Tumeurs du thymus

EMC-Pneumologie 2 (2005) 33–48

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Tumeurs du thymus Tumors of the thymus C. Perrotin (Chef de clinique-assistant), J.-F. Régnard (Professeur des Universités, praticien hospitalier) * Unité de chirurgie thoracique, hôpital Hôtel-Dieu, 1, place du Parvis-Notre-Dame 75181, Paris cedex 4, France

MOTS CLÉS Thymus ; Thymome ; Myasthénie ; Tumeur germinale ; Lymphome

KEYWORDS Thymus; Thymoma; Myasthenia; Germ cell tumours; Lymphomas

Résumé Les tumeurs du thymus sont rares et représentent environ 20 % de l’ensemble des tumeurs médiastinales. Elles regroupent un ensemble hétérogène de tumeurs situées dans le médiastin antérosupérieur au sein de la loge thymique. Les plus fréquentes sont les tumeurs épithéliales, qui incluent thymomes et carcinomes thymiques selon la nouvelle classification histologique de l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Les thymomes sont souvent associés à des maladies auto-immunes dont la plus fréquente est la myasthénie. Les principales autres tumeurs pouvant se développer dans la loge thymique sont les lymphomes, les tumeurs à cellules germinales et les tumeurs neuroendocrines. Ces tumeurs se caractérisent par des modes de présentation clinique et radiologique divers, imposant une stratégie diagnostique adaptée à chaque type histologique. Le traitement de référence des tumeurs épithéliales et neuroendocrines est chirurgical. Leur pronostic est lié au degré d’extension locorégionale et à distance et aux possibilités d’exérèse complète. Les autres types de tumeurs relèvent en règle d’un traitement médical premier (chimiothérapie et/ou radiothérapie) avec, dans certains cas, une exérèse secondaire des masses résiduelles. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Thymic tumours are rare neoplasms, accounting for approximatively 20% of all mediastinal tumours. Among them, thymic epithelial tumours (including thymomas and thymic carcinomas) are the most frequently encountered types according to the new histological classification of the World Health Organization (WHO). Thymomas are frequently associated with autoimmune diseases, most commonly myasthenia. Others tumours include lymphomas, germ cell tumours and neuroendocrine neoplasms. Thymic tumours are characterized by a significant clinical and radiological variability. The therapeutic strategy is adapted to the concerned histological type. The cornerstone of management of epithelial and neuro-endocrine tumours remains surgery. The most important prognostic factors are the stage at initial presentation, and the possibility of performing complete resection. Management of germ cell tumours and lymphomas is firstly medical (radiotherapy and/or chemotherapy) with, in some cases, aggressive multidisciplinary approach with surgical resection of the residual mass. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.-F. Régnard). 1762-4223/$ - see front matter © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi: 10.1016/j.emcpn.2004.10.001

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C. Perrotin, J.-F. Régnard

Origine, description et fonction du thymus

Classification histologique des tumeurs du thymus

L’embryon humain possède cinq paires de poches entobranchiales dont le revêtement entoblastique donne naissance à différents organes. Le thymus est issu de la 3e poche pharyngienne entoblastique. À la 5e semaine de développement, les deux ébauches thymiques apparaissent. Puis avant la 7e semaine, elles migrent en positions caudale et médiale pour finir sous la glande thyroïde en position intrathoracique rétrosternale. Après fusion des deux ébauches thymiques, le thymus devient un organe glandulaire unique, polylobé et constitué de lobules séparés par des septa formés à partir des proliférations entoblastiques. À partir de la 12e semaine de développement, le thymus est alors constitué et chaque lobule se divise en deux zones bien distinctes : la corticale et la médullaire. Au sein de la médullaire se trouvent les corpuscules de Hassall, spécifiques de la glande thymique, provenant de cellules ectoblastiques de la troisième poche pharyngée ectoblastique. Le réticulum épithélial provient de l’entoblaste. Secondairement, le thymus est envahi par les lymphocytes qui peuplent les espaces séparant le cortex des couches épithéliales. Les lymphocytes proviennent de cellules souches dont l’origine est incertaine (foie, omentum, vésicule vitelline). Le thymus se développe jusqu’à la puberté pour atteindre un poids d’environ 30 à 40 g au cours de l’adolescence. C’est chez le jeune enfant que la taille du thymus occupe la place la plus importante par rapport à l’ensemble de l’organisme. Après la puberté, le thymus s’involue progressivement. Chez l’adulte, le parenchyme est remplacé progressivement par du tissu adipeux sans disparaître complètement. Cette involution est probablement en rapport avec l’augmentation de la production de lymphocytes T par d’autres organes, rendant la production thymique inutile. Le thymus est un organe à fonction hématopoïétique. Certaines cellules souches, lors de la vie fœtale, se différencient en cellules lymphoïdes (lymphopoïèse T) dans le thymus. Le cortex thymique (divisé en cortex superficiel et profond) est riche en thymocytes. La zone médullaire, pauvre en thymocytes, est riche en macrophages et en corpuscules de Hassall. Les lymphoblastes se différencient en thymocytes pendant la vie fœtale et les premiers mois de la vie. Les thymocytes précoces situés dans le cortex profond migrent à travers le cortex et se différencient en thymocytes intermédiaires puis en thymocytes matures à la jonction corticomédullaire. Les thymocytes matures passent alors dans la médulla puis dans la circulation générale sous forme de lymphocytes activés.

Les tumeurs du thymus ont fait l’objet de nombreuses classifications histologiques. En 1999, une nouvelle classification regroupant l’ensemble des tumeurs du thymus a été proposée par l’OMS (Organisation mondiale de la santé),1 et est actuellement reconnue par la majorité des auteurs. C’est cette classification, rapportée sur le Tableau 1, que nous utilisons.

Tumeurs épithéliales du thymus Les tumeurs épithéliales du thymus (TET) sont les plus fréquentes des tumeurs du thymus. Elles représentent environ 20 % de l’ensemble des tumeurs médiastinales, et plus de la moitié des tumeurs du médiastin antérieur.2 Ce sont des tumeurs rares (environ 250 nouveaux cas par an en France), à développement très lent.3 Ces tumeurs sont associées dans près de 50 % des cas à des syndromes paranéoplasiques ou maladies auto-immunes (MAI), dont la plus fréquente est la myasthénie.3 Le pronostic des TET est lié aux possibilités d’exérèse, au stade et au type histologique. La chirurgie est le traitement de référence des TET et le caractère complet de la résection le principal facteur pronostique. Le suivi des patients doit être prolongé sur plusieurs années en raison de la possibilité de récidives tardives.

Thymomes Anatomopathologie Les TET présentent un double contingent cellulaire lymphocytaire et épithélial dont seul le contingent épithélial est tumoral et responsable de l’agressivité de la tumeur. Une troisième composante cellulaire fusiforme (spindle cell) a été décrite récemment.4 La nouvelle classification de l’OMS1 reconnaît six différents types de TET : A, AB, B1, B2, B3 et C (Tableau 1). Auparavant, le terme de thymome regroupait l’ensemble des tumeurs envahissant le thymus, et se divisait en thymomes bénins et malins. Les thymomes bénins se caractérisaient par une architecture normale des cellules épithéliales avec absence d’invasion de la capsule. Les thymomes malins (TM) se divisaient en deux catégories :5 les TM de catégorie I avec peu ou pas d’atypies cellulaires ; les TM de catégorie II à cytologie maligne, définis ultérieurement comme carcinomes thymiques.6 Actuellement, il convient de préférer les termes de thymo-

Tumeurs du thymus Tableau 1 Classification histologique de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) des tumeurs du thymus.1 1. Tumeurs épithéliales 1.1 Thymome 1.1.1 Type A : médullaire 1.1.2 Type AB : mixte 1.1.3 Type B1 : organoïde 1.1.4 Type B2 : cortical 1.1.5 Type B3 : carcinome thymique bien différencié 1.2 Carcinome thymique (type C) 1.2.1 Carcinome épidermoïde kératinisant 1.2.2 Carcinome épidermoïde non-kératinisant 1.2.3 Carcinome à différenciation lymphoépithéliale 1.2.4 Carcinome sarcomatoïde (carcinosarcome) 1.2.5 Carcinome à cellules claires 1.2.6 Carcinome basaloïde 1.2.7 Carcinome mucoépidermoïde 1.2.8 Carcinome papillaire 1.2.9 Carcinome indifférencié 2. Tumeurs neuroendocrines 2.1 Tumeur carcinoïde (carcinome neuroendocrine bien différencié) 2.1.1 Classique 2.1.2 À cellules fusiformes 2.1.3 Pigmentée 2.1.4 Avec substance amyloïde 2.1.5 Atypique 2.2 Carcinome à petites cellules (carcinome neuroendocrine faiblement différencié) 2.2.1 Carcinome à petites cellules combiné avec carcinome épidermoïde kératinisant 2.3 Carcinome neuroendocrine à grandes cellules 3. Tumeurs germinales 3.1 Séminome 3.2 Carcinome embryonnaire 3.3 Tumeur du sac vitellin 3.4 Choriocarcinome 3.5 Tératome 3.5.1 Tératome mature 3.5.2 Tératome immature 3.5.3 Avec composante immature 3.6 Tumeurs germinales combinées 4. Tumeurs lymphoïdes 4.1 Lymphome de Hodgkin 4.1.1 Avec sclérose nodulaire 4.2 Lymphome à grandes cellules 4.2.1 Avec sclérose 4.3 Lymphome lymphoblastique 4.4 Lymphome anaplasique à grandes cellules 4.5 Lymphome de type MALT 5. Tumeurs stromales 5.1 Thymolipome 5.2 Thymoliposarcome 5.3 Tumeur fibreuse solitaire 5.4 Tumeur rhabdoïde 6. Lésions pseudotumorales 6.1 Hyperplasie thymique vraie

35 6.2 Hyperplasie lymphoïde 6.3 Kyste thymique multiloculaire 6.4 Histiocytose à cellule de Langerhans 7. Tumeurs cervicales d’origine thymique ou dérivées des arcs branchiaux 7.1 Thymome hamartomateux ectopique 7.2 Thymome cervical ectopique 7.3 Tumeur épithéliale fusiforme avec différenciation thymique 7.4 Carcinome avec différenciation thymique 8. Tumeurs métastatiques 9. Tumeurs inclassifiables Remerciements à C. Bornier et T. Molina (service d’anatomopathologie, hôpital Hôtel-Dieu, 1, place du Parvis-NotreDame, 75181 Paris cedex 4) pour la traduction de ce tableau.

mes encapsulés et de thymomes invasifs prenant ainsi en compte les particularités évolutives de ces tumeurs. L’aspect macroscopique des thymomes est peu spécifique et l’on ne peut les différencier des autres tumeurs du thymus de façon certaine. La taille des thymomes varie de quelques centimètres à plus de 25 cm selon le temps de développement. Classiquement, l’aspect macroscopique d’un thymome bien encapsulé est celui d’une masse homogène, parfois calcifiée, de couleur rosâtre située dans le médiastin antérosupérieur (dans plus de 90 % des cas), développée aux dépens d’une ou des deux cornes thymiques (Fig. 1). Les thymomes invasifs se caractérisent par des adhérences péricapsulaires, voire l’envahissement des structures adjacentes. Stadification Masaoka a proposé, en 1981, une classification prenant en compte le degré d’extension de la tumeur et non plus les caractéristiques histologiques.7 Cette classification, rapportée sur le Tableau 2, reste la référence actuelle pour la stadification des thymomes. Elle a pour avantage de classer les TET

Figure 1 Aspect macroscopique d’un thymome.

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C. Perrotin, J.-F. Régnard

Tableau 2 Stadification des tumeurs épithéliales du thymus selon Masaoka.7

Tableau 4 Classification des thymomes proposée par Regnard et al.8

Stade I : tumeur encapsulée sans envahissement de la graisse Stade IIA : atteinte de la graisse médiastinale et/ou de la plèvre médiastine Stade IIB : atteinte de la capsule Stade III : atteinte des organes de voisinage : péricarde, gros vaisseaux, poumon Stade IVA : dissémination pleurale et/ou péricardique Stade IVB : dissémination lymphatique ou hématogène (métastases)

Stade I : thymome encapsulé sans invasion capsulaire IA : sans adhérences péritumorales IB : avec adhérences péritumorales Stade II : thymomes invasifs IIA : invasion macroscopique de la graisse adjacente ou de la plèvre médiastinale II B : invasion microscopique de la capsule Stade III : thymome envahissant les organes adjacents (péricarde, gros vaisseaux, poumon) IIIA : résection complète IIIB : résection incomplète ou biopsie Stade IV : thymome métastatique IVA : résection complète IVB : résection incomplète

en fonction de leur caractère invasif ou non, facteur pronostique prépondérant. Le GETT (Groupe d’étude des tumeurs thymiques) a proposé en 1989 une nouvelle classification, rapportée sur le Tableau 3. Utilisée principalement en France, elle a introduit les notions fondamentales de résection complète ou non, ignorée dans la classification de Masaoka, d’adhérences (facteur de risque de récidive locale) et de greffes pleurales.3 À l’inverse, elle gomme la notion d’envahissement capsulaire et le type d’extension locorégionale. Les limites constatées de ces différentes classifications nous ont amené à proposer une classification,8 rapportée sur le Tableau 4, prenant en compte, dans tous les stades, le caractère complet ou non de la résection tout en maintenant le critère histologique d’invasion capsulaire. Diagnostic Le diagnostic de thymome est le plus souvent fortuit et évoqué dans les deux tiers des cas sur la découverte d’une masse du médiastin antérosupérieur à la radiographie thoracique. Le diagnostic positif repose sur l’examen histologique. Les thymomes sont prépondérants chez l’adulte de 40 à 50 ans avec une légère prédominance féminine.3 Ils sont rares chez l’enfant et l’adulte Tableau 3 Classification des tumeurs épithéliales du thymus par le Groupe d’études des tumeurs thymiques (GETT).3 Stade I Tumeur encapsulée complètement réséquée – IA : sans adhérences – IB : avec adhérences Stade II Tumeur invasive complètement réséquée Stade III – IIIA : résection incomplète – IIIB : simple biopsie Stade IV IVA : adénopathie sus-claviculaire, greffe pleurale IVB : métastases

jeune. Les thymomes sont des tumeurs à développement lent qui entraînent peu de symptômes (en l’absence de MAI). Chez les patients symptomatiques, les signes cliniques médiastinaux sont non spécifiques : douleurs thoraciques rétrosternales, dyspnée, toux.3 Un syndrome cave supérieur peut se voir en présence d’une volumineuse masse compressive. En cas de MAI associée (syndrome parathymique), le diagnostic est plus aisé et surtout plus précoce. La MAI la plus fréquente est la myasthénie. Elle est retrouvée chez 30 à 40 % des patients présentant un thymome,9–13 mais seulement 15 % des patients avec une myasthénie ont un thymome.7,10,11 Ce syndrome est plus fréquent chez les jeunes femmes.3 Le diagnostic est confirmé en présence d’un bloc neuromusculaire à l’électromyogramme et réversible après administration d’un anticholinestérasique. Le dosage des anticorps antirécepteurs de l’acétylcholine (positif chez 90 % des patients) aide au diagnostic et au suivi. L’ensemble des MAI associées aux TET est rapporté sur le Tableau 5. Les plus fréquentes en dehors de la myasthénie sont l’érythroblastopénie, l’hypogammaglobulinémie et le lupus érythémateux disséminé. La radiographie thoracique objective une masse aux contours bien limités du médiastin antérosupérieur, avec parfois en son sein des calcifications. Sur le cliché de profil, il existe un comblement de l’espace clair rétrosternal. La tomodensitométrie (TDM) thoracique reste l’imagerie de référence. Elle retrouve une masse solide unique située dans la loge thymique, polylobée, développée aux dépens d’une des cornes thymiques (Fig. 2). Des formes ectopiques latéralisées ou paracardiaques sont retrouvées dans 10 % des cas. La TDM permet de visualiser un possible envahissement des organes de voisinage (plèvre, péricarde, gros vaisseaux....) et

Tumeurs du thymus Tableau 5 Principaux syndromes paranéoplasiques et maladies auto-immunes associés aux tumeurs épithéliales du thymus. Maladies auto-immunes Myasthénie Lupus érythémateux disséminé Syndrome de Goujerot-Sjögren Polymyosites Dermatomyosite Maladie de Crohn Rectocolite ulcérohémorragique Kératoconjonctivite Manifestations hémato-immunologiques Hypogammaglobulinémie (syndrome de Good) Anémie érythroblastopénique Pancytopénie Anémie hémolytique Anémie de Biermer Polyarthrite rhumatoïde Thyroïdite d’Hashimoto Syndrome de Raynaud Sclérodermie Sarcoïdose Maladies endocrines Hyperthyroïdie Maladie d’Addison Panhypopituitarisme Autres Myocardite Phemphigus Candidose chronique cutanéomuqueuse Méga-œsophage

une éventuelle diffusion métastatique (greffes pleurales ou péricardiques). Elle permet d’apprécier la résécabilité de la tumeur. L’imagerie par résonance magnétique n’apporte pas de renseignements supplémentaires.

Figure 2 Aspect tomodensitométrique d’un thymome.

37 Un bilan préthérapeutique complet dès le diagnostic évoqué doit être réalisé. Il doit comporter au minimum un bilan préopératoire classique avec une radiographie thoracique de face et profil, une étude de la fonction respiratoire, une tomodensitométrie (TDM) thoracique (avec et sans injection, avec des coupes cervicales et abdominales hautes). En cas de syndrome parathymique, le bilan de la MAI doit être réalisé avant toute intervention (numération-formule sanguine, immunoélectrophorèse des protides). Traitement Le traitement de référence des thymomes est chirurgical. Une résection complète macroscopique et microscopique du thymome doit toujours être réalisée si elle est possible. En cas de thymome invasif avec un envahissement jugé dépassé, une chirurgie palliative, consistant à réséquer le maximum de tissu tumoral (« debulking »), pourra être proposée, après traitement néoadjuvant. Le pronostic des thymomes est difficile à établir compte tenu de leur lente évolutivité et de leur rareté. Dans notre expérience, sur une série regroupant 307 patients, seulement 40 % des décès tardifs étaient en rapport avec le thymome et 60 % étaient indépendants de la progression tumorale (maladie auto-immune associée ou autres).8 Une surveillance annuelle avec examen clinique et TDM est indispensable. Elle est justifiée en raison de la possibilité de récidives tardives, le plus souvent locorégionales. Le risque de récidive est augmenté en cas de stade initial élevé avec extension locorégionale importante ou en l’absence semble-t-il de radiothérapie complémentaire.14 Après résection complète d’un thymome non invasif, le taux de survie à 10 ans, estimé à 80 %, chute à 53 % pour les thymomes invasifs.8 Thymomes de stade I et II Le traitement est chirurgical avec un taux de guérison définitive de près de 90 % après résection complète. Un diagnostic histologique préopératoire n’est pas utile si le tableau clinicoradiologique est fortement évocateur de thymome et si la tumeur apparaît bien encapsulée. La radiothérapie postopératoire a pour but de diminuer les récidives locales et ses indications varient selon l’extension locorégionale. Cependant, sa place fait débat dans les stades I et II (classification de Masaoka7), compte tenu d’un taux de récidive très faible après résection complète estimé à 0,9 %.15 Ce faible taux a conduit plusieurs auteurs à ne plus proposer de radiothérapie complémentaire dans les stades I et II après résection complète.15–17 Mais ces études ne présentent pas un recul important (suivi moyen de

38 70 et 90 mois) alors que la plupart des récidives surviennent tardivement (8 ans en moyenne). Dans notre expérience, nous retrouvons un taux de récidives de 0 % (0 patients sur 109) pour les stades Ia et de 19 % (cinq sur 26 patients) en cas de stade Ib, nous incitant à recommander, ainsi que plusieurs auteurs,3,8,14 une radiothérapie postopératoire dès ce stade. Par ailleurs, des études récentes ont noté l’absence de récidive locale pour des tumeurs de stade Ib et II avec irradiation complémentaire avec un suivi moyen de 112 mois.18 L’attitude que nous recommandons en accord avec les standards, options et recommandations pour la prise en charge des TET3 est la suivante : • stade IA (classification du GETT) : le thymome est toujours réséqué complètement et une radiothérapie postopératoire n’est pas recommandée ; • stade IB ou II (classification du GETT) : la résection complète est également obtenue, mais une radiothérapie complémentaire (50 à 55 Gy) est recommandée dans le but de diminuer les récidives locales. Thymomes de stade III et IV Le traitement associe la chirurgie et la radiochimiothérapie, justifiée par un taux de récidive intrathoracique en l’absence de radiothérapie complémentaire variant de 28 à 44 %.8,10 Si la tumeur semble aisément résécable, il est actuellement recommandé de réaliser une exérèse suivie d’une radiothérapie complémentaire.3 La chirurgie doit être la plus complète possible. Il convient de réséquer tous les tissus envahis (péricarde, plèvre, poumons, gros vaisseaux). L’envahissement du poumon par contiguïté peut nécessiter une résection atypique, voire réglée associée. L’envahissement de la veine cave supérieure peut nécessiter un remplacement prothétique.19 En cas de résection jugée incomplète sur l’examen histologique définitif, un surdosage sur le reliquat tumoral repéré en peropératoire par clips est recommandé.3 En cas de résécabilité douteuse, un diagnostic histologique préthérapeutique doit être obtenu (médiastinotomie antérieure). Un traitement néoadjuvant (en règle une chimiothérapie) est recommandé, suivi d’une réévaluation.3 En cas d’envahissement massif du médiastin (aorte, artère pulmonaire) et/ou de la paroi thoracique, un « debulking » (résection du maximum de tissu tumoral) après traitement néoadjuvant peut être proposé, des survies prolongées ayant été publiées.19 Cependant, la majorité des patients sont irradiés avec parfois de longues stabilisations.

C. Perrotin, J.-F. Régnard Principes de la chirurgie des thymomes La chirurgie des thymomes obéit à des règles précises. Le premier temps opératoire consiste en une exploration complète et minutieuse de tout le médiastin afin d’apprécier la localisation exacte de la tumeur et son degré d’envahissement locorégional. En cas de thymome bien encapsulé, l’exérèse complète du thymome (thymomectomie) est le plus souvent possible. Il faut y associer systématiquement une exérèse de la totalité du thymus (thymectomie) et de la graisse périthymique. S’il existe un doute sur d’éventuelles greffes pleurales, une exploration pleurale est indiquée. Une attention particulière est portée pour ne pas léser les nerfs phréniques, notamment en cas de myasthénie associée. En cas de thymome invasif, l’exérèse doit être le plus souvent élargie aux structures adjacentes envahies (plèvre, péricarde, nerf phrénique, veine cave supérieure...). S’il y a un envahissement pulmonaire, celui-ci est réséqué préférentiellement de façon atypique, avec parfois nécessité de résection réglée (lobectomie, voire pneumonectomie). Une description extrêmement précise des caractéristiques de la tumeur et du geste opératoire (adhérences péritumorales, degré d’invasion locorégional et à distance, caractère complet ou non de la résection, repérage d’un éventuel reliquat tumoral par clips) doit être notée sur le compte rendu opératoire. La voie d’abord est fonction de la localisation de la tumeur, de sa taille, et de son extension locorégionale et à distance. La sternotomie médiane totale est la voie d’abord la plus fréquemment utilisée. Elle offre un large jour sur tout le médiastin antérieur, et permet la résection de la tumeur, des structures adjacentes et de la majorité des greffes pleurales. En cas de volumineuse tumeur associée à des greffes pleurales, une bithoracotomie antérieure avec sternotomie transverse (incision de type clamshell) est privilégiée. En cas de thymome ectopique latéralisé, une thoracotomie latérale ou postérolatérale est en règle réalisée car le diagnostic n’est pas en règle évoqué. Une cervicotomie, voie d’abord habituelle dans la chirurgie de la myasthénie, peut être élargie par une manubriotomie, voire une sternotomie s’il s’y associe un petit thymome. La vidéothoracoscopie, récemment proposée par certains auteurs en présence de petits thymomes,20 nous paraît peu adaptée en raison du risque d’effraction capsulaire lors des manœuvres d’exposition de la tumeur et d’appréciation imprécise de l’extension locorégionale (notamment sur la plèvre controlatérale). Elle nécessite de toute façon une minithoracotomie afin d’extraire la tumeur.

Tumeurs du thymus Facteurs pronostiques Les facteurs pronostiques des thymomes sont difficiles à établir en raison de la rareté et de la lente évolution de ces tumeurs. Le sexe et l’âge ne semblent pas être des facteurs pronostiques indépendants.3 La présence d’une myasthénie, anciennement considérée comme un facteur défavorable, n’est plus retrouvée comme facteur de mauvais pronostic du fait d’une meilleure prise en charge médicale de ces patients.8,9,11,12,21,22 En effet, les thymomes, dont la prévalence est augmentée chez les patients myasthéniques, sont actuellement systématiquement recherchés et sont donc découverts plus précocement. Le type histologique, facteur de pronostic défavorable en analyse univariée pour les tumeurs à prédominance épithéliale et indifférenciées, ne ressortait pas en analyse multivariée dans la majorité des études prenant en compte les anciennes classifications. En effet, une très forte corrélation entre le degré d’extension locorégionale (stade de Masaoka) et le type histologique masque ce facteur.8 Des études plus récentes prenant en compte la nouvelle classification de l’OMS ont cependant montré une valeur pronostique indépendante du type histologique avec un pronostic plus favorable pour les types A, AB et B1.23–26 Deux facteurs pronostiques ressortent dans la plupart des études en analyse multivariée. Il s’agit du stade et du caractère complet de la résection. La classification de Masaoka reflète le potentiel malin variable des thymomes. Les patients avec un thymome encapsulé ont un pronostic plus favorable que les patients porteurs d’un thymome invasif.8,11–13,22,27,28 Les patients de stade I ont un taux de survie à 10 ans d’environ 80 %, ceux de stade II de 77 %, ceux de stade III de 40 % et ceux de stade IV de 30 %.8,21 Pour les patients de stade III, le type même de structures envahies mérite d’être distingué. L’envahissement des gros vaisseaux (tronc veineux innominé, veine cave supérieure, aorte) ressort dans une étude comme facteur de pronostic défavorable indépendant de la classification de Masaoka.29 Dans notre expérience, le taux de survie est significativement augmenté après résection complète du thymome, facteur pronostique prépondérant.8 Tous stades confondus, le taux de survie à 10 ans de 76 % après résection complète chute à 28 % en cas de résection incomplète.8 Ce facteur est retrouvé par d’autres auteurs.27,28 Cette notion est fondamentale pour les thymomes de stade III où la survie est significativement améliorée après résection complète par rapport à une biopsie ou à une résection incomplète (75 et 31 % respectivement de survie à 10 ans).8

39 Récidives Les récidives surviennent chez 10 à 30 % des patients même après résection complète, et le plus souvent à distance de la chirurgie initiale (8 ans en moyenne).7,10,13,14,30,31 Les récidives sont possibles quel que soit le stade initial de la tumeur et le type histologique mais sont plus fréquentes en cas de stade élevé et de forme histologique à prédominance épithéliale.7,8,10,14,21,31 Moins de 5 % des thymomes de stade I vont récidiver après résection complète initiale. Ce taux est proche de 20 % pour les thymomes de stade II et de 40 % pour les stades III.10,11,14 Dans les stades précoces, la radiothérapie postopératoire semble diminuer le taux de récidive, mais n’empêche pas les métastases pleurales ou pulmonaires.14 Il faut distinguer les récidives locales situées dans le médiastin antérosupérieur (sur le site opératoire initial) des récidives locorégionales ou à distance. Les récidives locales ont pour cause une exérèse tumorale incomplète, du tissu thymique laissé en place ou l’absence de radiothérapie postopératoire après exérèse initiale incomplète.14 Leur traitement consiste en une chirurgie itérative d’exérèse suivie d’une radiothérapie. La place de la chimiothérapie première reste à définir. Les récidives locorégionales se définissent par un envahissement secondaire de la plèvre médiastine ou viscérale, du péricarde ou du parenchyme pulmonaire. Elles correspondent plus à des localisations secondaires par propagation locorégionale qu’à une dissémination par voie hématogène d’où le terme de « greffes pleurales » plutôt que métastases. Elles siègent le plus souvent dans les culs-de-sac costodiaphragmatiques et dans les limites du champ d’irradiation. Leur traitement consiste en une exérèse itérative précédée d’une chimiothérapie.11,14,32 Les récidives à distance sont rares (métastases d’un carcinome thymique le plus souvent) et relèvent d’un traitement par chimiothérapie. Dans notre expérience, après résection complète itérative, les taux de survie sont encourageants : 64 et 53 % à 5 et 10 ans.14 Cependant, des études complémentaires comparant la chirurgie aux traitements médicaux sont nécessaires afin d’évaluer la supériorité de la chirurgie, certaines équipes privilégiant la chimiothérapie comme traitement de choix des récidives.33,34

Carcinomes thymiques (thymome de type C) Les carcinomes thymiques (nouvellement dénommés thymomes de type C)1 regroupent un ensemble de tumeurs le plus souvent invasives de pronostic très défavorable. L’histologie des carcinomes thy-

40 miques est différente de celles des thymomes, par le fait que les cellules épithéliales apparaissent histologiquement malignes. Les carcinomes thymiques se divisent en tumeurs de bas grade (carcinomes mucoépidermoïde, épidermoïde et basaloïde) et tumeurs de haut grade (carcinomes neuroendocrines, pseudolymphoépithéliaux, adénocarcinome, sarcomatoïde, à cellules claires, papillaires et indifférenciés). Ils sont prépondérants chez l’homme de la 6e décennie. En raison de leur caractère invasif, ils sont souvent symptomatiques (douleurs thoraciques, syndrome cave supérieur).35 Au moment du diagnostic, environ 70 % des carcinomes thymiques ont envahi des organes adjacents et 30 % sont métastatiques.6,36 En revanche, ils sont rarement associés à une MAI.35 À la TDM thoracique, ils se présentent sous la forme d’une large masse hétérogène, à contours irréguliers, située dans le médiastin antérosupérieur. Il s’y associe fréquemment un épanchement pleural ou péricardique. Les récidives sont fréquentes, le plus souvent locales mais aussi à distance (poumon, os, foie).36 Le traitement associe la chirurgie à la radiochimiothérapie, mais la résection complète est difficilement possible et certains carcinomes thymiques ne sont pas résécables lors du diagnostic. Un diagnostic initial histologique par biopsie est recommandé car la chimiothérapie néoadjuvante semble augmenter le taux de résécabilité.37 En l’absence de résection complète, un traitement complémentaire par radiothérapie et polychimiothérapie est associé. La médiane de survie est d’environ 24 mois38 avec des taux de survie à 2 ans et 5 ans inférieurs à 60 et 30 %.39,40 Le pronostic est fonction du type histologique avec un pronostic plus favorable en cas de tumeurs de bas grade.35,36,40 La résection complète semble améliorer la survie.35,36

Tumeurs neuroendocrines du thymus Les tumeurs neuroendocrines du thymus, anciennement dénommées tumeurs carcinoïdes du thymus, sont extrêmement rares (environ 200 cas rapportés).41 Il s’agit de tumeurs de pronostic défavorable dont le comportement est plus agressif que les tumeurs neuroendocrines d’autres localisations.

Anatomopathologie Reconnues comme une entité à part en 1972 par Rosai et Higa,42 les tumeurs neuroendocrines s’intègrent dans le cadre des tumeurs du thymus lorsque les éléments neuroendocrines représentent le

C. Perrotin, J.-F. Régnard composant unique ou principal de la tumeur. Ces tumeurs dérivent des cellules de Kulchitsky du système APUD (amine precursor uptake decarboxylation). La classification de l’OMS distingue les tumeurs carcinoïdes des carcinomes neuroendocrines à petites ou grandes cellules (Tableau 1). La différenciation neuroendocrine des tumeurs carcinoïdes est démontrée par des techniques immunohistochimiques standards (marqueurs type chromographine ou synaptophysine) ou par la présence de granules neurosécrétoires contenant de la neuronic specific enolase (NSE).

Diagnostic Le mode de présentation clinique et radiologique est très proche de celui des tumeurs épithéliales du thymus. Il s’agit le plus souvent d’une découverte à l’examen histologique définitif. Elles se rencontrent principalement chez l’homme (sex-ratio : 3/1), à partir de la 5e décennie.41,43 Comme les TET, leur découverte est fortuite sur la radiographie thoracique dans un tiers des cas.43,44 Les signes cliniques, lorsqu’ils sont présents, sont non spécifiques et en rapport avec une déviation ou une compression des organes adjacents. Environ 20 % des patients présentent une métastase intra- (ganglionnaire, pulmonaire, pleurale) ou extrathoracique (hépatique, pancréatique, et surtout osseuse) lors du diagnostic.41 Dans environ 50 % des cas, la tumeur coexiste avec une endocrinopathie (syndrome paranéoplasique de Cushing le plus souvent ou néoplasie endocrinienne multiple de type I).41,45 Radiologiquement, ces tumeurs ne peuvent se distinguer des TET mais elles sont souvent plus volumineuses. La TDM thoracique montre typiquement une grosse masse thymique d’allure hétérogène avec des plages de nécrose et/ou hémorragique et parfois des calcifications. Une scintigraphie à l’octréotide a été proposée dans la détection des tumeurs occultes actives hormonalement, notamment lors du bilan d’une néoplasie endocrinienne multiple.41

Traitement Lorsqu’elle est possible, la résection chirurgicale complète de la tumeur associée à une thymectomie reste le traitement de choix des tumeurs neuroendocrines du thymus. Elle est indiquée également lors des récidives. La radiothérapie postopératoire est classiquement recommandée compte tenu de la fréquence des récidives, mais n’a pas fait la preuve de son efficacité.41,45 La place de la chimiothérapie n’est

Tumeurs du thymus actuellement pas codifiée et semble réservée aux formes métastatiques. Si la tumeur exprime certains marqueurs immunohistochimiques (exemple sst2), un traitement hormonal par l’octréotide peut être proposé en complément.

Facteurs pronostiques La survie, rapportée dans une revue rassemblant environ 100 cas, à 5 ans et 10 ans est respectivement de 27 et 9 %.41 Plus de 75 % des patients présenteront des métastases au cours de l’évolution.43,46 Ces métastases peuvent être de révélation tardive comme pour les TET et une surveillance prolongée est donc nécessaire. Les principaux facteurs pronostiques influant négativement sur la survie sont le grade histologique élevé,41 l’extension locale et à distance diffuse au moment du diagnostic,41,43 l’absence d’exérèse complète.41,43

41 viennent de cellules embryonnaires indifférenciées (carcinomes embryonnaires, tumeur du sac vitellin, choriocarcinome, tumeurs à cellules germinales mixtes). Les tumeurs germinales sont rarement pures et l’analyse histologique permet de retrouver le plus souvent plusieurs contingents bien distincts. L’ensemble des différents types histologiques est rapporté sur le Tableau 1. Des anomalies chromosomiques en rapport avec le développement de TGNS ont été rapportées, dont la plus fréquente est la présence d’un syndrome de Klinefelter. Une étude prospective a retrouvé chez 22 % de sujets présentant une TGNS médiastinale un caryotype correspondant à un syndrome de Klinefelter.50 Chez environ 2 % des patients porteurs d’une TGNS, une hémopathie maligne affectant profondément le pronostic (leucémie aiguë non lymphoblastique, leucémies à mégacaryocytes, histiocytose maligne...) marquera l’évolution de la maladie.51

Diagnostic

Tumeurs à cellules germinales primitives médiastinales Les tumeurs à cellules germinales primitives du médiastin sont rares (moins de 10 % des tumeurs médiastinales). Elles représentent 2 à 5 % de l’ensemble des tumeurs à cellules germinales et près des deux tiers des localisations extragonadiques.47 Dans 80 % des cas, il s’agit de tumeurs bénignes (tératomes matures). Les tumeurs malignes se divisent en tumeurs séminomateuses (ou séminomes) et tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS). Le pronostic redoutable des tumeurs germinales malignes s’est transformé depuis l’avènement des sels de platine et actuellement, la guérison peut être obtenue chez plus d’un malade sur deux.48

Histogenèse et anatomopathologie La majorité des tumeurs à cellules germinales primaires médiastinales naissent du thymus. La théorie actuellement la plus retenue pour expliquer la formation de ces tumeurs est la théorie embryonnaire selon laquelle les tumeurs germinales se développent à partir de cellules embryonnaires totipotentes dont la migration au cours de l’embryogenèse s’arrête dans le médiastin. Histologiquement, il faut différencier les tératomes matures bénins des tumeurs germinales malignes : séminomes, TGNS, tératomes immatures.49 Les tumeurs séminomateuses dérivent de la cellule germinale non fécondée (gonocyte). Les TGNS pro-

Les tumeurs germinales malignes se rencontrent principalement chez l’enfant et l’adulte jeune de sexe masculin (sex-ratio : 9/1).48,52–54 En revanche, il existe une légère prédominance féminine en cas de tératome bénin.53 Selon le type histologique, le mode de présentation diffère. Les tumeurs séminomateuses ont une évolution lente et sont peu symptomatiques, ce qui explique leur diagnostic à un stade tardif. Les TGNS se caractérisent par une évolution rapide avec compression et/ou envahissement des organes adjacents et une diffusion métastatique fréquente lors du diagnostic initial. Le diagnostic est réalisé soit fortuitement à l’imagerie, soit par des signes d’appels cliniques non spécifiques. Le signe clinique le plus fréquent est une douleur thoracique atypique retrouvée chez environ 30 à 50 % des patients.52–54 Les autres signes cliniques sont moins constants : dyspnée (25 %), toux (17 %), syndrome cave supérieur (6 %).52 Des épisodes d’hémoptysie en cas de localisation endobronchique (choriocarcinome, carcinomes embryonnaires) ou d’érosion bronchique (volumineux tératomes) ont été décrits. Des signes cliniques généraux (altération de l’état général, fièvre, amaigrissement) sont présents dans plus d’un tiers des cas. Une gynécomastie peut se voir dans environ 20 % des TGNS.48 En cas de volumineux tératomes, des signes cliniques aigus (douleur thoracique majeure, tamponnade) en rapport avec une rupture intrapleurale ou péricardique (favorisée par la présence de tissu pancréatique avec production d’amylase) sont retrouvés.53

42

C. Perrotin, J.-F. Régnard rieur à 5 000 UI, le diagnostic de choriocarcinome peut être posé. En revanche, en cas de séminome pur, les marqueurs sont normaux. Une légère augmentation des marqueurs peut se voir en présence de contingents cellulaires mixtes.

Traitement et facteurs pronostiques

Figure 3 Aspect tomodensitométrique d’une tumeur germinale maligne.

La radiographie thoracique retrouve une opacité développée dans le médiastin supérieur, antérieur ou moyen mesurant souvent plus de 10 cm, voire 20 à 30 cm.52,54 Le scanner thoracique montre une masse souvent volumineuse, de densité tissulaire avec des plages de nécrose centrale (Fig. 3). En cas de TGNS, un épanchement pleural est retrouvé dans environ 25 % des cas.48 Des signes en faveur de la malignité (épanchement pleural, ascension d’une coupole diaphragmatique, nodules pulmonaires) doivent être recherchés. En cas de tératome, il existe des calcifications dans environ 25 % des cas53 avec parfois présence de dents au sein d’une cavité (kyste dermoïde). À ce stade, un examen clinique et une échographie testiculaire sont nécessaires, afin d’éliminer une origine gonadique. En cas de TGNS, des métastases précoces (ganglionnaire, pleurale, pulmonaire, osseuse, hépatique, cérébrale) existent chez près de 50 % des patients lors du diagnostic.48,52 En cas de séminomes, les métastases précoces sont plus rares (moins de 10 % des patients).52,54 Devant toute masse du médiastin antérieur évoquant une tumeur germinale maligne, des marqueurs tumoraux doivent être demandés en urgence. Il s’agit de l’alphafœtoprotéine (AFP) et la sous-unité bêta de l’hormone gonadotrophine chorionique (bHCG). Une augmentation importante de l’AFP (après avoir éliminé un hépatome) traduit la présence d’une tumeur à composante vitelline. Une augmentation modérée de l’AFP peut se voir dans les carcinomes embryonnaires ou les tératomes immatures. Une augmentation des bHCG (supérieure à 2 500 UI) est en faveur d’une tumeur à composante trophoblastique, mais peut se voir parfois dans les cancers bronchiques à petites cellules. L’élévation importante de l’AFP et/ou de la bHCG associée à une masse du médiastin antérieur signe le diagnostic de TGNS sans nécessité de confirmation histologique. En cas de dosage des bHCG supé-

La prise en charge des tumeurs germinales diffère selon le caractère malin ou bénin de la tumeur et la nature séminomateuse ou non séminomateuse. Le dosage en urgence des marqueurs tumoraux représente la première étape avant tout traitement. La chimiosensibilité aux sels de platine des tumeurs germinales malignes a transformé leur prise en charge et leur pronostic. Séminomes purs La prise en charge actuelle des séminomes purs est bien codifiée. Si le diagnostic histologique n’a pu être obtenu par biopsie scanoguidée, un abord par médiastinotomie antérieure ou par médiastinoscopie représente alors le premier geste. Parfois une exérèse complète est réalisée en cas de séminome bien encapsulé, lorsqu’un abord par sternotomie a été initialement privilégié en raison d’un doute diagnostique avec un thymome. La radiothérapie médiastinale à fortes doses complétée d’une éventuelle chirurgie d’exérèse des résidus tumoraux représentait auparavant le traitement exclusif des séminomes mais avec un taux de rémission complète rapporté de 65 %55,56 et des taux de survie à 5 ans de 60 %.57 La chimiothérapie à base de platine représente actuellement le traitement de référence. Plusieurs auteurs ont retrouvé une supériorité de la chimiothérapie par rapport à la radiothérapie avec des taux de récidive locale ou à distance moins importants.53,54,56,58 Les protocoles actuels reposent sur une polychimiothérapie à base de cisplatine (par exemple : quatre cycles d’association cisplatine-étoposide).56 La chimiothérapie permet d’obtenir des taux de réponse complète de 92 à 95 % avec des taux de survie à long terme estimés de 85 à 88 % à 2 et 5 ans.52,54,56 La prise en charge des résidus médiastinaux postchimiothérapie est également bien codifiée. Si la taille des lésions résiduelles est supérieure à 3 cm, la majorité des auteurs s’accorde sur la nécessité d’une exploration chirurgicale avec excision complète des tissus tumoraux.59,60 En cas de lésions résiduelles actives prouvées histologiquement, certains auteurs proposent alors une radiothérapie complémentaire (35 à 40 Gy) sans que son efficacité ait été prouvée,61 ou une chimiothérapie de seconde ligne. En l’absence de masse résiduelle après chimiothérapie ou inférieure à 3 cm, aucun

Tumeurs du thymus traitement complémentaire n’est recommandé et une surveillance est proposée (TDM thoracique et cérébrale). Plusieurs facteurs de pronostic défavorable ont été retrouvés, mais le nombre de sujets (moins de 60 patients par série) est faible : formes impures avec élévation des marqueurs,54 présence de métastases extrathoraciques (hépatiques) lors du diagnostic initial.54,62 En revanche, la localisation médiastinale primaire ne semble pas être un facteur de pronostic défavorable par rapport aux séminomes de localisation rétropéritonéale.54 Tumeurs germinales non séminomateuses La prise en charge des TGNS est différente de celle des séminomes purs. Le pronostic de ces tumeurs est redoutable avec une médiane de survie estimée à environ 5 mois en l’absence de chimiothérapie.53 Le traitement repose pour la majorité des auteurs sur l’association chimiothérapie première avec exérèse radicale des masses résiduelles. La radiothérapie n’est pas utilisée dans le traitement des TGNS. À la différence des tumeurs séminomateuses, un diagnostic histologique n’est pas nécessaire en cas d’augmentation importante des marqueurs tumoraux (AFP > 1 000 UI, bHCG > 2 500 UI). En revanche, en cas d’élévation modérée (AFP < 1 000 UI, bHCG < 2 500 UI) une confirmation histologique est, pour certains auteurs, nécessaire (médiastinotomie antérieure, voire exérèse complète en cas de petite tumeur bien encapsulée). Le traitement repose sur une chimiothérapie à base de platine en première intention. Actuellement, les protocoles de chimiothérapie en première ligne reposent sur des associations à partir des molécules suivantes : cisplatine, étoposide, bléomycine, vinblastine. La chimiothérapie a profondément amélioré le pronostic redoutable de ces tumeurs. Plusieurs séries retrouvent une amélioration significative de la survie après chimiothérapie avec des médianes de survie de près de 30 mois et des taux de survie à 2 ans de 58 %63 et à 5 ans de 45 %.52,53 En cas de lésions résiduelles après quatre cycles de chimiothérapie, une exérèse chirurgicale des résidus tumoraux est indiquée quel que soit le taux des marqueurs tumoraux.53,63 Il s’agit d’une chirurgie d’exérèse agressive la plus complète possible avec parfois résection péricardique, dissection sous-adventitielle des gros vaisseaux, voire sacrifice du nerf phrénique ou parenchymateux. L’examen histologique retrouve soit une masse entièrement nécrosée (réponse complète), soit de la tumeur floride (réponse partielle).

43 Si la résection a été complète et les marqueurs normalisés, aucun traitement complémentaire n’est recommandé. En cas de réponse partielle, de résection incomplète ou complète mais avec persistance de marqueurs élevés ou de récidive à distance, un traitement de deuxième ligne est proposé. Différentes stratégies non codifiées sont alors proposées : chimiothérapie standard de rattrapage, chimiothérapie couplée à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques53 ou à une transplantation autologue de moelle osseuse.64 Plusieurs facteurs de pronostic défavorable ont été rapportés : métastases extramédiastinales initiales, réponse incomplète à la chimiothérapie, présence de cellules tumorales viables sur la pièce de résection, présence d’une hémopathie maligne.51,65–68 L’élévation importante des marqueurs tumoraux n’apparaît pas comme un facteur de pronostic défavorable.65,68 Tératomes matures Une résection chirurgicale complète est le traitement de référence des tératomes matures. Bien que bénignes, ces tumeurs doivent être retirées en raison du risque de complications. Le choix de la voie d’abord (thoracotomie ou sternotomie) est fonction de la taille et de la localisation. Des exérèses par vidéothoracoscopie ont été rapportées.53 En cas de lésions immatures à l’examen anatomopathologique définitif (carcinomes embryonnaires, choriocarcinomes, tumeurs vitellines), un traitement complémentaire (chimiothérapie et/ou radiothérapie) est proposé.

Tumeurs lymphoïdes Bien que le thymus soit un organe lymphoïde, les tumeurs lymphoïdes primaires médiastinales développées à partir de la glande thymique sont rares. Elles regroupent un ensemble hétérogène de processus lymphoprolifératifs regroupant la maladie de Hodgkin et les lymphomes non hodgkiniens. Le traitement des lymphomes médiastinaux est identique à celui des autres lymphomes et repose sur la chimiothérapie et/ou l’association radiochimiothérapie en fonction du type histologique.

Anatomopathologie Tous les types de lymphome peuvent se rencontrer, mais les trois plus fréquents sont les lymphomes de Hodgkin, les lymphomes de type B à grandes cellules et les lymphomes lymphoblastiques (type T). Les lymphomes de Hodgkin, les plus fréquents, sont

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C. Perrotin, J.-F. Régnard rieure est privilégié afin d’éviter un collapsus lors de l’installation en décubitus du patient et il peut de plus se réaliser sous anesthésie locale. Le diagnostic histologique doit être obtenu impérativement avant de débuter un traitement médical. Il est important de ne pas commencer une corticothérapie avant la réalisation des biopsies car celle-ci peut gêner le diagnostic histologique.

Figure 4 Aspect tomodensitométrique d’un lymphome.

presque toujours de type scléronodulaire (stade III dans la classification de Lukes). Les lymphomes non hodgkiniens à larges cellules se caractérisent par des cellules de type B au sein d’une intense fibrose.

Diagnostic Les lymphomes de Hodgkin d’origine thymique se voient en majorité chez les jeunes hommes, à la différence de la maladie de Hodgkin systémique qui prédomine chez la femme.69 Les lymphomes à larges cellules-B se voient plus souvent chez les jeunes femmes.70 Les lymphomes lymphoblastiques affectent principalement les enfants. Le diagnostic est posé sur la découverte d’une volumineuse masse du médiastin supérieur, antérieur et moyen, associé à des signes cliniques généraux (altération de l’état général, fièvre, sueurs nocturnes) retrouvés chez un tiers des patients71 ou médiastinaux non spécifiques. Parmi les signes médiastinaux, un syndrome cave supérieur est retrouvé chez environ 30 % des patients.70 La présence d’adénopathie périphérique est fréquente. Les localisations extrathoraciques au moment du diagnostic sont rares ; alors que l’envahissement de la plèvre, du poumon ou du péricarde est fréquent. La présentation radiologique peut être identique aux autres types de tumeurs du médiastin (Fig. 4). Cependant, une infiltration de la paroi thoracique ou un envahissement du sternum est évocateur de maladie de Hodgkin.

Traitement et facteurs pronostiques La prise en charge des tumeurs lymphoïdes est principalement médicale. Un abord chirurgical (médiastinotomie antérieure ou médiastinoscopie) a pour seul but l’obtention d’un diagnostic histologique initial ou, dans certains cas, la réévaluation postchimiothérapie. En cas de syndrome cave supérieur massif, un abord par médiastinotomie anté-

Lymphome de Hodgkin Le traitement repose sur l’association radiochimiothérapie.71 Le protocole de chimiothérapie en première ligne le plus utilisé est de type ABVD (adriamycine, bléomycine, vincristine et dacarbazine). En cas d’échec ou de maladie résiduelle, une nouvelle association est proposée (type C-MOPP). Une des difficultés dans le suivi des patients est de déterminer, en cas de lésions résiduelles à la TDM, s’il s’agit de fibrose ou de tumeur viable. Récemment, l’utilisation de la tomographie par émissions de positrons au 18F-fluorodéoxyglucose a été utilisée dans l’évaluation des résidus médiastinaux avec des résultats encourageants.72 En cas de stade I et II, le pronostic est excellent avec des taux de rémission complète de plus de 90 %. Pour les stades III et IV, les taux sont respectivement de 75 et 55 %. Des récidives sont notées chez environ 50 % des patients. Les facteurs de pronostics défavorables les plus souvent rapportés sont la taille de la tumeur, l’envahissement des structures adjacentes, le stade avancé et un âge supérieur à 50 ans.71 Lymphome à larges cellules Le traitement repose sur la polychimiothérapie plus ou moins associée à la radiothérapie. Actuellement, aucun protocole n’est recommandé et aucun essai prospectif comparant différents types de traitement n’a été publié.73 Après traitement par MACOP-B et consolidation par radiothérapie, des taux de rémission complète de 86 % ont été publiés avec 93 % des patients sans récidive à 3 ans.74 Lymphome lymphoblastique Le traitement repose sur la chimiothérapie à hautes doses. Le pronostic est très réservé.

Autres tumeurs du thymus Kystes thymiques Ce sont des tumeurs bénignes qui représentent moins de 4 % des tumeurs du médiastin75 et la deuxième localisation des tumeurs kystiques médiastinales. Les kystes thymiques peuvent se situer

Tumeurs du thymus

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Tableau 6 Comparatif des principales tumeurs du thymus.

Sexe (H/F) ˆ ge (années) A Fréquence Altération de l’état général Compression médiastinale MAI Asymptomatiques Tomodensitométrie

Métastases

Thymome

Carcinome thymique 60/40 50 + ++

Tumeur germinale maligne 95/5 15-35 + +++

50/50 50 (> 30) +++ ±

Lymphome 50/50 20-40 + +

0

+++

+++

+

++ ++ Masse homogène bien encapsulée Calcifications ++ Tardives Greffes pleurales et péricardiques

± 0 Masse hétérogène irrégulière et invasive

0 0 Volumineuse masse hétérogène

0 0 Masse polylobée (> 10 cm) hétérogène

Précoces Locales et à distances

Tardives pour séminomes Précoces pour TGNS (osseuses ++)

Tardives

H : homme; F : femme ; MAI: maladie auto-immune ; TGNS : tumeurs germinales non séminomateuses.

à n’importe quel niveau du thorax, de la base du cou au diaphragme. Graeber76 les divise en trois catégories : congénitaux, néoplasiques et dégénératifs. Les deux dernières catégories sont favorisées par la chimiothérapie. Les kystes thymiques se voient chez l’adulte vers la 5e décennie.76 La plupart sont asymptomatiques75,76 et de découverte fortuite à la radiographie thoracique ou à la TDM qui retrouvent une masse homogène, mesurant parfois plus de 10 cm, de densité liquidienne. Lorsque les signes cliniques sont présents, ils sont non spécifiques (douleur thoracique, dyspnée, toux ...). Le diagnostic de certitude ne peut être porté que sur l’histologie définitive après résection chirurgicale. Une approche par chirurgie mini-invasive (cervicomanubriotomie, ministernotomie, courte thoracotomie axillaire, vidéothoracoscopie) est à privilégier lorsque le diagnostic est suspecté en préopératoire mais la résection doit être complète afin d’éviter tout risque de récidive.

complémentaire par radiochimiothérapie est associé mais les résultats sont décevants compte tenu de leur faible radiochimiosensibilité.

Métastases Tous les types de tumeurs peuvent métastaser au niveau de la loge thymique. Elles sont exceptionnelles.

Stratégie initiale devant une masse isolée de la loge thymique Devant une masse d’allure tumorale située dans le médiastin antérosupérieur, la stratégie thérapeutique dépend des caractéristiques cliniques et radiologiques et des possibilités d’exérèse chirurgicale (Tableau 6).

Thymolipomes

Première situation : les marqueurs tumoraux (alfafœtoprotéine et/ou b « human chorionic gonadotrophin ») sont élevés

Tumeurs bénignes, souvent volumineuses (pesant parfois plus de 2 kg), les thymolipomes sont rares. Ils peuvent donner sur la radiographie thoracique un aspect de cardiomégalie mais le diagnostic peut être évoqué à la TDM. Le traitement est chirurgical et nécessite une résection complète afin d’éliminer un liposarcome.

En cas de forte élévation de l’AFP et/ou des bHCG, le diagnostic de TGNS est affirmé et une polychimiothérapie à base de sels de platine est débutée d’emblée. La stratégie diagnostique et thérapeutique secondaire sera fonction de l’évolution de la tumeur et des marqueurs tumoraux.

Fibrosarcomes

Deuxième situation : aspect de tumeur solide du médiastin antérosupérieur a priori résécable

Exceptionnels, de pronostic très défavorable, ils relèvent d’un traitement chirurgical agressif avec une exérèse la plus large possible. Un traitement

Devant une tumeur bien encapsulée du médiastin antérosupérieur aux caractéristiques clinique et ra-

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C. Perrotin, J.-F. Régnard

Conclusion Les tumeurs du thymus regroupent un vaste ensemble de tumeurs dont le mode de présentation et le pronostic diffèrent. En raison de leur rareté, la plupart des études consacrées aux tumeurs du thymus sont rétrospectives et concernent un faible nombre de sujets, rendant difficile la codification de leur prise en charge. La nouvelle classification histologique de l’OMS, publiée en 1999, devrait permettre de fournir un outil universel d’étude et de comparaison de ces tumeurs.

Références Figure 5 Aspect tomodensitométrique d’une masse solide du médiastin avec doute sur la résécabilité.

1.

diologique de thymome (présence de MAI) ou de tératome, une exérèse chirurgicale première complète par sternotomie représente le traitement de choix. Le diagnostic positif se fait sur la pièce d’exérèse à l’examen histologique définitif. En fonction de l’histologie définitive et des constatations opératoires, un traitement complémentaire (radiochimiothérapie) est envisagé. Un abord premier par médiastinotomie antérieure afin d’obtenir une confirmation histologique préopératoire est inutile et parfois nuisible (greffes pleurales par effraction tumorale).

2.

Troisième situation : aspect de masse solide du médiastin antérosupérieur avec un doute sur le diagnostic ou sur la résécabilité

7.

Il s’agit des situations où l’histoire clinique et/ou l’aspect scanographique ne permettent pas de trancher entre une TET et un lymphome ou de situations où l’on retrouve une tumeur très invasive (Fig. 5). Un diagnostic histologique préthérapeutique est indispensable. En fonction de la topographie et du diagnostic évoqué, un abord par cervicotomie (tumeur étendue à la jonction cervicothoracique), médiastinotomie antérieure (tumeur latéralisée) ou par vidéothoracoscopie (femmes, lésions pleurales associées) est discuté. Il est recommandé de réaliser de larges biopsies afin de permettre des études immuno-histochimiques. Une décision opératoire ne doit jamais être prise sur les données de l’examen histologique extemporané, celui-ci étant trop aléatoire. Il est en effet très difficile, sur cet examen, de distinguer un lymphome d’un carcinome thymique ou d’un thymome très invasif.

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11.

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13.

14.

Rosai J, Sobin LH. Histological typing of tumours of the thymus. International histological classification of tumours. New York: Springer-Verlag; 1999. Morgenthaler TI, Brown LR, Colby TV, Harper C, Coles D. Thymoma. Mayo Clin Proc 1993;68:1110–23. Ruffié P, Gory-Delabaere G, Fervers B, Lehmann M, Regnard JF, Resbeut M. Standards, options et recommandations pour la prise en charge des patients atteints de tumeurs épithéliales du thymus. Bull Cancer 1999;86:365– 84. Bergh NP, Gatzinski P, Larsson S, Lundin P, Ridell B. Tumors of the thymus and thymic region: I. Clinicopathological studies on thymomas. Ann Thorac Surg 1978;25: 91–8. Rosai J, Levine GD. Tumors of the thymus. In: Fumiger HI, editor. Atlas of Tumor Pathology. Fascicle 13, Series 2. Washington DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1976. Suster S, Rosai J. Thymic carcinoma. A clinicopathologic study of 60 cases. Cancer 1991;67:1025–32. Masaoka A, Monden Y, Nakahara K, Tanioka T. Follow-up study of thymomas with special reference to their clinical stages. Cancer 1981;48:2485–92. Regnard JF, Magdeleinat P, Dromer C, Dulmet E, De Montpreville V, Levi JF, et al. Prognostic factors and long-term results after thymoma resection: a series of 307 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;112:376–84. Wilkins Jr EW, Grillo HC, Scannell JG, Moncure AC, Mathisen DJ. Role of staging in prognosis and management of thymoma. Ann Thorac Surg 1991;51:888–92. Monden Y, Nakahara K, Iioka S, Nanjo S, Ohno K, Fujii Y, et al. Recurrence of thymoma: clinicopathological features, therapy, and prognosis. Ann Thorac Surg 1985;39: 165–9. Maggi G, Casadio C, Cavallo A, Cianci R, Molinatti M, Ruffini E. Thymoma: results of 241 operated cases. Ann Thorac Surg 1991;51:152–6156. Pescamona E, Rendina EA, Venuta F, D’Arcangelo E, Pagani M, Ricci C, et al. Analysis of prognostic factors and clinicopathological staging of thymoma. Ann Thorac Surg 1990;50:534–8. Blumberg D, Port JL, Wecksler BJ, Delgado R, Rosai J, Bains MS, et al. Thymomas: a multivariate analysis of factors predincting survival. Ann Thorac Surg 1995;60:908– 13. Regnard JF, Zinzindohoue F, Magdeleinat P, Guibert L, Spaggiari L, Levasseur P. Results of Re-resection for Recurrent Thymomas. Ann Thorac Surg 1997;64:1593–8.

Tumeurs du thymus 15.

16.

17.

18.

19.

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22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32. 33.

Kondo K, Monden Y. Therapy for thymic epithelial tumors: a clinical study of 1,320 patients from Japan. Ann Thorac Surg 2003;76:878–84. Mangi AA, Wright CD, Allan JS, Wain JC, Donahue DM, Grillo HC, et al. Adjuvant radiation therapy for stage II thymoma. Ann Thorac Surg 2002;74:1033–7. Singhal S, Shrager JB, Rosenthal DI, LiVolsi VA, Kaiser LR. Comparison of stages I-II thymoma treated by complete resection with or without adjuvant radiation. Ann Thorac Surg 2003;76:1635–41. Ogawa K, Uno T, Toita T, Onishi H, Yoshida H, Kakinohana Y, et al. Postoperative radiotherapy for patients with completely resected thymoma: a multi-institutional, retrospective review of 103 patients. Cancer 2002;94: 1405–13. Yagi K, Hirata T, Fukuse T, Yokomise H, Inui K, Ike O, et al. Surgical treatment of invasive thymoma, especially when superior vena cava is invaded. Ann Thorac Surg 1996;62: 521–4. Roviaro G, Varoli F, Rebuffat C, Vergani C, Maciocco M, Scalambra SM, et al. Videothoracoscopic excision of mediastinal masses. Ann Thorac Surg 1994;58:1679–84. Shamji F, Pearson FG, Todd TRJ, Ginsberg RJ, Ilves R, Cooper JD. Results of surgical treatment for thymoma. J Thorac Cardiovasc Surg 1984;87:43–7. Moore KH, McKenzie PR, Kennedy CW, McCaughan BC. Thymomas: Trend Over Time. Ann Thorac Surg 2001;72: 203–7. Chen G, Marx A, Wen-Hu C, Yong J, Puppe B, Stroebel P, et al. New WHO histologic classification predicts prognosis of thymic epithelial tumors: a clinicopathologic study of 200 thymoma cases from China. Cancer 2002;95:420–9. Nakagawa K, Asamura H, Matsuno Y, Suzuki K, Kondo H, Maeshima A, et al. Thymoma: a clinicopathologic study based on the new World Health Organization classification. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126:1134–40. Martinez LQ, Wilkins EW, Choi N, Efird J, Hug E, Harris NL. Thymoma: histologic subclassification is an independant prognostic factor. Cancer 1994;74:606–17. Okurama M, Ohta M, Tateyama H, Nakagawa K, Matsumara A, Maeda H, et al. The World Health Organization Histologic Classification System Reflects the Oncologic Behavior of Thymoma. Cancer 2002;94:624–32. Quintanilla-Martinez L, Wilkins Jr EW, Choi N, Efird J, Hug E, Harris NL. Thymoma. Histologic subclassification is an independent prognostic factor. Cancer 1994;74:606–17. Verley JM, Hollmann KH. Thymoma. A comparative study of clinical stages, histologic features, and survival in 200 cases. Cancer 1985;55:1074–86. Okumura M, Miyoshi S, Takeuchi Y, Yoon HE, Minami M, Takeda SI, et al. Results of surgical treatment of thymomas with special reference to the involved organs. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;117:605–13. Nakahara K, Ohno K, Hashimoto A, Maeda H, Miyoshi S, Sakurai M, et al. Thymoma: results with complete resection and adjuvant postoperative irradiation in141 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1988;95:1041–7. Ruffini E, Mancuso M, Oliaro A, Casadio C, Cavallo A, Cianci R, et al. Recurrence of thymoma: analysis of clinicopathologic features, treatment and outcome. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113:55–63. Kirschner PA. Reoperation on the thymus. A critique. Chest Surg Clin North Am 2001;11:439–45. Loeher PJ, Kim KM, Aisner SC, Livingston R, Einhom LH, Johnson D, et al. Cisplatin plus doxorubicin plus cyclophosphamide in metastatic or recurrent thymoma. Final results of an intergroup trial. J Clin Oncol 1994;12:1164–8.

47 34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47. 48.

49.

50.

51.

52.

Giaccone G, Ardizzoni A, Kirkpatrick A, Clerico M, Shamoud T, Van Zandwijk. Cisplatin and etoposide combination chemotherapy for locally avance or metastatic thymoma: a phase II study of the european organization for research and treatment of cancer lung cancer cooperative group. J Clin Oncol 1996;14:814–20. Tseng YL, Wang ST, Wu MH, Lin MY, Lai WW, Cheng FF. Thymic carcinoma: involvement of great vessels indicates poor prognosis. Ann Thorac Surg 2003;76:1041–5. Ogawa K, Toita T, Uno T, Fuwa N, Kakinohana Y, Kamata M, et al. Treatment and prognosis of thymic carcinoma: a retrospective analysis of 40 cases. Cancer 2002;94:3115–9. Lucchi M, Mussi A, Ambrogi M, Gunfiotti A, Fontanini G, Basolo F, et al. Thymic carcinoma: a report of 13 cases. Eur J Surg Oncol 2001;27:636–40. Chung DA. Thymic carcinoma-analysis of nineteen clinicopathological studies. Thorac Cardiovasc Surg 2000;48: 114–9. Yoh K, Goto K, Ishii G, Niho S, Ohmatsu H, Kubota K, et al. Weekly chemotherapy with cisplatin, vincristine, doxorubicin, and etoposide is an effective treatment for advanced thymic carcinoma. Cancer 2003;98:926–31. Liu HC, Hsu WH, Chen YJ, Chan YJ, Wu YC, Huang BS, et al. Primary thymic carcinoma. Ann Thorac Surg 2002;73:1076– 81. Chaer R, Massad MG, Evans A, Snow NJ, Geha AS. Primary neuroendocrine tumors of the thymus. Ann Thorac Surg 2002;74:1733–40. Rosai J, Higa E. Mediastinal endocrine neoplasm, of probable thymic origin, related to carcinoid tumor. Clinicopathologic study of 8 cases. Cancer 1972;29:1061–74. Tiffet O, Nicholson AG, Ladas G, Sheppard MN, Goldstraw P. A clinicopathologic study of 12 neuroendocrine tumors arising in the thymus. Chest 2003;124:141–6. Moran CA, Suster S. Neuroendocrine carcinomas (carcinoid tumor) of the thymus. A clinicopathologic analysis of 80 cases. Am J Clin Pathol 2000;114:100–10. Gibril F, Chen YJ, Schrump DS, Vortmeyer A, Zhuang Z, Lubensky IA, et al. Prospective study of thymic carcinoids in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1066–81. Fukai I, Masaoka A, Fujii Y, Yamakawa Y, Yokoyama T, Murase T, et al. Thymic neuroendocrine tumor (thymic carcinoid): a clinicopathologic study in 15 patients. Ann Thorac Surg 1999;67:208–11. Collins DH, Pugh RCB. Classification and frequency of testicular cancer. Br J Urol 1964;36:1–11. Lemarié E, Assouline P, Diot P, Regnard JF, Levasseur P, Droz JP, et al. Primary mediastinal germ cell tumors. Results of a french study. Chest 1992;102:1477–83. International Germ Cell Collaborative Group. International germ cell consensus classification: prognostic factor-based staging system for metastatique germ cell cancers. J Clin Oncol 1997;15:594–601. Nichols CR, Heerema NA, Palmer C, Loeher PJ, Williams SD, Einhorn LH. Klinefelter’s syndrome associated with medastinal germ cell neoplasms. J Clin Oncol 1987;5: 1290–4. Hartmann JT, Nichols CR, Droz JP, Horwich A, Gerl A, Fossa SD, et al. Hematologic disorders associated with primary mediastinal nonseminomatous germ cell tumors. J Natl Cancer Inst 2000;92:54–61. Bokemeyer C, Nichols CR, Droz JP, Schmoll HJ, Horwich A, Gerl A, et al. Extragonadal germ cell tumors of the mediastinum and retroperitoneum: results from an international analysis. J Clin Oncol 2002;20:1864–73.

48 53.

54.

55. 56.

57. 58.

59.

60.

61.

62.

63.

64.

65.

C. Perrotin, J.-F. Régnard Takeda S, Miyoshi S, Ohta M, Minami M, Masaoka A, Matsuda H. Primary germ cell tumors in the mediastinum: a 50-year experience at a single Japanese institution. Cancer 2003;97:367–76. Bokemeyer C, Droz JP, Horwich A, Gerl A, Fossa SD, Beyer J, et al. Extragonadal seminoma: an international multicenter analysis of prognostic factors and long term treatment outcome. Cancer 2001;91:1394–401. Clamon GH. Management of primary mediastinal seminoma. Chest 1983;83:263–7. Fizazi K, Culine S, Droz JP, Terrier-Lacombe MJ, Theodore C, Wibault P, et al. Initial management of primary mediastinal seminoma: radiotherapy or cisplatin-based chemotherapy? Eur J Cancer 1998;34:347–52. Sterchi M, Cordell AR. Seminoma of the anterior mediastinum. Ann Thorac Surg 1975;19:371–7. Gerl A, Clemm C, Lamerz R, Wilmanns W. Cisplatin-based chemotherapy of primary extragonadal germ cell tumors. A single institution experience. Cancer 1996;77:526–32. Giaccone G. Multimodality treatment of malignant germ cell tumours of the mediastinum. Eur J Cancer 1991;27: 273–7. Gutierrez Delgado F, Tjulandin SA, Garin AM. Long-term results of treatment in patients with extragonadal germ cell tumours. Eur J Cancer 1993;29:1002–5. Childs WJ, Goldstraw P, Nicholls JE, Dearnaley DP, Horwich A. Primary malignant mediastinal germ cell tumours: improved prognosis with platinum-based chemotherapy and surgery. Br J Cancer 1993;67:1098–101. International Germ Cell Consensus Classification. A prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol 1997;15:594–603. Walsh GL, Taylor GD, Nesbitt JC, Amato RJ. Intensive chemotherapy and radical resections for primary nonseminomatous mediastinal germ cell tumors. Ann Thorac Surg 2000;69:337–43. Motzer RJ, Mazumdar M, Gulati SC, Bajorin DF, Lyn P, Vlamis V, et al. Phase II trial of high-dose carboplatin and etoposide with autologous bone marrow transplantation in first-line therapy for patients with poor-risk germ cell tumors. J Natl Cancer Inst 1993;85:1828–35. Ganjoo KN, Rieger KM, Kesler KA, Sharma M, Heilman DK, Einhorn LH. Results of modern therapy for patients with mediastinal nonseminomatous germ cell tumors. Cancer 2000;88:1051–6.

66.

67.

68.

69.

70. 71.

72.

73.

74.

75.

76.

Kesler KA, Rieger KM, Ganjoo KN, Sharma M, Fineberg NS, Einhorn LH, et al. Primary mediastinal nonseminomatous germ cell tumors: the influence of postchemotherapy pathology on long-term survival after surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;118:692–700. Nichols CR, Saxman S, Williams SD, Loehrer PJ, Miller ME, Wright C, et al. Primary mediastinal nonseminomatous germ cell tumors. A modern single institution experience. Cancer 1990;65:1641–6. Fizazi K, Culine S, Droz JP, Kramar A, Theodore C, Ruffie P, et al. Primary mediastinal nonseminomatous germ cell tumors: results of modern therapy including cisplatinbased chemotherapy. J Clin Oncol 1998;16:725–32. Rios Zambudio A, Torres Lanzas J, Galindo Fernandez PJ, Roca Calvo MJ, Parilla Paricio P. Hodgkin disease of thymic origin. J Thorac Cardiovasc Surg 2002;123:1208–10. Keller AR, Castleman B. Hodgkin’s disease of the thymus gland. Cancer 1974;33:1615–23. Barth TF, Leithauser F, Joos S, Bentz M, Moller P. Mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma: where do we stand? Lancet Oncol 2002;3:229–34. Weihrauch MR, Re D, Scheidhauer K, Ansen S, Dietlein M, Bischoff S, et al. Thoracic positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose for the evaluation of residual mediastinal Hodgkin disease. Blood 2001;98:2930–4. Zinzani PL, Martelli M, Magagnoli M, Pescarmona E, Scaramucci L, Palombi F, et al. Treatment and clinical management of primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis: MACOP-B regimen and mediastinal radiotherapy monitored by (67)Gallium scan in 50 patients. Blood 1999; 94:3289–93. Zinzani PL, Martelli M, Bertini M, Gianni AM, Devizzi L, Federico M, et al., International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG). Induction chemotherapy strategies for primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis: a retrospective multinational study on 426 previously untreated patients. Haematologica 2002;87:1258– 64. Takeda S, Miyoshi S, Minami M, Ohta M, Masaoka A, Matsuda H. Clinical spectrum of mediastinal cysts. Chest 2003; 124:125–32. Graeber GM, Thompson LD, Cohen DJ, Ronnigen LD, Jaffin J, Zajtchuk R. Cystic lesion of the thymus. An occasionally malignant cervical and/or anterior mediastinal mass. J Thorac Cardiovasc Surg 1984;87:295–300.