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Troubles psychiatriques induits par la corticothérapie orale : mise au point sur la nature, l’incidence, les facteurs de risque et le traitement
La Revue de médecine interne 34 (2013) 293–302
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Mise au point
Troubles psychiatriques induits par la corticothérapie orale : mise au point sur la nature, l’incidence, les facteurs de risque et le traitement Oral glucocorticoid-induced psychiatric side-effects: Focus on clinical specificities, incidence, risk factors and treatment A. Ricoux a,∗ , M. Guitteny-Collas b , A. Sauvaget b , P. Delvot a , P. Pottier c , M. Hamidou c , J.-M. Vanelle b a
Service de psychiatrie 4, hôpital Saint-Jacques, CHU de Nantes, 85, rue Saint-Jacques, 44093 Nantes cedex 1, France Unité de psychiatrie de liaison, composante psychiatrie de liaison/ECT-TMS, pôle universitaire d’addictologie et psychiatrie, hôpital Saint-Jacques, CHU de Nantes, 85, rue Saint-Jacques, 44093 Nantes cedex 1, France c Service de médecine interne, Hôtel-Dieu, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes cedex 1, France b
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le 30 janvier 2013 Mots clés : Glucocorticoïdes Effets secondaires psychiatriques Psychose stéroïdienne Troubles affectifs
r é s u m é Utilisée depuis des décennies, la corticothérapie orale peut s’accompagner d’effets secondaires psychiatriques. L’objectif de cet article est d’en préciser l’incidence, la nature et les facteurs de risque de survenue. La stratégie thérapeutique à visée préventive et curative est aussi discutée. Une revue de la littérature a été réalisée à partir de la base de données PubMed. Seules les études de niveau de preuve élevée ont été retenues et les résultats discutés. Les manifestations psychiatriques cortico-induites sont d’intensité variable, allant de simples manifestations d’imprégnation (réduction du temps de sommeil et humeur euphorique) à des épisodes psychotiques aigus, où prédomine une symptomatologie thymique : hypomanie et manie semblent plus précoces à apparaître, puis les états mixtes et dépressifs. Une note confusionnelle et un risque suicidaire accru peuvent aussi être observés. L’incidence des troubles psychiatriques sévères cortico-induits est très dépendante de la dose administrée. Les seuls facteurs de risque individualisés sont une posologie élevée de corticoïdes supérieure à 40 mg/j d’équivalent prednisone et des antécédents psychiatriques sous corticoïdes. Des posologies progressives et une vigilance accrue en cas d’antécédent psychiatrique sont à recommander. La prescription à visée curative d’un antipsychotique de deuxième génération, comme l’olanzapine, est actuellement proposée lorsque la diminution des posologies de corticoïdes ne suffit pas. Les limites méthodologiques des travaux disponibles ont été soulignées et justifient des études prospectives reposant sur une collaboration étroite entre internistes et psychiatres de liaison. © 2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Glucocorticoid Psychiatric side-effects Steroid psychosis Affective disorders
Oral glucocorticoids have been used for several decades and psychiatric side-effects may occur. This review will discuss relevant data of the clinical specificities, the incidence, the risk factors for the occurrence of these episodes and the preventive and curative medications of these episodes. We performed a literature review by using PubMed database. We selected and discussed articles and studies with high standard of evidence. The occurrence of psychiatric symptoms is quite frequent. The varying intensity of clinical features ranges from minor signs (impregnation) to acute psychotic episodes which may occur from 5 to 30% of patients. Affective symptoms or disorders are the most prominent clinical features. Delirium may occur and suicidal risk could be increased. The significant predictive factors are prednisone dosage more than 40 mg/day, particularly weight-based dosage, and a history of psychiatric disorders. When a reduced dosage of glucocorticoids is not sufficient to control the symptomatology, curative medication is mainly based on atypical antipsychotics such as olanzapine. Studies about neuropsychiatric complications of glucocorticoids present various and heterogeneous results. Further prospective clinical
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Ricoux). 0248-8663/$ – see front matter © 2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2012.12.011
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studies should be based on a close cooperation between physicians and consultation liaison psychiatrists. This collaboration is required for an optimized management of the patient who receive glucocorticoids. © 2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction
2.2. Modalités d’inclusion des articles
L’hypersécrétion de glucocorticoïdes, observée dans le syndrome de Cushing, s’accompagne de troubles du sommeil, de manifestations thymiques, surtout dépressives et de troubles cognitifs [1]. Inversement, un dysfonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) a été suspecté dans les années 1960 dans les états dépressifs de nature plutôt endogène. Le test de Carroll consistait à réaliser un test de freination de l’axe HHS par la dexaméthasone, avec l’hypothèse d’un échappement précoce observé à la douzième heure en cas de dépression endogène [2]. Cette recherche de marqueurs en psychiatrie biologique n’est plus guère d’actualité, sans néanmoins rendre caduques les liens complexes entre hormones et troubles psychiatriques. En effet, dès les années 1950, des observations de psychoses ou de suicide induits par les glucocorticoïdes sont rapportées dans la littérature. Delay et al. [3] insistent sur la survenue de troubles psychiatriques sévères à côté des modifications habituelles du psychisme induites par les corticoïdes. À partir de dix cas personnels, les auteurs décrivent des tableaux psychotiques, d’installation aiguë ou subaiguë, avec des symptômes prodromiques peu spécifiques : anxiété, insomnie, agressivité, etc. Le polymorphisme symptomatique avec participation thymique et confusionnelle fait évoquer les psychoses puerpérales, y compris avec raptus anxieux et suicidaire. Au cours des 60 dernières années, la corticothérapie orale a été largement utilisée en médecine interne mais également en rhumatologie, pneumologie, dermatologie et cancérologie. La description des effets secondaires systémiques, tels que le diabète, l’ostéoporose, les infections, le glaucome et la cataracte, est bien documentée alors que les effets de ces traitements sur le système nerveux central restent mal connus. Les données à notre disposition sont aujourd’hui de deux types :
Les articles ne concernant pas les adultes ont été exclus. Seules les études semblant remplir les critères de grade A et B des recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS) ont été retenues. La plupart des articles finalement inclus correspondaient à des études prospectives, des revues de la littérature et quelques études transversales contrôlées.
• de rares études quantitatives, prospectives ou rétrospectives, appréciant en population générale la fréquence et la nature des troubles psychiques ou psychiatriques induits par la corticothérapie. Leurs critères diagnostiques sont, en règle, sommaires ; • des études de cas, qualitativement plus précises.
Quatre aspects des troubles psychiatriques cortico-induits seront successivement abordés : leur clinique, des signes mineurs aux troubles graves, leur prévalence, leurs facteurs de risque de survenue, les traitements préventifs et curatifs.
2. Méthodologie générale 2.1. Modalités de sélection des articles La recherche bibliographique a été effectuée en consultant la base de données PubMed de 1940 à 2012 en sélectionnant les articles en anglais ou en franc¸ais à l’aide des mots clés suivants : hypomania/hypomanie, psychiatric side-effects/effets secondaires psychiatriques, corticoïdes, corticostéroïdes, steroids, glucocorticoïdes, steroid psychosis/psychose stéroïdienne, affective disorder/trouble affectif, bipolar disorder/trouble bipolaire.
2.3. Résultats généraux de la recherche bibliographique De cette recherche sont ressortis 88 articles dont 25 études prospectives, huit études rétrospectives, 21 revues de la littérature et 34 études de cas. Les Tableaux 1 et 2 présentent une synthèse des études les plus pertinentes, en répertoriant pour chaque étude les données suivantes : méthode, pathologie organique concernée, nombre de sujets inclus, durée de l’étude, molécule et posologie des corticoïdes, prévalence et type de troubles psychiatriques, facteur de risque recherché et significatif, intérêts et limites méthodologiques de l’étude.
2.4. Limites méthodologiques des études Les méthodes d’évaluation standardisées se réfèrent à un système de classification des troubles psychiatriques très dépendant de l’époque concernée. Certaines études se limitent à la recherche de symptômes, d’autres à l’individualisation de pathologies caractérisées (MINI, DSM-IV). La population étudiée est souvent hétérogène (âge, sexe, pathologies traitées) avec des critères d’inclusion et d’exclusion peu clairs. La taille de l’échantillon est bien souvent trop faible pour obtenir des résultats significatifs et une puissance statistique suffisante. Les patients présentant des antécédents psychiatriques sont parfois exclus de l’étude alors que l’administration de traitements psychotropes, tels que des antidépresseurs, des anxiolytiques, des hypnotiques, ne constituent pas des critères d’exclusion. La sévérité de la pathologie somatique diffère selon les études. Or, les mécanismes psychiques adaptatifs pour faire face à la maladie ne sont que rarement évalués et différenciés de certains troubles psychiatriques caractérisés ou troubles psychocomportementaux du registre pathologique. Les corticoïdes sont utilisés avec des schémas thérapeutiques différents selon la pathologie, l’époque ou l’expérience du clinicien. Différents modes d’administration du traitement peuvent se succéder (intraveineux, prise orale) à des doses différentes qui ne sont que rarement corrélées au poids du patient. Enfin, l’évaluation des troubles psychiatriques induits par la corticothérapie est variablement un objectif principal ou secondaire de l’étude. Il en est de même des articles étudiant les mesures thérapeutiques préventives ou curatives, qui ont souvent un caractère expérimental ou sont de simples cas rapportés, sans faire appel à un comparatif validé dans la pathologie la plus souvent observée, à savoir des accès maniaques ou dépressifs : sels de lithium ou anticomitiaux pour ne citer que les plus connus.
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Tableau 1 Études épidémiologiques et cliniques en population générale avec ou sans corticoïdes. Étude
Méthode
Pathologies traitées
Nombre de patients traités
Durée d’étude
Corticoïdes prescrits
Symptômes et troubles psychiatriques observés (critères diagnostiques)
Facteurs de risque recherchés et significatifs
Intérêts et limites
Fardet et al., 2012 [9]
Étude de cohorte, prospective
Mixte
372 696
18 ans
Mixtes
Suicide et tentative de suicide × 6,89 Dépression (ou simple tristesse) × 1,83 Confusion ou simple désorientation × 5,14 Manie × 4,35 Trouble panique × 1,45
Oui Posologie élevée, antécédent psychiatrique, antécédent de trouble psychiatrique cortico-induit
Très large population, mais évaluation psychiatrique sommaire
Patten et al., 2000 [25]
Étude transversale de cohorte, recherche de prévalence d’épisode dépressif uniquement
Non décrite
70 538 dont 815 traités par corticoïdes
12 mois
Mixte, en majorité sous prednisone (77,3 %)
Prévalence de 4,2 % dans l’année. 11,1 % des patients traités par corticoïdes Association significative entre épisode dépressif et corticothérapie quels que soient le sexe, l’âge ou l’état de santé perc¸u par le patient
Non
Risque d’épisode dépressif caractérisé multiplié par 3, mais les autres pathologies psychiatriques ne sont pas recherchées et les posologies de corticoïdes sont non précisées
3. Troubles psychiatriques cortico-induits 3.1. Définition des troubles Dès 1952, Rome et Braceland [4] définissaient à partir de 20 cas traités quatre niveaux de réponse psychiatrique à un traitement par corticoïdes : • le niveau 1 correspondait à un sentiment de bien-être psychique avec meilleure concentration et clarté de la pensée alors que le stade 2 incluait une insomnie et une activité motrice accrue. Ces deux stades concernaient 60 % des patients ; • le niveau 3 touchait 25 à 30 % des malades avec anxiété sévère et variations thymiques ; • le niveau 4 concernait 5 % des patients avec de grandes variations de l’humeur et des manifestations délirantes. La définition de trouble psychiatrique induit par la corticothérapie orale actuellement la plus utilisée est celle-ci : apparition dans les huit semaines après introduction ou augmentation des corticoïdes puis résolution des symptômes après diminution des corticoïdes sans l’adjonction d’un agent immunosuppresseur. Le DSM-IV-TR individualise plusieurs troubles induits par une substance dont la plupart sont susceptibles d’être observés sous corticoïdes : confusion, trouble psychotique, troubles de l’humeur (hypomanie, manie, état mixte, trouble dépressif) et troubles anxieux. La très récente revue de littérature de Dubovsky et al. [5] souligne l’inadéquation du terme de psychose stéroïdienne, plus centrée sur la dimension délirante que thymique des troubles neuropsychiatriques cortico-induits. 3.2. Nature des troubles 3.2.1. Les effets psychiatriques mineurs Leur survenue fréquente pouvant toucher jusqu’à 75 % des sujets traités est soulignée depuis longtemps [6]. Ces données ont été réactualisées plus récemment avec une fréquence d’au moins 50 % [7]. Ce sont des signes discrets d’excitation mentale : disparition de la sensation de fatigue, sentiment subjectif de facilitation
intellectuelle, débit de paroles accéléré et réduction du temps de sommeil, bien toléré. Les examens psychométriques pratiqués objectivent une légère baisse de l’efficience intellectuelle [6]. Ces symptômes sont observés chez les patients traités par corticoïdes, mais aussi chez des sujets sains [8]. 3.2.2. Les symptômes d’alarme Des symptômes d’alarme ont été pressentis : apparition de manifestations anxieuses et/ou dépressives, incluant le risque suicidaire ou de symptômes confusionnels discrets ; aggravation des signes d’imprégnation de la lignée maniaque. Leur observation est trop inconstante pour être retenue aujourd’hui. 3.2.3. Les troubles graves Volontiers polymorphes, les troubles rapportés sont d’abord des troubles de l’humeur à type d’(hypo-) manie peu après l’introduction de la corticothérapie, et d’état dépressif caractérisé lors de corticothérapies plus prolongées ou répétées. L’irritabilité pourrait être un critère pertinent prémonitoire d’une mixité de l’humeur. L’apparition d’un trouble psychotique, à type de bouffée délirante aiguë, est possible avec le polymorphisme des thèmes et des mécanismes qui la caractérise. À partir des données d’une cohorte de 372 696 patients sous corticothérapie suivis en médecine générale en Grande-Bretagne sur 18 ans, Fardet et al. [9] observent un risque sept fois plus élevé de conduites suicidaires ou de suicides comparativement à la population générale : 19 suicides et 90 tentatives de suicide. De plus, cette étude très contributive est la première à isoler l’influence possible du sexe et de l’âge du malade sous corticoïde : risque accru de symptômes confusionnels chez la personne âgée, alors que les patients plus jeunes auraient un plus grand risque de suicide. Les femmes souffriraient davantage d’épisodes dépressifs, les hommes d’épisodes maniaques. Le risque suicidaire semble tantôt en lien avec l’anxiété et l’humeur dépressive, tantôt en lien avec l’instabilité thymique ou la dimension confuso-délirante. Son imprévisibilité est soulignée en raison de sa brutalité de survenue.
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Tableau 2 Études comprenant des effectifs restreints et recevant des corticoïdes. Méthode
Pathologies traitées
Nombre de patients
Durée d’étude
Corticoïdes prescrits
Symptômes et troubles psychiatriques observés (critères diagnostiques)
Facteurs de risque recherchés et significatifs
Intérêts et limites
Fardet, 2005 [7]
Étude de cohorte multicentrique
Mixtes
88
3 mois
Prednisone 54 mg/j (début) et 31 mg/j à 3 mois
Oui Âge, sexe, et dose cumulée sont non significatifs
Description symptomatique des effets secondaires sans critère diagnostique d’un trouble psychiatrique précisé Population âgée Pas de groupe témoin
Naber et al., 1995 [12]
Étude prospective non contrôlée
Uvéite, rétinite sans maladie systémique
50
8j
Méthylprednisolone ou fluocortolone 148 mg/j d’équivalent prednisone au départ, 75 mg/j à j8 Traitement oral ou intraveineux si dose > 150 mg/j
Incidence estimée des symptômes psychiatriques 54 % insomnie 53 % de symptômes psychiatriques cumulés 25 % irritabilité 11 % anxiété/dépression 13 % euphorie/hyperactivité 4 % épisode maniaque 6 % de patients hospitalisés en psychiatrie pour épisode dépressif sévère avec idées suicidaires ou épisodes maniaques 36 % de trouble organique de l’humeur d’après le DSM-IIIR 26 % manie 10 % dépression
Non
Incidence élevée de trouble psychiatrique grave à fortes posologies de corticoïdes Classification ancienne Pas de groupe témoin
Nishimura et al., 2008 [13]
Étude d’incidence, non randomisée, non aveugle
Lupus
155 patients 161 poussées
8 semaines
Prednisolone 50,8 mg/j, soit 0,98 mg/kg/j 30 % de patients sous méthylprednisolone intraveineux en début de traitement, 0,5 g/j pendant 3 jours dans 20 épisodes et 1 g/j pendant 3 j dans 28 épisodes
14 troubles psychiatriques d’après le DSM-IV, soit 10,1 % des 139 épisodes chez 135 patients Trouble de l’humeur 93 % (épisode dépressif majeur 14 %, mixte 14 %, maniaque 64 %) Trouble psychotique 7 %. Délai d’apparition de 12,5 j en moyenne
Oui Rupture de la barrière hématoméningée et taux sérique bas de complément sont des facteurs de risque indépendants Pas de lien de causalité retrouvé
Critères d’évaluation psychiatrique précisés Données incomplètes pour la recherche des facteurs de risque
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Étude
Tableau 2 (Suite) Méthode
Pathologies traitées
Nombre de patients
Durée d’étude
Corticoïdes prescrits
Symptômes et troubles psychiatriques observés (critères diagnostiques)
Facteurs de risque recherchés et significatifs
Intérêts et limites
Brown et al., 2002 [14]
Étude prospective de recherche de signes précoces d’imprégnation
Asthme
32 patients à 4 jours, dont 23 jusqu’à 10 j
7 j en moyenne
Prednisone pendant 7 j entre 36,9 mg/j et 41,9 mg/j
Évaluation symptomatique sans épisode caractérisé selon le DSM-IV De 3 à 7 j : augmentation significative à l’YMRS À 10 j : YMRS similaire au début de traitement, diminution significative au HRSD
Oui Pas de variable démographique significative Association significative entre antécédent de corticothérapie, augmentation du score YMRS et réduction du score HRSD
Faible incidence de troubles psychiatriques à court terme, mais prédominance de symptômes hypomaniaques Autres traitements psychotropes associés et perdus de vue limitant l’interprétation des données
Hall et al., 1979 [15]
Étude descriptive sur des cas de psychose stéroïdienne
Pathologies auto-immunes diverses (pas de critère de sélection)
14
0 (instant t)
Différentes molécules Équivalent prednisone en moyenne 48 mg/j
Apparition moyenne : 6 j après instauration de corticoïdes Polymorphisme de la psychose stéroïdienne
Oui Pas de résultat significatif
Recherche de profils différents de psychoses stéroïdiennes Évaluation psychiatrique non standardisée
Bolanos et al., 2004 [16]
Étude transversale contrôlée
Asthme Rhumatisme
20 patients, 14 témoins
Durée moyenne de corticothérapie de 11 ans
Prednisone > 7,5 mg/j depuis 6 mois Moyenne 19 mg/j
Non
Étude des effets indésirables lors de corticothérapies prolongées Dose peu élevée Sévérité de la pathologie somatique non prise en compte
Baybay et al., 2011 [26]
Prospective longitudinale
Dermatoses chroniques
54
12 mois
Prednisone de 0,5 à 2 mg/kg/j
Oui Posologie > 1 mg/kg/j antécédents psychiatriques
Critères d’évaluation psychiatrique précisés Prévalence élevée des troubles psychiatriques sous corticoïdes en lien avec une dose d’attaque importante
Chau et al., 2003 [27]
Étude d’incidence de psychose stéroïdienne ou d’état maniaque
Lupus
92 et 126 cures de corticothérapie
8 semaines
Prednisone Moyenne de 38,8 mg/j et 0,62 mg/kg/j
20 % de troubles de l’humeur induits par les corticoïdes d’après les critères du DSM-IV Intensité dépressive significativement plus élevée au HRSD mais pas de différence significative à l’YMRS par rapport au groupe témoin 31 % de troubles psychiatriques au MINI à 1 mois 20 % de troubles dépressifs 17 % de symptômes anxieux ou troubles paniques 2 % d’hypomanie 2 % de troubles psychotiques 6 % de trouble psychiatrique selon le DSM-IV 3 % manie 3 % psychose
Oui Hypoalbuminémie
Apparition de troubles psychiatriques sévères malgré les doses peu élevées de corticoïdes
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Étude
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Méthode
Pathologies traitées
Nombre de patients
Durée d’étude
Corticoïdes prescrits
Symptômes et troubles psychiatriques observés (critères diagnostiques)
Facteurs de risque recherchés et significatifs
Intérêts et limites
Wolkowitz et al., 1990 [28]
Recherche d’incidence de symptômes psychiatrique chez des volontaires sains en double insu
Volontaires sains
12
3 j d’hospitalisation sans traitement puis 5 j de placebo, 5 j de prednisone, 7 j de placebo
Prednisone 80 mg/j
Pas de modification significative de l’humeur au BPRS. Pas de recherche de trouble caractérisé
Non
Pas de recherche de trouble psychiatrique caractérisé dans cette étude mais une évaluation de signes d’imprégnation lors d’une corticothérapie courte Recherche de corrélation avec des dosages hormonaux
Joffe et al., 1988 [29]
Étude prospective évaluant les effets d’une corticothérapie d’administration alternée sur l’état thymique et cognitif
Lupus
18 femmes
2 semaines (administration de corticoïdes alternée 1 j sur 2)
Dosage moyen prednisone de 13,9 mg/j
Non
Recherche d’une meilleure tolérance de la corticothérapie par l’administration alternée de corticoïdes, mais les posologies sont faibles et le traitement de courte durée
Minden et al., 1988 [30]
Étude descriptive de réactions hypomaniaques ou maniaques sous corticoïdes et recherche de facteurs prédictifs
Sclérose en plaques
35 sous corticoïdes sur une population étudiée de 50 patients atteints de Sclérose en plaques
Données rétrospectives à partir de l’interrogatoire et du dossier médical
ACTH et/ou prednisone Durée et posologie non documentées
Pas de différence significative entre jours sous corticoïdes et jours sans corticoïdes sur les troubles psychiatriques caractérisés (Schedule for affective Disorders and Schizophrenia, Research Diagnostic Critéria) et sur les symptômes dépressifs (BDI) Pas d’apparition de trouble caractérisé sur la période globale, mais modifications symptomatiques significatives au BDI 33 % amélioration 22 % aggravation Évaluation de l’apparition d’un trouble psychiatrique caractérisé par le Schedule for affective Disorders and Schizophrenia, Research Diagnostic Critéria 22 % hypomanie ou manie
Oui Molécule : ACTH > prednisone Dépression majeure avant et/ou après l’apparition de la sclérose en plaques Antécédents familiaux (1er degré) d’alcoolisme et/ou de dépression
Limitation majeure : recueil rétrospectif des données psychiatriques et médicamenteuses. La Sclérose en plaques présente de classiques comorbidités psychiatriques
MINI : Mini International Neuropsychiatric Interview ; DSM-IIIR : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd edition revised ; DSM-IV : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition ; HRSD : Hamilton Rating Scale of Depression ; YMRS : Young Mania Rating Scale ; BPRS : Brief Psychiatric Rating Scale ; BDI : Beck Depression Inventory.
A. Ricoux et al. / La Revue de médecine interne 34 (2013) 293–302
Étude
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Tableau 2 (Suite)
A. Ricoux et al. / La Revue de médecine interne 34 (2013) 293–302
3.3. Incidence des troubles L’apparente grande variabilité de l’incidence des troubles psychiatriques induits par les corticoïdes est sans doute en lien avec le dosage de corticoïdes administrés. Les chiffres se situent dans une fourchette très étendue, variant de 1 à 52 % selon les études et la sévérité du trouble. En effet dès 1972, le Boston Collaborative Drug Surveillance Program [10] rapporte des effets indésirables psychiatriques chez 1,3 % de patients traités avec 40 mg de prednisone ou moins, 4,6 % de patients traités de 40 à 80 mg de prednisone et 18,4 % de patients traités à des doses supérieures à 80 mg par jour de prednisone. En 1983, Lewis et Smith [11] effectuent une méta-analyse regroupant 2555 patients traités par corticoïdes dans 13 études différentes. Ils retrouvent une incidence de 5,7 % de trouble psychiatrique sévère induit, toutes posologies confondues. 3.4. Délai d’apparition Certaines études concernent des expositions aiguës à forte dose de corticoïdes. Naber et al. [12] en 1995 retrouvent un délai d’apparition court, les troubles apparaissant majoritairement au cours des trois premiers jours de traitement. Nishimura et al. [13] rapportent une moyenne d’apparition des symptômes psychiatriques de 12,5 jours (14 cas de troubles psychiatriques). En 2002, Brown et al. [14] confirment ces données avec une prédominance de symptômes maniaques dans un délai court suivant l’introduction des corticoïdes. Lewis et Smith [11] décrivent un délai d’apparition des troubles à 11,5 jours. Au total, 39 % des cas apparaissent dans la première semaine et 62 % dans les 15 jours. Hall et al. [15] rapportent que 86 % des patients présentent un trouble psychiatrique induit par les corticoïdes la semaine suivant l’introduction du traitement. D’autres études, comme celle effectuée par Bolanos et al. [16], ont repéré une prédominance de la symptomatologie dépressive à plus long terme. 3.5. Principaux facteurs de risque Onze études prospectives recherchant les facteurs de risque de développer un trouble psychiatrique induit par les corticoïdes ont été retrouvées. 3.5.1. Dosage de corticoïdes Les effets secondaires psychiatriques induits par les corticoïdes semblent dose-dépendants. Le Boston Collaborative Drug Surveillance Program [10] a étudié une population sans trouble psychiatrique avant corticothérapie. Des troubles psychiatriques sévères sont peu fréquents (1,3 %) à une dose quotidienne inférieure à 40 mg, avec une prévalence croissante selon la dose atteignant 18,4 % des patients traités par 80 mg de prednisone par jour ou plus. Nishimura et al. [13] remarquent que l’ensemble des 20 patients atteints de lupus érythémateux disséminé qui ont développé des symptômes psychiatriques (hypomanie, état mixte et dépression) ont rec¸u un dosage quotidien de prednisolone supérieur à 40 mg. Le dosage rapporté au poids du patient semblerait un facteur de risque privilégié par certains auteurs, en comparaison du dosage simplex. L’acuité du tableau clinique semble liée à l’instauration d’emblée de fortes posologies. 3.5.2. Antécédent psychiatrique 3.5.2.1. Antécédent psychiatrique non lié à la corticothérapie. Beaucoup d’études excluent les patients présentant un trouble psychiatrique actuel ou antérieur. Les auteurs plaidant pour l’usage des corticoïdes même en cas d’antécédent psychiatrique le font avec de faibles posologies, ce qui souligne à nouveau l’effet-dose [17].
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En 2011, Cottencin et al. [17] ont étudié la personnalité et le tempérament des patients ayant souffert d’un trouble psychiatrique cortico-induit. Aucun trouble de la personnalité n’a pu être mis en avant de manière significative chez six patients. 3.5.2.2. Antécédent psychiatrique lié à une corticothérapie antérieure. En 2002, Brown et al. [14] notent de fac¸on significative une augmentation au score Young Mania Rating Scale (YMRS) et une diminution du score Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD) entre les troubles psychiatriques lors d’une première corticothérapie ou les suivantes, qu’ils ne retrouvent pas lors d’une étude ultérieure [18]. L’étude de Fardet et al. (2012) [9] est en faveur d’un risque accru de troubles psychiatriques cortico-induits lorsqu’il existe des symptômes psychiatriques sévères sous corticoïdes lors d’une corticothérapie précédente. Une reprise de corticoïdes dans ces conditions doit être effectuée avec vigilance et à posologie plus faible. 3.5.3. Le type de corticoïde Il n’y a pas d’élément significatif retrouvé, permettant d’incriminer une molécule plutôt qu’une autre. 3.5.4. Le sexe Ling et al. [19] rapportent sur l’analyse de 55 cas de troubles psychiatriques induits par les corticoïdes une prédominance féminine. Toutefois, Naber et al. [12] ne retrouvent pas de différence significative. Les femmes pourraient être plus à risque de souffrir d’épisodes dépressifs et les hommes d’épisodes maniaques [9]. Nous manquons globalement de données, notamment en raison du nombre plus élevé de femmes traitées par corticoïdes, compte tenu de pathologie à prévalence féminine comme le lupus érythémateux disséminé. 3.5.5. Maladie somatique sous-jacente Les études sont difficilement comparables lorsqu’elles incluent des pathologies organiques aux caractéristiques différentes, notamment en termes de sévérité, de chronicité, de pronostic. De plus, certaines pathologies comme le lupus érythémateux disséminé peuvent entraîner une atteinte du système nerveux central et il est alors difficile de différencier les troubles psychiatriques imputables à la maladie ou au traitement de celle-ci. 3.5.6. Lésion de la barrière hématoméningée En 2007, Nishimura et al. [13] observent que chez le patient atteint d’un lupus érythémateux disséminé, une lésion de la barrière hématoméningée pourrait être associée à des troubles du comportement induits par les corticoïdes. Toutefois, un lien de causalité n’a pas été établi et ces données doivent être confirmées par des études ultérieures.
4. Traitement des troubles psychiatriques cortico-induits 4.1. Traitement préventif des troubles psychiatriques cortico-induits Cinq études prospectives à visée préventive des troubles psychiatriques induits par les corticoïdes ont été retrouvées (Tableau 3). Conduites par la même équipe, elles cherchent à démontrer l’action de molécules à potentialité thymorégulatrice ou procognitive. Leurs limites méthodologiques sont principalement le petit nombre de malades, les traitements psychotropes associés et la brève durée de traitement.
300
Tableau 3 Essais thérapeutiques à visée préventive des troubles psychiatriques cortico-induits. Méthode
Pathologie traitée
n
Durée
Corticoïdes
Traitement préventif
Résultats
Limites
Brown et al., 2003 [31]
Étude prospective non contrôlée, non randomisée
5
12 semaines
Prednisone Moyenne de 19,8 mg/j
Lamotrigine Moyenne de 340 mg/j
Pas de modification significative de l’humeur
Traitements psychotropes, taille d’échantillon
Brown et al., 2005 [32]
Randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo
Asthme, polyarthrite rhumatoïde, dermatomyosite Maladie pulmonaire (asthme) ou rhumatologique
39 (22 + 17)
7j
Prednisone 40 mg/j en moyenne en baseline
Phénytoïne 300 mg/j
Phénytoïne significativement efficace sur les symptômes maniaques sur score ACT
Traitements associés Corticothérapie inhalée Durée courte, petit échantillon Auto-questionnaire Pas de corrélation entre ACT et YMRS Pas de diagnostic thymique basal Dosage phénytoïne infrathérapeutique ATCD de prise de corticoïdes Pas de contrôle des changements des symptômes somatiques
Brown et al., 2007 [33]
Randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo
Asthme
24 (12 + 12)
5j
Brown et al., 2008 [34]
Étude croisée en double insu contre placebo
Transplantation rénale Rhumatisme Pathologie neuromusculaire
20
20 semaines
Prednisone > 5 mg/j depuis > 3 mois
Mémantine 5–10 mg/j
Pas de différence significative
Taille de l’échantillon Courte durée du traitement par memantine
Brown et al., 2010 [35]
Randomisé, double insu, contre placebo
Asthme rhinite allergique
30
7j
Prednisone : de 38,6 à 45,7 mg/j
Acétaminophène 4000 mg/j
Amélioration significative de la thymie au HRSD, mais pas de différence significative entre les 2 groupes Pas de modification de l’YMRS
Moyenne initiale plutôt dépressive Petit échantillon Traitements psychotropes associés
Courte durée du traitement par prednisone et à posologie décroissante
Lévétiracétam 1500 mg/j vs placebo
A. Ricoux et al. / La Revue de médecine interne 34 (2013) 293–302
Étude
A. Ricoux et al. / La Revue de médecine interne 34 (2013) 293–302
301
4.2. Traitement curatif des troubles psychiatriques cortico-induits
Déclaration d’intérêts
L’effet dose-déterminant des corticoïdes dans la survenue des troubles psychiatriques graves fait préconiser comme première mesure thérapeutique la réduction de la posologie des corticoïdes et de la durée d’administration [5]. Cependant, la corticothérapie doit parfois être maintenue au long cours et l’adjonction d’un traitement psychotrope peut s’avérer indispensable. La seule étude prospective retrouvée a été menée par Brown et al. en 2004 [20]. Cet essai en ouvert porte sur 12 patients ambulatoires, traités par prednisone au long cours (45,5 mois) et présentant des symptômes maniaques ou mixtes, induits par les corticoïdes. Cinq semaines de traitement par olanzapine à la dose moyenne de 9 mg/j permettent une amélioration significative aux échelles YMRS, HRSD et Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Cette étude confirme l’expérience des cliniciens malgré ses limites : patients ambulatoires, posologie moyenne faible de prednisone (14 mg/j), etc. Dans leur étude rétrospective, Falk et al. [21] en 1979 ont constaté qu’aucun des 27 patients traités par lithium n’a développé de trouble de l’humeur sévère, alors que six des 44 patients non traités par lithium ont présenté des symptômes maniaques ou dépressifs avec symptômes psychotiques. Cet intérêt du lithium n’a pas été confirmé. Des cas isolés de réponse à d’autres antipsychotiques comme la rispéridone, la quétiapine ou à d’autres psychotropes comme l’acide valproïque, la carbamazépine, la gabapentine, ou le clonazépam sont aussi rapportés [5]. À propos des antidépresseurs, Hall et al. [22] ont décrit quatre cas d’aggravation symptomatique lors de l’administration de tricycliques chez des patients sous corticothérapie présentant des symptômes dépressifs : état mixte, agitation, voire confusion délirante. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (sertraline, fluoxétine) ou les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (venlafaxine) seraient, en revanche, susceptibles d’agir favorablement sur les symptômes dépressifs induits par les corticoïdes, même si la survenue de symptômes à type d’état mixte ne peut être exclue [23,24].
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
5. Conclusion La corticothérapie orale est prescrite dans des indications variées regroupant un nombre important de spécialités médicales, pour des patients tantôt hospitalisés, tantôt traités en ambulatoire. Les effets secondaires neuropsychiatriques des corticoïdes s’observent quelle que soit la pathologie traitée et concernent donc toutes les spécialités médicales. Les manifestations mineures à type d’insomnie et d’humeur joyeuse sont observées chez au moins la moitié des sujets traités, sans valeur prédictive des troubles graves, très dépendants de la posologie de corticoïde administré et à un moindre degré du terrain : âge, sexe et antécédent psychiatrique, cortico-induit ou pas. Ils apparaissent le plus souvent précocement (une à quatre semaines de traitement) et ce sont surtout des accès (hypo-) maniaques, dépressifs ou mixtes, parfois confuso-délirants. L’existence indéniable d’un risque de suicide reste mal élucidée. De nouvelles études sont nécessaires pour mieux caractériser ces troubles et développer des stratégies de prévention. La recherche systématique des facteurs de risque et une instauration, si possible, de posologies progressives de corticoïdes sont à préconiser. Une collaboration étroite entre somaticiens et psychiatres de liaison apparaît indispensable dans toutes les étapes de la prise en charge des patients bénéficiant d’une corticothérapie. Faute de traitement préventif spécifique validé, le choix du traitement curatif par antipsychotique, type olanzapine, est à privilégier si un trouble grave survient.
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302
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Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Mise au point
Troubles psychiatriques induits par la corticothérapie orale : mise au point sur la nature, l’incidence, les facteurs de risque et le traitement Oral glucocorticoid-induced psychiatric side-effects: Focus on clinical specificities, incidence, risk factors and treatment A. Ricoux a,∗ , M. Guitteny-Collas b , A. Sauvaget b , P. Delvot a , P. Pottier c , M. Hamidou c , J.-M. Vanelle b a
Service de psychiatrie 4, hôpital Saint-Jacques, CHU de Nantes, 85, rue Saint-Jacques, 44093 Nantes cedex 1, France Unité de psychiatrie de liaison, composante psychiatrie de liaison/ECT-TMS, pôle universitaire d’addictologie et psychiatrie, hôpital Saint-Jacques, CHU de Nantes, 85, rue Saint-Jacques, 44093 Nantes cedex 1, France c Service de médecine interne, Hôtel-Dieu, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes cedex 1, France b
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le 30 janvier 2013 Mots clés : Glucocorticoïdes Effets secondaires psychiatriques Psychose stéroïdienne Troubles affectifs
r é s u m é Utilisée depuis des décennies, la corticothérapie orale peut s’accompagner d’effets secondaires psychiatriques. L’objectif de cet article est d’en préciser l’incidence, la nature et les facteurs de risque de survenue. La stratégie thérapeutique à visée préventive et curative est aussi discutée. Une revue de la littérature a été réalisée à partir de la base de données PubMed. Seules les études de niveau de preuve élevée ont été retenues et les résultats discutés. Les manifestations psychiatriques cortico-induites sont d’intensité variable, allant de simples manifestations d’imprégnation (réduction du temps de sommeil et humeur euphorique) à des épisodes psychotiques aigus, où prédomine une symptomatologie thymique : hypomanie et manie semblent plus précoces à apparaître, puis les états mixtes et dépressifs. Une note confusionnelle et un risque suicidaire accru peuvent aussi être observés. L’incidence des troubles psychiatriques sévères cortico-induits est très dépendante de la dose administrée. Les seuls facteurs de risque individualisés sont une posologie élevée de corticoïdes supérieure à 40 mg/j d’équivalent prednisone et des antécédents psychiatriques sous corticoïdes. Des posologies progressives et une vigilance accrue en cas d’antécédent psychiatrique sont à recommander. La prescription à visée curative d’un antipsychotique de deuxième génération, comme l’olanzapine, est actuellement proposée lorsque la diminution des posologies de corticoïdes ne suffit pas. Les limites méthodologiques des travaux disponibles ont été soulignées et justifient des études prospectives reposant sur une collaboration étroite entre internistes et psychiatres de liaison. © 2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Glucocorticoid Psychiatric side-effects Steroid psychosis Affective disorders
Oral glucocorticoids have been used for several decades and psychiatric side-effects may occur. This review will discuss relevant data of the clinical specificities, the incidence, the risk factors for the occurrence of these episodes and the preventive and curative medications of these episodes. We performed a literature review by using PubMed database. We selected and discussed articles and studies with high standard of evidence. The occurrence of psychiatric symptoms is quite frequent. The varying intensity of clinical features ranges from minor signs (impregnation) to acute psychotic episodes which may occur from 5 to 30% of patients. Affective symptoms or disorders are the most prominent clinical features. Delirium may occur and suicidal risk could be increased. The significant predictive factors are prednisone dosage more than 40 mg/day, particularly weight-based dosage, and a history of psychiatric disorders. When a reduced dosage of glucocorticoids is not sufficient to control the symptomatology, curative medication is mainly based on atypical antipsychotics such as olanzapine. Studies about neuropsychiatric complications of glucocorticoids present various and heterogeneous results. Further prospective clinical
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Ricoux). 0248-8663/$ – see front matter © 2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2012.12.011
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studies should be based on a close cooperation between physicians and consultation liaison psychiatrists. This collaboration is required for an optimized management of the patient who receive glucocorticoids. © 2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction
2.2. Modalités d’inclusion des articles
L’hypersécrétion de glucocorticoïdes, observée dans le syndrome de Cushing, s’accompagne de troubles du sommeil, de manifestations thymiques, surtout dépressives et de troubles cognitifs [1]. Inversement, un dysfonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) a été suspecté dans les années 1960 dans les états dépressifs de nature plutôt endogène. Le test de Carroll consistait à réaliser un test de freination de l’axe HHS par la dexaméthasone, avec l’hypothèse d’un échappement précoce observé à la douzième heure en cas de dépression endogène [2]. Cette recherche de marqueurs en psychiatrie biologique n’est plus guère d’actualité, sans néanmoins rendre caduques les liens complexes entre hormones et troubles psychiatriques. En effet, dès les années 1950, des observations de psychoses ou de suicide induits par les glucocorticoïdes sont rapportées dans la littérature. Delay et al. [3] insistent sur la survenue de troubles psychiatriques sévères à côté des modifications habituelles du psychisme induites par les corticoïdes. À partir de dix cas personnels, les auteurs décrivent des tableaux psychotiques, d’installation aiguë ou subaiguë, avec des symptômes prodromiques peu spécifiques : anxiété, insomnie, agressivité, etc. Le polymorphisme symptomatique avec participation thymique et confusionnelle fait évoquer les psychoses puerpérales, y compris avec raptus anxieux et suicidaire. Au cours des 60 dernières années, la corticothérapie orale a été largement utilisée en médecine interne mais également en rhumatologie, pneumologie, dermatologie et cancérologie. La description des effets secondaires systémiques, tels que le diabète, l’ostéoporose, les infections, le glaucome et la cataracte, est bien documentée alors que les effets de ces traitements sur le système nerveux central restent mal connus. Les données à notre disposition sont aujourd’hui de deux types :
Les articles ne concernant pas les adultes ont été exclus. Seules les études semblant remplir les critères de grade A et B des recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS) ont été retenues. La plupart des articles finalement inclus correspondaient à des études prospectives, des revues de la littérature et quelques études transversales contrôlées.
• de rares études quantitatives, prospectives ou rétrospectives, appréciant en population générale la fréquence et la nature des troubles psychiques ou psychiatriques induits par la corticothérapie. Leurs critères diagnostiques sont, en règle, sommaires ; • des études de cas, qualitativement plus précises.
Quatre aspects des troubles psychiatriques cortico-induits seront successivement abordés : leur clinique, des signes mineurs aux troubles graves, leur prévalence, leurs facteurs de risque de survenue, les traitements préventifs et curatifs.
2. Méthodologie générale 2.1. Modalités de sélection des articles La recherche bibliographique a été effectuée en consultant la base de données PubMed de 1940 à 2012 en sélectionnant les articles en anglais ou en franc¸ais à l’aide des mots clés suivants : hypomania/hypomanie, psychiatric side-effects/effets secondaires psychiatriques, corticoïdes, corticostéroïdes, steroids, glucocorticoïdes, steroid psychosis/psychose stéroïdienne, affective disorder/trouble affectif, bipolar disorder/trouble bipolaire.
2.3. Résultats généraux de la recherche bibliographique De cette recherche sont ressortis 88 articles dont 25 études prospectives, huit études rétrospectives, 21 revues de la littérature et 34 études de cas. Les Tableaux 1 et 2 présentent une synthèse des études les plus pertinentes, en répertoriant pour chaque étude les données suivantes : méthode, pathologie organique concernée, nombre de sujets inclus, durée de l’étude, molécule et posologie des corticoïdes, prévalence et type de troubles psychiatriques, facteur de risque recherché et significatif, intérêts et limites méthodologiques de l’étude.
2.4. Limites méthodologiques des études Les méthodes d’évaluation standardisées se réfèrent à un système de classification des troubles psychiatriques très dépendant de l’époque concernée. Certaines études se limitent à la recherche de symptômes, d’autres à l’individualisation de pathologies caractérisées (MINI, DSM-IV). La population étudiée est souvent hétérogène (âge, sexe, pathologies traitées) avec des critères d’inclusion et d’exclusion peu clairs. La taille de l’échantillon est bien souvent trop faible pour obtenir des résultats significatifs et une puissance statistique suffisante. Les patients présentant des antécédents psychiatriques sont parfois exclus de l’étude alors que l’administration de traitements psychotropes, tels que des antidépresseurs, des anxiolytiques, des hypnotiques, ne constituent pas des critères d’exclusion. La sévérité de la pathologie somatique diffère selon les études. Or, les mécanismes psychiques adaptatifs pour faire face à la maladie ne sont que rarement évalués et différenciés de certains troubles psychiatriques caractérisés ou troubles psychocomportementaux du registre pathologique. Les corticoïdes sont utilisés avec des schémas thérapeutiques différents selon la pathologie, l’époque ou l’expérience du clinicien. Différents modes d’administration du traitement peuvent se succéder (intraveineux, prise orale) à des doses différentes qui ne sont que rarement corrélées au poids du patient. Enfin, l’évaluation des troubles psychiatriques induits par la corticothérapie est variablement un objectif principal ou secondaire de l’étude. Il en est de même des articles étudiant les mesures thérapeutiques préventives ou curatives, qui ont souvent un caractère expérimental ou sont de simples cas rapportés, sans faire appel à un comparatif validé dans la pathologie la plus souvent observée, à savoir des accès maniaques ou dépressifs : sels de lithium ou anticomitiaux pour ne citer que les plus connus.
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Tableau 1 Études épidémiologiques et cliniques en population générale avec ou sans corticoïdes. Étude
Méthode
Pathologies traitées
Nombre de patients traités
Durée d’étude
Corticoïdes prescrits
Symptômes et troubles psychiatriques observés (critères diagnostiques)
Facteurs de risque recherchés et significatifs
Intérêts et limites
Fardet et al., 2012 [9]
Étude de cohorte, prospective
Mixte
372 696
18 ans
Mixtes
Suicide et tentative de suicide × 6,89 Dépression (ou simple tristesse) × 1,83 Confusion ou simple désorientation × 5,14 Manie × 4,35 Trouble panique × 1,45
Oui Posologie élevée, antécédent psychiatrique, antécédent de trouble psychiatrique cortico-induit
Très large population, mais évaluation psychiatrique sommaire
Patten et al., 2000 [25]
Étude transversale de cohorte, recherche de prévalence d’épisode dépressif uniquement
Non décrite
70 538 dont 815 traités par corticoïdes
12 mois
Mixte, en majorité sous prednisone (77,3 %)
Prévalence de 4,2 % dans l’année. 11,1 % des patients traités par corticoïdes Association significative entre épisode dépressif et corticothérapie quels que soient le sexe, l’âge ou l’état de santé perc¸u par le patient
Non
Risque d’épisode dépressif caractérisé multiplié par 3, mais les autres pathologies psychiatriques ne sont pas recherchées et les posologies de corticoïdes sont non précisées
3. Troubles psychiatriques cortico-induits 3.1. Définition des troubles Dès 1952, Rome et Braceland [4] définissaient à partir de 20 cas traités quatre niveaux de réponse psychiatrique à un traitement par corticoïdes : • le niveau 1 correspondait à un sentiment de bien-être psychique avec meilleure concentration et clarté de la pensée alors que le stade 2 incluait une insomnie et une activité motrice accrue. Ces deux stades concernaient 60 % des patients ; • le niveau 3 touchait 25 à 30 % des malades avec anxiété sévère et variations thymiques ; • le niveau 4 concernait 5 % des patients avec de grandes variations de l’humeur et des manifestations délirantes. La définition de trouble psychiatrique induit par la corticothérapie orale actuellement la plus utilisée est celle-ci : apparition dans les huit semaines après introduction ou augmentation des corticoïdes puis résolution des symptômes après diminution des corticoïdes sans l’adjonction d’un agent immunosuppresseur. Le DSM-IV-TR individualise plusieurs troubles induits par une substance dont la plupart sont susceptibles d’être observés sous corticoïdes : confusion, trouble psychotique, troubles de l’humeur (hypomanie, manie, état mixte, trouble dépressif) et troubles anxieux. La très récente revue de littérature de Dubovsky et al. [5] souligne l’inadéquation du terme de psychose stéroïdienne, plus centrée sur la dimension délirante que thymique des troubles neuropsychiatriques cortico-induits. 3.2. Nature des troubles 3.2.1. Les effets psychiatriques mineurs Leur survenue fréquente pouvant toucher jusqu’à 75 % des sujets traités est soulignée depuis longtemps [6]. Ces données ont été réactualisées plus récemment avec une fréquence d’au moins 50 % [7]. Ce sont des signes discrets d’excitation mentale : disparition de la sensation de fatigue, sentiment subjectif de facilitation
intellectuelle, débit de paroles accéléré et réduction du temps de sommeil, bien toléré. Les examens psychométriques pratiqués objectivent une légère baisse de l’efficience intellectuelle [6]. Ces symptômes sont observés chez les patients traités par corticoïdes, mais aussi chez des sujets sains [8]. 3.2.2. Les symptômes d’alarme Des symptômes d’alarme ont été pressentis : apparition de manifestations anxieuses et/ou dépressives, incluant le risque suicidaire ou de symptômes confusionnels discrets ; aggravation des signes d’imprégnation de la lignée maniaque. Leur observation est trop inconstante pour être retenue aujourd’hui. 3.2.3. Les troubles graves Volontiers polymorphes, les troubles rapportés sont d’abord des troubles de l’humeur à type d’(hypo-) manie peu après l’introduction de la corticothérapie, et d’état dépressif caractérisé lors de corticothérapies plus prolongées ou répétées. L’irritabilité pourrait être un critère pertinent prémonitoire d’une mixité de l’humeur. L’apparition d’un trouble psychotique, à type de bouffée délirante aiguë, est possible avec le polymorphisme des thèmes et des mécanismes qui la caractérise. À partir des données d’une cohorte de 372 696 patients sous corticothérapie suivis en médecine générale en Grande-Bretagne sur 18 ans, Fardet et al. [9] observent un risque sept fois plus élevé de conduites suicidaires ou de suicides comparativement à la population générale : 19 suicides et 90 tentatives de suicide. De plus, cette étude très contributive est la première à isoler l’influence possible du sexe et de l’âge du malade sous corticoïde : risque accru de symptômes confusionnels chez la personne âgée, alors que les patients plus jeunes auraient un plus grand risque de suicide. Les femmes souffriraient davantage d’épisodes dépressifs, les hommes d’épisodes maniaques. Le risque suicidaire semble tantôt en lien avec l’anxiété et l’humeur dépressive, tantôt en lien avec l’instabilité thymique ou la dimension confuso-délirante. Son imprévisibilité est soulignée en raison de sa brutalité de survenue.
296
Tableau 2 Études comprenant des effectifs restreints et recevant des corticoïdes. Méthode
Pathologies traitées
Nombre de patients
Durée d’étude
Corticoïdes prescrits
Symptômes et troubles psychiatriques observés (critères diagnostiques)
Facteurs de risque recherchés et significatifs
Intérêts et limites
Fardet, 2005 [7]
Étude de cohorte multicentrique
Mixtes
88
3 mois
Prednisone 54 mg/j (début) et 31 mg/j à 3 mois
Oui Âge, sexe, et dose cumulée sont non significatifs
Description symptomatique des effets secondaires sans critère diagnostique d’un trouble psychiatrique précisé Population âgée Pas de groupe témoin
Naber et al., 1995 [12]
Étude prospective non contrôlée
Uvéite, rétinite sans maladie systémique
50
8j
Méthylprednisolone ou fluocortolone 148 mg/j d’équivalent prednisone au départ, 75 mg/j à j8 Traitement oral ou intraveineux si dose > 150 mg/j
Incidence estimée des symptômes psychiatriques 54 % insomnie 53 % de symptômes psychiatriques cumulés 25 % irritabilité 11 % anxiété/dépression 13 % euphorie/hyperactivité 4 % épisode maniaque 6 % de patients hospitalisés en psychiatrie pour épisode dépressif sévère avec idées suicidaires ou épisodes maniaques 36 % de trouble organique de l’humeur d’après le DSM-IIIR 26 % manie 10 % dépression
Non
Incidence élevée de trouble psychiatrique grave à fortes posologies de corticoïdes Classification ancienne Pas de groupe témoin
Nishimura et al., 2008 [13]
Étude d’incidence, non randomisée, non aveugle
Lupus
155 patients 161 poussées
8 semaines
Prednisolone 50,8 mg/j, soit 0,98 mg/kg/j 30 % de patients sous méthylprednisolone intraveineux en début de traitement, 0,5 g/j pendant 3 jours dans 20 épisodes et 1 g/j pendant 3 j dans 28 épisodes
14 troubles psychiatriques d’après le DSM-IV, soit 10,1 % des 139 épisodes chez 135 patients Trouble de l’humeur 93 % (épisode dépressif majeur 14 %, mixte 14 %, maniaque 64 %) Trouble psychotique 7 %. Délai d’apparition de 12,5 j en moyenne
Oui Rupture de la barrière hématoméningée et taux sérique bas de complément sont des facteurs de risque indépendants Pas de lien de causalité retrouvé
Critères d’évaluation psychiatrique précisés Données incomplètes pour la recherche des facteurs de risque
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Étude
Tableau 2 (Suite) Méthode
Pathologies traitées
Nombre de patients
Durée d’étude
Corticoïdes prescrits
Symptômes et troubles psychiatriques observés (critères diagnostiques)
Facteurs de risque recherchés et significatifs
Intérêts et limites
Brown et al., 2002 [14]
Étude prospective de recherche de signes précoces d’imprégnation
Asthme
32 patients à 4 jours, dont 23 jusqu’à 10 j
7 j en moyenne
Prednisone pendant 7 j entre 36,9 mg/j et 41,9 mg/j
Évaluation symptomatique sans épisode caractérisé selon le DSM-IV De 3 à 7 j : augmentation significative à l’YMRS À 10 j : YMRS similaire au début de traitement, diminution significative au HRSD
Oui Pas de variable démographique significative Association significative entre antécédent de corticothérapie, augmentation du score YMRS et réduction du score HRSD
Faible incidence de troubles psychiatriques à court terme, mais prédominance de symptômes hypomaniaques Autres traitements psychotropes associés et perdus de vue limitant l’interprétation des données
Hall et al., 1979 [15]
Étude descriptive sur des cas de psychose stéroïdienne
Pathologies auto-immunes diverses (pas de critère de sélection)
14
0 (instant t)
Différentes molécules Équivalent prednisone en moyenne 48 mg/j
Apparition moyenne : 6 j après instauration de corticoïdes Polymorphisme de la psychose stéroïdienne
Oui Pas de résultat significatif
Recherche de profils différents de psychoses stéroïdiennes Évaluation psychiatrique non standardisée
Bolanos et al., 2004 [16]
Étude transversale contrôlée
Asthme Rhumatisme
20 patients, 14 témoins
Durée moyenne de corticothérapie de 11 ans
Prednisone > 7,5 mg/j depuis 6 mois Moyenne 19 mg/j
Non
Étude des effets indésirables lors de corticothérapies prolongées Dose peu élevée Sévérité de la pathologie somatique non prise en compte
Baybay et al., 2011 [26]
Prospective longitudinale
Dermatoses chroniques
54
12 mois
Prednisone de 0,5 à 2 mg/kg/j
Oui Posologie > 1 mg/kg/j antécédents psychiatriques
Critères d’évaluation psychiatrique précisés Prévalence élevée des troubles psychiatriques sous corticoïdes en lien avec une dose d’attaque importante
Chau et al., 2003 [27]
Étude d’incidence de psychose stéroïdienne ou d’état maniaque
Lupus
92 et 126 cures de corticothérapie
8 semaines
Prednisone Moyenne de 38,8 mg/j et 0,62 mg/kg/j
20 % de troubles de l’humeur induits par les corticoïdes d’après les critères du DSM-IV Intensité dépressive significativement plus élevée au HRSD mais pas de différence significative à l’YMRS par rapport au groupe témoin 31 % de troubles psychiatriques au MINI à 1 mois 20 % de troubles dépressifs 17 % de symptômes anxieux ou troubles paniques 2 % d’hypomanie 2 % de troubles psychotiques 6 % de trouble psychiatrique selon le DSM-IV 3 % manie 3 % psychose
Oui Hypoalbuminémie
Apparition de troubles psychiatriques sévères malgré les doses peu élevées de corticoïdes
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Étude
297
Méthode
Pathologies traitées
Nombre de patients
Durée d’étude
Corticoïdes prescrits
Symptômes et troubles psychiatriques observés (critères diagnostiques)
Facteurs de risque recherchés et significatifs
Intérêts et limites
Wolkowitz et al., 1990 [28]
Recherche d’incidence de symptômes psychiatrique chez des volontaires sains en double insu
Volontaires sains
12
3 j d’hospitalisation sans traitement puis 5 j de placebo, 5 j de prednisone, 7 j de placebo
Prednisone 80 mg/j
Pas de modification significative de l’humeur au BPRS. Pas de recherche de trouble caractérisé
Non
Pas de recherche de trouble psychiatrique caractérisé dans cette étude mais une évaluation de signes d’imprégnation lors d’une corticothérapie courte Recherche de corrélation avec des dosages hormonaux
Joffe et al., 1988 [29]
Étude prospective évaluant les effets d’une corticothérapie d’administration alternée sur l’état thymique et cognitif
Lupus
18 femmes
2 semaines (administration de corticoïdes alternée 1 j sur 2)
Dosage moyen prednisone de 13,9 mg/j
Non
Recherche d’une meilleure tolérance de la corticothérapie par l’administration alternée de corticoïdes, mais les posologies sont faibles et le traitement de courte durée
Minden et al., 1988 [30]
Étude descriptive de réactions hypomaniaques ou maniaques sous corticoïdes et recherche de facteurs prédictifs
Sclérose en plaques
35 sous corticoïdes sur une population étudiée de 50 patients atteints de Sclérose en plaques
Données rétrospectives à partir de l’interrogatoire et du dossier médical
ACTH et/ou prednisone Durée et posologie non documentées
Pas de différence significative entre jours sous corticoïdes et jours sans corticoïdes sur les troubles psychiatriques caractérisés (Schedule for affective Disorders and Schizophrenia, Research Diagnostic Critéria) et sur les symptômes dépressifs (BDI) Pas d’apparition de trouble caractérisé sur la période globale, mais modifications symptomatiques significatives au BDI 33 % amélioration 22 % aggravation Évaluation de l’apparition d’un trouble psychiatrique caractérisé par le Schedule for affective Disorders and Schizophrenia, Research Diagnostic Critéria 22 % hypomanie ou manie
Oui Molécule : ACTH > prednisone Dépression majeure avant et/ou après l’apparition de la sclérose en plaques Antécédents familiaux (1er degré) d’alcoolisme et/ou de dépression
Limitation majeure : recueil rétrospectif des données psychiatriques et médicamenteuses. La Sclérose en plaques présente de classiques comorbidités psychiatriques
MINI : Mini International Neuropsychiatric Interview ; DSM-IIIR : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd edition revised ; DSM-IV : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition ; HRSD : Hamilton Rating Scale of Depression ; YMRS : Young Mania Rating Scale ; BPRS : Brief Psychiatric Rating Scale ; BDI : Beck Depression Inventory.
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Étude
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Tableau 2 (Suite)
A. Ricoux et al. / La Revue de médecine interne 34 (2013) 293–302
3.3. Incidence des troubles L’apparente grande variabilité de l’incidence des troubles psychiatriques induits par les corticoïdes est sans doute en lien avec le dosage de corticoïdes administrés. Les chiffres se situent dans une fourchette très étendue, variant de 1 à 52 % selon les études et la sévérité du trouble. En effet dès 1972, le Boston Collaborative Drug Surveillance Program [10] rapporte des effets indésirables psychiatriques chez 1,3 % de patients traités avec 40 mg de prednisone ou moins, 4,6 % de patients traités de 40 à 80 mg de prednisone et 18,4 % de patients traités à des doses supérieures à 80 mg par jour de prednisone. En 1983, Lewis et Smith [11] effectuent une méta-analyse regroupant 2555 patients traités par corticoïdes dans 13 études différentes. Ils retrouvent une incidence de 5,7 % de trouble psychiatrique sévère induit, toutes posologies confondues. 3.4. Délai d’apparition Certaines études concernent des expositions aiguës à forte dose de corticoïdes. Naber et al. [12] en 1995 retrouvent un délai d’apparition court, les troubles apparaissant majoritairement au cours des trois premiers jours de traitement. Nishimura et al. [13] rapportent une moyenne d’apparition des symptômes psychiatriques de 12,5 jours (14 cas de troubles psychiatriques). En 2002, Brown et al. [14] confirment ces données avec une prédominance de symptômes maniaques dans un délai court suivant l’introduction des corticoïdes. Lewis et Smith [11] décrivent un délai d’apparition des troubles à 11,5 jours. Au total, 39 % des cas apparaissent dans la première semaine et 62 % dans les 15 jours. Hall et al. [15] rapportent que 86 % des patients présentent un trouble psychiatrique induit par les corticoïdes la semaine suivant l’introduction du traitement. D’autres études, comme celle effectuée par Bolanos et al. [16], ont repéré une prédominance de la symptomatologie dépressive à plus long terme. 3.5. Principaux facteurs de risque Onze études prospectives recherchant les facteurs de risque de développer un trouble psychiatrique induit par les corticoïdes ont été retrouvées. 3.5.1. Dosage de corticoïdes Les effets secondaires psychiatriques induits par les corticoïdes semblent dose-dépendants. Le Boston Collaborative Drug Surveillance Program [10] a étudié une population sans trouble psychiatrique avant corticothérapie. Des troubles psychiatriques sévères sont peu fréquents (1,3 %) à une dose quotidienne inférieure à 40 mg, avec une prévalence croissante selon la dose atteignant 18,4 % des patients traités par 80 mg de prednisone par jour ou plus. Nishimura et al. [13] remarquent que l’ensemble des 20 patients atteints de lupus érythémateux disséminé qui ont développé des symptômes psychiatriques (hypomanie, état mixte et dépression) ont rec¸u un dosage quotidien de prednisolone supérieur à 40 mg. Le dosage rapporté au poids du patient semblerait un facteur de risque privilégié par certains auteurs, en comparaison du dosage simplex. L’acuité du tableau clinique semble liée à l’instauration d’emblée de fortes posologies. 3.5.2. Antécédent psychiatrique 3.5.2.1. Antécédent psychiatrique non lié à la corticothérapie. Beaucoup d’études excluent les patients présentant un trouble psychiatrique actuel ou antérieur. Les auteurs plaidant pour l’usage des corticoïdes même en cas d’antécédent psychiatrique le font avec de faibles posologies, ce qui souligne à nouveau l’effet-dose [17].
299
En 2011, Cottencin et al. [17] ont étudié la personnalité et le tempérament des patients ayant souffert d’un trouble psychiatrique cortico-induit. Aucun trouble de la personnalité n’a pu être mis en avant de manière significative chez six patients. 3.5.2.2. Antécédent psychiatrique lié à une corticothérapie antérieure. En 2002, Brown et al. [14] notent de fac¸on significative une augmentation au score Young Mania Rating Scale (YMRS) et une diminution du score Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD) entre les troubles psychiatriques lors d’une première corticothérapie ou les suivantes, qu’ils ne retrouvent pas lors d’une étude ultérieure [18]. L’étude de Fardet et al. (2012) [9] est en faveur d’un risque accru de troubles psychiatriques cortico-induits lorsqu’il existe des symptômes psychiatriques sévères sous corticoïdes lors d’une corticothérapie précédente. Une reprise de corticoïdes dans ces conditions doit être effectuée avec vigilance et à posologie plus faible. 3.5.3. Le type de corticoïde Il n’y a pas d’élément significatif retrouvé, permettant d’incriminer une molécule plutôt qu’une autre. 3.5.4. Le sexe Ling et al. [19] rapportent sur l’analyse de 55 cas de troubles psychiatriques induits par les corticoïdes une prédominance féminine. Toutefois, Naber et al. [12] ne retrouvent pas de différence significative. Les femmes pourraient être plus à risque de souffrir d’épisodes dépressifs et les hommes d’épisodes maniaques [9]. Nous manquons globalement de données, notamment en raison du nombre plus élevé de femmes traitées par corticoïdes, compte tenu de pathologie à prévalence féminine comme le lupus érythémateux disséminé. 3.5.5. Maladie somatique sous-jacente Les études sont difficilement comparables lorsqu’elles incluent des pathologies organiques aux caractéristiques différentes, notamment en termes de sévérité, de chronicité, de pronostic. De plus, certaines pathologies comme le lupus érythémateux disséminé peuvent entraîner une atteinte du système nerveux central et il est alors difficile de différencier les troubles psychiatriques imputables à la maladie ou au traitement de celle-ci. 3.5.6. Lésion de la barrière hématoméningée En 2007, Nishimura et al. [13] observent que chez le patient atteint d’un lupus érythémateux disséminé, une lésion de la barrière hématoméningée pourrait être associée à des troubles du comportement induits par les corticoïdes. Toutefois, un lien de causalité n’a pas été établi et ces données doivent être confirmées par des études ultérieures.
4. Traitement des troubles psychiatriques cortico-induits 4.1. Traitement préventif des troubles psychiatriques cortico-induits Cinq études prospectives à visée préventive des troubles psychiatriques induits par les corticoïdes ont été retrouvées (Tableau 3). Conduites par la même équipe, elles cherchent à démontrer l’action de molécules à potentialité thymorégulatrice ou procognitive. Leurs limites méthodologiques sont principalement le petit nombre de malades, les traitements psychotropes associés et la brève durée de traitement.
300
Tableau 3 Essais thérapeutiques à visée préventive des troubles psychiatriques cortico-induits. Méthode
Pathologie traitée
n
Durée
Corticoïdes
Traitement préventif
Résultats
Limites
Brown et al., 2003 [31]
Étude prospective non contrôlée, non randomisée
5
12 semaines
Prednisone Moyenne de 19,8 mg/j
Lamotrigine Moyenne de 340 mg/j
Pas de modification significative de l’humeur
Traitements psychotropes, taille d’échantillon
Brown et al., 2005 [32]
Randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo
Asthme, polyarthrite rhumatoïde, dermatomyosite Maladie pulmonaire (asthme) ou rhumatologique
39 (22 + 17)
7j
Prednisone 40 mg/j en moyenne en baseline
Phénytoïne 300 mg/j
Phénytoïne significativement efficace sur les symptômes maniaques sur score ACT
Traitements associés Corticothérapie inhalée Durée courte, petit échantillon Auto-questionnaire Pas de corrélation entre ACT et YMRS Pas de diagnostic thymique basal Dosage phénytoïne infrathérapeutique ATCD de prise de corticoïdes Pas de contrôle des changements des symptômes somatiques
Brown et al., 2007 [33]
Randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo
Asthme
24 (12 + 12)
5j
Brown et al., 2008 [34]
Étude croisée en double insu contre placebo
Transplantation rénale Rhumatisme Pathologie neuromusculaire
20
20 semaines
Prednisone > 5 mg/j depuis > 3 mois
Mémantine 5–10 mg/j
Pas de différence significative
Taille de l’échantillon Courte durée du traitement par memantine
Brown et al., 2010 [35]
Randomisé, double insu, contre placebo
Asthme rhinite allergique
30
7j
Prednisone : de 38,6 à 45,7 mg/j
Acétaminophène 4000 mg/j
Amélioration significative de la thymie au HRSD, mais pas de différence significative entre les 2 groupes Pas de modification de l’YMRS
Moyenne initiale plutôt dépressive Petit échantillon Traitements psychotropes associés
Courte durée du traitement par prednisone et à posologie décroissante
Lévétiracétam 1500 mg/j vs placebo
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Étude
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4.2. Traitement curatif des troubles psychiatriques cortico-induits
Déclaration d’intérêts
L’effet dose-déterminant des corticoïdes dans la survenue des troubles psychiatriques graves fait préconiser comme première mesure thérapeutique la réduction de la posologie des corticoïdes et de la durée d’administration [5]. Cependant, la corticothérapie doit parfois être maintenue au long cours et l’adjonction d’un traitement psychotrope peut s’avérer indispensable. La seule étude prospective retrouvée a été menée par Brown et al. en 2004 [20]. Cet essai en ouvert porte sur 12 patients ambulatoires, traités par prednisone au long cours (45,5 mois) et présentant des symptômes maniaques ou mixtes, induits par les corticoïdes. Cinq semaines de traitement par olanzapine à la dose moyenne de 9 mg/j permettent une amélioration significative aux échelles YMRS, HRSD et Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Cette étude confirme l’expérience des cliniciens malgré ses limites : patients ambulatoires, posologie moyenne faible de prednisone (14 mg/j), etc. Dans leur étude rétrospective, Falk et al. [21] en 1979 ont constaté qu’aucun des 27 patients traités par lithium n’a développé de trouble de l’humeur sévère, alors que six des 44 patients non traités par lithium ont présenté des symptômes maniaques ou dépressifs avec symptômes psychotiques. Cet intérêt du lithium n’a pas été confirmé. Des cas isolés de réponse à d’autres antipsychotiques comme la rispéridone, la quétiapine ou à d’autres psychotropes comme l’acide valproïque, la carbamazépine, la gabapentine, ou le clonazépam sont aussi rapportés [5]. À propos des antidépresseurs, Hall et al. [22] ont décrit quatre cas d’aggravation symptomatique lors de l’administration de tricycliques chez des patients sous corticothérapie présentant des symptômes dépressifs : état mixte, agitation, voire confusion délirante. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (sertraline, fluoxétine) ou les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (venlafaxine) seraient, en revanche, susceptibles d’agir favorablement sur les symptômes dépressifs induits par les corticoïdes, même si la survenue de symptômes à type d’état mixte ne peut être exclue [23,24].
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
5. Conclusion La corticothérapie orale est prescrite dans des indications variées regroupant un nombre important de spécialités médicales, pour des patients tantôt hospitalisés, tantôt traités en ambulatoire. Les effets secondaires neuropsychiatriques des corticoïdes s’observent quelle que soit la pathologie traitée et concernent donc toutes les spécialités médicales. Les manifestations mineures à type d’insomnie et d’humeur joyeuse sont observées chez au moins la moitié des sujets traités, sans valeur prédictive des troubles graves, très dépendants de la posologie de corticoïde administré et à un moindre degré du terrain : âge, sexe et antécédent psychiatrique, cortico-induit ou pas. Ils apparaissent le plus souvent précocement (une à quatre semaines de traitement) et ce sont surtout des accès (hypo-) maniaques, dépressifs ou mixtes, parfois confuso-délirants. L’existence indéniable d’un risque de suicide reste mal élucidée. De nouvelles études sont nécessaires pour mieux caractériser ces troubles et développer des stratégies de prévention. La recherche systématique des facteurs de risque et une instauration, si possible, de posologies progressives de corticoïdes sont à préconiser. Une collaboration étroite entre somaticiens et psychiatres de liaison apparaît indispensable dans toutes les étapes de la prise en charge des patients bénéficiant d’une corticothérapie. Faute de traitement préventif spécifique validé, le choix du traitement curatif par antipsychotique, type olanzapine, est à privilégier si un trouble grave survient.
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