Traitements systémiques des métastases cérébrales des cancers bronchiques (chimiothérapies, biothérapies)

Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2012) 4, 564-568 ISSN 1877-1203

Revue des

Maladies

Respiratoires Organe Officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française

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Actualités

Cours du Groupe d’Oncologie thoracique de Langue Française GOLF 2012 Du 15 au 18 octobre 2012 Numéro coordonné par Fabrice Barlési, Arnaud Scherpereel, Thierry Urban

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Octobre

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Vol 4 2012

N°

6

Traitements systémiques des métastases cérébrales des cancers bronchiques (chimiothérapies, biothérapies) Systemic treatment for brain metastases in lung cancer

G. Robinet1,*, E. Noël-Savina2, R. Descourt1 1Unité

d’oncologie thoracique, Institut de Cancérologie et d’Hématologie, CHU Brest, 29200 Brest 2Service de Pneumologie, CHU Brest, 29200 Brest

MOTS CLÉS Métastases cérébrales ; Cancer du poumon ; Chimiothérapie ; Erlotinib ; GeÀtinib ; Crizotinib

KEYWORDS Brain metastases; Lung cancer; Chemotherapy; Erlotinib; GeÀtinib; Crizotinib

Résumé Les métastases cérébrales sont une complication fréquente des cancers bronchopulmonaires. L’arsenal thérapeutique à disposition du clinicien comprend la chirurgie, la radiochirurgie, la radiothérapie et les traitements systémiques (la chimiothérapie et biothérapies), mais les séquences thérapeutiques restent à préciser. Les indications thérapeutiques sont très variables et le plus souvent dépendantes du contrôle de la maladie thoracique, de l’état général du patient, du nombre de métastases cérébrales et de la symptomatologie. La place des biothérapies est également fonction d’autres paramètres tels que l’histologie et la présence de biomarqueurs. La décision thérapeutique nécessite toujours une discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire. © 2012 SPLF. Publié par Elsevier Masson. Tous droits réservés. Summary Brain metastasis are very common as a complication of lung cancer. Therapeutic methods consist in surgery, radiotherapy and systemic therapies including chemotherapy and molecular therapies. The main question is the most relevant use of these therapies, which is still no determine. It depends on many factors such as the control of the lung disease, the ill person’s general state, the number of metastases. As a result the decision needs a collegal and multidisciplinary concertation. © 2012 SPLF. Published by Elsevier Masson. All rights reserved.

*Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Robinet). © 2012 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Traitements systématiques des métastases cérébrales des cancers bronchiques

L

a découverte de métastases cérébrales conduit dans 50 % des cas au diagnostic de cancer broncho-pulmonaire primitif. Près de 30 % des NAPC (cancers bronchiques non à petites cellules) et principalement les adénocarcinomes ont une atteinte métastatique cérébrale au cours de leur évolution clinique et près de 50 % à l’autopsie. Il s’agit donc d’une complication fréquente, mais également grave : la médiane de survie d’un patient atteint d’un cancer broncho-pulmonaire métastatique au cerveau est en l’absence de traitement d’environ 1 mois. La mise en place d’un traitement par radiothérapie externe de type encéphale in toto ou irradiation pan-cérébrale (WBRT) et l’utilisation des corticoïdes prolonge cette survie à environ 4 mois [1]. Différents moyens de prise en charge sont à la disposition du clinicien qu’ils soient loco-régionaux (de la chirurgie à la radiothérapie sélective ou sur l’encéphale en totalité) ou généraux reposant alors sur la chimiothérapie ou les biothérapies. Compte-tenu du pronostic sombre lié à la découverte de métastases cérébrales, la stratégie thérapeutique va reposer sur le diagnostic histologique en considérant les NAPC (en différenciant épidermoïde et non-épidermoïde) et CPC (cancer bronchique à petites cellules), le résultat de la recherche des biomarqueurs (mutations activatrices de l’EGFR ou translocation EML4-ALK) ainsi que la maladie néoplasique en tenant compte du caractère unique ou multiple de ou des métastase(s) cérébrale(s), de leur caractère symptomatique ou non, du contrôle de la maladie extra-cérébrale (c’est à dire présence et contrôle ou pas de la maladie thoracique et d’autres sites métastatiques éventuels) et enÀn de l’état général du patient et ses comorbidités. Le traitement symptomatique des métastases cérébrales est valable pour tous les patients dès lors qu’il présente des symptômes tels que douleur, convulsion, déÀcit neurologique, signes d’hypertension intracrânienne. Ces traitements comportent des antalgiques, corticoïdes, mannitol, nursing.

NAPC Métastases cérébrales multiples La présentation clinique la plus fréquente est celle de métastases cérébrales multiples synchrones. Dans ce cadre, il est classique de distinguer les métastases cérébrales en fonction du caractère symptomatique : • Dans le cas des métastases symptomatiques le traitement de référence est le plus souvent la WBRT (radiothérapie cérébrale « in toto ») [2] éventuellement complétée par la suite, en fonction de l’état général du malade, d’une chimiothérapie adaptée (doublet basé sur un sel de platine pour les malades de PS 0 ou 1, associé au bevacizumab pour les malades éligibles, ou monothérapie pour les malades de PS 2). Cette administration adjuvante du traitement systémique est une attitude habituelle sans pour autant que les preuves (résultats de phase III) ne soient disponibles. En revanche l’administration concomitante de la chimiothérapie et de la WBRT pourrait améliorer le contrôle local mais ne semble pas permettre de gain en survie. • Dans le cas des métastases asymptomatiques, la question essentielle est dans cette situation clinique, la place du traitement systémique (chimiothérapie ou thérapie ciblée) et son « articulation » avec la radiothérapie cérébrale.

565

Les chimiothérapies L’efÀcacité de la chimiothérapie sur les métastases cérébrales a longtemps été mise en doute. Pourtant malgré le dogme de la barrière hémato-encéphalique et de son « impénétrabilité », les essais de chimiothérapie ont prouvé son efÀcacité dans cette indication de métastases cérébrales multiples et l’existence même de cette barrière est remise en question, basée sur de faibles données scientiÀques. Son intérêt majeur réside sur le fait qu’elle permet le traitement simultané de la localisation cérébrale et de la maladie systémique Les associations cisplatine avec le paclitaxel, la vinorelbine, le gemcitabine, l’ifosfamide ou encore l’étoposide (Tableau 1) permettent de rapporter des taux de réponses cérébrales (complètes et partielles) de 30 à 45 % [3]. Edelman et al. ont revu de façon rétrospective les résultats d’un essai de phase III randomisé comparant les associations gemcitabine- carboplatine, gemcitabine- paclitaxel ou paclitaxel-carboplatine aÀn d’étudier les réponses dans les sous groupes de patients porteurs de métastases cérébrales : aucune différence n’était mise en évidence sur le taux de réponse et la survie entre les patients métastatiques sur le plan cérébral et ceux indemnes de métastase cérébrale [4]. La question de l’articulation de la chimiothérapie avec la WBRT a déjà été envisagée dans un essai de phase III (GFPC 95-1) [5] qui s’intéressait à des patients PS ” 2, atteints d’un NAPC avec des métastases cérébrales potentiellement symptomatiques. Le doublet de traitement retenu associait cisplatine et vinorelbine. Deux bras de traitement étaient comparés, soit une radiothérapie cérébrale « précoce » avec chimiothérapie concomitante, soit une radiothérapie cérébrale retardée décidée lors de la progression sous chimiothérapie seule. Aucune différence de survie globale (objectif principal) n’était mise en évidence entre ces deux schémas de prise en charge. Plus récemment, Barlesi et al. ont mis en évidence, dans une étude de phase II (GFPC 07-01) chez des patients atteints d’un NAPC présentant des métastases cérébrales asymptomatiques, une efÀcacité de l’association cisplatine-pemetrexed avec un bon contrôle cérébral, une survie globale de 7,4 mois et une survie sans progression de 4 mois associé à une bonne tolérance du traitement [6]. Cette étude devrait logiquement se prolonger par une phase III randomisée multicentrique comparant une radiothérapie cérébrale suivie d’une chimiothérapie (par sel de platine plus pemetrexed en première ligne puis pemetrexed en maintenance) à une chimiothérapie seule (par sel de platine plus pemetrexed en première ligne suivi de pemetrexed en maintenance) chez des patients ayant un CBNPC non épidermoïde avec métastases cérébrales asymptomatiques. L’objectif principal serait de déterminer si la radiothérapie cérébrale doit être effectuée systématiquement chez tous les patients ou uniquement chez ceux présentant une progression cérébrale clinique ou radiologique.

Les biothérapies La place des biothérapies est limitée d’une part par la restriction même de leurs indications mais surtout par le caractère récent de leurs indications, ne permettant pas de disposer de résultats de larges études prospectives pour le cas particulier des métastases cérébrales.

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G. Robinet, et al.

Tableau 1 Métastases cérébrales des cancers bronchiques non à petites cellules et chimiothérapie de 1 re ligne. Auteurs

Traitements

nb patients

RO (%)

RO (%) extra cérébrale

SSP (mois)

Médiane survie (mois)

Cotto 1996

CDDP, FTM

31

23

NR

5

4

Minotti 1998

CDDP, VM26

23

35

26

7

5

Franciosi 1999

CDDP, VP16

43

30

NR

4

8

Fujita 2000

CDDP, IFM CPT11

28

50

62

4,6

14

Robinet 2001

CDDP VNR

76

27

35

3,1

6

CDDP VNR WBRT

73

33

25

2,9

5

Bernardo 2002

CBDCA, VNR, GEM

20

45

NR

6,2

8,2

Cortes 2003

CDDP, PTX

26

38

50

3,2

5,3

Galetta 2011

CDDP, FTM

25

NR

NR

2,6

4,7

Barlesi 2011

CDDP, PEM

43

41,9

34,9

4

7,4

CDDP : Cisplatine ; FTM : Fotemustine ; VM26 : Teniposide ; VP16 : Etoposide ; IFM : Ifosfamide ; CPT11 : Irinotecan ; VNR : Vinorelbine ; GEM : Gemcitabine ; PTX ; Paclitaxel ; PEM : Pemetexed

Le bevacizumab

Le crizotinib

En association à la chimiothérapie, et pour les patients éligibles, le bevacizumab peut être utilisé sans qu’il n’y ait à priori de majoration du risque de saignement intracérébral, toxicité classique redoutée avec ces thérapies anti-angiogéniques. Cette levée de restriction repose sur une étude prospective spéciÀque [7]. Les résultats de l’étude BRAIN [8] apportent plus de renseignements sur leur efÀcacité en association à la chimiothérapie (paclitaxel-carboplatine) dans la prise en charge des patients atteints de CBNPC, nonépidermoïde et porteurs de métastases cérébrales là-aussi asymptomatiques.

Les données concernant l’efÀcacité du crizotinib en première ou seconde ligne pour les NAPC avec une FISH positive pour EML4-ALK sont très parcellaires et restent à ce jour controversées. Différents cas cliniques de patients avec des métastases cérébrales traités par crizotinib ont été publiés. Certains décrivent des contrôles de longue durée des métastases cérébrales initiales [13]. D’autres à contrario montrent des progressions cérébrales isolées alors même que la maladie thoracique est contrôlée [14] laissant craindre une moindre efÀcacité du crizotinib au niveau cérébral. Mais on notera que dans aucun des cas le statut mutationnel des métastases n’était connu. Toutefois sous réserve des indications et par analogie aux autres traitements systémiques, il semble logique d’envisager l’utilisation du crizotinib pour ces patients. Sous réserve de leurs indications, l’efÀcacité des TKI de l’EGFR ou du crizotinib est responsable d’un gain de survie notable pour les populations sélectionnées. Cette survie prolongée semble exposer les patients à un risque important de rechute au niveau cérébral et fait évoquer pour certains l’évaluation d’un traitement prophylactique [15].

Les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) de l’EGFR Les TKI (erlotinib, geÀtinib) sont indiqués en première ligne pour les NAPC métastatique avec mutation activatrice de l’EGFR. Les données de la littérature semblent indiquer que ces produits permettent également d’avoir un effet bénéÀque sur les atteintes cérébrales chez ces patients [9] avec des taux de réponse atteignant 75 %. Le passage intra tumoral et le respect du parenchyme cérébral adjacent a été démontré par erlotinib marqué au carbone 11 et imagerie PET-IRM chez une patiente avec NPAC muté EGFR et présentant des métastases cérébrales [10]. En l’absence de résultat d’étude prospective spéciÀque, il faut se contenter des résultats de séries, qui montrent l’efÀcacité des TKI de l’EGFR pour les localisations cérébrales des NAPC mutés [11], mais qui semblent sufÀsantes pour justiÀer leur prescription pour ces cas. La place et le moment de la radiothérapie cérébrale sont en cours d’évaluation (essai ARPEGE : http://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT01363557). L’étude de l’impact du traitement initial (par TKI ou par chimiothérapie) à partir d’une série rétrospective, semble montrer un avantage en faveur des TKI sur un moindre risque de récidive au niveau cérébral, mais sans différence de survie globale [12].

Traitements systématiques adjuvants L’intérêt d’une thérapie systémique après traitement local de métastase cérébrale n’a pas non plus été spéciÀquement étudié. Pourtant, la place de ce traitement systémique semble primordiale dans ce contexte de maladie métastatique. Le moment pour mettre en œuvre cette chimiothérapie n’est pas non plus déÀni. Si l’on se réfère aux standards de traitement, en cas d’oligométastase synchrone d’une tumeur pulmonaire résécable, le traitement local chez les patients en bon état général, sans autre site métastatique, ni atteinte ganglionnaire médiastinale est à privilégier soit par chirurgie soit par

Traitements systématiques des métastases cérébrales des cancers bronchiques

radiochirurgie. Et l’intérêt d’une WBRT « adjuvante » à ce traitement local est discuté car bien que celle-ci réduise le risque de récidive intracrânienne et améliore la survie sans progression, elle ne modiÀe pas la survie globale ni l’indépendance fonctionnelle. Dans ce contexte, la prescription d’une chimiothérapie semble indispensable, la maladie étant déjà métastatique avec un risque de rechute systémique extra-cérébrale majeure. Mais le moment optimal de la chimiothérapie dans cette séquence thérapeutique est encore incertain. La place du traitement systémique dans la prise en charge des métastases cérébrales des NAPC doit être systématiquement discutée en fonction du contexte du patient et des caractéristiques de sa maladie néoplasique métastatique. La multiplicité des situations et des moyens thérapeutiques donne toute son importance à l’avis de la réunion de concertation pluridisciplinaire, qui devra comporter les compétences de l’ensemble des thérapeutiques.

CPC

patients symptomatiques doivent avoir une radiothérapie cérébrale avant la chimiothérapie, sauf si un traitement systémique est nécessaire en urgence. Lorsque le patient rechute, la prise en charge thérapeutique dépend du traitement préalable et du délai de la rechute (< ou > à 3 mois) : une seconde ligne de chimiothérapie et une irradiation cérébrale doivent être discutées en RCP.

Déclarations d’intérêts Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun conÁit d’intérêts pour cet article.

Références [1]

[2]

Le contexte est différent puisqu’il s’agit de tumeurs très chimio et radiosensibles. Lors du diagnostic initial de CPC, le traitement principal est la chimiothérapie associée à la WBRT. Mais le moment de l’administration de la radiothérapie peut varier et dépend des symptômes neurologiques que présente le patient. Les études (Tableau 2) rapportent des taux de réponses cérébrales variant de 27 % à 100 % avec des chimiothérapies de première ligne [16]. La plupart de ces études sont des études de phase II portant sur des effectifs faibles. Dans les recommandations du National Compréhensive Cancer Network (NCCN), les patients ayant des localisations cérébrales asymptomatiques doivent recevoir une chimiothérapie première par sel de platine et étoposide ou irinotécan puis une irradiation cérébrale, les

567

[3]

[4]

[5]

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Tableau 2 Métastases cérébrales des cancers bronchiques à petites cellules et chimiothérapie de 1 re ligne. Auteurs

Traitements

nb patients évaluables

RO (%) cérébrale

RO (%) extracérébrale

Médiane survie (mois)

7

100

NR

6,5

CDDP-VCR-TEN ou Kristjansen 1988

CYC-CCNU-VCR-VP16 ou CYC-CCNU-VCR

Lee 1989

CYC-DOX-VCR-VP16

11

82

75

8,5

Twelves 1990

CYC -VCR-VP16

14

64

79

7

6

100

NR

NR

Humblet 1989

CBDCA, DOX, VP16 ou CBDCA, EPI, VP16

Kristjansen 1993

CDDP-VCR-TEN puis CYC-CCNUVCR-VP16 puis DOX-VCR puis VDS-C-HEXA

13

85

NR

6,6

Seute 2008

CYC-DOX-VP16

22

27

73

8

CDDP : Cisplatine ; VCR : Vincristine ; TEN : Téniposide ; CYC : Cyclophosphamide ; VP16 : Etoposide ; DOX : Doxorubicine, EPI : Epirubicine ; CBDCA : Carboplatine ; HEXA : Hexamethylamine

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Barlesi F, Gervais R, Lena H, Hureaux J, Berard H, Paillotin D, et al. Pemetrexed and cisplatin as Àrst-line chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with asymptomatic inoperable brain metastases: a multicenter phase II trial (GFPC 07-01). Ann Oncol 2011;22:2466-70. [7] Socinski MA, Langer CJ, Huang JE, Kolb MM, Compton P, Wang L, et al. Safety of bevacizumab in patients with nonsmall-cell lung cancer and brain metastases. J Clin Oncol 2009;27:5255-61. [8] Besse B, Le Moulec S, Senellart H, Mazieres J, Barlesi F, Dansin E, et al. Phase II study of bevacizumab in combination with 1stline chemotherapy or 2nd-line erlotinib in non-squamous NSCLC (ns-NSCLC) patients with asymptomatic untreated brain metastases (ML21823). ESMO 2012 [9] Hotta K, Kiura K, Ueoka H, Tabata M, Fujiwara K, Kozuki T, et al. Effect of geÀtinib (‘Iressa’, ZD1839) on brain metastases in patients with advance non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 2004;46: 255-61. [10] Weber B, Michael Winterdahl M, Memon A, Sorensen BS, Keiding S, Sorensen L, et al. Erlotinib accumulation in brain metastases from non-small cell lung cancer: visualization by positron emission tomography in a patient harboring a mutation in the epidermal growth factor receptor. J Thorac Oncol. 2011;6: 1287-9. [11] Porta R, Sanchez-Torres JM, Paz-Ares L, Massuti B, Regart N, Mayo C, et al. Brain metastases from lung cancer responding

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