les métastases révélatrices ou présentes lors du diagnostic initial posent le problème du traitement de la maladie œsophagienne. Il n’y a pas de données, à notre connaissance, sur ce sujet. Dans notre expérience si la dysphagie est minime ou bien améliorée par des mesures endoscopiques simples (dilatation) chez un malade en bon état général, une chimiothérapie première seule est possible avec une bonne efficacité tant sur la tumeur primitive que sur les métastases. Si la dysphagie est sévère peuvent se discuter soit une RTCT (efficacité usuellement rapide en 2 - 3 semaines) soit la mise en place d’une endoprothèse. Si l’état général est médiocre il est préférable de se limiter aux traitements endoscopiques et de confort. Les résultats de la chimiothérapie systémique pour maladie métastatique ou loco-régionale chez des malades pourtant sélectionnés sont donc assez décevants tant en terme de taux de réponse que de médiane de survie. Ils ne s’appliquent cer-
Conclusion Si les traitements oncologiques et notamment la chimiothérapie font partie de l’arsenal thérapeutique envisageable chez un malade ayant un cancer de l’œsophage avancé, métastatique ou récidivant, nous ne devons pas perdre de vue que notre but est l’amélioration de la qualité de fin de vie de ces malades. Sauf cas particulier, le bénéfice que de tels malades peuvent tirer d’une chimiothérapie est soit discutable soit modéré et elle ne sera discutée que dans le cadre d’une concertation multidisciplinaire chez des malades dont l’état général est correct, les signes invalidants contrôlés et la filière digestive perméable. L’apparition d’effets secondaires sévères ou la non réponse doivent amener à se reposer la question du bien fondé de notre traitement. Les soins de confort seront donc privilégiés. De même la surveillance de malades ayant bénéficié d’un traitement « à visée curative » ne saurait être, sauf cas particulier, lourde et devrait se limiter à la simple clinique. RÉFÉRENCES
1. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party. Surgical resection with or without pre-operative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomized controlled trial. Lancet 2002;359:1727-33.
2. Ando N, Iizuka T, Ide H, Ishida K, Shinoda M, Nishimaki T, et al. Surgery plus chemotherapy compared with surgery alone for localized sq559
Cahier FM
Traitements palliatifs des cancers de l’œsophage
Cahier FM
J.-L. Raoul et al.
15. Swisher SG, Wynn P, Putnam JB, Mosheim MB, Correa AM,
uamous cell carcinoma of the thoracic esophagus: a Japan Clinical Oncology Group Study — JCOG 9204. J Clin Oncol 2003;21: 4592-6.
Komaki RR, et al. Salvage esophagectomy for recurrent tumors after definitive chemotherapy and radiotherapy. J Thorac Cardiovasc Surg 2002;123:175-83.
3. Al-Sarraf M, Martz K, Herskovic A, Leichman L, Brindle JS, Vaitkevicius VK, et al. Progress report of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in patients with esophageal cancer: an intergroup study. J Clin Oncol 1997;15:277-84.
16. Meunier B, Raoul JL, Le Prise E, Lakehal M, Launois B. Salvage esophagectomy after unsuccessful curative chemoradiotherapy for squamous cell cancer of the esophagus. Dig Surg 1998;15:224-6.
4. Mariette C, Balon JM, Piessen JM, Fabre S, Van Seuningen I,
17. Hattori S, Muto M, Ohtsu A, Boku N, Manabe T, Doi T, et al. EMR as
Triboulet JP. Pattern of recurrence following resection of esophageal carcinoma and factors predictive of recurrent disease. Cancer 2003;97: 1616-23.
salvage treatment for patients with locoregional failure of definitive chemoradiotherapy for esophageal cancer. Gastrointest Endosc 2003; 58:65-70.
5. Wayman J, Bennet MK, Raimes SA, Griffin SM. The pattern of recur-
18. Bleiberg H, Conroy T, Paillot B, Lacave AJ, Blijham G, Jacob JH, et al.
rence of adenocarcinoma of the oesophago-gastric junction. Br J Cancer 2002;86:1223-9.
Randomised Phase II study of cisplatin and 5-Fluorouracil versus cisplatin alone in advanced squamous cell oesophageal cancer. Eur J Cancer 1997;33:1216-20.
6. Kleinberg L, Knisely JP, Heitmiller R, Zahurak M, Salem R, Burtness B, et al. Mature survival results with preoperative cisplatin, protracted infusion 5-flurorouracil, and 44-Gy radiotherapy for esophageal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56:328-34.
19. Ilson DH, Saltz L, Enzinger P, Huang Y, Kornblith A, Gollub M, et al. Phase II trial of weekly irinotecan plus cisplatin in advanced esophageal cancer. J Clin Oncol 1999;17:3270-5.
7. Aoyama N, Koizumi H, Minamide J, Yoneyama K, Isono K. Prognosis of patients with advanced carcinoma of the esophagus with complete response to chemotherapy and/or radiation therapy: a questionnaire survey in Japan. Int J Clin Oncol 2001;6:132-7.
20. Khushalani NI, Leichman CG, Proulx G, Nava H, Bodnar L, Klippenstein D, et al. Oxaliplatin in combination with proctracted-infusion fluorouracil and radiation: report of a clinical trial for patients with esophageal cancer. J Clin Oncol 2002;20:2844-50.
8. Nakagawa S, Kanda T, Kosugi S, Ohashi M, Suzuki T, Hatakeyama K. Recurrence pattern of squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus after extended radical esophagectomy with three-field lymphadenectomy. J Am Coll Surg 2004;198:205-11.
21. Ilson DH, Forastiere A, Arquette M, Costa F, Heelan R, Huang Y, et al.
9. Denham JW, Steigler A, Kilmurray J, Wratten C, Burmeister B,
22. Heath EI, Urba S, Marshall J, Piantadosi S, Forastiere A. Phase II trial
Lamb DS, et al. Relapse patterns after chemo-radiation for carcinoma of the esophagus. Clin Oncol 2003;15:98-108.
of docetaxel chemotherapy in patients with incurable adenocarcinoma of the esophagus. Invest New Drugs 2002;20:95-9.
10. Law S, Arcilla C, Chu KM, Wong J. The significance of histologically
23. Metges JP, Hennequin C, Ychou M, Malhaire J, Gouérou H, Maylin C,
infiltrated resection margin after esophagectomy for esophageal cancer. Am J Surg 1998;176:286-90.
et al. Docetaxel as a second line chemotherapy in metastatic esophageal cancer. Proc ASCO 2001;20:635.
11. Kubota K, Kato H, Tachimori Y, Watanabe H, Yamaguchi H,
24. Lordick F, von Schilling C, Bernhard H, Hennig M, Bredenkamp R,
Nakanishi Y, et al. Surgical therapy for recurrent esophageal cancers at anastomoses after esophagectomy. Hepatogastroenterology 2001;48: 1364-7.
Peschel C. Phase II trial of irinotecan plus docetaxel in cisplatin-pretreated relapsed or refractory oesophageal cancer. Br J Cancer 2003;89: 630-3.
12. Nemoto K, Ariga H, Kakuto Y, Matsushita H, Takeda K, Takahashi C,
25. Airoli M, Cortesina G, Giordano C, Pedani F, Bumma C, Gabriele P.
et al. Radiation therapy for loco-regionally recurrent esophageal cancer after surgery. Radiother Oncol 2001;61:165-8.
Docetaxel and vinorelbine: an effective regimen in recurrent squamous cell esophageal carcinoma. Med Oncol 2003;20:19-24.
13. Raoul JL, Le Prisé E, Meunier B, Julienne V, Etienne PL, Gosselin M,
26. Conroy T, Etienne PL, Adenis A, Wagener T, Paillot B, François E,
et al. Combined radiochemotherapy for postoperative recurrence of oesophageal cancer. Gut 1995;37:174-6.
et al. Phase II trial of vinorelbine in metastatic squamous cell esophageal carcinoma. J Clin Oncol 1996;14:164-70.
14. Seitz JF, Renou C, Perrier H, Thomas P, Hannoun-Levy JM,
27. Conroy T, Etienne PL, Adenis A, Ducreux M, Paillot A, Oliveira J,
Giovannini M, et al. Récidive après traitement chirurgical des cancers de l’œsophage. Approche thérapeutique chez 19 patients. Gastroenterol Clin Biol 1997;21:287-92.
et al. Vinorelbine and cisplatin in metastatic squamous cell carcinoma of the esophagus: response, toxicity, quality of life and survival. Ann Oncol 2002;13:721-9.
A phase II trial of paclitaxel and cisplatin in patients with advanced carcinoma of the esophagus. Cancer J 2000;6:316-23.
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Gastroenterol Clin Biol 2005;29:557-560
Mise au point
Traitements palliatifs des cancers de l’œsophage Chimiothérapie et traitements de confort Jean-Luc Raoul, Florence Trivin, Claudia Lefeuvre, Elisabeth Le Prise, Eveline Boucher
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Quels malades relèvent d’un traitement palliatif autre qu’endoscopique ?
Malgré les progrès de la chirurgie d’exérèse et l’avènement de la radio-chimiothérapie concomitante (RTCT) comme une alternative possible à l’exérèse, les résultats des traitements des cancers de l’œsophage restent médiocres. Pour une majorité de malades des traitements chirurgicaux ou médicaux « à visée curative » sont possibles lors du diagnostic. Les malades ayant des tumeurs peu étendues localement vont bénéficier de la chirurgie d’exérèse dont les résultats semblent améliorés par des traitements chimiothérapiques pré [1] voire post-opératoires [2] permettant une survie à 5 ans se situant entre 25 et 55 %. Pour les malades ayant des tumeurs plus évoluées, la RTCT a démontré sa supériorité par rapport à la radiothérapie [3] seule mais la survie à 5 ans est, dans les meilleures séries, de l’ordre de 25 %. C’est dire l’extrême fréquence des récidives tumorales qui vont constituer un défit pour les praticiens car ces récidives, souvent symptomatiques et de traitement difficile, surviennent chez des malades fragilisés par leur terrain et par les traitements préalables. Hélas, dans un nombre encore trop important de cas, dès le diagnostic, il n’est pas possible de proposer un traitement potentiellement curateur du fait soit d’une extension métastatique ou ganglionnaire (ne pouvant raisonnablement être prise dans le champ d’irradiation), soit d’une contre-indication aux traitements « classiques ». Pour ces malades le premier traitement discuté sera palliatif. Après avoir rappelé les cas pour lesquels un traitement palliatif autre qu’endoscopique sera proposé, nous envisagerons ces possibilités thérapeutiques oncologiques et symptomatiques en signalant le faible nombre d’études dédiées à ce problème.
Malades ne pouvant bénéficier d’un traitement à visée « curative » Il s’agit essentiellement des malades qui sont d’emblée métastatiques lors du diagnostic. Les métastases viscérales (hépatiques ou pulmonaires) en sont le cas le plus fréquent. Le problème est plus difficile en ce qui concerne les métastases ganglionnaires lorsque celles ci sont cervicales et/ou cœliaques. En effet, pour certaines équipes la nécessité dans de tels cas d’irradier de grands champs (allant par exemple de la base du cou à la région cœliaque) constitue une contre-indication à l’irradiation alors que pour d’autres cette irradiation peut être réalisée chez des malades en état général correct sous couvert d’un apport nutritionnel de qualité. En dehors de ces cas, les contre-indications aux traitements combinés sont rares : grand âge, tares majeures. Il ne semble pas déraisonnable chez des malades ayant des contre-indications formelles à l’utilisation du 5FU de combiner l’irradiation à une monochimiothérapie par CDDP et chez les malades précédemment irradiés sur le médiastin, le dossier doit être discuté par les radiothérapeutes au vu du précédent dossier d’irradiation. Lorsque l’altération de l’état général est importante, il est préférable de débuter par un traitement endoscopique permettant de réalimenter le malade et de réévaluer la situation après quelques semaines. Le problème des fistules respiratoires ou médiastinales est très complexe et ne sera pas abordé ici.
Malades récidivants après un traitement « à visée curative »
Oncologie Médicale et Radiothérapie, Centre E Marquis, CS 44229, 35042 Rennes Cedex. Tirés à part : J.-L. Raoul, à l’adresse ci-dessus.
Siége des récidives des cancers de l’œsophage
Ce texte est issu du 14e Séminaire de Formation en Hépato-Gastroentérologie de la SNFGE qui s’est tenu du 22 au 23 octobre 2004.
La localisation des récidives est très dépendante de l’approche thérapeutique initiale. Bien entendu elle va conditionner
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J.-L. Raoul et al.
en cas d’obtention d’une réponse complète (endoscopique et scannographique) après RTCT, le pronostic ne serait plus dépendant du stade initial [7] !
la prise en charge ultérieure au même titre que le type de traitement initial.
Après traitement chirurgical Une étude française de 439 malades traités par œsophagectomie [4] (survie à 5 ans de 41 %) montrait que 52 % des malades récidivaient, 12 % localement, 20 % de façon régionale et 20 % sous forme métastatique. Dans les adénocarcinomes du cardia [5], ces récidives étaient surtout métastatiques (56 % d’un collectif de 169 malades), avec des localisations hépatiques (27 %), osseuses (18 %), cérébrales ou pulmonaires ; ces récidives étaient loco-régionales dans un tiers de cas et ganglionnaire dans un quart ; les atteintes péritonéales étaient plus rares (moins de 10 % des cas). L’étude randomisée d’Ando et al. [2], comparant chirurgie avec ou sans chimiothérapie postopératoire, montrait une amélioration de la survie sans récidive à 5 ans dans le bras de traitement combiné (55 % vs 45 %), sans amélioration significative de la survie globale (61 % vs 52 %). Dans cette étude, le traitement combiné semblait associé à une diminution de la fréquence des récidives ganglionnaires notamment médiastinales et cervicales, alors que celle des métastases ne semblait pas modifiée. Après RTCT préopératoire, dans une série de 92 cas (dont 65 adénocarcinomes), Kleinberg et al. [6] constataient, chez les malades réséqués, une grande fréquence des récidives à distance (47 % des malades), les récidives locales ou loco-régionales isolées ne concernant que moins de 10 % des malades. Tout semble se passer comme si le risque de récidive loco-régionale, majeur après chirurgie d’exérèse seule, était diminué par une chimiothérapie et plus encore par une RTCT associée.
Traitement oncologique palliatif des cancers de l’œsophage En cas de forme d’emblée métastatique ou hors indications classiques, les possibilités dépendront de l’état général du malade et des localisations tumorales. Devant une récidive tumorale les possibilités thérapeutiques seront fonction du traitement initial et de l’état général et nutritionnel du malade lors de cette récidive. Un traitement « oncologique » est loin d’être toujours réalisable ou souhaitable ; par contre, dans tous les cas un traitement médical de soins de confort et une approche endoscopique pour garder la filière digestive perméable sont nécessaires. Ce traitement oncologique est bien entendu difficile et fonction du traitement initial et du siège de la récidive et il sera dans l’immense majorité des cas palliatif sans possibilité de guérison ; il faudra garder ce fait à l’esprit lors de la discussion thérapeutique qui devra avoir lieu dans le cadre d’une concertation multidisciplinaire. Les récidives loco-régionales post-opératoires peuvent parfois, quand elles sont localisées, bénéficier d’un traitement par RTCT ; après RTCT, la chirurgie n’est qu’exceptionnellement possible et la reprise de la radiothérapie n’est que rarement envisageable. Dans les formes métastatiques post-opératoires ou après RTCT, seule la chimiothérapie pourra être de mise.
Traitement des récidives loco-régionales après chirurgie
Après traitement médical seul Le traitement médical de référence des cancers de l’œsophage est une association RTCT. Par rapport à une irradiation seule, ce traitement permet une diminution nette des cas de persistance de la maladie tumorale et des récidives à distance mais moins des récidives loco-régionales isolées (20 % des malades). En effet, dans le groupe de 123 malades randomisés entre radiothérapie et RTCT [4], les causes d’échec (89 %) chez les malades traités par irradiation seule étaient : 37 % de non réponse, 18 % de récidives loco-régionales, 15 % de récidives métastatiques et 13 % de récidives multifocales ; dans le bras traitement combiné, 36 % des malades ne récidivaient pas, 25 % n’avaient pas répondu, 15 % récidivaient de façon loco-régionale, 8 % avec métastases et 5 % de façon multifocale.
Les possibilités de traitement chirurgical des récidives après œsophagectomie sont faibles. Une série japonaise [11] rapportait 13 cas de récidives anastomotiques dans un collectif de 1 720 malades opérés dont 6 avaient bénéficié d’une reprise chirurgicale. Trois de ces malades étaient encore en vie 5 ans après le geste (3 fois après association radio-chimiothérapique post-opératoire). Une série japonaise rapporte les résultats de l’irradiation (61 Gy) chez 33 malades [12] ayant une récidive locorégionale post-opératoire. Les résultats étaient médiocres avec une médiane de survie à 7 mois, une survie à 3 ans de 12 %, ceci malgré une réponse tumorale dans près de 90 % des cas et une amélioration symptomatique dans ¾ des cas évaluables. Deux études Françaises se sont intéressées aux traitements médicaux des récidives après chirurgie. Raoul et al. [13] ont rapporté une série de 31 cas, dont 24 récidives loco-régionales, traités par association RTCT. La tolérance était correcte malgré l’irradiation (de 45 à 60 Gy) de la plastie gastrique. Les ¾ des malades présentaient une amélioration symptomatique (durée médiane : 6 mois) et près des 2/3 une réponse tumorale objective. La survie médiane était de 10,7 mois avec une survie à 2 ans de 17 % sans facteur prédictif évident. Seitz et al. [14] retrouvaient des données comparables dans une série de 19 malades : 2/3 de réponse chez les malades traités par association, aucune parmi ceux traités par chimiothérapie seule et une survie à 2 ans de 13 % (avec une survie médiane de 16 mois chez les malades porteurs de maladie localisée).
Date de survenue et facteurs favorisant de ces récidives Ces récidives sont en règle assez précoces. Après RTCT en dehors des cas de non réponse ces récidives surviennent en général dans la première année. Il faut noter que, lorsque les malades ont répondu au traitement combiné et que cette réponse complète est maintenue plus de 1 an [7], le risque de récidive locale est très faible (moins de 10 %) et la majorité des récidives sont alors métastatiques. Après chirurgie, leur délai médian de survenue est de 12 mois, plus bref pour les récidives métastatiques. Des chiffres proches (délai médian de récidive de 11 mois) sont également retrouvés dans les séries chirurgicales utilisant une technique de curage trois champs [8]. Les facteurs favorisants sont classiques : profondeur de l’envahissement tumoral, atteinte ganglionnaire sont bien entendus les éléments majeurs de récidive après chirurgie. La localisation et le type histologique interviennent également ; la survie serait meilleure et le risque de récidive plus faible dans les cancers épidermoïdes du tiers supérieur de l’œsophage que dans les adénocarcinomes du tiers inférieur [9]. L’existence d’un envahissement de la tranche de section ne donne pas significativement plus de récidive anastomotique (10 %) que si cette anastomose était saine (5 %) [10]. Paradoxalement, pour certains auteurs,
Traitement des récidives loco-régionales après RTCT Les possibilités de traitement chirurgical des récidives après RTCT sont exceptionnelles. L’équipe du MD Anderson [15] en rapporte 13 cas en 13 ans. La mortalité opératoire tendait à être plus élevée (15 % vs 6 %) et les complications plus fréquentes que lorsque la chirurgie était réalisée immédiatement après un traitement combiné ; par contre cette équipe rapportait une survie à 5 ans de 25 %, meilleure en cas de récidive tardive et peu étendue. Nous en avons rapporté 5 cas [16] observés sur une dizaine d’années ; la chirurgie était complexe, la morbidité 558
tainement pas à la population tout venant des malades en récidive et leur indication doit être raisonnée. Ils doivent être réservés à des malades dont l’état général est conservé et pour lesquels un apport alimentaire oral ou entéral continu est assuré.
et la mortalité lourdes mais un malade était en vie plus de 3 ans après la chirurgie. La possibilité de chirurgie pour récidive ou persistance de la maladie après traitement médical exclusif initial est donc envisageable avec quelques chances de survie chez de rares malades très sélectionnés. Une série japonaise [17] a rapporté un traitement par résection endoscopique muqueuse chez 16 malades précédemment traités par RTCT qui présentaient pour 8 une récidive locale après réponse complète, pour 5 un second cancer et pour 3 une persistance de tissu tumoral ; chez tous les malades la tumeur était T1 sur la pièce réséquée et N0M0 en échoendoscopie. Avec un recul médian de 33 mois, 3 malades avec récidive locale, 3 avec un cancer métachrone et 2 avec une tumeur résiduelle étaient en vie sans récidive !
Traitements associés de confort Le traitement endoscopique qui va être développé dans un autre article a une importance fondamentale dans la prise en charge de tels malades leur permettant non seulement de garder un apport entéral et idéalement oral correct mais également de préserver la possibilité de déglutition (salive) et d’améliorer nettement le confort de vie. À côté de ce traitement, les soins de confort vont permettre de diminuer les symptômes souvent majeurs. Le traitement de la douleur fera rapidement appel aux morphiniques, éventuellement par voie transdermique si la voie orale pose problème ; les morphiniques ont l’avantage de leur grande efficacité, de leur simplicité d’emploi et de leur bonne tolérance ; les laxatifs et antiémétiques sont classiquement associés. Le hoquet peut être amélioré par la nifédipine ou les anticonvulsivants si les traitements classiques (benzodiazépines, neuroleptiques) et les petits moyens ne marchent pas. Les soins de bouche vont tenter de prévenir (maintien d’un bon état dentaire, lutte contre la sécheresse buccale, nettoyage soigneux des dépôts linguaux, des dents et des appareils dentaires) ou de traiter une mucite (bains de bouche au bicarbonate, sucralfate, antimycotiques locaux, antalgiques). L’hypersalivation (réflexe et majorée par la dysphagie) souvent très mal tolérée sera améliorée par de la scopolamine sous forme de timbres transdermiques ou en intra-veineux en limitant dans ce cadre les apports liquidiens. Les corticoïdes peuvent améliorer transitoirement les signes locaux et généraux mais ils majorent le risque de complications métaboliques et infectieuses (mycotiques ou virales). Bien entendu en cas de complication infectieuse (abcès pulmonaire par pneumopathie de déglutition, abcès médiastinal par fistule tumorale, etc…) les antibiotiques participeront à un traitement extrêmement difficile. Les traitements de support feront appel à la nutrition idéalement par voie orale ou entérale si elle a été rendue possible par une gastrostomie ou une sonde naso-gastrique sinon à l’apport parentéral en restant dans le cadre du raisonnable.
Traitement des formes métastatiques La chimiothérapie est le traitement classique des maladies métastatiques. Bien évidemment le problème se pose différemment selon que les malades récidivent après chirurgie seule (pas de RTCT au préalable) ou après traitement médical combiné. L’efficacité d’un traitement chimiothérapique sur une récidive locale après irradiation est mal connue mais doit être faible, par analogie avec d’autres localisations. Le traitement de référence de ces récidives métastatiques des cancers de l’œsophage (épidermoïdes ou adénocarcinomes) reste l’association de 5FU et de CDDP. Le schéma classique utilisant de fortes doses est mal supporté [18] avec 16 % de décès par toxicité et 42 % de toxicité non hématologique de grade 3-4 et, s’il donne plus de réponses objectives, il ne permet pas d’améliorer la survie par rapport au CDDP seul qui est mieux toléré. Parmi les nouvelles drogues plusieurs schémas semblent prometteurs. L’association Irinotécan-CDDP permettait, au prix d’une toxicité « acceptable », un taux de réponse intéressant de 57 % [19]. Des résultats proches en terme de toxicité et d’efficacité étaient rapportés avec un schéma associant 5FU, leucovorine et oxaliplatine [20]. La toxicité des taxanes seuls ou en association semble importante [21, 22] et est probablement difficile à gérer chez des malades prétraités en récidive. Cependant, l’efficacité [23] semble intéressante non pas tant en association avec l’irinotecan (12,5 % de répondeurs parmi 24 malades prétraités par du CDDP) [24], qu’avec la vinorelbine. Une (trop) courte série italienne (20 malades, la majorité prétraités) rapportait 60 % de réponse avec l’association docetaxel et vinorelbine [25] mais au prix de 80 % de toxicité de grade IV (neutropénie) ! La vinorelbine a été étudiée en monothérapie et en association avec le CDDP. Une monothérapie chez 46 malades [26] ayant un carcinome épidermoïde métastatique mesurable (dont 16 prétraités) ne donnait aucun décès toxique et en première ligne un taux de réponse de 20 %, tombant à 6 % en seconde ligne. Son association avec le CDDP, chez 75 malades atteints de cancers épidermoïdes métastatiques en première ligne [27] permettait d’obtenir un taux de réponse de 34 %, de durée médiane supérieure à 7 mois au prix d’un décès toxique. Moins « moderne » mais bien toléré et d’efficacité semble t-il très intéressante est l’association 5FU — CDDP non pas selon le schéma classique mais en associant le CDDP (à faible dose : 50 mg/m2) au schéma LV5FU2 (idéalement simplifié). Les métastases révélatrices ou présentes lors du diagnostic initial posent le problème du traitement de la maladie œsophagienne. Il n’y a pas de données, à notre connaissance, sur ce sujet. Dans notre expérience si la dysphagie est minime ou bien améliorée par des mesures endoscopiques simples (dilatation) chez un malade en bon état général, une chimiothérapie première seule est possible avec une bonne efficacité tant sur la tumeur primitive que sur les métastases. Si la dysphagie est sévère peuvent se discuter soit une RTCT (efficacité usuellement rapide en 2 - 3 semaines) soit la mise en place d’une endoprothèse. Si l’état général est médiocre il est préférable de se limiter aux traitements endoscopiques et de confort. Les résultats de la chimiothérapie systémique pour maladie métastatique ou loco-régionale chez des malades pourtant sélectionnés sont donc assez décevants tant en terme de taux de réponse que de médiane de survie. Ils ne s’appliquent cer-
Conclusion Si les traitements oncologiques et notamment la chimiothérapie font partie de l’arsenal thérapeutique envisageable chez un malade ayant un cancer de l’œsophage avancé, métastatique ou récidivant, nous ne devons pas perdre de vue que notre but est l’amélioration de la qualité de fin de vie de ces malades. Sauf cas particulier, le bénéfice que de tels malades peuvent tirer d’une chimiothérapie est soit discutable soit modéré et elle ne sera discutée que dans le cadre d’une concertation multidisciplinaire chez des malades dont l’état général est correct, les signes invalidants contrôlés et la filière digestive perméable. L’apparition d’effets secondaires sévères ou la non réponse doivent amener à se reposer la question du bien fondé de notre traitement. Les soins de confort seront donc privilégiés. De même la surveillance de malades ayant bénéficié d’un traitement « à visée curative » ne saurait être, sauf cas particulier, lourde et devrait se limiter à la simple clinique. RÉFÉRENCES
1. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party. Surgical resection with or without pre-operative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomized controlled trial. Lancet 2002;359:1727-33.
2. Ando N, Iizuka T, Ide H, Ishida K, Shinoda M, Nishimaki T, et al. Surgery plus chemotherapy compared with surgery alone for localized sq559
Cahier FM
Traitements palliatifs des cancers de l’œsophage
Cahier FM
J.-L. Raoul et al.
15. Swisher SG, Wynn P, Putnam JB, Mosheim MB, Correa AM,
uamous cell carcinoma of the thoracic esophagus: a Japan Clinical Oncology Group Study — JCOG 9204. J Clin Oncol 2003;21: 4592-6.
Komaki RR, et al. Salvage esophagectomy for recurrent tumors after definitive chemotherapy and radiotherapy. J Thorac Cardiovasc Surg 2002;123:175-83.
3. Al-Sarraf M, Martz K, Herskovic A, Leichman L, Brindle JS, Vaitkevicius VK, et al. Progress report of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in patients with esophageal cancer: an intergroup study. J Clin Oncol 1997;15:277-84.
16. Meunier B, Raoul JL, Le Prise E, Lakehal M, Launois B. Salvage esophagectomy after unsuccessful curative chemoradiotherapy for squamous cell cancer of the esophagus. Dig Surg 1998;15:224-6.
4. Mariette C, Balon JM, Piessen JM, Fabre S, Van Seuningen I,
17. Hattori S, Muto M, Ohtsu A, Boku N, Manabe T, Doi T, et al. EMR as
Triboulet JP. Pattern of recurrence following resection of esophageal carcinoma and factors predictive of recurrent disease. Cancer 2003;97: 1616-23.
salvage treatment for patients with locoregional failure of definitive chemoradiotherapy for esophageal cancer. Gastrointest Endosc 2003; 58:65-70.
5. Wayman J, Bennet MK, Raimes SA, Griffin SM. The pattern of recur-
18. Bleiberg H, Conroy T, Paillot B, Lacave AJ, Blijham G, Jacob JH, et al.
rence of adenocarcinoma of the oesophago-gastric junction. Br J Cancer 2002;86:1223-9.
Randomised Phase II study of cisplatin and 5-Fluorouracil versus cisplatin alone in advanced squamous cell oesophageal cancer. Eur J Cancer 1997;33:1216-20.
6. Kleinberg L, Knisely JP, Heitmiller R, Zahurak M, Salem R, Burtness B, et al. Mature survival results with preoperative cisplatin, protracted infusion 5-flurorouracil, and 44-Gy radiotherapy for esophageal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56:328-34.
19. Ilson DH, Saltz L, Enzinger P, Huang Y, Kornblith A, Gollub M, et al. Phase II trial of weekly irinotecan plus cisplatin in advanced esophageal cancer. J Clin Oncol 1999;17:3270-5.
7. Aoyama N, Koizumi H, Minamide J, Yoneyama K, Isono K. Prognosis of patients with advanced carcinoma of the esophagus with complete response to chemotherapy and/or radiation therapy: a questionnaire survey in Japan. Int J Clin Oncol 2001;6:132-7.
20. Khushalani NI, Leichman CG, Proulx G, Nava H, Bodnar L, Klippenstein D, et al. Oxaliplatin in combination with proctracted-infusion fluorouracil and radiation: report of a clinical trial for patients with esophageal cancer. J Clin Oncol 2002;20:2844-50.
8. Nakagawa S, Kanda T, Kosugi S, Ohashi M, Suzuki T, Hatakeyama K. Recurrence pattern of squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus after extended radical esophagectomy with three-field lymphadenectomy. J Am Coll Surg 2004;198:205-11.
21. Ilson DH, Forastiere A, Arquette M, Costa F, Heelan R, Huang Y, et al.
9. Denham JW, Steigler A, Kilmurray J, Wratten C, Burmeister B,
22. Heath EI, Urba S, Marshall J, Piantadosi S, Forastiere A. Phase II trial
Lamb DS, et al. Relapse patterns after chemo-radiation for carcinoma of the esophagus. Clin Oncol 2003;15:98-108.
of docetaxel chemotherapy in patients with incurable adenocarcinoma of the esophagus. Invest New Drugs 2002;20:95-9.
10. Law S, Arcilla C, Chu KM, Wong J. The significance of histologically
23. Metges JP, Hennequin C, Ychou M, Malhaire J, Gouérou H, Maylin C,
infiltrated resection margin after esophagectomy for esophageal cancer. Am J Surg 1998;176:286-90.
et al. Docetaxel as a second line chemotherapy in metastatic esophageal cancer. Proc ASCO 2001;20:635.
11. Kubota K, Kato H, Tachimori Y, Watanabe H, Yamaguchi H,
24. Lordick F, von Schilling C, Bernhard H, Hennig M, Bredenkamp R,
Nakanishi Y, et al. Surgical therapy for recurrent esophageal cancers at anastomoses after esophagectomy. Hepatogastroenterology 2001;48: 1364-7.
Peschel C. Phase II trial of irinotecan plus docetaxel in cisplatin-pretreated relapsed or refractory oesophageal cancer. Br J Cancer 2003;89: 630-3.
12. Nemoto K, Ariga H, Kakuto Y, Matsushita H, Takeda K, Takahashi C,
25. Airoli M, Cortesina G, Giordano C, Pedani F, Bumma C, Gabriele P.
et al. Radiation therapy for loco-regionally recurrent esophageal cancer after surgery. Radiother Oncol 2001;61:165-8.
Docetaxel and vinorelbine: an effective regimen in recurrent squamous cell esophageal carcinoma. Med Oncol 2003;20:19-24.
13. Raoul JL, Le Prisé E, Meunier B, Julienne V, Etienne PL, Gosselin M,
26. Conroy T, Etienne PL, Adenis A, Wagener T, Paillot B, François E,
et al. Combined radiochemotherapy for postoperative recurrence of oesophageal cancer. Gut 1995;37:174-6.
et al. Phase II trial of vinorelbine in metastatic squamous cell esophageal carcinoma. J Clin Oncol 1996;14:164-70.
14. Seitz JF, Renou C, Perrier H, Thomas P, Hannoun-Levy JM,
27. Conroy T, Etienne PL, Adenis A, Ducreux M, Paillot A, Oliveira J,
Giovannini M, et al. Récidive après traitement chirurgical des cancers de l’œsophage. Approche thérapeutique chez 19 patients. Gastroenterol Clin Biol 1997;21:287-92.
et al. Vinorelbine and cisplatin in metastatic squamous cell carcinoma of the esophagus: response, toxicity, quality of life and survival. Ann Oncol 2002;13:721-9.
A phase II trial of paclitaxel and cisplatin in patients with advanced carcinoma of the esophagus. Cancer J 2000;6:316-23.
560