Tratamiento de la hipertensión arterial

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REVISIÓN Tratamiento de la hipertensión arterial A. de la Sierra Unidad de Hipertensión. Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínic. Facultad de Medicina Universidad de Barcelona. España.

El objetivo del tratamiento antihipertensivo se centra en la reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular asociado a la elevación de la presión arterial. Para conseguir dicho beneficio es necesario el tratamiento y control de todos los factores de riesgo cardiovascular asociados, así como la consecución de unos objetivos terapéuticos por lo que respecta a las cifras de presión, que deben adecuarse al riesgo cardiovascular global del individuo. El tratamiento antihipertensivo con las cinco principales familias de fármacos (diuréticos, bloqueantes betaadrenérgicos, calcioantagonistas, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina) ha demostrado su capacidad para reducir la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con cifras de presión elevada en diferentes grados, de todas las edades, de ambos sexos y con elevación de la presión tanto sistólica como diastólica. Las principales diferencias observadas en los estudios comparativos entre fármacos son debidas a distintos grados de reducción de la presión arterial, aunque algunas clases de fármacos tienen indicaciones específicas en situaciones clínicas concretas. La instauración del tratamiento antihipertensivo debe acompañarse en todos los casos de cambios adecuados en el estilo de vida que contribuyan a la reducción tensional y/o a disminuir el riesgo cardiovascular. Finalmente es necesario enfatizar que, a pesar de la efectividad de los fármacos en reducir la presión arterial, un porcentaje muy importante de pacientes va a requerir una combinación adecuada de al menos dos fármacos para conseguir alcanzar los objetivos terapéuticos.

Treatment of high blood pressure The aim of antihypertensive treatment is focused on the reduction of cardiovascular risk associated to blood pressure elevation. In order to achieve the benefit it is recommended to effectively treat and control all the associated cardiovascular risk factors and to reach blood pressure targets according to the absolute cardiovascular risk of the patient. The use of the five main antihypertensive drug classes (diuretics, beta-blockers, calcium antagonists, angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin-receptor blockers) has demonstrated its capacity to reduce cardiovascular morbidity and mortality in patients with differents degrees of blood pressure elevation, men and women of all ages, with systolic or diastolic hypertension. The main differences in cardiovascular protection in comparative studies among agents are probably due to differences in the degree of blood pressure reduction achieved. However, it is clearly recognized that some antihypertensive drug classes have specific indications in special clinical situations. The use of antihypertensive treatment must be accompanied by changes in lifestyle that contribute to both blood pressure and/or cardiovascular risk reductions. Finally, even the known antihypertensive effectiveness of all drug classes, a significant percentage of patients will require a combination of at least two drugs to effectively reach the therapeutic goal. Key words: antihypertensive agents, diuretics, betablockers, calcium antagonists, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and angiotensin-receptor blockers.

Palabras clave: fármacos antihipertensivos, diuréticos, bloqueantes betaadrenérgicos, calcioantagonistas, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina.

Tratamiento no farmacológico de la HTA

Correspondencia: A. de la Sierra. Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínic. C./ Villarroel, 170. 08036 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected]; [email protected] Recibido: 5 de mayo de 2006. Aceptado: 22 de mayo de 2006.

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Las medidas no farmacológicas dirigidas a cambiar el estilo de vida deben ser instauradas en todos los hipertensos o individuos con presión arterial (PA) normal alta, bien sea como tratamiento de inicio (riesgo añadido bajo-moderado), bien complementando el tratamiento farmacológico antihipertensivo1. El propósito de dichas medidas es reducir la PA y prevenir el desarrollo de la enfermedad cardiovascular2. La tabla 1 muestra las medidas eficaces en la reduc-

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TABLA 1 Cambios en el estilo de vida y efecto sobre la presión arterial CAMBIO

RECOMENDACIÓN

REDUCCIÓN ESTIMADA DE LA PAS

Reducción del peso

Mantener el peso ideal (IMC 20-25 kg/m2)

Restricción del consumo de sal

Reducir la ingesta a cifras por debajo de 100 mmol/día (6 g de sal; una cucharada de café) Limitar el consumo por debajo de 210 g/semanales (30 g/día) en hombres y 140 g/semanales (20 g/día) en mujeres Dieta rica en frutas, verduras y productos lácticos desnatados con reducción de la grasa total y especialmente saturada Práctica habitual (al menos 5 días a la semana) de ejercicio aeróbico (por ejemplo, caminar deprisa durante al menos 30 minutos)

Moderación en el consumo de alcohol Adopción de la dieta DASH* Ejercicio físico

Entre 5 y 20 mmHg por una reducción de 10 kg de peso 2-8 mmHg 2-4 mmHg 8-14 mmHg 4-9 mmHg

*Los efectos de la dieta DASH sólo se han probado en EE.UU. al compararlo con la dieta típica americana. Las características de la dieta DASH son similares aunque no idénticas a la dieta mediterránea, asociada con una protección frente a la enfermedad cardiovascular. Adaptada de Chobanian AV, et al2.

ción de la PA y del riesgo cardiovascular. Es necesario hacer notar que no existen estudios que demuestren que la adopción de cambios en el estilo de vida sea capaz de prevenir el desarrollo de complicaciones cardiovasculares en la población hipertensa, por lo que dichos cambios no deben retrasar de forma innecesaria el inicio del tratamiento farmacológico, especialmente en los pacientes con riesgo añadido alto o muy alto. Reducción de peso La reducción del peso mediante la restricción calórica es una medida apropiada para la mayoría de los hipertensos dado que el sobrepeso es muy prevalente en la hipertensión arterial (HTA) y además predispone al incremento de la PA3. El índice de masa corporal (IMC) es el parámetro que se usa con mayor frecuencia para determinar el grado de sobrepeso, aunque los índices de obesidad central o abdominal (perímetro de cintura o índice cintura/cadera) presentan una mejor correlación con el desarrollo de enfermedad cardiovascular4. Reducción del consumo de sal El elevado consumo de sal y la mala adaptación evolutiva de la especie humana a dicho consumo es una de las principales causas de la elevada prevalencia de hipertensión. La restricción en el consumo de sal previene la aparición de HTA en sujetos obesos normotensos y reduce las cifras de PA en pacientes hipertensos. Dicha reducción tensional es más intensa en los pacientes de edad más avanzada, en hipertensos más severos o en aquéllos de raza afroamericana, poblaciones todas ellas con una elevada

prevalencia de sensibilidad a la sal. El efecto antihipertensivo de la restricción de sal en la dieta se añade al de otras modificaciones5 o a la restricción calórica. Además, potencia el mecanismo de acción de la mayoría de los fármacos antihipertensivos (inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina [IECA], antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA II] y betabloqueantes) y previene la hipopotasemia inducida por diuréticos. Todos los pacientes hipertensos e individuos con PA normal alta deben recibir consejo para reducir el consumo de sal por debajo de 5 g/día (una cucharada de café). Dicha reducción se logra evitando alimentos con elevado contenido en sal, reduciendo la adición de sal en la cocción de los alimentos y eliminando la sal de la mesa. Debe además advertirse a los sujetos de la elevada cantidad de sal que contienen alimentos envasados y precocinados, así como los menús habituales de comida rápida. Reducción del consumo excesivo de alcohol Existe una relación epidemiológica directa entre el consumo de alcohol, las cifras de presión y la prevalencia de hipertensión6. Dicha relación no es completamente lineal, de forma que la incidencia de HTA se incrementa con dosis de etanol a partir de 210 g/semana (30 g/día) en los hombres y a partir de 140 g/semana (20 g/día) en las mujeres o en los sujetos de raza negra. Además, el consumo compulsivo (borracheras) se asocia de forma especial con la mortalidad por ictus. La moderación del consumo de alcohol o su cese reduce las cifras de PA en hipertensos bebedores. La media de reducción es de 3/2 mmHg, aunque en sujetos con un consumo muy elevado dicha reducción puede ser mucho

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más intensa. A los hipertensos abstemios debe recomendarse que se mantengan abstemios. Aunque el consumo moderado de alcohol pueda tener un efecto protector sobre la enfermedad cardiovascular, el inicio en su consumo puede motivar la dependencia en un porcentaje no desdeñable de individuos, además de asociarse a un incremento de la mortalidad por otras causas, especialmente por accidentes de tráfico. A los hipertensos bebedores debe aconsejarse la reducción del consumo a cifras inferiores a 210 g/semanales (30 g/diarios) en los varones y a 140 g/semanales (20 g/diarios) en las mujeres y sujetos de raza negra. Los hipertensos con dependencia al consumo de alcohol o con otras enfermedades asociadas a dicho consumo deben recibir consejo para abandonar dicho hábito. Otras modificaciones dietéticas La adopción de un hábito dietético consistente en un incremento del consumo de frutas y verduras, así como de productos lácticos desnatados y la reducción del consumo de carnes rojas (dieta DASH) tiene un efecto antihipertensivo notable en comparación con la dieta típica americana7. No obstante, estos resultados son difíciles de extrapolar a nuestro medio, donde los hábitos dietéticos son claramente distintos. En cualquier caso, la dieta DASH tiene bastantes similitudes con la dieta mediterránea, fundamentalmente por el consumo elevado de frutas y verduras y la sustitución de gran parte de la carne por pescado. Aunque no está probado que la dieta mediterránea tenga efecto sobre las cifras de PA, sí que se ha asociado su consumo con una menor incidencia de enfermedad cardiovascular, por lo que puede aconsejarse su consumo a toda la población hipertensa8. Aumento de la actividad física La actividad física es un predictor independiente de mortalidad cardiovascular. El ejercicio físico aeróbico tiene un moderado efecto antihipertensivo (unos 3-4 mmHg), aunque combinado con la restricción calórica se producen mayores efectos tanto en la reducción de la PA como en el mantenimiento de un peso bajo9. Tomando esto como base, debe recomendarse la práctica de ejercicio físico aeróbico a todos los pacientes hipertensos. La cantidad y el tipo de ejercicio deben individualizarse para cada paciente, teniendo en cuenta la edad, el entrenamiento previo y las preferencias de la práctica deportiva. Todas las prácticas deportivas aeróbicas son recomendables y, en cualquier caso, el mínimo exigido se estima en caminar a paso vivo durante 30-40 minutos, al menos 5 días a la semana. No es recomendable el ejercicio fí300

sico isométrico intenso (levantamiento de pesas) dado su efecto presor, y en los pacientes con HTA grave, antes de recomendar la práctica de ejercicio intenso, debe procederse a un descenso de la presión con tratamiento antihipertensivo. Abandono del tabaco El abandono del tabaco es tal vez la medida aislada más eficaz en la prevención de las enfermedades tanto cardiovasculares como no cardiovasculares en los pacientes hipertensos. Todos los pacientes hipertensos que fuman deben recibir el consejo apropiado para que dejen de hacerlo10. Este hecho debe suponer un aumento evidente en el periodo de tiempo dedicado a la primera visita o primer contacto con el paciente y debe reforzarse en cada visita sucesiva hasta conseguir el abandono total. Esta medida es capaz de conseguir el abandono en el 21% de los pacientes. El abandono del tabaco es en ocasiones un objetivo difícil ante la importante adicción que provoca el hábito. La conciencia del peligro del hábito y la voluntad de su abandono son las principales herramientas que garantizan el éxito. En muchos casos el soporte psicoterapéutico especializado y el tramiento sustitutivo con nicotina pueden servir de ayuda a los pacientes con voluntad de dejar de fumar.

Tratamiento farmacológico de la HTA Objetivos del tratamiento antihipertensivo La HTA es el principal factor de riesgo vascular, especialmente para la cardiopatía isquémica, la enfermedad vascular cerebral y la insuficiencia renal11, por lo que el objetivo último del tratamiento antihipertensivo no es en sí mismo el descenso de las cifras de PA, sino la reducción de la mortalidad y morbilidad vascular asociada al exceso de presión12, 13. En este sentido, el beneficio potencial del tratamiento antihipertensivo se centra en la capacidad de reducir la probabilidad de aparición de un episodio cerebrovascular, cardiovascular o renal en un individuo concreto o en una población determinada. Es importante destacar que en la consecución de dicho objetivo es necesario tratar todos y cada uno de los factores de riesgo asociados a la HTA, además de las propias cifras de presión. Objetivos de presión arterial Uno de los principales puntos de discusión y que ha generado un mayor esfuerzo de investigación en los últimos años ha sido el de determinar los niveles de presión con los que se consigue una mayor protección frente a la enfermedad

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vascular. El estudio HOT14 (Hypertension Optimal Treatment) comparó tres estrategias de control de la PA diastólica (PAD) en casi 20.000 pacientes hipertensos que fueron aleatorizados a un objetivo de PAD <90, <85 o <80 mmHg. Desgraciadamente, estas diferencias esperadas de 5 mmHg entre cada cohorte se vieron reducidas a 2 mmHg en las PAD obtenidas en cada grupo al final del estudio. Probablemente por dicho motivo no se objetivaron diferencias claras en la protección cardiovascular entre los distintos objetivos de control, con la excepción de la tasa de infarto de miocardio, que se redujo en los pacientes con objetivos de PAD más estrictos. En cualquier caso, el estudio HOT permitió demostrar que dicha reducción más intensa de PAD (media de 81 mmHg) era segura y no se asociaba con un incremento de la morbimortalidad cardiovascular o de la mortalidad por otras causas. Como complemento a estos datos, otros dos estudios que han utilizado tratamiento antihipertensivo en cohortes de pacientes que incluían un número elevado de sujetos normotensos pero con elevado riesgo cardiovascular (pacientes con ictus o enfermedad coronaria) han demostrado que la reducción de la PAD a cifras entre 75 y 85 mmHg es segura y protege de la enfermedad cardiovascular. No está demostrada la seguridad de la reducción de la PAD a cifras inferiores a las reseñadas, aunque algunos datos parecen sugerir que descensos más acusados de la PAD (por debajo de 70-75 mmHg) en pacientes con HTA sistólica aislada pueden asociarse a un incremento del riesgo cardiovascular. Por lo que respecta a la PA sistólica (PAS), la mayoría de los estudios no han conseguido una reducción de la PAS por debajo de 140 mmHg, por lo que la evidencia es prácticamente nula. Únicamente en el estudio PROGRESS15 en pacientes con accidente vascular cerebral (AVC) previo los asignados a tratamiento activo combinado (cifras finales de 132 mmHg) mostraron un mayor beneficio que los asignados a placebo (cifras finales 141 mmHg). En el estudio ALLHAT16 los mejores resultados de clortalidona frente a doxazosina o lisinopril se asociaban con un mayor descenso de PAS (134 frente a 136 mmHg). Finalmente, otro dato adicional proviene de estudios observacionales, donde se demuestra que los sujetos con cifras de PA normal alta tienen un riesgo cardiovascular superior a aquéllos situados en categorías inferiores de PA17. En conclusión, aunque la recomendación general es el descenso de la PA por debajo de 140/90 mmHg, siempre que sea posible es recomendable que toda la población alcance cifras óptimas de PA (por debajo de 120/80 mmHg), especialmente en los individuos jóvenes, en los que dada su mayor esperanza de vida el beneficio esperado

también será mayor. En aquellos pacientes con enfermedad cardiovascular es razonable reducir la PA a cifras inferiores a 130/80 mmHg. El panorama es claramente distinto en los pacientes diabéticos o con enfermedad renal, puesto que prácticamente todos los estudios han demostrado un beneficio adicional de un descenso más agresivo de la PA. Por lo que respecta a los diabéticos, los estudios UKPDS18, MICROHOPE19 y ABCD20 han demostrado el beneficio de un control de la PAD a niveles entre 75 y 80 mmHg y, aunque de forma menos evidente, del control de la PAS a cifras entre 128 y 132 mmHg. Por su parte, en los pacientes con daño renal, la evidencia es relativamente contradictoria. En el estudio MDRD21 el mayor beneficio en cuanto a deterioro de la función renal se obtuvo con cifras de PA inferiores a 130/80 mmHg en los pacientes con proteinuria inferior a 1 g y con cifras inferiores a 125/75 mmHg en aquéllos con proteinuria superior a 1 g. No obstante, tres estudios posteriores no han confirmado estos datos. Así, en los estudios ABCD20 en diabéticos y AASK22 y REIN-223 en pacientes con nefropatía, el deterioro de la función renal no fue diferente entre pacientes con un control más estricto de la PA. En cualquier caso, la recomendación general de prácticamente todas las guías clínicas es la de alcanzar cifras de PA inferiores a 130/80 mmHg en pacientes con diabetes o nefropatía. Cifras inferiores a 125/75 mmHg podrían tener un efecto beneficioso adicional en aquellos pacientes con proteinuria superior a 1 g/día. Estos objetivos de presión arterial a alcanzar en los distintos grupos de pacientes se muestran en la tabla 2. Ensayos terapéuticos sobre el beneficio del tratamiento Ensayos clínicos de morbimortalidad que comparan tratamiento antihipertensivo frente a placebo Estos ensayos se han dividido en dos grupos, tanto por lo que hace referencia al tipo de paTABLA 2 Objetivos específicos de presión arterial Objetivo general del tratamiento antihipertensivo (para todos los sujetos mayores de 18 años) PA < 140/90 mmHg Pacientes menores de 55 años (intentar alcanzar la presión arterial óptima) PA < 120/80 mmHg Pacientes de alto riesgo: diabetes mellitus o nefropatía o enfermedad cardiovascular clínica (AVC o enfermedad coronaria) PA < 130/80 mmHg PA: presión arterial; AVC: accidente vascular cerebral.

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cientes incluidos como a su ejecución temporal. En el primer grupo se encuentran los que se llevaron a cabo en los años setenta y ochenta, y que incluyeron pacientes con HTA fundamentalmente diastólica de mediana edad y mayoritariamente del sexo masculino. El tratamiento antihipertensivo estaba fundamentalmente compuesto por diuréticos y/o betabloqueantes. En 1990 fueron objeto de un conocido metaanálisis24 que demostró reducciones significativas, atribuibles al tratamiento/descenso de la PA, en la morbimortalidad por ictus (42 %) y enfermedad coronaria (14 %) y en la mortalidad global (14 %) y cardiovascular (21 %). Como complemento a este metaanálisis, otro más reciente que ha analizado estudios posteriores en los que el tratamiento utilizado ha estado compuesto por calcioantagonistas o IECA ha dado resultados similares. El segundo grupo de estudios que enfrentan al tratamiento antihipertensivo frente a placebo está compuesto por ensayos que se llevaron a cabo a finales de los ochenta y durante la pasada década, y en los que se incluyeron pacientes de edad avanzada con HTA sistólica aislada. Los resultados, también metaanalizados25, demuestran igualmente beneficios del tratamiento/reducción de la PAS sobre la morbimortalidad por ictus (30%) y por enfermedad coronaria (23%), así como la mortalidad global (13 %) y cardiovascular (18 %) (tabla 3). El beneficio en términos absolutos es mayor en los sujetos de edad más avanzada debido a que parten de un riesgo absoluto también mayor. No obstante, no debe olvidarse que en los individuos más jóvenes con mayor esperanza de vida libre de enfermedad cardiovascular, el beneficio a largo plazo también será superior.

TABLA 3 Reducción relativa del riesgo en ensayos de tratamiento antihipertensivo frente a placebo HTA SISTODIASTÓLICA

Mortalidad Global Cardiovascular No cardiovascular Episodios fatales y no fatales Ictus Coronarios

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HTA SISTÓLICA AISLADA

REDUCCIÓN DEL RIESGO

p

REDUCCIÓN DEL RIESGO

p

–14% –21% –1%

< 0,01 < 0,001 NS

–13% –18%

0,02 0,01 NS

–42% –14%

< 0,001 < 0,01

–30% –23%

<0,001 <0,001

Ensayos clínicos de morbimortalidad que comparan diferentes tratamientos antihipertensivos Este tipo de estudios también los podemos dividir en dos grupos. En los primeros, llevados a cabo durante los años ochenta, se compararon las dos formas de tratamiento más utilizadas: diuréticos y betabloqueantes. No se observaron importantes diferencias entre estas dos formas de tratamiento salvo en una ligera superioridad de los diuréticos en la prevención del ictus en hipertensos de edad avanzada y de los betabloqueantes en la prevención coronaria en sujetos jóvenes24. Durante la siguiente década de los noventa y principios de este siglo se han publicado una importante cantidad de estudios comparando la protección cardiovascular de calcioantagonistas e IECA frente al tratamiento clásico, en algunos casos diuréticos y en otros diuréticos y betabloqueantes de forma indistinta. La tabla 4 muestra los resultados globales de un metaanálisis26 que incluye los más importantes de dichos estudios. La principal conclusión es que no existen diferencias importantes entre IECA o calcioantagonistas y tratamiento clásico, aunque sí pueden detectarse algunas en formas específicas de la enfermedad cardiovascular. Así, la prevención del ictus es algo más eficaz con calcioantagonistas y algo menos con IECA y el fenómeno contrario se observa en la prevención coronaria. En cualquier caso, en aquellos estudios que han demostrado alguna diferencia en el grado de protección cardiovascular entre fármacos, también se han detectado diferencias de presión, especialmente sistólica, que podrían haber influido en dichas diferencias. No obstante, la investigación clínica reciente sugiere que las estrategias de tratamiento basadas en una combinación de calcioantagonista y un IECA resultan superiores a la clásica combinación de diurético y betabloqueante. Así, en el estudio ASCOT27 los pacientes que recibieron la combinaTABLA 4 Metaanálisis de los principales estudios comparativos de IECA o calcioantagonistas frente al tratamiento clásico IECA

Ictus Enfermedad coronaria Insuficiencia cardíaca Episodios cardiovasculares Mortalidad cardiovascular Mortalidad global

CALCIOANTAGONISTAS

RR

IC 95%

RR

IC 95%

1,09 0,98 1,07 1,02 1,03 1

1,00-1,18 0,91-1,05 0,96-1,19 0,98-1,07 0,95-1,11 0,95-1,05

0,93 1,01 1,33 1,04 1,05 0,99

0,86-1,00 0,94-1,08 1,21-1,47 1,00-1,09 0,97-1,13 0,95-1,04

IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

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ción más moderna presentaron una reducción significativa de la mayoría de episodios cardiovasculares, así como de la mortalidad cardiovascular y global, en relación con los que recibieron la combinación clásica. Aunque no puede descartarse una contribución de una diferente reducción de la PA, la magnitud de las diferencias supera con creces las esperables a simples diferencias en el control tensional. El último de los grupos farmacológicos incorporados al tratamiento antihipertensivo es el de los ARA II. Ocho estudios han comparado este tratamiento respecto a otros fármacos en pacientes hipertensos. Los principales hallazgos han sido los siguientes (tabla 5): 1) El tratamiento antihipertensivo basado en el ARA II losartán protege de la enfermedad cardiovascular, y especialmente de la enfermedad cerebrovascular mejor que el tratamiento basado en el betabloqueante atenolol en pacientes hipertensos con hipertrofia de ventrículo izquierdo (HVI)28. 2) No existen diferencias evidentes entre el tratamiento con candesartán y el tratamiento antihipertensivo clásico en la prevención cardiovascular en pacientes de edad avanzada con HTA de grados 1 y 2. Aunque se observa una mayor reducción del ictus en los pacientes tratados con candesartán, el estudio SCOPE29 es un comparativo frente a placebo, por lo que existen diferencias importantes de presión entre los grupos. 3) El tratamiento con valsartán no es superior al calcioantagonista amlodipino en la protección TABLA 5 Resultados de los principales estudios comparativos con antagonistas de los receptores de angiotensina en pacientes hipertensos* ESTUDIO

N

FÁRMACO

TRAT. COMPARATIVO

OBJETIVO PRIMARIO**

LIFE SCOPE VALUE IDNT IDNT RENAAL IRMA-2 MARVAL MOSES

9.193 4.964 15.245 1.148 1.146 1.513 590 322 1.405

Losartán Candesartán Valsartán Irbesartán Irbesartán Losartán Irbesartán Valsartán Eprosartán

Atenolol Placebo Amlodipino Placebo Amlodipino Placebo Placebo Amlodipino Nitrendipino

0,85 (0,76-0,96) 0,89 (0,75-1,04) 1,04 (0,94-1,15) 0,80 (0,66-0,97) 0,77 (0,63-0,93) 0,84 (0,72-0,98) 0,30 (0,14-0,61) 0,64 (0,54-0,73) 0,79 (0,66-0,96)

* Los estudios RENAAL, IDNT, IRMA-2 y MARVAL se llevaron a cabo en pacientes diabéticos, mayoritariamente con presión arterial (PA) > 130/80 mmHg y, por tanto, considerados hipertensos. El estudio MOSES se realizó en pacientes hipertensos con accidente vascular cerebral (AVC) previo. ** Objetivo primario: combinación de infarto agudo de miocardio (IAM), AVC y muerte cardiovascular (LIFE y SCOPE), morbimortalidad cardíaca (VALUE), combinación de duplicación de creatinina, insuficiencia renal terminal o muerte (IDNT y RENAAL), aparición de proteinuria persistente (IRMA-2), cambio porcentual en la excreción urinaria de albúmina (MARVAL) y combinación de episodios cardiovasculares, cerebrovasculares y muerte (MOSES).

cardiovascular en pacientes hipertensos de alto riesgo. En el estudio VALUE30 se observan algunas ventajas de amlodipino frente a valsartán que son presumiblemente debidas a un mejor y más rápido control de la PA y que confirma la importancia de conseguir un control tensional temprano y adecuado en los hipertensos de alto riesgo. 4) El tratamiento con ARA II (losartán o irbesartán) es claramente superior a otras formas de tratamiento (clásico o calcioantagonistas) y aparentemente similar al tratamiento con IECA en la prevención de la progresión del daño renal en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía en diferentes estadios evolutivos31, 32. 5) El tratamiento con el ARA II eprosartán es superior al calcioantagonista nitrendipino en la prevención secundaria de los pacientes hipertensos con un ictus previo33. Efecto de los diferentes tipos de tratamiento antihipertensivo sobre objetivos intermedios Además de los estudios de morbimortalidad, algunos otros han examinado el papel de los diferentes tipos de tratamiento antihipertensivo sobre objetivos intermedios con demostrada importancia pronóstica. La HVI es una lesión de órgano diana en la HTA con clara importancia pronóstica. Diversos metaanálisis han revisado un gran número de estudios sobre el impacto del tratamiento antihipertensivo en la regresión de la HVI. En el más reciente de dichos metaanálisis se concluye que ARA II, IECA y en menor medida calcioantagonistas tienen una capacidad de reducción de la masa ventricular superior a diuréticos y betabloqueantes34. Además, en el estudio LIFE28 en pacientes hipertensos con HVI diagnosticada por electrocardiograma (ECG), la mayor protección cardiovascular con losartán se acompañaba de una mayor reducción de los índices ECG de HVI. El diagnóstico de arteriosclerosis carotídea por la presencia de placas de ateroma o por un aumento del grosor del complejo íntima-media también ha demostrado su importancia pronóstica35. Cuatro estudios comparativos han demostrado una superioridad de calcioantagonistas (isradipino, varapamil, nifedipino o lacidipino) sobre diuréticos o betabloqueantes en frenar la progresión de la arteriosclerosis carotídea. No existen evidencias claras o éstas son contradictorias con otros grupos faramacológicos. El tercero de los objetivos intermedios es la disfunción endotelial y el grado de inflamación vascular, en ambos casos de interés pronóstico, aunque de más difícil implementación en la clínica36. Aquí, los principales estudios se han llevado a cabo con ARA II, demostrando igualmente una superioridad respecto al tratamiento clásico en la mejora de la disfunción

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endotelial o en la reducción de marcadores inflamatorios. Finalmente, otro de los objetivos intermedios que presumiblemente tienen una gran importancia pronóstica es el desarrollo de diabetes de nueva aparición durante el tratamiento antihipertensivo. Así en la mayoría de los estudios que han comparado un IECA o un ARA II frente a placebo o frente al tratamiento clásico se ha podido evidenciar una reducción de la aparición de nuevos casos de diabetes con el primer tratamiento37. Este mismo fenómeno, aunque menos acusado, también se ha observado en los estudios que han comparado un calcioantagonista frente al tratamiento clásico. Finalmente, en el estudio VALUE30, que comparaba valsartán frente a amlodipino, se observó una menor tasa de aparición de diabetes con el primero. ¿Cuándo debe iniciarse el tratamiento con fármacos? La toma de decisión del tratamiento antihipertensivo está basada en el nivel de elevación de la PA y en el riesgo cardiovascular total. La tabla 6 muestra la decisión a tomar en cada grupo de sujetos en función de las cifras de presión y el riesgo añadido1, 12, 13.

La recomendación de instaurar tratamiento antihipertensivo a los pacientes con PA normal alta (130-139/85-89 mmHg) y riesgo añadido alto o muy alto se basa en cuatro evidencias: por un lado, en el estudio PROGRESS15 los pacientes normotensos que han padecido un AVC previo se benefician de la reducción de la PA con tratamiento antihipertensivo (perindopril asociado o no a indapamida) y presentan una menor tasa de recurrencia de AVC. Por otro, en el estudio HOPE38 en los pacientes normotensos con enfermedad cardiovascular o con alto riesgo de padecerla (diabéticos con otros factores de riesgo) el tratamiento con ramipril disminuye la incidencia de nuevos episodios cardiovasculares. En tercer lugar, el estudio ABCD20 en pacientes normotensos con diabetes tipo 2 la reducción agresiva de la PA disminuye la tasa de AVC y la progresión de la proteinuria. Finalmente, en el estudio Framingham17 la tasa de episodios cardiovasculares en sujetos con PA normal alta es significativamente mayor que en los individuos con PA óptima (<120/80 mmHg). En los pacientes con HTA de grados 1 y 2 con riesgo añadido moderado (de uno a dos factores asociados de riesgo) se recomienda la adopción de medidas no farmacológicas y la monitoriza-

TABLA 6 Decisiones terapéuticas para cada categoría de presión arterial y de riesgo PRESIÓN ARTERIAL (mmHg) OTROS FR Y ENFERMEDADES PREVIAS

Sin otros FR

1-2 FR

3 o mas FR o LOD o diabetes TCA

NORMAL PAS 120-129 o PAD 80-84

NORMAL-ALTA PAS 130-139 o PAD 85-90

GRADO 1 PAS 140-159 o PAD 90-99

GRADO 2 PAS 160-179 o PAD 100-109

No intervención No intervención Cambios en el estilo Cambios en el estilo de vida de vida durante durante varios varios meses; meses; después después tratamiento tratamiento farmacológico si el farmacológico paciente lo prefiere Cambios en el Cambios en el Cambios en el estilo Cambios en el estilo de vida estilo de vida estilo de vida de vida durante durante varios varios meses; meses; después después tratamiento tratamiento farmacológico farmacológico Cambios en el Tratamiento Tratamiento Tratamiento estilo de vida farmacológico farmacológico farmacológico y y cambios en inmediato y cambios en el el estilo de cambios en el estilo de vida vida estilo de vida Tratamiento Tratamiento Tratamiento Tratamiento farmacológico farmacológico farmacológico farmacológico inmediato y inmediato y inmediato y inmediato y cambios en el cambios en el cambios en el cambios en el estilo de vida estilo de vida estilo de vida estilo de vida

GRADO 3 PAS ≥ 180 o PAD ≥ 110

Tratamiento farmacológico inmediato y cambios en el estilo de vida Tratamiento farmacológico inmediato y cambios en el estilo de vida Tratamiento farmacológico inmediato y cambios en el estilo de vida Tratamiento farmacológico inmediato y cambios en el estilo de vida

PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; FR: factores de riesgo; LOD: afectación de órganos diana; TCA: trastornos clínicos asociados.

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ción de la PA y de los otros factores de riesgo (o tratamiento de los mismos en los casos procedentes)1, 12. Después de tres meses de dichas medidas el tratamiento farmacológico debe instaurarse en aquellos pacientes que mantienen PA por encima de 140 y/o 90 mmHg. En los pacientes con riesgo añadido bajo (sin otros factores de riesgo), la monitorización de la PA puede extenderse entre 3 y 12 meses, tras lo cual debe iniciarse el tratamiento farmacológico en los pacientes con PA superiores o iguales a 160 y/o 100 mmHg. En aquéllos con PA entre 140-159 y/o 90-99 el tratamiento farmacológico debe considerarse juntamente con las preferencias del paciente, teniendo en cuenta que en los pacientes jóvenes con una expectativa de vida prolongada, la reducción de la PA con el tratamiento farmacológico resultará en un importante beneficio a largo plazo, aunque inicialmente la relación coste-beneficio inmediata pueda resultar menor13. Uno de los puntos más conflictivos de dicho árbol de decisión es la posibilidad de error en la clasificación de los pacientes en las categorías de riesgo vascular por una falta de evaluación adecuada de los otros factores de riesgo vascular o de la lesión de órgano diana. Así, alguno de los factores de riesgo, como el colesterol HDL, la detección de obesidad abdominal o los niveles de proteína C reactiva no se determinan de forma rutinaria en la evaluación de muchos de los pacientes hipertensos atendidos en España. Igualmente, la detección de HVI por ecocardiografía, lesión renal incipiente (microalbuminuria) o arteriosclerosis carotídea por ultrasonografía no son prácticas habituales en dicha evaluación, bien por no estar incluidas en los protocolos locales, bien por falta de disponibilidad de las mismas. No obstante, es conocido que cuando dicha evaluación se lleva a cabo a todos los pacientes hipertensos, un porcentaje no desdeñable de pacientes clasificados como de riesgo añadido bajo o moderado pasan a ser considerados de riesgo elevado, circunstancia que motivaría la necesidad de tratamiento farmacológico inmediato39. Una recomendación razonable sería no retrasar en exceso el inicio del tratamiento farmacológico a ningún paciente hipertenso. Finalmente, en los pacientes con HTA grado 3, el tratamiento farmacológico debe ser instaurado sin demora1, 12, 13. Fármacos utilizables en el tratamiento de la hipertensión arterial El arsenal terapéutico de los fármacos antihipertensivos es en la actualidad muy amplio y comprende diferentes grupos de fármacos con diversos mecanismos de acción. Los cinco grupos o

clases de fármacos que la Sociedades Europeas de Hipertensión y Cardiología1 consideran como de primera línea son los diuréticos, bloqueantes betaadrenérgicos, calcioantagonistas, IECA y ARA II. Otros fármacos de segunda línea son los bloqueantes alfaadrenérgicos, simpaticolíticos de acción central y vasodilatadores. Las preferencias en la utilización de cada una de dichas familias debe establecerse en función de diversos parámetros, tales como el coste, la presencia de patología asociada (tabla 7), la efectividad, los efectos secundarios, la tolerabilidad o el impacto sobre la calidad de vida. Diuréticos Los diuréticos son fármacos utilizados desde hace muchos años en el tratamiento de la HTA y con los que se tiene la experiencia más prolongada. Tienen la ventaja de su fácil manejo y bajo coste aunque ello se acompaña de una cierta profusión de efectos secundarios, especialmente metabólicos. Los diuréticos han demostrado en numerosos estudios controlados su capacidad para reducir la morbimortalidad cardiovascular asociada a la HTA y se consideran como uno de los grupos de primera línea en el tratamiento de la HTA en todas las guías clínicas, e incluso alguna de ellas aboga por su utilización preferente debido fundamendalmente a su bajo coste40. Por lo que respecta a su mecanismo de acción, las tiazidas actúan principalmente en la porción proximal del túbulo contorneado distal, inhibiendo el cotransporte Na+-Cl– y aumentando la excreción urinaria de estos iones. Estos fármacos tienen una eficacia antihipertensiva superior a los diuréticos del asa, por lo que son preferibles en el tratamiento de la HTA, salvo que ésta se asocie con insuficiencia renal, en cuyo caso es preferible utilizar diuréticos del asa, ya que las tiazidas pierden su efecto. Las tiazidas más utilizadas en nuestro país son la hidroclorotiazida y la clortalidona, así como el derivado indapamida que además se presenta en una formulación de liberación sostenida. Los diuréticos del asa de Henle (furosemida, bumetanida y torasemida) ejercen su función en la zona medular de la rama ascendente del asa de Henle. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición del cotransporte Na+-K+-Cl–, con lo que se bloquea la reabsorción activa de sodio. Al igual que las tiazidas, estos fármacos producen una pérdida importante de potasio en la orina. El tercer grupo de diuréticos lo constituyen la espironolactona, la eplerenona y la amilorida. Esta última sólo se utiliza en asociación con tiazidas para evitar la hipopotasemia. Por su parte, la espironolactona y la eplerenona son antagonistas de los receptores de la aldosterona, por lo que inhiben la reabsorción de sodio en el túbulo dis-

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TABLA 7 Principales indicaciones y contraindicaciones de los fármacos antihipertensivos CLASE DE FÁRMACO

CONDICIONES QUE FAVORECEN SU USO

Diuréticos tiazídicos

Insuficiencia cardíaca Pacientes ancianos HTA sistólica aislada HTA en sujetos de raza negra Diuréticos del asa Insuficiencia renal Insuficiencia cardíaca Diuréticos Insuficiencia cardíaca (antialdosterónicos) Postinfarto Betabloqueantes Angina de esfuerzo Postinfarto Taquiarrtimias Insuficiencia cardíaca Embarazo Calcioantagonistas Angina (dihidropiridinas) Pacientes ancianos HTA sistólica aislada Arteriopatía periférica Arteriosclerosis carotídea Embarazo Antagonistas del calcio Angina (verapamilo Arteriosclerosis carotídea y diltiazem) Taquicardia supraventricular IECA Insuficiencia cardíaca Disfunción ventricular izquierda Postinfarto Nefropatía diabetes tipo 1 Nefropatía no diabética Proteinuria ARA II Tos con IECA Nefropatía diabetes tipo 2 Microalbunirua diabética Proteinuria Hipertrofia ventricular izquierda

CONTRAINDICACIONES ESTABLECIDAS

Gota

Insuficiencia renal Hiperpotasemia Asma y EPOC Bloqueo A-V de segundo o tercer grado

POSIBLES CONTRAINDICACIONES

Embarazo

Arteriopatía periférica Intolerancia a la glucosa Atletas y sujetos físicamente activos Insuficiencia cardíaca congestiva Taquiarritmias

Bloqueo A-V de segundo o tercer grado Embarazo Hiperpotasemia Estenosis bilateral de la arteria renal Embarazo Hiperpotasemia Estenosis bilateral de la arteria renal

Adaptada de la European Society of Hypertension/European Society of Cardiology Guidelines. HTA: hipertensión arterial; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; ARA II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

tal. Tienen además propiedades antifibróticas y antiproliferativas, derivadas del bloqueo de la acción de la aldosterona, especialmente a nivel cardíaco y vascular. El tratamiento con ambos fármacos ha demostrado alargar la supervivencia y mejorar el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva41 (espironolactona) o disfunción ventricular posinfarto42 (eplerenona). La eplerenona tiene la ventaja de una mayor especificidad en el bloqueo del receptor de la aldosterona, con lo que se evitan algunos de los efectos secundarios de la espironolactona, especialmente la ginecomastia. En el tratamiento de la HTA se recomienda la utilización de un diurético tiazídico o derivado, ya sea sólo o asociado con un diurético ahorrador de potasio. Los diuréticos del asa deben reservarse para los pacientes con insuficiencia renal o cardíaca asociadas. Además, los diuréticos constituyen una buena terapia de asocia306

ción, especialmente con IECA, ARA II o calcioantagonistas, al presentar mecanismos de acción complementarios y disminuir la incidencia de efectos secundarios. Aunque la asociación con betabloqueantes también es efectiva en términos de reducción tensional, su elevado potencial diabetogénico y su marcada inferioridad frente a otras opciones en la protección cardiovascular hacen que su uso, al menos aisladamente, sea menos recomendable43. Los efectos secundarios de los diuréticos son relativamente frecuentes, especialmente a nivel bioquímico, lo que puede matizar su bajo coste. El más importante es sin duda la hipopotasemia, que aparece tanto con diuréticos tiazídicos o del asa. La aparición de hipopotasemia puede compensar el teórico efecto beneficioso de los diuréticos en la morbimortalidad cardiovascular. De hecho, un análisis a posteriori del estudio SHEP44 demuestra que los pacientes ancia-

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nos con HTA sistólica aislada que desarrollan hipopotasemia durante el tratamiento diurético no presentan una disminución de la incidencia de eventos cardiovasculares respecto a placebo. Otros efectos secundarios del tratamiento diurético son la hiperpotasemia con la utilización de antialdosterónicos, especialmente si se utilizan en combinación con IECA, ARA II o en pacientes con deterioro de la función renal; la hipomagnesemia, por pérdidas urinarias, la hiperuricemia con los diuréticos tiazídicos que interfieren en la secreción tubular, la hiperglicemia, con tiazidas a dosis elevadas o con diuréticos del asa, la hiperlipidemia, la impotencia y la disminución de la libido. Betabloqueantes Los betabloqueantes son fármacos que han sido ampliamente utilizados en la práctica médica como antiarrítmicos y antianginosos, comprobándose posteriormente su efecto antihipertensivo. El primer betabloqueante utilizado como fármaco antihipertensivo fue el propranolol, desarrollándose posteriormente un gran número de derivados que difieren entre sí por sus propiedades farmacológicas, tales como su cardioselectividad, actividad simpaticomimética intrínseca, actividad estabilizante de la membrana, liposolubilidad o bloqueo alfa asociado, lo que confiere a esta familia de fármacos una gran heterogeneidad. Los principales compuestos utilizados en nuestro país son el atenolol, bisoprolol, metoprolol, propranolol, nevibolol, labetalol y carvedilol, estos dos últimos con actividad de bloqueo alfa asociado40. Los betabloqueantes reducen la PA en pacientes hipertensos, aunque su mecanismo de acción no está claro. Se ha implicado la disminución del gasto cardíaco, la inhibición de la secreción de renina en el aparato yuxtaglomerular, efectos sobre el sistema nervioso central, un incremento de la sensibilidad de los barorreceptores, un aumento de la secreción de prostaglandinas y otros péptidos vasodilatadores, así como la disminución del calcio libre citosólico. Recientemente se han conocido nuevos datos que sugieren que la reducción de la PA en las extremidades es debida a su efecto vasoconstrictor periférico, dado que ello no se acompaña de una reducción equivalente en las grandes arterias45. Los betabloqueantes son relativamente más eficaces que los diuréticos en la prevención de la enfermedad coronaria, han sido los primeros fármacos que han demostrado una prevención clara del reinfarto en pacientes con cardiopatía isquémica y aumentan la supervivencia en los pacientes con insuficiencia cardíaca. Por el contrario, su presumible falta de efecto sobre la PA central los hace relativamente ineficaces en la

prevención frente a la enfermedad cerebrovascular46. En general, la respuesta hipotensora a los betabloqueantes es mayor en los pacientes hipertensos jóvenes, los varones y los sujetos de raza blanca. Estos fármacos están especialmente indicados en la hipertensión que cursa con renina elevada, gasto cardíaco elevado, taquiarritmias, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, migraña o hipertiroidismo. Por otro lado, su eficacia antihipertensiva es inferior en sujetos ancianos o de raza negra. Los betabloqueantes no están exentos de efectos secundarios que limitan su uso. Los más importantes se derivan de su acción sobre el corazón, es decir, la bradicardia y la depresión de la conducción A-V, y su efecto inotropo negativo que puede hacer empeorar temporalmente la sintomatología de la insuficiencia cardíaca, sobre todo al inicio del tratamiento, a pesar de que a la larga el efecto es beneficioso. A nivel pulmonar pueden provocar broncospasmo en pacientes asmáticos o con enfermedad pulmonar obstructiva crónica por bloqueo de los receptores β2 bronquiales. De utilizarse en estos individuos deben prescribirse betabloqueantes cardioselectivos y estrecharse la vigilancia. A nivel vascular periférico, el bloqueo de los receptores β2 de la pared vascular origina vasoconstricción, por lo que pueden causar frialdad de extremidades o empeorar una enfermedad de Raynaud o una claudicación intermitente preexistente. A nivel del sistema nervioso central, los betabloqueantes liposolubles, que son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, pueden provocar trastornos del sueño, como pesadillas o alucinaciones, depresión o alteraciones a nivel de la esfera sexual. Finalmente, a nivel metabólico, el bloqueo beta puede reducir la actividad de la lipoproteinlipasa dando lugar a un aumento de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de los triglicéridos, así como un descenso del colesterol HDL, lo que podría empeorar el perfil aterogénico de algunos pacientes. Asimismo, los betabloqueantes deben administrarse con cautela a enfermos con diabetes mellitus, dado que pueden bloquear la descarga catecolamínica que se produce en las hipoglucemias agravándola y enmascarando su clínica. Los betabloqueantes potencian los efectos antihipertensivos de otros fármacos como los vasodilatadores, calcioantagonistas, diuréticos o alfabloqueantes. Su asociación con calcioantagonistas tipo verapamilo o diltiazem aumenta el riesgo de hipotensión, bradicardia, bloqueo A-V e insuficiencia cardíaca. La asociación con digoxina incrementa el riesgo de bradicardia y bloqueo A-V, pero no atenúa el aumento de la contractilidad cardíaca inducida por ésta. Los antiinflamatorios no esteroideos, como la indometacina, atenúan el efecto hipotensor de los

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betabloqueantes al inhibir la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras. En suma, los betabloqueantes son fármacos eficaces en el tratamiento de la HTA de individuos jóvenes en los que puede demostrarse un aumento de la frecuencia o del gasto cardíaco, así como en pacientes con cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca. Están básicamente contraindicados en pacientes con bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado, bradicardia (< 45 lpm), enfermedad del seno e hiperreactividad bronquial, y relativamente contraindicados en pacientes con enfermedad vascular periférica y en sujetos de edad avnazada con elevado riesgo de AVC. Calcioantagonistas Al igual que los betabloqueantes, los antagonistas del calcio son fármacos inicialmente empleados para el tratamiento de la angina, que posteriormente ampliaron su campo de acción al de la HTA, gracias a sus propiedades hipotensoras. Existen tres grupos principales de calcioantagonistas: las dihidropiridinas (nifedipino, nitrendipino, nicardipino, amlodipino, felodipino, lacidipino, lercanidipino, barnidipino y manidipino), las benzotiapinas (diltiazem) y fenilalquilaminas (verapamilo). Mientras que la primera tiene un efecto predominantemente vascular, las dos últimas familias poseen acciones cardíacas, electrofisiológicas y vasculares40. El mecanismo de acción de estos fármacos consiste en la inhibición de los canales de calcio dependientes de potencial y en el consecuente bloqueo de la entrada de calcio al interior celular. El descenso de la concentración de calcio libre citosólico en las células musculares lisas arteriolares condiciona la disminución del tono contráctil, de la resistencia vascular y de las cifras de PA. A nivel cardíaco producen vasodilatación coronaria. Asimismo, tienen un efecto cronotrópico e inotrópico negativos in vitro. Sin embargo, estos efectos pueden quedar contrarrestados in vivo por la activación adrenérgica refleja, especialmente en el caso de las dihidropiridinas de vida media corta. A nivel vascular los calcioantagonistas mejoran la distensibilidad arterial a nivel de grandes vasos y reducen la progresión de la arteriosclerosis carotídea de forma más eficaz que otros fármacos. Su efecto sobre el metabolismo hidroelectrolítico, hidrocarbonado y lipídico es básicamente nulo. La experiencia con calcioantagonistas ha demostrado una gran eficacia en la prevención primaria del AVC en pacientes ancianos con HTA sistólica aislada47 y la enfermedad coronaria en pacientes con HTA en los que se reduce la PA hasta 80 mmHg14. Tal como ya se ha mencionado, los estudios comparativos frente al tratamiento clásico (diuréticos y betabloqueantes) 308

no muestran diferencias significativas en el grado de protección cardiovascular26, aunque su asociación con IECA sí protege de forma más eficaz frente a la enfermedad cardiovascular que la asociación de diurético y betabloqueante27. Las dihidropiridinas producen una vasodilatación arteriolar que es la causa del descenso de presión. Su mayor desventaja consiste en la frecuente aparición de efectos secundarios en casi una tercera parte de los pacientes. Dichos efectos secundarios son derivados de la vasodilatación cutánea y se manifiestan principalmente por cefalea, sofocación y edemas maleolares. Los dos primeros efectos han ido disminuyendo en frecuencia con la comercialización de las nuevas dihidropiridinas de vida media más larga, aunque los edemas maleolares siguen siendo una causa que obliga a la suspensión del tratamiento en casi un 10% de los pacientes. El verapamilo y el diltiazem tienen una acción vasodilatadora periférica inferior a la de las dihidropiridinas. Son mejor tolerados aunque su potencia antihipertensiva es claramente menor. Estos dos fármacos actúan también a nivel cardíaco inhibiendo la actividad del nódulo sinusal y la conducción A-V, por lo que están contraindicados en pacientes con trastornos de la conducción. Además, en pacientes con insuficiencia cardíaca el verapamilo y el diltiazem están desaconsejados por sus efectos inotrópicos negativos. Asimismo, es desaconsejable su asociación con betabloqueantes por la sinergia de sus efectos deletéreos a nivel cardíaco. El verapamilo puede producir estreñimiento importante que en ocasiones obliga a retirar el tratamiento. En suma, los calcioantagonistas se consideran fármacos de primera línea en el tratamiento de la HTA. Están especialmente indicados en pacientes hipertensos de edad avanzada, con HTA sistólica aislada, de raza negra o con niveles bajos de actividad renina plasmática. Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina Los primeros IECA fueron una serie de péptidos obtenidos del veneno de una víbora brasileña, la Bothrops jararaca. Posteriormente, la investigación farmacéutica sintetizó el captopril, el primer IECA activo por vía oral, al que siguieron otros compuestos de vida media más larga40. El mecanismo de acción de los IECA es debido a la inhibición de la formación de angiotensina II a partir de la angiotensina I. Los IECA producen, asimismo, una disminución de la secreción de aldosterona inducida por la angiotensina II e impiden la degradación de bradiquinina, aumentando los niveles de dicho péptido vasodilatador.

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Los IECA son actualmente considerados fármacos de primer escalón en el tratamiento de la HTA y han demostrado su capacidad de prevenir eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos no complicados, de forma similar al tratamiento clásico con diuréticos y betabloqueantes (estudios CAPPP48, STOP-249, ALLHAT16 y ANBP-250). En terapia combinada son especialmente eficaces en asociación con diuréticos tiazídicos o del asa, ya que previenen la formación de angiotensina II inducida por la activación de la secreción de renina producida por los diuréticos. La asociación con calcioantagonistas es asimismo eficaz, dado que bloquean el aumento reflejo en la actividad del sistema reninaangiotensina y del sistema nervioso simpático que inducen muchos calcioantagonistas, especialmente las dihidropiridinas de vida media corta. Esta asociación se muestra en el momento actual como la más eficaz en la protección cardiovascular. El éxito terapéutico de esta clase farmacológica ha motivado la comercialización de un gran número de moléculas de la misma familia con muy pequeñas diferencias entre ellas. En nuestro país se dispone de captopril, enalapril, quinapril, lisinopril, ramipril, perindopril, cilazapril, fosinopril, benazepril, trandolapril, spirapril y delapril. Una de las mayores ventajas que poseen los IECA es que pueden administrarse de manera segura en la mayoría de situaciones en las que la HTA va acompañada de otras patologías asociadas. Diversos estudios muestran una clara mejoría de la supervivencia de los pacientes con infarto de miocardio, especialmente si se asocia disfunción ventricular, tras el tratamiento con IECA51. Los IECA han revolucionado asimismo el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, demostrando una mejoría de la supervivencia en los pacientes tratados con dichos fármacos52. En pacientes con enfermedad cardiovascular clínica o con alto riesgo de padecerla, con enfermedad coronaria, cerebrovascular o diabetes tipo 2, los IECA han demostrado sin lugar a dudas una elevadísima eficacia en la prevención frente a la morbimortalidad cardiovascular38. Finalmente, los IECA evitan la progresión de la nefropatía en pacientes con diabetes tipo 153 o tipo 2, o en hipertensos de raza negra22. Los IECA están contraindicados durante el embarazo y la lactancia y deben utilizarse con extremas precauciones en la HTA vasculorrenal, dado que pueden precipitar un fracaso renal agudo en individuos monorrenos o con estenosis bilateral de la arterial renal. Los efectos secundarios de los IECA son principalmente la aparición, en algunos pacientes, de tos seca no productiva. También se han descrito casos aislados de angioedema, el cual aparece

con las primeras dosis y refleja, probablemente, un fenómeno de hipersensibilidad. En pacientes con insuficiencia renal pueden producir un deterioro transitorio de la función renal debido a la disminución en el filtrado glomerular. En resumen, los IECA son un grupo farmacológico de gran eficacia en la HTA, tanto no complicada, como asociada a complicaciones cardiovasculares, especialmente cardíacas y renales. Antagonistas de los receptores de la angiotensina II Son fármacos que producen, al igual que los IECA, un bloqueo del sistema renina-angiotensina, mediante el antagonismo específico del receptor AT1 de la angiotensina II. Al primer antagonista del receptor AT1 descubierto, el losartan le han seguido la aparición de otras moléculas como el valsartán, irbesartán, candesartán, telmisartán, eprosartán y olmesartán. Se ha sugerido que el bloqueo específico del receptor AT1 de la angiotensina II desplazaría a dicha molécula hacia otros subtipos de receptores, como el AT2, de efectos supuestamente antiproliferativos y antiinflamatorios. No obstante, la relevancia clínica de dichas propiedades farmacológicas es hoy por hoy meramente especulativa40. El tratamiento con ARA II protege frente a la enfermedad cardiovascular en pacientes hipertensos de edad avanzada o con HVI28, de forma similar o incluso más eficaz que otros tratamientos antihipertensivos. Por lo que respecta a la prevención secundaria, en pacientes con disfunción ventricular posinfarto, su efecto parece ser similar al de los IECA, siempre que se administren a las dosis adecuadas54. En pacientes con insuficiencia cardíaca representan una alternativa en los pacientes que intoleran los IECA y es posible que tengan incluso un cierto efecto beneficioso si se combinan con ellos, siempre de forma cuidadosa55. En pacientes con enfermedad cerebrovascular, el tratamiento con ARA II es superior a los calcioantagonistas en la prevención secundaria del ictus38. Finalmente, en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía en distintos estadios evolutivos protegen frente a la progresión de dicha nefropatía de forma claramente superior a otros tratamientos31, 32. Los ARA II son fármacos con un buen potencial de posibles combinaciones. La combinación con diuréticos tiazídicos ha sido la más experimentada, aunque, al igual que los IECA, se anticipa que la asociación con calcioantagonistas podría ser igualmente eficaz. Los ARA II son los antihipertensivos con el mejor perfil de tolerabilidad, de forma que la tasa de episodios adversos acontecidos en los ensayos clínicos es de similar magnitud a los del tra-

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tamiento con placebo. A diferencia de los IECA no producen tos, por lo que estarían particularmente indicados en pacientes que hayan presentado una respuesta favorable a los IECA, pero en los que dicho tratamiento haya tenido que suspenderse por la tos. Finalmente, y al igual que los IECA, se encuentran contraindicados en mujeres embarazadas o lactantes. Otros grupos farmacológicos El alfabloqueante más utilizado en el tratamiento de la HTA es la doxazosina, que actúa específicamente sobre los receptores alfa1-postsinápticos. Aunque su perfil de actuación sobre el metabolismo lipídico e hidrocarbonato es favorable y mejora la sintomatología urinaria en pacientes con hiperplasia de próstata, no existen estudios que demuestren su capacidad preventiva frente a la enfermedad cardiovascular, hecho que ha motivado que se considere una familia de segunda línea. Existen otros bloqueantes alfa no selectivos, como la fentolamina y fenoxibenzamina, aunque su uso es exclusivo para el bloqueo adrenérgico que se realiza previo o durante la intervención quirúrgica por un feocromocitoma. Los fármacos hipotensores centrales ejercen su acción mediante la estimulación de los receptores alfa2-adrenérgicos a nivel del sistema nervioso central, reduciendo el tono simpático periférico. Han sido utilizados siempre en combinación en los primeros ensayos clínicos de los años setenta y ochenta. Entre ellos, los más conocidos son la reserpina y la alfametildopa, cuya utilización en la práctica clínica actual es marginal debido a la elevada tasa de efectos secundarios, entre los que destacan la depresión, vértigo, hipotensión ortostática y sequedad de boca, lo que interfiere considerablemente con la calidad de vida de los pacientes. La aparición de nuevas moléculas como la moxonidina, que estimulan de forma más específica el subtipo de receptores imidazolínicos I1, constituye una ventaja por la menor aparición de efectos secundarios a nivel central, aunque nuevamente la falta de estudios sobre su capacidad preventiva la sitúa en un segundo escalón terapéutico. Finalmente, los vasodilatadores son fármacos que actúan directamente sobre la pared vascular produciendo su relajación y la consiguiente reducción de las resistencias periféricas totales. El inconveniente principal radica en el aumento del tono simpático que sigue a la vasodilatación, y que se manifiesta por una taquicardia refleja, un aumento del gasto cardíaco y del consumo miocárdico de oxígeno. Asimismo, aumentan la liberación de renina por el aparato yuxtaglomerular, lo que conlleva una retención de sodio y agua. La hidralazina y el minoxidil 310

son los dos vasodilatadores disponibles por vía oral. Su uso queda limitado al tratamiento de la hipertensión refractaria, asociados con otros fármacos hipotensores y, en el caso de la hidralazina, a la HTA inducida por el embarazo. Durante el tratamiento con hidralazina se ha descrito un síndrome similar al lupus, con fiebre, exantema, artralgias y mialgias. El principal efecto secundario del minoxidil es el hirsutismo, el cual puede limitar su uso, especialmente en mujeres. Nuevos grupos farmacológicos Existen en la actualidad tres nuevos grupos farmacológicos en diferentes fases de desarrollo. Los inhibidores de la vasopeptidasa combinan una actividad IECA con la inhibición de las endopeptidasas que catabolizan los péptidos natriuréticos. El omapatrilato fue el primer fármaco desarrollado en este sentido. A pesar de presentar un buen perfil de eficacia antihipertensiva (superior al IECA aislado), la aparición de varios casos de edema angioneurótico en pacientes con hipersensibilidad desaconsejó su introducción en la terapéutica antihipertensiva. En el momento actual se trabaja en el desarrollo de nuevas moléculas de dicha clase, desprovistas de los efectos adversos. Los inhibidores de la renina han sido un grupo ampliamente estudiado desde hace casi 30 años. La naturaleza peptídica y la poca potencia de los compuestos ha impedido su desarrollo. En los años recientes han aparecido nuevos compuestos con una mayor afinidad por el sitio del angiotensinógeno donde se une la renina y con mejor biodisponibilidad. El aliskiren se ha utilizado con éxito en ensayos clínicos con pacientes hipertensos demostrando un perfil de eficacia y tolerabilidad similar al de los ARA II y será introducido en breve en el tratamiento antihipertensivo. El último de los grupos lo constituye el de los antagonistas de los receptores de la endotelina. La experiencia con bosentan en la HTA, utilizado habitualmente en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, se ha visto mermada por la elevada tasa de efectos adversos. En la actualidad se encuentran en desarrollo otros miembros de dicha clase, aunque su papel parece corresponder más al tratamiento de los casos de resistencia a la medicación habitual. Terapia combinada Es un hecho conocido que la monoterapia con cualquiera de los grupos citados no es capaz de conseguir el control tensional en un porcentaje superior al 40 %-50 % de los pacientes, por lo que en la mayoría de los casos será preciso utilizar asociaciones. En pacientes de alto o muy alto riesgo cardiovascular derivado de presentar diabetes de larga evolución, enfermedad renal u

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TABLA 8 Combinaciones de antihipertensivos con eficacia en el descenso de las cifras de presión Diurético e IECA Diurético y ARA II Diurético y betabloqueante Diurético y antagonistas del calcio Betabloqueante y antagonistas del calcio dihidropiridínico Betabloqueante y alfabloqueante IECA y calcioantagonista ARA II y antagonistas del calcio IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; ARA II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

otra enfermedad vascular establecida puede llegar a ser necesario utilizar más de 2 fármacos en aproximadamente un 25 % de los casos. El tratamiento farmacológico combinado produce reducciones de la PA superiores a las obtenidas con cualquiera de los grupos de fármacos utilizados de forma aislada. Además, las asociaciones alargan la duración del efecto antihipertensivo, permiten la utilización de dosis más reducidas que en monoterapia lo que minimiza la incidencia de efectos secundarios y mejora el cumplimiento terapéutico. Aunque la terapia combinada se utiliza habitualmente cuando la monoterapia no ha conseguido controlar al paciente, algunas guías clínicas apuntan la posibilidad de su utilización desde el inicio del tratamiento cuando las cifras objetivo de PA se sitúan en 20 mmHg o más de reducción de la PAS y/o en 10 mmHg o más de reducción de la PAD1, 2. En la tabla 8 se exponen las combinaciones de dos antihipertenivos cuya eficacia en el descenso de presión es superior a la monoterapia. Bibliografía 1. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21: 1011-53. 2. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, et al. The Seventh Report of the Joint national Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA. 2003;289:2560-72. 3. Whelton PK, Appel LJ, Espeland MA, Applegate WB, Ettinger WH, Kostis JB, et al. Sodium reduction and weight loss in the treatment of hypertension in older persons: a randomized controlled trial of nonpharmacologic interventions in the elderly (TONE). TONE Collaborative Research Group. JAMA. 1998;279:839-46. 4. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E, Tuomilehto J, et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA. 2002;288:2709-16. 5. Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, Appel LJ, Bray GA, Harsha D, et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) Diet. N Engl J Med. 2001;344:3-10.

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