- Email: [email protected]
Tratamiento de la estomatitis aftosa recidivante
P i e l ( B a r c . , E d . i m p r. ) 2 0 1 0 ; 2 5 ( 8 ) : 4 6 3 – 4 6 9
PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel
Terape´utica dermatolo´gica
Tratamiento de la estomatitis aftosa recidivante Recurrent aphthous stomatitis: Therapeutic approach Fernando Milla´n Parrilla, Esther Quecedo Este´banez y Enrique Gimeno Carpio Servicio de Dermatologı´a, Hospital Arnau de Vilanova, Valencia, Espan˜a
Todos conocemos la dificultad terape´utica que suponen las aftas orales, lesiones que vemos con frecuencia en la consulta diaria y que la mayorı´a hemos padecido alguna vez. Aunque el objetivo es transmitir el panorama actual del tratamiento, es necesario hacer un recordatorio de la etiopatogenia, de la clı´nica y del diagno´stico. Constituye la enfermedad ma´s frecuente de la mucosa oral en los paı´ses desarrollados, estima´ndose que afecta hasta al 30% de la poblacio´n general1, especialmente a mujeres adultas jo´venes. Es una enfermedad inflamatoria cro´nica caracterizada por la aparicio´n aguda de u´lceras dolorosas. El te´rmino aftas procede del griego arder, quemar, y fue introducido por Hipo´crates (460–370 a. c.), encontra´ndose su primera descripcio´n clı´nica en 1898 por Mickulicz y Kummel2.
Etiopatogenia Aunque la etiopatogenia exacta de la estomatitis aftosa recidivante (EAR) (u´lceras aftosas recidivantes, aftosis oral compleja o simple, aftas, u´lcera de Canker) es desconocida, se postula un trastorno multifactorial influido por varios factores predisponentes que desembocarı´a en una vı´a final de inflamacio´n local. Diversos gatillos, como infecciones o traumas, provocarı´an un dan˜o en las ce´lulas epiteliales de la mucosa oral a trave´s de una reaccio´n inmunolo´gica anormal con produccio´n de citoquinas linfocitarias como interleuquinas (IL) y factor de necrosis tumoral a (TNF-a), acu´mulo de neutro´filos y liberacio´n de enzimas proteolı´ticas, y especies reactivas de oxı´geno (estre´s oxidativo). Se ha comprobado en algunos estudios, no siempre una´nimes, que en los pacientes con enfermedad de Behcet y con EAR existe un nivel bajo del
sistema antioxidativo y un elevado estatus oxidativo en el plasma; en la saliva el nivel de antioxidantes esta´ elevado3,4. En funcio´n de su etiologı´a las aftas pueden clasificarse en las siguientes: Aftas orales primarias. Se denominan ası´ cuando la causa se localiza en la mucosa oral. Se reconocen diversos factores exo´genos: a) fı´sicos (traumatismos [mordeduras, pro´tesis, cepillado intenso], cambios de temperatura, radiaciones, dermatitis de contacto ale´rgica o irritativa por alimentos, fa´rmacos, mala higiene bucal); b) quı´micos (a´cido salicı´lico), y c) biolo´gicos (infecciones). Aftas orales secundarias. En este caso son manifestacio´n de otros procesos. Hay que investigar acerca de enfermedades hematolo´gicas, digestivas, endocrinometabo´licas (menstruacio´n, menarquia, menopausia, gestacio´n, de´ficit de hierro, a´cido fo´lico, vitamina B12), infecciosas, autoinmunes, toxicodermias y neopla´sicas. Los sı´ntomas intestinales y deposiciones con moco y sangre en las heces orientara´n hacia una enfermedad inflamatoria o intolerancia al gluten; las u´lceras orales y genitales, la afectacio´n ocular, la sinovitis, la meningoencefalitis y la vasculitis cuta´nea pustulosa sugieren un trastorno multisiste´mico como la enfermedad de Behcet; la fotosensibilidad y las artralgias se presentan en las conectivopatı´as; en nin˜os y adolescentes las aftas pueden acompan˜arse de fiebre perio´dica, faringitis y adenitis (sı´ndrome FPAFA); las u´lceras orales y genitales tambie´n pueden asociarse a inflamacio´n del cartı´lago y artritis (sı´ndrome MAGIG); los sı´ntomas de fatiga y palpitaciones sen˜alan deficiencias hematolo´gicas y/o nutricionales; no hay que olvidar la neutropenia cı´clica, una enfermedad autoso´mica recesiva en la que la gingivoestomatitis se presenta como episodios cortos a intervalos entre 21–27 dı´as; las principales
Autor para correspondencia.
Correo electro´nico: [email protected] (F. Milla´n Parrilla).
0213-9251/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.piel.2010.01.008
464
P i e l ( B a r c . , E d . i m p r. ) 2 0 1 0 ; 2 5 ( 8 ) : 4 6 3 – 4 6 9
enfermedades dermatolo´gicas para tener en cuenta son el liquen plano, el lupus eritematoso, las enfermedades ampollosas y las toxicodermias. Otras circunstancias como cambios estacionales, algunos alimentos (tabla 1), alteraciones del suen˜o, dejar de fumar y niveles altos de Ca´ndida en el intestino tambie´n pueden predisponer a la aparicio´n de aftas. En algunos casos, durante el embarazo se observa una mejorı´a clı´nica (1). Segu´n las sospechas diagno´sticas indicaremos los correspondientes estudios complementarios (tabla 2). Aftas orales idiopa´ticas. La existencia de aftas orales sin ninguna enfermedad subyacente es la situacio´n ma´s frecuente. Tienen una mayor incidencia en mujeres entre los 20–50 an˜os. Pueden encontrarse cierta predisposicio´n familiar y factores de estre´s como detonantes.
Clı´nica La exploracio´n de la cavidad oral permite determinar el taman˜o, el nu´mero y la distribucio´n de las lesiones de la EAR. Se trata de u´lceras dolorosas, de aparicio´n aguda, redondas u ovales, con ma´rgenes circunscritos y una pseudomembrana blancoamarillenta. Las lesiones esta´n rodeadas de un halo eritematoso, que se localiza en la mucosa oral de revestimiento no queratinizada (mucosa yugal, suelo de la boca, mucosa labial, superficie ventral de la lengua, paladar blando y fondos de vestı´bulo). Atendiendo al curso clı´nico, las aftas se clasifican en estomatitis aftosa simples cuando se presentan entre 1–3 u´lceras orales que recidivan 1–3 veces por an˜o y en aftosis complejas cuando existen ataques frecuentes e intensos con la presencia casi continua (ma´s de 10 recurrencias al an˜o) de mu´ltiples aftas orales (ma´s de 3) o aftas orales y genitales recurrentes, con exclusio´n de enfermedad de Behcet1,5,6. La gravedad de los sı´ntomas, la duracio´n de la curacio´n y la frecuencia de las recurrencias permiten distinguir tres formas clı´nicas de u´lceras aftosas simples: Aftas menores (90–95% de los casos). Son planas, superficiales, con dia´metro menor de 10 mm. La sintomatologı´a suele ser mı´nima, curando esponta´neamente sin cicatriz en 1–2 semanas. La recurrencia es poco frecuente, con intervalos entre 1–4 meses. Aftas mayores (5–10%). Son ma´s profundas y con un dia´metro superior a 1 cm. Provocan ma´s dolor y pueden curar con cicatriz en 6 semanas. Las recurrencias son frecuentes e imprevisibles. Hay dos formas, la aftosis bipolar de Newman y la enfermedad de Sutton.
Tabla 1 – Alimentos relacionados con la aparicio´n de aftas Leche de vaca Soja Gluten Colorantes Mariscos
Chocolate Nueces Queso Mostaza Vinagre
Manzana Limo´n Pin˜a Fresas Tomate
Tabla 2 – Estudio complementario en el diagno´stico de los pacientes con aftas orales Hemograma Bioquı´mica esta´ndar Vitamina B1, B2, B6 y B12; sideremia, ferritina, a´cido fo´lico, zinc Anticuerpos antinucleares, anticuerpos antitransglutaminasa Test de Tzanck Estudio digestivo Estudio neurolo´gico Biopsia (con inmunofluorescencia directa)
Aftas herpetiformes (1–5%). Forman racimos de pequen˜as vesı´culas y ulceraciones planas (a veces hasta en nu´mero de 100) de 1–3 mm. Son muy dolorosas, resolvie´ndose en menos de un mes sin cicatriz. Las recidivas son tan frecuentes que la ulceracio´n puede ser casi continua. El estudio histopatolo´gico de la EAR es inespecı´fico, pudiendo encontrar un infiltrado inflamatorio mononuclear en las fases preulcerativas que evoluciona a ulceracio´n epitelial con infiltrado de´rmico neutrofı´lico perivascular. La inmunofluorescencia directa es negativa.
Diagno´stico diferencial Entre las causas de ulceracio´n oral7, con las que pueden plantear en algu´n momento el diagno´stico diferencial, caben destacar los siguientes procesos: Gingivitis aguda ulcerativa necrotizante (infeccio´n bacteriana mixta). Predominan fuerte halitosis, dolor su´bito, hemorragia y gingivitis. Ulceraciones en seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia adquirida implican una clı´nica ma´s florida y una curacio´n mucho ma´s lenta. Ante una u´lcera solitaria de evolucio´n to´rpida o persistente ma´s de 3 semanas (el epitelio oral tiene una velocidad de renovacio´n de unos 5 dı´as)7, habra´ que realizar una biopsia para descartar un carcinoma epidermoide. La estomatitis herpetiforme es la enfermedad infecciosa ma´s frecuente como causa de ulceracio´n oral en la mucosa queratinizada. Cuando es sintoma´tica cursa con mu´ltiples y pequen˜as vesı´culas que dejan u´lceras y se acompan ˜ a de fiebre y adenopatı´as cervicales durante 10 dı´as. La herpangina se acompan˜a de malestar general, fiebre y linfadenopatı´a cervical de pocos dı´as de duracio´n y se localiza sobre todo en la u´vula, el paladar blando y los pilares amigdalinos. En el liquen plano oral casi la mitad de los pacientes tiene lesiones cuta´neas acompan˜antes, y la forma erosiva puede requerir una biopsia para confirmar el diagno´stico. Las enfermedades ampollosas (pe´nfigo, penfigoide, epidermolisis ampollosa) producen ulceraciones y erosiones no aftosas en la mucosa oral. El estudio histopatolo´gico con inmunofluorescencia directa permite establecer el diagno´stico. En general, la presencia de fiebre y adenopatı´as cervicales es menos frecuente en la EAR y suele ser indicativa de otra enfermedad8.
P i e l ( B a r c . , E d . i m p r. ) 2 0 1 0 ; 2 5 ( 8 ) : 4 6 3 – 4 6 9
Tratamiento La eleccio´n del tratamiento depende fundamentalmente de la frecuencia de las recurrencias, de la gravedad y de la duracio´n de las lesiones, teniendo como objetivos prioritarios la curacio´n de las aftas y la reduccio´n del dolor para permitir una correcta alimentacio´n (de especial intere´s en nin˜os) y el control de las recurrencias. Podemos distinguir un tratamiento de primera, de segunda y de tercera lı´nea segu´n la agresividad clı´nica y la respuesta al tratamiento9 (tabla 3). Al margen de la eleccio´n terape´utica, siempre debemos instaurar unas medidas generales que reducira´n la sintomatologı´a y facilitara´n la resolucio´n de las lesiones:
Medidas generales Es importante realizar una historia clı´nica detallada sobre los posibles desencadenantes para eliminarlos, interrogando sobre antecedentes personales y familiares de enfermedades siste´micas o cuta´neas, ha´bito to´xico (drogas, tabaco), alimentos (tabla 1) y causas primarias y secundarias. Se debe explicar la evolucio´n natural de la enfermedad (resolucio´n esponta´nea en 2–4 semanas) y que el tratamiento es principalmente sintoma´tico. La respuesta a tratamientos previos puede orientarnos. Es preciso mantener una correcta higiene bucal utilizando un cepillo suave para dientes y lengua, y seguir una dieta blanda, frı´a o templada, masticar bien los alimentos y evitar las mordeduras. Tambie´n es aconsejable evitar picantes, a´cidos y bebidas carbonatadas. Se recomienda eliminar situaciones de estre´s y explicar al paciente que no es una enfermedad contagiosa.
Tratamiento de primera lı´nea El tratamiento inicial incluye el uso to´pico de diversas sustancias para un alivio temporal del dolor y para prevenir una infeccio´n secundaria.
Corticoides to´picos. Los corticoides to´picos recomendables son los siguientes: aceto´nido de triamcinolona (TAC) al 0,05–0,1% en Orabases/6 h y propionato de clobetasol al 0,025–0,05% en Orabases. Cuando hay ma´s de 3 aftas es ma´s co´moda la aplicacio´n en forma de solucio´n acuosa /6 h. Tambie´n pueden plantearse las infiltraciones (TAC perilesional de 0,5 mg/2,5 cm2 de lesio´n cada 10 dı´as). Los corticoides inhalados pueden ser tambie´n una opcio´n. Tetraciclinas. Las tetraciclinas pueden usarse de la siguiente forma: Disolver 2 ca´psulas de 100 mg de doxiciclina en 5 ml de suero manteniendo 5 min en la boca. Se puede formular el clorhidrato de tetraciclina al 2% en Orabases, 250 mg en 5 ml de suero/6 h durante 2 semanas o 120 cc de doxiciclina (Vibracina jarabes) þ 2 amp de TAC þ 10 cc de mepivacaı´na al 2%, enjuagues /8 h.
465
Tabla 3 – Lı´neas de tratamiento para las aftas 1. Medidas generales 2. Tratamiento de primera lı´nea (tratamiento to´pico) Corticoides Tetraciclinas Sucralfato Tacrolimus Aneste´sicos Antihistamı´nicos Antise´pticos Carboximetilcelulosa Carbenoxolona al 2% Ciclosporina A 5-aminosalicı´lico al 5% 3. Tratamiento de segunda lı´nea (tratamiento oral) Corticoides Colchicina Sulfona Talidomida 4. Tratamiento de tercera lı´nea Analge´sicos Diclofenaco Ibuprofeno Etretinato Antidepresivos Antifu´ngicos Antivı´ricos Cimetidina Levamisol Prostaglandina E2 Ciclosporina Metotrexato Azatioprina Interfero´n Cromoglicato diso´dico Hidroxicloroquina Pentoxifilina Zinc ´ cido lipoico A Polypodium leucotomos 5. Nuevos tratamientos Clofazimina Dieta excluyente de gluten Erradicacio´n de Helicobacter pylori BTX-A Tratamiento biolo´gico Antioxidantes liposomados La´ser BTX-A: toxina botulı´nica A.
Otras alternativas para el tratamiento to´pico son las que siguen: Sucralfato (Urbals, sobres de 1 g/10 ml) aplicado 3–4 veces al dı´a. Pomada de tacrolimus al 0,1%. Aneste´sicos locales: hidro´xido de aluminio þ lidocaı´na al 2% en partes iguales. Antihistamı´nicos: difenhidramina (ca´psulas en agua para enjuagues). Antise´pticos locales: clorhexidina al 0,12% en gel o solucio´n/8–12 h. El propio excipiente en Orabases (carboximetilcelulosa) posee una alta capacidad absorbente y forma un gel viscoso que puede aliviar. Carbenoxolona al 2%; ciclosporina 500 mg en 5 ml (aplicaciones 3 veces al dı´a); 5-aminosalicı´lico (mesalazina) al 5%.
466
P i e l ( B a r c . , E d . i m p r. ) 2 0 1 0 ; 2 5 ( 8 ) : 4 6 3 – 4 6 9
Se pueden realizar diversas fo´rmulas combinando todas las sustancias mencionadas:
25 mg de TAC en 60 ml de dexclorfeniramina (Polara
mines). 500 mg de ambracina þ 1 ampolla de TAC (Trigon depots) en 50 cm3 de difenhidramina (Benadryls). 1 g de doxiciclina þ TAC al 0,1% þ lidocaı´na al 2% en Orabases. 200 mg de doxiciclina þ 40 mg de TAC þ 60 cm3 de dexclorfeniramina o 50 cm3 de desloratadina. Ketoconazol al 2% þ lidocaı´na al 2% þ TAC al 0,1% en Orabases.
Una fo´rmula para enjuagues elaborada por el Servicio de Farmacia de nuestro hospital se ha mostrado muy efectiva en las estomatitis de diversas etiologı´as: nistatina (Mycostatins) de 6.000.000 U 60 ml de Nistatina (Mycostatins) þ 40 mg de Metilprednisolona (Urbasons) þ 12 ml de Clorhexidina digluconato o hexeditina (Cariaxs u Oraldines) þ 10 gotas de Esencia de limo´n þ 20 g de Cloruro so´dico þ 20 g de Bicarbonato so´dico þ 2 ml de Mepivacaı´na al 2% (o lidocaı´na 2%) þ Agua destilada para 1.000 ml. En la actualidad la industria farmace´utica comercializa casi todas las fo´rmulas posibles (tabla 4).
Talidomida. La dosis de 50 mg/dı´a puede ser suficiente para la remisio´n, mantenie´ndose posteriormente esta dosis cada 2–3 dı´as. A pesar de su gran eficacia, sus efectos secundarios (neuropatı´a perife´rica, teratogenia, neutropenia, arritmia, sequedad de boca, etc.)10 limitan mucho su manejo en la pra´ctica clı´nica. Mimura et al11 evaluaron la eficacia de la talidomida (100 mg/dı´a), la dapsona (25–100 mg/dı´a), la colchicina (1,5 mg/dı´a) y la pentoxifilina (400 mg/dı´a) en el tratamiento de 21 casos graves de EAR durante 6 meses y tras 2 semanas previas de tratamiento con prednisona, resen˜ando que todas fueron eficaces, si bien la ma´s eficaz y mejor tolerada fue la talidomida. Un artı´culo reciente confirma la eficacia y la seguridad de la colchicina y la sulfona en la aftosis compleja6.
Tratamiento de tercera lı´nea
Cuando las aftas son resistentes al tratamiento to´pico y/o pertenecen a una aftosis compleja hay que recurrir o an˜adir el tratamiento siste´mico. Para ello disponemos de las siguientes posibilidades:
Ocasionalmente, algunos tratamientos han mejorado la EAR en tiempo, clı´nica e intervalo de recurrencia, por ello encontramos un gran nu´mero de fa´rmacos que ante el fracaso de otras terape´uticas pueden ensayarse durante varios meses, como analge´sicos, antiinflamatorios no esteroideos (diclofenaco, ibuprofeno), etretinato, antidepresivos, antifu´ngicos, antivı´ricos, antihistamı´nicos orales (cimetidina), levamisol, prostaglandina E2, ciclosporina, metotrexato (15 mg/semanales), azatioprina (50 mg/dı´a), interfero´n (INF alfa 2.a oral 1.200 IU/dia/2 sem), cromoglicato diso´dico (200 mg/8 h) e hidroxicloroquina (200 mg/12 h), entre otros. En nuestra experiencia personal hemos obtenido buenos resultados en algunos pacientes con pentoxifilina12 (400 mg/8–12 h durante meses), zinc (300 mg/dı´a), a´cido lipoico (100 mg/24 h) y extracto de Polypodium leucotomos (720 mg/dı´a).
Corticoides orales. 40 mg de prednisona/dı´a durante 5 dı´as y
Nuevos tratamientos
seguir con 20 mg/dı´a alternos durante 7 dı´as es una buena opcio´n como pauta corta de tratamiento.
Hasta ahora hemos resumido lo que todos conocı´amos, pero quiza´ lo ma´s interesante es exponer lo nuevo o aquello que en la revisio´n bibliogra´fica nos ha llamado ma´s la atencio´n en las perspectivas terape´uticas de la EAR. En un estudio con 66 pacientes, 23 recibieron clofazimina (100 mg/dı´a) durante 30 dı´as seguidos y posteriormente a dı´as alternos. A 23 se les administro´ colchicina (0,5 mg/8 h) y a 20 pacientes se les facilito´ un placebo. Todos completaron el estudio durante 6 meses. Se concluyo´ que la clofazimina es u´til en la prevencio´n de la EAR y en la reduccio´n de su sintomatologı´a13. Se ha descrito que alrededor del 2,83% de pacientes iranı´es con EAR tiene enteropatı´a sensible al gluten (trigo, centeno, avena, cebada), por lo que es importante descartar esta enfermedad (tabla 2); igualmente parece que la falta de respuesta al tratamiento convencional de las aftas podrı´a indicar la presencia de esta enteropatı´a14, por lo que hacer una dieta sin gluten, a pesar de no estar establecido el diagno´stico, podrı´a valorarse ante casos rebeldes. El Helicobacter pylori se ha asociado a diversas entidades dermatolo´gicas como urticaria, rosa´cea, liquen plano, enfermedad de Behcet, dermatitis ato´pica y, recientemente, a las ulceraciones orales. Karaca et al15 sen˜alan en un estudio prospectivo sobre un total de 23 pacientes con EAR una correlacio´n significativa entre la existencia (no la densidad) de H. pylori (examen endosco´pico y biopsia ga´strica) y la presencia de aftas. Los autores establecen que la erradicacio´n de
Tratamiento de segunda lı´nea
Colchicina. Empezar con 0,5 mg/12 h durante 10 dı´as y luego mantener cada 24 h durante un mes, o con 0,5 mg/8 h durante 2 meses. Sus efectos secundarios gastrointestinales a veces obligan a abandonar el tratamiento. Sulfona. Empezar con 50 mg/dı´a. Siempre hay que investigar previamente si existe de´ficit de 6-glucosa fosfato deshidrogenasa, siendo la anemia hemolı´tica el efecto secundario ma´s frecuente.
Tabla 4 – Productos comerciales para el tratamiento de las aftas orales
Aftas juventuss (hidrocortisona þ benzalconio) Aftaspray, aftex colutorios (a´cido hialuro´nico) Aftasones (hidrocortisona þ riboflavina þ a´cido asco´rbico) Aloclairs (aloe vera þ polivinilpirrolidona) Angiovag sprays (dequalinio, enoxolona, hidrocortisona, tirotricina, lidocaı´na) Oralsones (hidrocortisona, benzocaı´na, tirotricina, a´cido salicı´lico) Pyralvexs (a´cido salicı´lico) Sanodı´n gels (carbenoxolona) Tantums (bencidamida)
P i e l ( B a r c . , E d . i m p r. ) 2 0 1 0 ; 2 5 ( 8 ) : 4 6 3 – 4 6 9
H. pylori con claritromicina (500 mg/12 h/2 semanas), amoxicilina (1.000 mg/12 h/2 semanas) y omeprazol (20 mg/12 h/4 semanas) reduce las recidivas y la duracio´n de la EAR. En un ensayo prospectivo randomizado de 70 pacientes con aftas recurrentes, se establecio´ un grupo de 35 pacientes que recibieron 1 U (0,1 cm3) de toxina botulı´nica A (BTX-A) en 2 mm del margen de cada u´lcera y otro grupo de 35 pacientes a quienes se les administro´ 0,1 cm3 de suero salino como placebo16. En el primer grupo se registro´ una ra´pida curacio´n y ausencia de dolor ya al tercer dı´a de inyectar la BTX-A, llamando la atencio´n la ausencia de recurrencia en los 6 meses de seguimiento. Varios mecanismos podrı´an explicar el control del dolor por parte de la BTX-A: la relajacio´n muscular, la mejorı´a de la circulacio´n, la inhibicio´n de los moduladores del dolor y una respuesta nociceptora central alterada por una estimulacio´n perife´rica. Se han establecido como indicaciones de este tratamiento la ausencia de mejorı´a del dolor en una semana, la dificultad para la alimentacio´n o el habla y ma´s de una recurrencia al mes. Recientemente los nuevos inmunomoduladores biolo´gicos, tanto los antagonistas del TNF-a (infliximab, etanercept y adalimumab) como los modificadores de la respuesta mediada por ce´lulas T (alefacept y hasta su retirada efalizumab), utilizados en condiciones mediadas inmunolo´gicamente, se han manejado fuera de indicacio´n en enfermedades de la mucosa oral como la enfermedad de Behcet, el liquen plano, el penfigoide benigno de las mucosas y la enfermedad de Crohn. En la EAR se han comunicado casos de remisiones tanto parciales como totales en casos graves y resistentes a otros tratamientos17,18. Es interesante recordar que sustancias de probada eficacia en el tratamiento de la EAR, como la pentoxifilina y la talidomida, tambie´n bloquean el TNF-a17. La administracio´n to´pica y oral de antioxidantes (vitamina C), antise´pticos (clorhexidina) y antiinfecciosos (lactoferrina) nanosomados podrı´a ser una alternativa o complemento en aquellos pacientes que tienen alterado el balance antioxidantes/radicales libres3,4,19. Algunos autores han destacado las propiedades antimicrobianas e inmunoestimuladoras de la lactoferrina (bloquea la IL-1b, la IL-6 y la produccio´n de TNF), pudiendo ser eficaz en las enfermedades inflamatorias en las que el TNF es un importante mediador19,20. El la´ser de Nd-YAG, con una longitud de onda de 1.064 nm (2 W, 100 mJ, 20 Hz), es bien aceptado por el paciente con EAR, reduciendo el tiempo de tratamiento, la duracio´n del dolor y los efectos adversos frente al tratamiento me´dico21. Creemos que es conveniente no renunciar a remedios caseros (pero´xido de hidro´geno, tomillo frı´o, bicarbonato, sal) que el paciente quiera aplicarse, bien porque le hayan sido eficaces o por referencias. La EAR en nin˜os supone un reto an˜adido; las tetraciclinas no se pueden pautar en menores de 12 an˜os, y es complicado utilizar enjuagues en menores de 6 an˜os. La manzanilla y los analge´sicos to´picos y siste´micos son el tratamiento de base en la edad pedia´trica. Desgraciadamente, seguimos sin tener una solucio´n definitiva para las aftas porque, adema´s, aunque obtengamos e´xito con alguno de estos tratamientos, siempre nos queda la duda si es una eficacia real o la resolucio´n natural del proceso.
467
Esperemos que despue´s de leer estas lı´neas dispongan de alguna opcio´n nueva que pueda aportar mejorı´a a sus pacientes con EAR.
Puntos clave 1. Hay que descartar causas primarias y secundarias antes de establecer el diagno´stico de estomatitis aftosa idiopa´tica. 2. Las aftas pueden ser la u´nica manifestacio´n de un proceso siste´mico. 3. Los estudios analı´ticos complementarios en la aftosis recidivante incluyen hemograma, bioquı´mica esta´ndar, vitamina B12, sideremia, ferritina, a´cido fo´lico, zinc, anticuerpos antinucleares y anticuerpos antitransglutaminasa. 4. La persistencia de una u´lcera oral ma´s de 3 semanas requiere una biopsia para descartar un carcinoma epidermoide. 5. La eleccio´n del tratamiento depende de la frecuencia de las recurrencias, de la intensidad y de la duracio´n de las aftas. 6. Siempre hay que instaurar unas medidas generales que incluyen explicar la evolucio´n natural de la enfermedad, mantener una correcta higiene bucal, utilizar una dieta blanda adecuada y evitar mordeduras. 7. El tratamiento me´dico inicial de las aftas es to´pico, fundamentalmente con corticoides potentes, tetraciclinas y aneste´sicos. 8. Cuando las aftas son resistentes al tratamiento to´pico y/o es una aftosis compleja, hay que recurrir al tratamiento siste´mico con corticoides y/o colchicina y/o sulfona y/o talidomida. 9. La clofazimina, la dieta libre de gluten, el tratamiento del H. pylori, la BTX-A, los agentes biolo´gicos, las sustancias nanosomadas y el la´ser de Nd-YAG pueden ser una alternativa en los casos de aftas refractarias.
Preguntas tipo test 1) Una mujer de 27 an˜os refiere la aparicio´n de fiebre y aftas cada 3 semanas. Usted pensarı´a en primer lugar: a. Enteropatı´a al gluten b. Enfermedad de Behcet c. Neutropenia cı´clica d. Enfermedad de Crohn e. Lupus eritematoso Respuesta c. Comentario: la neutropenia cı´clica es una enfermedad rara autono´mica dominante, en la que se produce una caı´da de los neutro´filos cada 21 dı´as, con un margen entre 15–35 dı´as. La neutropenia dura 3–4 dı´as y se acompan ˜ a en ese perı´odo de fiebre, infecciones, faringitis y aftas. Con los an˜os suele mejorar e incluso remitir. Hay que hacer
468
2)
3)
4)
5)
P i e l ( B a r c . , E d . i m p r. ) 2 0 1 0 ; 2 5 ( 8 ) : 4 6 3 – 4 6 9
analı´tica 2 veces a la semana durante 6–8 semanas para llegar al diagno´stico. El estudio complementario analı´tico de la estomatitis aftosa recidivante no incluye: a. Hemograma b. Determinacio´n de hierro, a´cido fo´lico, zinc, vitamina B12 c. Determinacio´n de antitransglutaminasa d. Determinacio´n de selenio y magnesio e. Determinacio´n de anticuerpos antinucleares Respuesta d. Comentario: antes de etiquetar un afta como idiopa´tica es obligado descartar que no se trate de una manifestacio´n de una enfermedad siste´mica. Hay que investigar acerca de enfermedades hematolo´gicas y nutricionales (hemograma, de´ficit de hierro, a´cido fo´lico, vitamina B12, zinc), digestivas (anticuerpos antitransglutaminasa), conectivopatı´as (anticuerpos antinucleares) e infecciosas (serologı´a frente a VIH) principalmente. No es cierto respecto al tratamiento de las aftas: a. Los corticoides to´picos son el tratamiento inicial. b. Los remedios caseros pueden ser eficaces. c. Corticoides, colchicina, sulfonas y talidomida son la base del tratamiento oral. d. La BTX no se ha utilizado. e. La erradicacio´n del H. pylori y el tratamiento biolo´gico son alternativas terape´uticas. Respuesta d. Comentario: dentro de las u´ltimas posibilidades en el tratamiento de las aftas destaca la indicacio´n de la BTX cuando: a) no hay mejorı´a del dolor en una semana; b) el dolor dificulta comer o hablar y, c) hay ma´s de una recurrencia al mes. Los pacientes tratados refirieron una ausencia de dolor al tercer dı´a de la inyeccio´n y permanecieron sin recurrencia los 6 meses posteriores. No bloquea el TNF-a´: a. Talidomida b. Pentoxifilina c. Etanercept d. Adalimumab e. Alefacept Respuesta e. Comentario: se ha observado que algunos de los fa´rmacos cla´sicos que resultan eficaces en el tratamiento de las aftas, como la talidomida y la pentoxifilina, bloquean el TNF-a. Los recientes agentes biolo´gicos que incluyen tanto los antiTNF-a (infliximab, etanercept y adalimumab) como los modificadores de la respuesta linfocitaria T (alefacept) al controlar la respuesta inmunolo´gica anormal que se puede producir en el desarrollo de las aftas podrı´an ser una alternativa terape´utica en casos de aftas rebeldes. No podemos utilizar en nin˜os con aftas: a. Corticoides b. Amoxicilina c. Tetraciclinas d. Omeprazol
e. Claritromicina Respuesta c. Comentario: en menores de 12 an˜os no se pueden utilizar las tetraciclinas. La amoxicilina, el omeprazol y la claritromicina constituyen el tratamiento del H. pylori. En general, los analge´sicos to´picos y siste´micos son el tratamiento ba´sico en la edad infantil.
B I B L I O G R A F I´ A
1. Wintermeyer G, Rawlings E. Biologı´a y afecciones de la cavidad oral. En: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ, editors. Fitzpatrick, Dermatologı´a en medicina general, 7 ed. Madrid: Panamericana; 2009: 646. 2. Escudero J. Aftosis orales recidivantes. Congreso Dermatologı´a 2009; La Corun˜a, Espan˜a. 3. Saral Y. Assessment of salivary and serum antioxidant vitamins and lipid peroxidation in patients with recurrent aphthous ulceration. Tohoku J Exp Med. 2005;206: 305–12. 4. Karincaoglu Y. The levels of plasma and salivary antioxidants in the patient with recurrent aphthous stomatitis. J Oral Pathol Med. 2005;34:7–12. 5. Anderson KM, Sedghizadeh P, Allen CM, Camisa C. Enfermedades de la cavidad oral. En: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, editors. Dermatologı´a. Madrid: Elsevier; 2004: 1087–8. 6. Lynde CB, Bruce AJ, Rogers RS. Successful treatment of complex aphthosis with colchicine and dapsone. Arch Dermatol. 2009;145:273–6. ´ lceras 7. Del Olmo-Lo´pez J, Pretel-Iraza´bal M, Espan˜a-Alonso A. U orales. Piel. 2006;21:92–100. 8. Bischoff EW, Uijen A, Van der Wel M. Aphthous ulcers. BMJ. 2009;339:b2382. 9. Berger TG, Elias PM, Wintroub BU. Manual of therapy for skin diseases. New York: Churchill Livingstone Inc; 1990:17–9. 10. Macaya A. Guı´a de tratamientos dermatolo´gicos, 3 ed. Madrid: Jarpyo Editores; 2007:35–7. 11. Martins MA, Kenji S, Nobuo N, Sanches JA, Migliari DA. Systemic treatment in severe cases of recurrent aphthous stomatitis: An open trial. Clinics (Sao Paulo). 2009;64:193–8. 12. Pizarro A, Navarro A, Fonseca E, Vidaurrazaga C, Herranz P. Treatment of recurrent aphthous stomatitis with pentoxifylline. Br J Dermatol. 1995;133:659–60. 13. De Abreu MA, Hirata CH, Pimentel DR, Weckx LL. Treatment of recurrent aphthous stomatitis with clofazimina. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2009;108:714–21. 14. Shakeri R, Zamani F, Sotoudehmanesh R, Amiri A, Mohamadnejad M, Davatchi F, et al. Gluten sensitivity enteropathy in patients with RAS. BMC Gastroenterol. 2009;9:44. 15. Karaca S, Seyhan M, Senol M, Harputluoglu MM, Ozcan A. The effect of gastric Helicobacter pylori eradication on recurrent aphthous stomatitis. Int J Dermatol. 2008;47: 615–7. 16. Yang TY, Jang TY. The value of local botulinum toxin A injection in the treatment of the pain of aphthous ulcer. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2009;266:445–8.
P i e l ( B a r c . , E d . i m p r. ) 2 0 1 0 ; 2 5 ( 8 ) : 4 6 3 – 4 6 9
17. Sa´nchez-Cano D, Callejas-Rubio JL, Ruiz-Villaverde R, Ortego-Centeno N. Recalcitrant, recurrent aphthous stomatitis successfully treated with adalimumab. JEADV. 2009;23:206. 18. O0 Neill ID. Off-label use of biologicals in the management of inflammatory oral mucosal disease. J Oral Pathol Med. 2008;37:575–81. 19. Martı´nez-Gomis J, Ferna´ndez Solanas A, Vin˜as M, Gonza´lez P, Planas ME, Sa´nchez S, et al. Effects of topical application of free and liposome-encapsulated lactoferrin and lactoperoxidase on
469
oral microbiota and dental caries in rats. Arch Oral Biol. 1999;44:901–6. 20. Rodrı´guez-Franco A, Va´zquez-Moreno L, Ramos-Clamont G. Actividad antimicrobiana de la lactoferrina. Rev Latinoam Microbiol. 2005;47:102–11. 21. Tezel A, Kara C, Balkaya V, Orbak R. An evaluation of different treatments for recurrent aphthous stomatitis and patient perceptions: Nd-YAG laser versus medication. Photomed Laser Surg. 2009;27:101–6.
PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel
Terape´utica dermatolo´gica
Tratamiento de la estomatitis aftosa recidivante Recurrent aphthous stomatitis: Therapeutic approach Fernando Milla´n Parrilla, Esther Quecedo Este´banez y Enrique Gimeno Carpio Servicio de Dermatologı´a, Hospital Arnau de Vilanova, Valencia, Espan˜a
Todos conocemos la dificultad terape´utica que suponen las aftas orales, lesiones que vemos con frecuencia en la consulta diaria y que la mayorı´a hemos padecido alguna vez. Aunque el objetivo es transmitir el panorama actual del tratamiento, es necesario hacer un recordatorio de la etiopatogenia, de la clı´nica y del diagno´stico. Constituye la enfermedad ma´s frecuente de la mucosa oral en los paı´ses desarrollados, estima´ndose que afecta hasta al 30% de la poblacio´n general1, especialmente a mujeres adultas jo´venes. Es una enfermedad inflamatoria cro´nica caracterizada por la aparicio´n aguda de u´lceras dolorosas. El te´rmino aftas procede del griego arder, quemar, y fue introducido por Hipo´crates (460–370 a. c.), encontra´ndose su primera descripcio´n clı´nica en 1898 por Mickulicz y Kummel2.
Etiopatogenia Aunque la etiopatogenia exacta de la estomatitis aftosa recidivante (EAR) (u´lceras aftosas recidivantes, aftosis oral compleja o simple, aftas, u´lcera de Canker) es desconocida, se postula un trastorno multifactorial influido por varios factores predisponentes que desembocarı´a en una vı´a final de inflamacio´n local. Diversos gatillos, como infecciones o traumas, provocarı´an un dan˜o en las ce´lulas epiteliales de la mucosa oral a trave´s de una reaccio´n inmunolo´gica anormal con produccio´n de citoquinas linfocitarias como interleuquinas (IL) y factor de necrosis tumoral a (TNF-a), acu´mulo de neutro´filos y liberacio´n de enzimas proteolı´ticas, y especies reactivas de oxı´geno (estre´s oxidativo). Se ha comprobado en algunos estudios, no siempre una´nimes, que en los pacientes con enfermedad de Behcet y con EAR existe un nivel bajo del
sistema antioxidativo y un elevado estatus oxidativo en el plasma; en la saliva el nivel de antioxidantes esta´ elevado3,4. En funcio´n de su etiologı´a las aftas pueden clasificarse en las siguientes: Aftas orales primarias. Se denominan ası´ cuando la causa se localiza en la mucosa oral. Se reconocen diversos factores exo´genos: a) fı´sicos (traumatismos [mordeduras, pro´tesis, cepillado intenso], cambios de temperatura, radiaciones, dermatitis de contacto ale´rgica o irritativa por alimentos, fa´rmacos, mala higiene bucal); b) quı´micos (a´cido salicı´lico), y c) biolo´gicos (infecciones). Aftas orales secundarias. En este caso son manifestacio´n de otros procesos. Hay que investigar acerca de enfermedades hematolo´gicas, digestivas, endocrinometabo´licas (menstruacio´n, menarquia, menopausia, gestacio´n, de´ficit de hierro, a´cido fo´lico, vitamina B12), infecciosas, autoinmunes, toxicodermias y neopla´sicas. Los sı´ntomas intestinales y deposiciones con moco y sangre en las heces orientara´n hacia una enfermedad inflamatoria o intolerancia al gluten; las u´lceras orales y genitales, la afectacio´n ocular, la sinovitis, la meningoencefalitis y la vasculitis cuta´nea pustulosa sugieren un trastorno multisiste´mico como la enfermedad de Behcet; la fotosensibilidad y las artralgias se presentan en las conectivopatı´as; en nin˜os y adolescentes las aftas pueden acompan˜arse de fiebre perio´dica, faringitis y adenitis (sı´ndrome FPAFA); las u´lceras orales y genitales tambie´n pueden asociarse a inflamacio´n del cartı´lago y artritis (sı´ndrome MAGIG); los sı´ntomas de fatiga y palpitaciones sen˜alan deficiencias hematolo´gicas y/o nutricionales; no hay que olvidar la neutropenia cı´clica, una enfermedad autoso´mica recesiva en la que la gingivoestomatitis se presenta como episodios cortos a intervalos entre 21–27 dı´as; las principales
Autor para correspondencia.
Correo electro´nico: [email protected] (F. Milla´n Parrilla).
0213-9251/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.piel.2010.01.008
464
P i e l ( B a r c . , E d . i m p r. ) 2 0 1 0 ; 2 5 ( 8 ) : 4 6 3 – 4 6 9
enfermedades dermatolo´gicas para tener en cuenta son el liquen plano, el lupus eritematoso, las enfermedades ampollosas y las toxicodermias. Otras circunstancias como cambios estacionales, algunos alimentos (tabla 1), alteraciones del suen˜o, dejar de fumar y niveles altos de Ca´ndida en el intestino tambie´n pueden predisponer a la aparicio´n de aftas. En algunos casos, durante el embarazo se observa una mejorı´a clı´nica (1). Segu´n las sospechas diagno´sticas indicaremos los correspondientes estudios complementarios (tabla 2). Aftas orales idiopa´ticas. La existencia de aftas orales sin ninguna enfermedad subyacente es la situacio´n ma´s frecuente. Tienen una mayor incidencia en mujeres entre los 20–50 an˜os. Pueden encontrarse cierta predisposicio´n familiar y factores de estre´s como detonantes.
Clı´nica La exploracio´n de la cavidad oral permite determinar el taman˜o, el nu´mero y la distribucio´n de las lesiones de la EAR. Se trata de u´lceras dolorosas, de aparicio´n aguda, redondas u ovales, con ma´rgenes circunscritos y una pseudomembrana blancoamarillenta. Las lesiones esta´n rodeadas de un halo eritematoso, que se localiza en la mucosa oral de revestimiento no queratinizada (mucosa yugal, suelo de la boca, mucosa labial, superficie ventral de la lengua, paladar blando y fondos de vestı´bulo). Atendiendo al curso clı´nico, las aftas se clasifican en estomatitis aftosa simples cuando se presentan entre 1–3 u´lceras orales que recidivan 1–3 veces por an˜o y en aftosis complejas cuando existen ataques frecuentes e intensos con la presencia casi continua (ma´s de 10 recurrencias al an˜o) de mu´ltiples aftas orales (ma´s de 3) o aftas orales y genitales recurrentes, con exclusio´n de enfermedad de Behcet1,5,6. La gravedad de los sı´ntomas, la duracio´n de la curacio´n y la frecuencia de las recurrencias permiten distinguir tres formas clı´nicas de u´lceras aftosas simples: Aftas menores (90–95% de los casos). Son planas, superficiales, con dia´metro menor de 10 mm. La sintomatologı´a suele ser mı´nima, curando esponta´neamente sin cicatriz en 1–2 semanas. La recurrencia es poco frecuente, con intervalos entre 1–4 meses. Aftas mayores (5–10%). Son ma´s profundas y con un dia´metro superior a 1 cm. Provocan ma´s dolor y pueden curar con cicatriz en 6 semanas. Las recurrencias son frecuentes e imprevisibles. Hay dos formas, la aftosis bipolar de Newman y la enfermedad de Sutton.
Tabla 1 – Alimentos relacionados con la aparicio´n de aftas Leche de vaca Soja Gluten Colorantes Mariscos
Chocolate Nueces Queso Mostaza Vinagre
Manzana Limo´n Pin˜a Fresas Tomate
Tabla 2 – Estudio complementario en el diagno´stico de los pacientes con aftas orales Hemograma Bioquı´mica esta´ndar Vitamina B1, B2, B6 y B12; sideremia, ferritina, a´cido fo´lico, zinc Anticuerpos antinucleares, anticuerpos antitransglutaminasa Test de Tzanck Estudio digestivo Estudio neurolo´gico Biopsia (con inmunofluorescencia directa)
Aftas herpetiformes (1–5%). Forman racimos de pequen˜as vesı´culas y ulceraciones planas (a veces hasta en nu´mero de 100) de 1–3 mm. Son muy dolorosas, resolvie´ndose en menos de un mes sin cicatriz. Las recidivas son tan frecuentes que la ulceracio´n puede ser casi continua. El estudio histopatolo´gico de la EAR es inespecı´fico, pudiendo encontrar un infiltrado inflamatorio mononuclear en las fases preulcerativas que evoluciona a ulceracio´n epitelial con infiltrado de´rmico neutrofı´lico perivascular. La inmunofluorescencia directa es negativa.
Diagno´stico diferencial Entre las causas de ulceracio´n oral7, con las que pueden plantear en algu´n momento el diagno´stico diferencial, caben destacar los siguientes procesos: Gingivitis aguda ulcerativa necrotizante (infeccio´n bacteriana mixta). Predominan fuerte halitosis, dolor su´bito, hemorragia y gingivitis. Ulceraciones en seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia adquirida implican una clı´nica ma´s florida y una curacio´n mucho ma´s lenta. Ante una u´lcera solitaria de evolucio´n to´rpida o persistente ma´s de 3 semanas (el epitelio oral tiene una velocidad de renovacio´n de unos 5 dı´as)7, habra´ que realizar una biopsia para descartar un carcinoma epidermoide. La estomatitis herpetiforme es la enfermedad infecciosa ma´s frecuente como causa de ulceracio´n oral en la mucosa queratinizada. Cuando es sintoma´tica cursa con mu´ltiples y pequen˜as vesı´culas que dejan u´lceras y se acompan ˜ a de fiebre y adenopatı´as cervicales durante 10 dı´as. La herpangina se acompan˜a de malestar general, fiebre y linfadenopatı´a cervical de pocos dı´as de duracio´n y se localiza sobre todo en la u´vula, el paladar blando y los pilares amigdalinos. En el liquen plano oral casi la mitad de los pacientes tiene lesiones cuta´neas acompan˜antes, y la forma erosiva puede requerir una biopsia para confirmar el diagno´stico. Las enfermedades ampollosas (pe´nfigo, penfigoide, epidermolisis ampollosa) producen ulceraciones y erosiones no aftosas en la mucosa oral. El estudio histopatolo´gico con inmunofluorescencia directa permite establecer el diagno´stico. En general, la presencia de fiebre y adenopatı´as cervicales es menos frecuente en la EAR y suele ser indicativa de otra enfermedad8.
P i e l ( B a r c . , E d . i m p r. ) 2 0 1 0 ; 2 5 ( 8 ) : 4 6 3 – 4 6 9
Tratamiento La eleccio´n del tratamiento depende fundamentalmente de la frecuencia de las recurrencias, de la gravedad y de la duracio´n de las lesiones, teniendo como objetivos prioritarios la curacio´n de las aftas y la reduccio´n del dolor para permitir una correcta alimentacio´n (de especial intere´s en nin˜os) y el control de las recurrencias. Podemos distinguir un tratamiento de primera, de segunda y de tercera lı´nea segu´n la agresividad clı´nica y la respuesta al tratamiento9 (tabla 3). Al margen de la eleccio´n terape´utica, siempre debemos instaurar unas medidas generales que reducira´n la sintomatologı´a y facilitara´n la resolucio´n de las lesiones:
Medidas generales Es importante realizar una historia clı´nica detallada sobre los posibles desencadenantes para eliminarlos, interrogando sobre antecedentes personales y familiares de enfermedades siste´micas o cuta´neas, ha´bito to´xico (drogas, tabaco), alimentos (tabla 1) y causas primarias y secundarias. Se debe explicar la evolucio´n natural de la enfermedad (resolucio´n esponta´nea en 2–4 semanas) y que el tratamiento es principalmente sintoma´tico. La respuesta a tratamientos previos puede orientarnos. Es preciso mantener una correcta higiene bucal utilizando un cepillo suave para dientes y lengua, y seguir una dieta blanda, frı´a o templada, masticar bien los alimentos y evitar las mordeduras. Tambie´n es aconsejable evitar picantes, a´cidos y bebidas carbonatadas. Se recomienda eliminar situaciones de estre´s y explicar al paciente que no es una enfermedad contagiosa.
Tratamiento de primera lı´nea El tratamiento inicial incluye el uso to´pico de diversas sustancias para un alivio temporal del dolor y para prevenir una infeccio´n secundaria.
Corticoides to´picos. Los corticoides to´picos recomendables son los siguientes: aceto´nido de triamcinolona (TAC) al 0,05–0,1% en Orabases/6 h y propionato de clobetasol al 0,025–0,05% en Orabases. Cuando hay ma´s de 3 aftas es ma´s co´moda la aplicacio´n en forma de solucio´n acuosa /6 h. Tambie´n pueden plantearse las infiltraciones (TAC perilesional de 0,5 mg/2,5 cm2 de lesio´n cada 10 dı´as). Los corticoides inhalados pueden ser tambie´n una opcio´n. Tetraciclinas. Las tetraciclinas pueden usarse de la siguiente forma: Disolver 2 ca´psulas de 100 mg de doxiciclina en 5 ml de suero manteniendo 5 min en la boca. Se puede formular el clorhidrato de tetraciclina al 2% en Orabases, 250 mg en 5 ml de suero/6 h durante 2 semanas o 120 cc de doxiciclina (Vibracina jarabes) þ 2 amp de TAC þ 10 cc de mepivacaı´na al 2%, enjuagues /8 h.
465
Tabla 3 – Lı´neas de tratamiento para las aftas 1. Medidas generales 2. Tratamiento de primera lı´nea (tratamiento to´pico) Corticoides Tetraciclinas Sucralfato Tacrolimus Aneste´sicos Antihistamı´nicos Antise´pticos Carboximetilcelulosa Carbenoxolona al 2% Ciclosporina A 5-aminosalicı´lico al 5% 3. Tratamiento de segunda lı´nea (tratamiento oral) Corticoides Colchicina Sulfona Talidomida 4. Tratamiento de tercera lı´nea Analge´sicos Diclofenaco Ibuprofeno Etretinato Antidepresivos Antifu´ngicos Antivı´ricos Cimetidina Levamisol Prostaglandina E2 Ciclosporina Metotrexato Azatioprina Interfero´n Cromoglicato diso´dico Hidroxicloroquina Pentoxifilina Zinc ´ cido lipoico A Polypodium leucotomos 5. Nuevos tratamientos Clofazimina Dieta excluyente de gluten Erradicacio´n de Helicobacter pylori BTX-A Tratamiento biolo´gico Antioxidantes liposomados La´ser BTX-A: toxina botulı´nica A.
Otras alternativas para el tratamiento to´pico son las que siguen: Sucralfato (Urbals, sobres de 1 g/10 ml) aplicado 3–4 veces al dı´a. Pomada de tacrolimus al 0,1%. Aneste´sicos locales: hidro´xido de aluminio þ lidocaı´na al 2% en partes iguales. Antihistamı´nicos: difenhidramina (ca´psulas en agua para enjuagues). Antise´pticos locales: clorhexidina al 0,12% en gel o solucio´n/8–12 h. El propio excipiente en Orabases (carboximetilcelulosa) posee una alta capacidad absorbente y forma un gel viscoso que puede aliviar. Carbenoxolona al 2%; ciclosporina 500 mg en 5 ml (aplicaciones 3 veces al dı´a); 5-aminosalicı´lico (mesalazina) al 5%.
466
P i e l ( B a r c . , E d . i m p r. ) 2 0 1 0 ; 2 5 ( 8 ) : 4 6 3 – 4 6 9
Se pueden realizar diversas fo´rmulas combinando todas las sustancias mencionadas:
25 mg de TAC en 60 ml de dexclorfeniramina (Polara
mines). 500 mg de ambracina þ 1 ampolla de TAC (Trigon depots) en 50 cm3 de difenhidramina (Benadryls). 1 g de doxiciclina þ TAC al 0,1% þ lidocaı´na al 2% en Orabases. 200 mg de doxiciclina þ 40 mg de TAC þ 60 cm3 de dexclorfeniramina o 50 cm3 de desloratadina. Ketoconazol al 2% þ lidocaı´na al 2% þ TAC al 0,1% en Orabases.
Una fo´rmula para enjuagues elaborada por el Servicio de Farmacia de nuestro hospital se ha mostrado muy efectiva en las estomatitis de diversas etiologı´as: nistatina (Mycostatins) de 6.000.000 U 60 ml de Nistatina (Mycostatins) þ 40 mg de Metilprednisolona (Urbasons) þ 12 ml de Clorhexidina digluconato o hexeditina (Cariaxs u Oraldines) þ 10 gotas de Esencia de limo´n þ 20 g de Cloruro so´dico þ 20 g de Bicarbonato so´dico þ 2 ml de Mepivacaı´na al 2% (o lidocaı´na 2%) þ Agua destilada para 1.000 ml. En la actualidad la industria farmace´utica comercializa casi todas las fo´rmulas posibles (tabla 4).
Talidomida. La dosis de 50 mg/dı´a puede ser suficiente para la remisio´n, mantenie´ndose posteriormente esta dosis cada 2–3 dı´as. A pesar de su gran eficacia, sus efectos secundarios (neuropatı´a perife´rica, teratogenia, neutropenia, arritmia, sequedad de boca, etc.)10 limitan mucho su manejo en la pra´ctica clı´nica. Mimura et al11 evaluaron la eficacia de la talidomida (100 mg/dı´a), la dapsona (25–100 mg/dı´a), la colchicina (1,5 mg/dı´a) y la pentoxifilina (400 mg/dı´a) en el tratamiento de 21 casos graves de EAR durante 6 meses y tras 2 semanas previas de tratamiento con prednisona, resen˜ando que todas fueron eficaces, si bien la ma´s eficaz y mejor tolerada fue la talidomida. Un artı´culo reciente confirma la eficacia y la seguridad de la colchicina y la sulfona en la aftosis compleja6.
Tratamiento de tercera lı´nea
Cuando las aftas son resistentes al tratamiento to´pico y/o pertenecen a una aftosis compleja hay que recurrir o an˜adir el tratamiento siste´mico. Para ello disponemos de las siguientes posibilidades:
Ocasionalmente, algunos tratamientos han mejorado la EAR en tiempo, clı´nica e intervalo de recurrencia, por ello encontramos un gran nu´mero de fa´rmacos que ante el fracaso de otras terape´uticas pueden ensayarse durante varios meses, como analge´sicos, antiinflamatorios no esteroideos (diclofenaco, ibuprofeno), etretinato, antidepresivos, antifu´ngicos, antivı´ricos, antihistamı´nicos orales (cimetidina), levamisol, prostaglandina E2, ciclosporina, metotrexato (15 mg/semanales), azatioprina (50 mg/dı´a), interfero´n (INF alfa 2.a oral 1.200 IU/dia/2 sem), cromoglicato diso´dico (200 mg/8 h) e hidroxicloroquina (200 mg/12 h), entre otros. En nuestra experiencia personal hemos obtenido buenos resultados en algunos pacientes con pentoxifilina12 (400 mg/8–12 h durante meses), zinc (300 mg/dı´a), a´cido lipoico (100 mg/24 h) y extracto de Polypodium leucotomos (720 mg/dı´a).
Corticoides orales. 40 mg de prednisona/dı´a durante 5 dı´as y
Nuevos tratamientos
seguir con 20 mg/dı´a alternos durante 7 dı´as es una buena opcio´n como pauta corta de tratamiento.
Hasta ahora hemos resumido lo que todos conocı´amos, pero quiza´ lo ma´s interesante es exponer lo nuevo o aquello que en la revisio´n bibliogra´fica nos ha llamado ma´s la atencio´n en las perspectivas terape´uticas de la EAR. En un estudio con 66 pacientes, 23 recibieron clofazimina (100 mg/dı´a) durante 30 dı´as seguidos y posteriormente a dı´as alternos. A 23 se les administro´ colchicina (0,5 mg/8 h) y a 20 pacientes se les facilito´ un placebo. Todos completaron el estudio durante 6 meses. Se concluyo´ que la clofazimina es u´til en la prevencio´n de la EAR y en la reduccio´n de su sintomatologı´a13. Se ha descrito que alrededor del 2,83% de pacientes iranı´es con EAR tiene enteropatı´a sensible al gluten (trigo, centeno, avena, cebada), por lo que es importante descartar esta enfermedad (tabla 2); igualmente parece que la falta de respuesta al tratamiento convencional de las aftas podrı´a indicar la presencia de esta enteropatı´a14, por lo que hacer una dieta sin gluten, a pesar de no estar establecido el diagno´stico, podrı´a valorarse ante casos rebeldes. El Helicobacter pylori se ha asociado a diversas entidades dermatolo´gicas como urticaria, rosa´cea, liquen plano, enfermedad de Behcet, dermatitis ato´pica y, recientemente, a las ulceraciones orales. Karaca et al15 sen˜alan en un estudio prospectivo sobre un total de 23 pacientes con EAR una correlacio´n significativa entre la existencia (no la densidad) de H. pylori (examen endosco´pico y biopsia ga´strica) y la presencia de aftas. Los autores establecen que la erradicacio´n de
Tratamiento de segunda lı´nea
Colchicina. Empezar con 0,5 mg/12 h durante 10 dı´as y luego mantener cada 24 h durante un mes, o con 0,5 mg/8 h durante 2 meses. Sus efectos secundarios gastrointestinales a veces obligan a abandonar el tratamiento. Sulfona. Empezar con 50 mg/dı´a. Siempre hay que investigar previamente si existe de´ficit de 6-glucosa fosfato deshidrogenasa, siendo la anemia hemolı´tica el efecto secundario ma´s frecuente.
Tabla 4 – Productos comerciales para el tratamiento de las aftas orales
Aftas juventuss (hidrocortisona þ benzalconio) Aftaspray, aftex colutorios (a´cido hialuro´nico) Aftasones (hidrocortisona þ riboflavina þ a´cido asco´rbico) Aloclairs (aloe vera þ polivinilpirrolidona) Angiovag sprays (dequalinio, enoxolona, hidrocortisona, tirotricina, lidocaı´na) Oralsones (hidrocortisona, benzocaı´na, tirotricina, a´cido salicı´lico) Pyralvexs (a´cido salicı´lico) Sanodı´n gels (carbenoxolona) Tantums (bencidamida)
P i e l ( B a r c . , E d . i m p r. ) 2 0 1 0 ; 2 5 ( 8 ) : 4 6 3 – 4 6 9
H. pylori con claritromicina (500 mg/12 h/2 semanas), amoxicilina (1.000 mg/12 h/2 semanas) y omeprazol (20 mg/12 h/4 semanas) reduce las recidivas y la duracio´n de la EAR. En un ensayo prospectivo randomizado de 70 pacientes con aftas recurrentes, se establecio´ un grupo de 35 pacientes que recibieron 1 U (0,1 cm3) de toxina botulı´nica A (BTX-A) en 2 mm del margen de cada u´lcera y otro grupo de 35 pacientes a quienes se les administro´ 0,1 cm3 de suero salino como placebo16. En el primer grupo se registro´ una ra´pida curacio´n y ausencia de dolor ya al tercer dı´a de inyectar la BTX-A, llamando la atencio´n la ausencia de recurrencia en los 6 meses de seguimiento. Varios mecanismos podrı´an explicar el control del dolor por parte de la BTX-A: la relajacio´n muscular, la mejorı´a de la circulacio´n, la inhibicio´n de los moduladores del dolor y una respuesta nociceptora central alterada por una estimulacio´n perife´rica. Se han establecido como indicaciones de este tratamiento la ausencia de mejorı´a del dolor en una semana, la dificultad para la alimentacio´n o el habla y ma´s de una recurrencia al mes. Recientemente los nuevos inmunomoduladores biolo´gicos, tanto los antagonistas del TNF-a (infliximab, etanercept y adalimumab) como los modificadores de la respuesta mediada por ce´lulas T (alefacept y hasta su retirada efalizumab), utilizados en condiciones mediadas inmunolo´gicamente, se han manejado fuera de indicacio´n en enfermedades de la mucosa oral como la enfermedad de Behcet, el liquen plano, el penfigoide benigno de las mucosas y la enfermedad de Crohn. En la EAR se han comunicado casos de remisiones tanto parciales como totales en casos graves y resistentes a otros tratamientos17,18. Es interesante recordar que sustancias de probada eficacia en el tratamiento de la EAR, como la pentoxifilina y la talidomida, tambie´n bloquean el TNF-a17. La administracio´n to´pica y oral de antioxidantes (vitamina C), antise´pticos (clorhexidina) y antiinfecciosos (lactoferrina) nanosomados podrı´a ser una alternativa o complemento en aquellos pacientes que tienen alterado el balance antioxidantes/radicales libres3,4,19. Algunos autores han destacado las propiedades antimicrobianas e inmunoestimuladoras de la lactoferrina (bloquea la IL-1b, la IL-6 y la produccio´n de TNF), pudiendo ser eficaz en las enfermedades inflamatorias en las que el TNF es un importante mediador19,20. El la´ser de Nd-YAG, con una longitud de onda de 1.064 nm (2 W, 100 mJ, 20 Hz), es bien aceptado por el paciente con EAR, reduciendo el tiempo de tratamiento, la duracio´n del dolor y los efectos adversos frente al tratamiento me´dico21. Creemos que es conveniente no renunciar a remedios caseros (pero´xido de hidro´geno, tomillo frı´o, bicarbonato, sal) que el paciente quiera aplicarse, bien porque le hayan sido eficaces o por referencias. La EAR en nin˜os supone un reto an˜adido; las tetraciclinas no se pueden pautar en menores de 12 an˜os, y es complicado utilizar enjuagues en menores de 6 an˜os. La manzanilla y los analge´sicos to´picos y siste´micos son el tratamiento de base en la edad pedia´trica. Desgraciadamente, seguimos sin tener una solucio´n definitiva para las aftas porque, adema´s, aunque obtengamos e´xito con alguno de estos tratamientos, siempre nos queda la duda si es una eficacia real o la resolucio´n natural del proceso.
467
Esperemos que despue´s de leer estas lı´neas dispongan de alguna opcio´n nueva que pueda aportar mejorı´a a sus pacientes con EAR.
Puntos clave 1. Hay que descartar causas primarias y secundarias antes de establecer el diagno´stico de estomatitis aftosa idiopa´tica. 2. Las aftas pueden ser la u´nica manifestacio´n de un proceso siste´mico. 3. Los estudios analı´ticos complementarios en la aftosis recidivante incluyen hemograma, bioquı´mica esta´ndar, vitamina B12, sideremia, ferritina, a´cido fo´lico, zinc, anticuerpos antinucleares y anticuerpos antitransglutaminasa. 4. La persistencia de una u´lcera oral ma´s de 3 semanas requiere una biopsia para descartar un carcinoma epidermoide. 5. La eleccio´n del tratamiento depende de la frecuencia de las recurrencias, de la intensidad y de la duracio´n de las aftas. 6. Siempre hay que instaurar unas medidas generales que incluyen explicar la evolucio´n natural de la enfermedad, mantener una correcta higiene bucal, utilizar una dieta blanda adecuada y evitar mordeduras. 7. El tratamiento me´dico inicial de las aftas es to´pico, fundamentalmente con corticoides potentes, tetraciclinas y aneste´sicos. 8. Cuando las aftas son resistentes al tratamiento to´pico y/o es una aftosis compleja, hay que recurrir al tratamiento siste´mico con corticoides y/o colchicina y/o sulfona y/o talidomida. 9. La clofazimina, la dieta libre de gluten, el tratamiento del H. pylori, la BTX-A, los agentes biolo´gicos, las sustancias nanosomadas y el la´ser de Nd-YAG pueden ser una alternativa en los casos de aftas refractarias.
Preguntas tipo test 1) Una mujer de 27 an˜os refiere la aparicio´n de fiebre y aftas cada 3 semanas. Usted pensarı´a en primer lugar: a. Enteropatı´a al gluten b. Enfermedad de Behcet c. Neutropenia cı´clica d. Enfermedad de Crohn e. Lupus eritematoso Respuesta c. Comentario: la neutropenia cı´clica es una enfermedad rara autono´mica dominante, en la que se produce una caı´da de los neutro´filos cada 21 dı´as, con un margen entre 15–35 dı´as. La neutropenia dura 3–4 dı´as y se acompan ˜ a en ese perı´odo de fiebre, infecciones, faringitis y aftas. Con los an˜os suele mejorar e incluso remitir. Hay que hacer
468
2)
3)
4)
5)
P i e l ( B a r c . , E d . i m p r. ) 2 0 1 0 ; 2 5 ( 8 ) : 4 6 3 – 4 6 9
analı´tica 2 veces a la semana durante 6–8 semanas para llegar al diagno´stico. El estudio complementario analı´tico de la estomatitis aftosa recidivante no incluye: a. Hemograma b. Determinacio´n de hierro, a´cido fo´lico, zinc, vitamina B12 c. Determinacio´n de antitransglutaminasa d. Determinacio´n de selenio y magnesio e. Determinacio´n de anticuerpos antinucleares Respuesta d. Comentario: antes de etiquetar un afta como idiopa´tica es obligado descartar que no se trate de una manifestacio´n de una enfermedad siste´mica. Hay que investigar acerca de enfermedades hematolo´gicas y nutricionales (hemograma, de´ficit de hierro, a´cido fo´lico, vitamina B12, zinc), digestivas (anticuerpos antitransglutaminasa), conectivopatı´as (anticuerpos antinucleares) e infecciosas (serologı´a frente a VIH) principalmente. No es cierto respecto al tratamiento de las aftas: a. Los corticoides to´picos son el tratamiento inicial. b. Los remedios caseros pueden ser eficaces. c. Corticoides, colchicina, sulfonas y talidomida son la base del tratamiento oral. d. La BTX no se ha utilizado. e. La erradicacio´n del H. pylori y el tratamiento biolo´gico son alternativas terape´uticas. Respuesta d. Comentario: dentro de las u´ltimas posibilidades en el tratamiento de las aftas destaca la indicacio´n de la BTX cuando: a) no hay mejorı´a del dolor en una semana; b) el dolor dificulta comer o hablar y, c) hay ma´s de una recurrencia al mes. Los pacientes tratados refirieron una ausencia de dolor al tercer dı´a de la inyeccio´n y permanecieron sin recurrencia los 6 meses posteriores. No bloquea el TNF-a´: a. Talidomida b. Pentoxifilina c. Etanercept d. Adalimumab e. Alefacept Respuesta e. Comentario: se ha observado que algunos de los fa´rmacos cla´sicos que resultan eficaces en el tratamiento de las aftas, como la talidomida y la pentoxifilina, bloquean el TNF-a. Los recientes agentes biolo´gicos que incluyen tanto los antiTNF-a (infliximab, etanercept y adalimumab) como los modificadores de la respuesta linfocitaria T (alefacept) al controlar la respuesta inmunolo´gica anormal que se puede producir en el desarrollo de las aftas podrı´an ser una alternativa terape´utica en casos de aftas rebeldes. No podemos utilizar en nin˜os con aftas: a. Corticoides b. Amoxicilina c. Tetraciclinas d. Omeprazol
e. Claritromicina Respuesta c. Comentario: en menores de 12 an˜os no se pueden utilizar las tetraciclinas. La amoxicilina, el omeprazol y la claritromicina constituyen el tratamiento del H. pylori. En general, los analge´sicos to´picos y siste´micos son el tratamiento ba´sico en la edad infantil.
B I B L I O G R A F I´ A
1. Wintermeyer G, Rawlings E. Biologı´a y afecciones de la cavidad oral. En: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ, editors. Fitzpatrick, Dermatologı´a en medicina general, 7 ed. Madrid: Panamericana; 2009: 646. 2. Escudero J. Aftosis orales recidivantes. Congreso Dermatologı´a 2009; La Corun˜a, Espan˜a. 3. Saral Y. Assessment of salivary and serum antioxidant vitamins and lipid peroxidation in patients with recurrent aphthous ulceration. Tohoku J Exp Med. 2005;206: 305–12. 4. Karincaoglu Y. The levels of plasma and salivary antioxidants in the patient with recurrent aphthous stomatitis. J Oral Pathol Med. 2005;34:7–12. 5. Anderson KM, Sedghizadeh P, Allen CM, Camisa C. Enfermedades de la cavidad oral. En: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, editors. Dermatologı´a. Madrid: Elsevier; 2004: 1087–8. 6. Lynde CB, Bruce AJ, Rogers RS. Successful treatment of complex aphthosis with colchicine and dapsone. Arch Dermatol. 2009;145:273–6. ´ lceras 7. Del Olmo-Lo´pez J, Pretel-Iraza´bal M, Espan˜a-Alonso A. U orales. Piel. 2006;21:92–100. 8. Bischoff EW, Uijen A, Van der Wel M. Aphthous ulcers. BMJ. 2009;339:b2382. 9. Berger TG, Elias PM, Wintroub BU. Manual of therapy for skin diseases. New York: Churchill Livingstone Inc; 1990:17–9. 10. Macaya A. Guı´a de tratamientos dermatolo´gicos, 3 ed. Madrid: Jarpyo Editores; 2007:35–7. 11. Martins MA, Kenji S, Nobuo N, Sanches JA, Migliari DA. Systemic treatment in severe cases of recurrent aphthous stomatitis: An open trial. Clinics (Sao Paulo). 2009;64:193–8. 12. Pizarro A, Navarro A, Fonseca E, Vidaurrazaga C, Herranz P. Treatment of recurrent aphthous stomatitis with pentoxifylline. Br J Dermatol. 1995;133:659–60. 13. De Abreu MA, Hirata CH, Pimentel DR, Weckx LL. Treatment of recurrent aphthous stomatitis with clofazimina. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2009;108:714–21. 14. Shakeri R, Zamani F, Sotoudehmanesh R, Amiri A, Mohamadnejad M, Davatchi F, et al. Gluten sensitivity enteropathy in patients with RAS. BMC Gastroenterol. 2009;9:44. 15. Karaca S, Seyhan M, Senol M, Harputluoglu MM, Ozcan A. The effect of gastric Helicobacter pylori eradication on recurrent aphthous stomatitis. Int J Dermatol. 2008;47: 615–7. 16. Yang TY, Jang TY. The value of local botulinum toxin A injection in the treatment of the pain of aphthous ulcer. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2009;266:445–8.
P i e l ( B a r c . , E d . i m p r. ) 2 0 1 0 ; 2 5 ( 8 ) : 4 6 3 – 4 6 9
17. Sa´nchez-Cano D, Callejas-Rubio JL, Ruiz-Villaverde R, Ortego-Centeno N. Recalcitrant, recurrent aphthous stomatitis successfully treated with adalimumab. JEADV. 2009;23:206. 18. O0 Neill ID. Off-label use of biologicals in the management of inflammatory oral mucosal disease. J Oral Pathol Med. 2008;37:575–81. 19. Martı´nez-Gomis J, Ferna´ndez Solanas A, Vin˜as M, Gonza´lez P, Planas ME, Sa´nchez S, et al. Effects of topical application of free and liposome-encapsulated lactoferrin and lactoperoxidase on
469
oral microbiota and dental caries in rats. Arch Oral Biol. 1999;44:901–6. 20. Rodrı´guez-Franco A, Va´zquez-Moreno L, Ramos-Clamont G. Actividad antimicrobiana de la lactoferrina. Rev Latinoam Microbiol. 2005;47:102–11. 21. Tezel A, Kara C, Balkaya V, Orbak R. An evaluation of different treatments for recurrent aphthous stomatitis and patient perceptions: Nd-YAG laser versus medication. Photomed Laser Surg. 2009;27:101–6.