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Tumeurs des ébauches sympathiques: Acides et alcools phénoliques dans le sang
CLINICA CHIMICA ACTA
20
TU~EURS
DES I%AUCHES
SY~PATHIQUES
ACIDES ET ALCOOLS PHI?NOLIQUES
C. BOHUON.
:
DANS LE SANG
E. COMOY ET A. AMAR-COSTESEC
Unit& de Riologie Ex$&imelatale, fnstitztt Gustave Roussy,
Villejuif (France)
(Re$u le 2 octobre, 1965f
SUMMARY
Neural
Crest Turnours.
Phenolic
Alcohols
and Acids
in Blood
The authors give some results on phenolic alcohols and acids, metabolites of catecholamines, found in the blood of patients with neural crest tumours. The! discuss the technique of measuring these products in blood; the results in some neuroblastomas suggest a transformation of 3-methox~-4-hydroxyphen~lethyleneglycol (MHPG) into 3-methoxy-4-hydroxymandelic acid (VMA) in some extra-tumoral tissues.
Depuis quelques anrkes, de grands progres ont CtC realises dans nos connaissances sur les metabolites des cat(?cholamines* retrouves dans les urines d’enfants atteints de tumeurs des Cbauches sympathiques 1- 2. Mais aucun travail, a notre connaissance, n’avait et& entrepris sur la recherche et dventuellement le dosage de ces metabolites dans le sang. L’on sait deja que, dans les neuroblastomes en culture, on peut mettre en evidence la formation de MHPG lorsqu’on y ajoute de la NA tritiCe3. Rappelons egalement le travail oh La Brosse avait observe que du [3H]-MHPG inject4 par voie veineuse a un enfant atteint d’une tumeur nerveuse Ctait transform& en [3H]-VMA4. L’objectif de ce travail etait done surtout de rechercher et meme Cventuellement de doser le MHPG, dans le sang d’enfants ayant un sympathome. Dans le meme temps, nous avons pu analyser le sang de 3 malades porteurs d’un pheochromocytome. Nous voulons rapporter dans ce travail nos premiers rksultats, qui permettent de mieux poser le probleme de la secretion tumorale. Ces resultats ont permis de mettre en evidence dans le sang de ces malades l’acide vanillylmandelique (VMA), le methoxy-3 hydroxy-4 phenyl&hylene glycol (MHPG), des conjugues de ce glycol et l’acide homovanillique (HVA). * Les abrCviations utilisPes sont les suivantes: VMA: acide mgthoxy-3 hydroxy-4 mandklique; HVA : acide mkthoxy-j hydroxy-4 ph6nylacCtique; MHPG : mdthoxy-3 hydroxy-4 phCnylCthyl6neglycol; NA : noradrknaline. Clin. Chim.
Acta,
14 (1966)
lo-z3
TUMEURS
MATkRIEL
DES BBAUCHES
UTILISk DANS
21
SYMPATHIQUES
CE TRAVAIL
Le sang provenait d’enfants atteints de neuroblastomes confirm&; il a CtC recueilli sur heparine s&he (sauf dans un cas) ; le sang de malades atteints de tumeurs diverses d’origine non nerveuse et servant de controle a Cte egalement analyse. Nous avons analysi: la quantite totale de sang prelevee (le volume de sang a varie de IO 8. 30 ml selon les cas CtudiCs). Dans un cas nous avons utilise le sang recueilli dans l’aspirateur lors de l’ablation chirurgicale. MkTHODE 20 ml de sang total sont precipites par IOO ml d’ethanol a 96%. Centrifuger, &vaporer la solution alcoolique. Reprendre le residu par 20 ml d’eau a pH 7 et a 50”. Extraire cette solution aqueuse par IOO, puis 2 fois 200 ml d’ether de p&role. Ces solu-
tions &h&es, qui eliminent une grande partie des lipides sanguins, ne sont pas conservees. La solution aqueuse est alors extraite par 3 fois 60 ml d’adtate d’ethyle sature d’eau qui sont evapores (Fraction A). La solution aqueuse restante est ajustee a pH 2 et extraite par 3 fois 60 ml d’acetate d’ethyle qui sont Cvapores (Fraction B). La solution aqueuse est alors ajustee a pH 5.2, additionnee de 6 ml de tampon acetate Na pH 5.2, puis incubee pendant 16 h avec 0.2 ml de sue d’Helix pomatia*. Aprb ajustage a pH 7. on realise une triple extraction par l’adtate d’ethyle (3 fois go ml) qui est evapore (Fraction C). acetate
Chaque residu d’evaporation (A, B, C) est redissous dans gml d’un melange on d’ethyle (I partie) + methanol (I partie), qui sont CvaporCs sous un courant
d’azote dans un tube conique. On reprend alors par 250 ~1 du melange d’ethyle (I partie) + methanol (I partie). Pour les fractions A et C, un premier spot de IOO ,ul et un deuxibme
acetate spot de
100 ~1 avec
5 pug de MHPG sont deposes sur du papier Whatmann 3 MM. Sur le m&me papier, on depose des quantites croissantes de MHPG pour realiser une gamme allant de I 2 IO ,ug. Pour la fraction B les surcharges et la gamme sont faites avec le VMA ou le HVA. La chromatographie ascendante est faite dans tous les cas dans le systeme isopropanol-eau-ammoniaque (80 : 18 :2) durant 18 h5. RfiSULTATS-DISCUSSION
Le Tableau blastomes.
I resume
les resultats
obtenus
chez 7 enfants
atteints
de neuro-
Deux analyses (enfants VEN.. . . . . et EST . . . . . .) ont pu etre faites a 2 periodes differentes de la maladie. On peut remarquer que sur 7 cas, nous avons trouvi: la presence dans le sang de MHPG libre et combine dans 4 cas, la presence de VMA dans 4 cas, la presence de 1’HVA dans 6 cas. Par contre, sur 3 cas de pheochramocytomes, nous n’avons pu mettre en evidence que dans un seul cas la presence de MHPG et des acides phenoliques. Valeur de la mtfthode La mirthode
retenue
* Produit fourni par l’hdustrie
au tours Biologique
de ce travail,
pour l’extraction
des acides
et
Franyaise S.A. Clin. Chim. Acta,
14 (1966) 20-23
22 TABLEAU MHPG
C. BOKUON
et al.
I
LIBRE
ET CONJUGUh,
VMA
ET
HVA
DANS
LE SANG
ET LES URINES
DES
MALADES ---
Cas No.
Malade
Age
Sang P&e d’essai
Urines MHPG iibre
conjug&
4
+ + -i-
+ + Jr
3
+
-t +
--
VMA
HVA
MHPG
VMA
HVA ,wlw de rugiw de wusimg de crktinine dalinine da&nine
+-t--t ++ +
+ +
198
384 172 ‘3
401 109 88
185 265 240
307 185 330
Neuroblastomes I 2 3
5” 6
s7 9
am 20 ans 23 2 ans 25 4 jours 25 6 ans 22 6 am 16 7 ans + 10 7 ans fr 12 6 ans 20
MAT...... M.PUC . . . HEB..... HOY * . . . . EST . . . . .(I) EST .::::I’; VEN VEN . . ..(Z. MAG . . . . .
0 ++
+
++
0 0 0
0
27 I.5
0
E ++ 0
traces + + -I-
traces +
O
:
0
0
i-+
0
0
+
-I-
non fait 81 54 3 5 6
10
6 12
IIB
71 123
Ph~ochyo~ocyta~~s IO II I2
NXS...... PEL . . . . . GASC ., . .
40ans 34ans 26ans
20
+
i
i-
20
0
0
traces
traces 0
30
0
traces
0
0
9 2 3
18 4 18
<5 <5 <5 -.._I__
alcools phenoliques, r&&e de nombreuses experiences realisees en ajoutant des surcharges a des melanges de sangs normaux. La recuperation du MHPG ajoute est d’environ 50%. La recuperation est a peu pres identique pour le VMA et L’HVA. Cette methode n’aboutit pas & des extraits purs, en particulier l’extrait A contient encore des substances (lipides) ralentissant la migration chromatographique. L’addition systematique d’une surcharge, a la moitie de l’extrait obtenu, permet d’eviter toute ambigulte dans l’identification chromatographique d’un spot. Des sangs provenant d’individus sains, ou atteints de tumeurs d’origines diff&entes, ne nous ont pas permis de mettre en evidence de MHPG ou de VMA. Seules de t&s faibles quantites d’HVA ont pu &tre dkcelees. Estimation semi-quantitative Dans plusieurs cas, nous avons pu, par Clution des spots chromatographiques, estimer la quantitb d’acides et alcools phenoliques dans le sang. Les valeurs trouvees se situent dans les cas positifs entre IOO B 2000 ,ug par litre de sang. Ainsi dans le cas I, nous avons pu retrouver : 2000 pg de MHPG total (environ la moitie &ant conjuguee), 100 pg de VMA et 200 ,ug de HVA. Dans le cas 5, on a estime le MHPG total a 800 ,ug, le VMA Q 400 ,ug et 1’HVA a 200 ,ug. Ces estimations bien que semi-quantitatives permettent cependant de conclure que la quantite de MHPG est superieure a celle du VMA dans 5 cas. 11existe m&me un cas (No. 4) ou seul le MHPG est present en quantit& dosables (# 400 pug).Dans notre serie Cgalement, on peut remarquer 2 malades oti seul le HVA peut &tre dCcelC en quantites voisines de 200 a 400 ,ug/litre. Comfiaraison des tazlx sanguilzs et wircaires Les resultats obtenus dans le sang devaient etre compares a ceux trouves dans les urines des n&mes malades k des pk-iodes voisines. On peut tout de suite remarquer a la lecture du Tableau I qu’il n’existe pas de parallblisme entre les taux sanguins et urinaires. Alors que dans les urines, le VMA est toujours superieur (sauf cas No. 3) Clin. Chim. Acta,
14
(1966) 20-23
TUMEURS
23
DES~BAUCHESSYMPATHIQUES
au MHPG, dans le sang, an constate l’inverse. Cette comparaison des rapports VMA~~HP~ dans le sang et dans l’urine permet certaines hypotheses: _ on peut ainsi supposer qu’au moins certaines tumeurs secretent du MHPG, qui est ensuite transform4 en VMA dans un tissu extratumoral (rein, foie); - on peut Cgalement penser que ces variations dans les rapports VMA/MHPG tiennent B des facteurs rCnaux ~transfo~ations au niveau du rein, difference impor*ante dans les clearances, etc.). Des etudes faites avec les tumeurs elks-m&mes, ou les clearances avec les molecules marquees permettront d’interpreter ces observations.
Dans le sang, nous avons trouve une proportion importante (environ l/%ou les */J du MHPG sous forme conjuguee. On peut d’aillenrs se demander si le MHPG libre observit ne provient pas d’une hydrolyse au tours des manip~ati~ns permettant d’obtenir I’extractum A. 11 est done possible d’envisager le MHPG conjugue comme un produit de secretion de la tumeur. Cependant, quelques dosages effectues sur des tumeurs sympathiques (differentes de celles retenues dans ce travail) nous ont montre du MHPG libre. Les tumeurs Ctudiees avaient 6th conservees, it est vrai, pendant plusieurs mois B -zoo, et nous ne considerons pas ces resultats comme certains. En faveur, au contraire, de la s&c&ion du MHPG a Y&tat conjugue, il faut remarquer l’analogie avec le sulfate de dehydro-Cpiandrosterone et rappder egalement les travaux r¢s de La Brosse et ~011.~qui ont mis en evidence la presence de sulfate conjugase dans les tissus neuroblastiques. Le probleme est done pose et des etudes sont actuellement en cows pour etudier la forme du MHPG sanguin (libre, sulfo, glycuro-conjugue). De m&me, dans les prochaines tumeurs dont nous pourrons disposer, nous nous proposons de rechereher la forme sous laquelle se trouve le MHPG.
Les auteurs Ctudient les alcools et acides phknoliques sanguins, metabolites des catecholamines, chez les malades porteurs de tumeurs des ebauches sympathiques. 11s decrivent et discutent la technique semi-quantitative retenue pour cette etude. Les valeurs qu’ils ont observkes suggltrent que pour certains neuroblastomes, il existe une transfo~ation extra-tumorale de mCthoxy-3 hydroxy-4 ph~nyl~thyl~ne~lycol (MHPG) en acide methoxy-3 hydroxy-4 mandelique (VMA). BIBLIOGRAPHIE W. VCIN STUDNITZ, H. KASER ET A. SJOERDSMA, New Engl. J. Med., 269 (1963) 232. Rcc~t Results ila Cancer Researck, Vol. 2, Springer Verlag, marlin-G~ttingen-Heidelberg, 1965. E. H. LA BROSSE, J. BELEHRADEK, G. BARSKI, C. Boauox ET 0. S~HWEISG~T~,N~~~~~,ZO~ (1964) ‘95. E. II. LA BRQSSE, 0. SCHWEISGUTH
M. D. ARMSTRONG,
ET C. BOHUON, B paraitre dans Cancar Research. _~.MACIVIIZLAN ET P. E. WALL,J. BioLChem., 218 (x956) 293. Clin. Chim, Acta, 14 (1960) 20-23
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SY~PATHIQUES
ACIDES ET ALCOOLS PHI?NOLIQUES
C. BOHUON.
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DANS LE SANG
E. COMOY ET A. AMAR-COSTESEC
Unit& de Riologie Ex$&imelatale, fnstitztt Gustave Roussy,
Villejuif (France)
(Re$u le 2 octobre, 1965f
SUMMARY
Neural
Crest Turnours.
Phenolic
Alcohols
and Acids
in Blood
The authors give some results on phenolic alcohols and acids, metabolites of catecholamines, found in the blood of patients with neural crest tumours. The! discuss the technique of measuring these products in blood; the results in some neuroblastomas suggest a transformation of 3-methox~-4-hydroxyphen~lethyleneglycol (MHPG) into 3-methoxy-4-hydroxymandelic acid (VMA) in some extra-tumoral tissues.
Depuis quelques anrkes, de grands progres ont CtC realises dans nos connaissances sur les metabolites des cat(?cholamines* retrouves dans les urines d’enfants atteints de tumeurs des Cbauches sympathiques 1- 2. Mais aucun travail, a notre connaissance, n’avait et& entrepris sur la recherche et dventuellement le dosage de ces metabolites dans le sang. L’on sait deja que, dans les neuroblastomes en culture, on peut mettre en evidence la formation de MHPG lorsqu’on y ajoute de la NA tritiCe3. Rappelons egalement le travail oh La Brosse avait observe que du [3H]-MHPG inject4 par voie veineuse a un enfant atteint d’une tumeur nerveuse Ctait transform& en [3H]-VMA4. L’objectif de ce travail etait done surtout de rechercher et meme Cventuellement de doser le MHPG, dans le sang d’enfants ayant un sympathome. Dans le meme temps, nous avons pu analyser le sang de 3 malades porteurs d’un pheochromocytome. Nous voulons rapporter dans ce travail nos premiers rksultats, qui permettent de mieux poser le probleme de la secretion tumorale. Ces resultats ont permis de mettre en evidence dans le sang de ces malades l’acide vanillylmandelique (VMA), le methoxy-3 hydroxy-4 phenyl&hylene glycol (MHPG), des conjugues de ce glycol et l’acide homovanillique (HVA). * Les abrCviations utilisPes sont les suivantes: VMA: acide mgthoxy-3 hydroxy-4 mandklique; HVA : acide mkthoxy-j hydroxy-4 ph6nylacCtique; MHPG : mdthoxy-3 hydroxy-4 phCnylCthyl6neglycol; NA : noradrknaline. Clin. Chim.
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TUMEURS
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DES BBAUCHES
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Le sang provenait d’enfants atteints de neuroblastomes confirm&; il a CtC recueilli sur heparine s&he (sauf dans un cas) ; le sang de malades atteints de tumeurs diverses d’origine non nerveuse et servant de controle a Cte egalement analyse. Nous avons analysi: la quantite totale de sang prelevee (le volume de sang a varie de IO 8. 30 ml selon les cas CtudiCs). Dans un cas nous avons utilise le sang recueilli dans l’aspirateur lors de l’ablation chirurgicale. MkTHODE 20 ml de sang total sont precipites par IOO ml d’ethanol a 96%. Centrifuger, &vaporer la solution alcoolique. Reprendre le residu par 20 ml d’eau a pH 7 et a 50”. Extraire cette solution aqueuse par IOO, puis 2 fois 200 ml d’ether de p&role. Ces solu-
tions &h&es, qui eliminent une grande partie des lipides sanguins, ne sont pas conservees. La solution aqueuse est alors extraite par 3 fois 60 ml d’adtate d’ethyle sature d’eau qui sont evapores (Fraction A). La solution aqueuse restante est ajustee a pH 2 et extraite par 3 fois 60 ml d’acetate d’ethyle qui sont Cvapores (Fraction B). La solution aqueuse est alors ajustee a pH 5.2, additionnee de 6 ml de tampon acetate Na pH 5.2, puis incubee pendant 16 h avec 0.2 ml de sue d’Helix pomatia*. Aprb ajustage a pH 7. on realise une triple extraction par l’adtate d’ethyle (3 fois go ml) qui est evapore (Fraction C). acetate
Chaque residu d’evaporation (A, B, C) est redissous dans gml d’un melange on d’ethyle (I partie) + methanol (I partie), qui sont CvaporCs sous un courant
d’azote dans un tube conique. On reprend alors par 250 ~1 du melange d’ethyle (I partie) + methanol (I partie). Pour les fractions A et C, un premier spot de IOO ,ul et un deuxibme
acetate spot de
100 ~1 avec
5 pug de MHPG sont deposes sur du papier Whatmann 3 MM. Sur le m&me papier, on depose des quantites croissantes de MHPG pour realiser une gamme allant de I 2 IO ,ug. Pour la fraction B les surcharges et la gamme sont faites avec le VMA ou le HVA. La chromatographie ascendante est faite dans tous les cas dans le systeme isopropanol-eau-ammoniaque (80 : 18 :2) durant 18 h5. RfiSULTATS-DISCUSSION
Le Tableau blastomes.
I resume
les resultats
obtenus
chez 7 enfants
atteints
de neuro-
Deux analyses (enfants VEN.. . . . . et EST . . . . . .) ont pu etre faites a 2 periodes differentes de la maladie. On peut remarquer que sur 7 cas, nous avons trouvi: la presence dans le sang de MHPG libre et combine dans 4 cas, la presence de VMA dans 4 cas, la presence de 1’HVA dans 6 cas. Par contre, sur 3 cas de pheochramocytomes, nous n’avons pu mettre en evidence que dans un seul cas la presence de MHPG et des acides phenoliques. Valeur de la mtfthode La mirthode
retenue
* Produit fourni par l’hdustrie
au tours Biologique
de ce travail,
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des acides
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Franyaise S.A. Clin. Chim. Acta,
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C. BOKUON
et al.
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ET CONJUGUh,
VMA
ET
HVA
DANS
LE SANG
ET LES URINES
DES
MALADES ---
Cas No.
Malade
Age
Sang P&e d’essai
Urines MHPG iibre
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VMA
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VMA
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185 265 240
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am 20 ans 23 2 ans 25 4 jours 25 6 ans 22 6 am 16 7 ans + 10 7 ans fr 12 6 ans 20
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alcools phenoliques, r&&e de nombreuses experiences realisees en ajoutant des surcharges a des melanges de sangs normaux. La recuperation du MHPG ajoute est d’environ 50%. La recuperation est a peu pres identique pour le VMA et L’HVA. Cette methode n’aboutit pas & des extraits purs, en particulier l’extrait A contient encore des substances (lipides) ralentissant la migration chromatographique. L’addition systematique d’une surcharge, a la moitie de l’extrait obtenu, permet d’eviter toute ambigulte dans l’identification chromatographique d’un spot. Des sangs provenant d’individus sains, ou atteints de tumeurs d’origines diff&entes, ne nous ont pas permis de mettre en evidence de MHPG ou de VMA. Seules de t&s faibles quantites d’HVA ont pu &tre dkcelees. Estimation semi-quantitative Dans plusieurs cas, nous avons pu, par Clution des spots chromatographiques, estimer la quantitb d’acides et alcools phenoliques dans le sang. Les valeurs trouvees se situent dans les cas positifs entre IOO B 2000 ,ug par litre de sang. Ainsi dans le cas I, nous avons pu retrouver : 2000 pg de MHPG total (environ la moitie &ant conjuguee), 100 pg de VMA et 200 ,ug de HVA. Dans le cas 5, on a estime le MHPG total a 800 ,ug, le VMA Q 400 ,ug et 1’HVA a 200 ,ug. Ces estimations bien que semi-quantitatives permettent cependant de conclure que la quantite de MHPG est superieure a celle du VMA dans 5 cas. 11existe m&me un cas (No. 4) ou seul le MHPG est present en quantit& dosables (# 400 pug).Dans notre serie Cgalement, on peut remarquer 2 malades oti seul le HVA peut &tre dCcelC en quantites voisines de 200 a 400 ,ug/litre. Comfiaraison des tazlx sanguilzs et wircaires Les resultats obtenus dans le sang devaient etre compares a ceux trouves dans les urines des n&mes malades k des pk-iodes voisines. On peut tout de suite remarquer a la lecture du Tableau I qu’il n’existe pas de parallblisme entre les taux sanguins et urinaires. Alors que dans les urines, le VMA est toujours superieur (sauf cas No. 3) Clin. Chim. Acta,
14
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au MHPG, dans le sang, an constate l’inverse. Cette comparaison des rapports VMA~~HP~ dans le sang et dans l’urine permet certaines hypotheses: _ on peut ainsi supposer qu’au moins certaines tumeurs secretent du MHPG, qui est ensuite transform4 en VMA dans un tissu extratumoral (rein, foie); - on peut Cgalement penser que ces variations dans les rapports VMA/MHPG tiennent B des facteurs rCnaux ~transfo~ations au niveau du rein, difference impor*ante dans les clearances, etc.). Des etudes faites avec les tumeurs elks-m&mes, ou les clearances avec les molecules marquees permettront d’interpreter ces observations.
Dans le sang, nous avons trouve une proportion importante (environ l/%ou les */J du MHPG sous forme conjuguee. On peut d’aillenrs se demander si le MHPG libre observit ne provient pas d’une hydrolyse au tours des manip~ati~ns permettant d’obtenir I’extractum A. 11 est done possible d’envisager le MHPG conjugue comme un produit de secretion de la tumeur. Cependant, quelques dosages effectues sur des tumeurs sympathiques (differentes de celles retenues dans ce travail) nous ont montre du MHPG libre. Les tumeurs Ctudiees avaient 6th conservees, it est vrai, pendant plusieurs mois B -zoo, et nous ne considerons pas ces resultats comme certains. En faveur, au contraire, de la s&c&ion du MHPG a Y&tat conjugue, il faut remarquer l’analogie avec le sulfate de dehydro-Cpiandrosterone et rappder egalement les travaux r¢s de La Brosse et ~011.~qui ont mis en evidence la presence de sulfate conjugase dans les tissus neuroblastiques. Le probleme est done pose et des etudes sont actuellement en cows pour etudier la forme du MHPG sanguin (libre, sulfo, glycuro-conjugue). De m&me, dans les prochaines tumeurs dont nous pourrons disposer, nous nous proposons de rechereher la forme sous laquelle se trouve le MHPG.
Les auteurs Ctudient les alcools et acides phknoliques sanguins, metabolites des catecholamines, chez les malades porteurs de tumeurs des ebauches sympathiques. 11s decrivent et discutent la technique semi-quantitative retenue pour cette etude. Les valeurs qu’ils ont observkes suggltrent que pour certains neuroblastomes, il existe une transfo~ation extra-tumorale de mCthoxy-3 hydroxy-4 ph~nyl~thyl~ne~lycol (MHPG) en acide methoxy-3 hydroxy-4 mandelique (VMA). BIBLIOGRAPHIE W. VCIN STUDNITZ, H. KASER ET A. SJOERDSMA, New Engl. J. Med., 269 (1963) 232. Rcc~t Results ila Cancer Researck, Vol. 2, Springer Verlag, marlin-G~ttingen-Heidelberg, 1965. E. H. LA BROSSE, J. BELEHRADEK, G. BARSKI, C. Boauox ET 0. S~HWEISG~T~,N~~~~~,ZO~ (1964) ‘95. E. II. LA BRQSSE, 0. SCHWEISGUTH
M. D. ARMSTRONG,
ET C. BOHUON, B paraitre dans Cancar Research. _~.MACIVIIZLAN ET P. E. WALL,J. BioLChem., 218 (x956) 293. Clin. Chim, Acta, 14 (1960) 20-23