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Tumeurs endocrines digestives : pathogénie, diagnostic et classification
Ann Pathol 2006 ; 26 : 1S55-1S61
Lundi 20 novembre 2006
1S55
14 h 30 - 16 h 30 (Grand Amphithéâtre)
SYMPOSIUM
Tumeurs endocrines digestives : pathogénie, diagnostic et classification Organisé par SCOAZEC J-Y (Lyon)
Les tumeurs endocrines digestives — quoi de neuf en 2006 ? Le point de vue du clinicien O’TOOLE D Service de Gastroentérologie, CHU d’Angers.
Nouveautés diagnostiques
BIOLOGIE L’hétérogénéité des tumeurs endocrines digestives (TED) incite à développer des méthodes diagnostiques de sensibilité plus grande, facilement applicables, quelle que soit l’origine ou le sous type de tumeur. À l’heure actuelle, il n’existe aucun marqueur biologique général suffisamment sensible ou spécifique. Une étude récente a confirmé une sensibilité assez bonne de la chromogranine A sérique pour des TE pancréatiques fonctionnelles (96 %) ; toutefois ce chiffre était de 75 % en cas de tumeur non fonctionnelle et la spécificité globale (tout type de tumeur confondu) était médiocre (65 %) [1, 2]. Une nouvelle protéine couplée au calcium, exprimée dans les TED — la sécrétagogine — a été détectée dans les gastrinomes, insulinomes et carcinoïdes [3]. Cette protéine est impliquée dans la régulation du flux calcique et la prolifération cellulaire. La sécrétagogine a été également détectée dans le plasma des patients ayant des carcinoïdes métastatiques et pourrait devenir un outil clinique pour certaines tumeurs [4].
IMAGERIE Après avoir réalisé une étude sur la méthodologie de l’IRM dans la détection des métastases hépatiques (MH) de TED en 2003, l’équipe de l’Institut Gustave Roussy a confirmé l’intérêt de cet examen dans les détection des MH comparé à la scanographie et la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (SRS) [5, 6]. Le taux de MH détectées par l’IRM était significativement plus élevé pour l’IRM par rapport à la tomodensitométrie (p = 0,02) ou la SRS (p < 0,0001). La concordance inter observateur était également la plus élevée pour l’IRM avec un coefficient κ de 84 % versus 78 % et 69 % respectivement pour la TDM et la SRS [6]. Désormais, l’IRM doit faire partie du bilan systématique avant de proposer un traitement des MH. Des nouvelles méthodes sont disponibles à l’heure actuelle pour superposer les images de fixation de la
SRS aux données scannographiques (coupes acquises par la SPECT « Single-Photon Emission Computed Tomography ») : addition rétrospective des images de deux examens faits indépendamment par informatique (« software fusion »), utilisation d’une gamma-caméra couplée au scanner avec une faible dose d’irradiation et au final une combinaison des images en utilisant des marqueurs externes. L’intérêt de ces techniques de fusion est de permettre d’améliorer la précision de détection tumorale et de la cartographie lésionnelle. Cette technique avait une sensibilité nettement supérieure à celle de la SRS ou la scanographie seule dans une étude récente chez des malades ayant une TED (95 % versus 64 % et 75 % respectivement pour la SRS et la TDM) [7]. De plus, par rapport à la scintigraphie seule, la technique de fusion a permis une modification de la prise en charge de 40 % des patients [7]. Il est également possible de combiner la scintigraphie avec la tomographie par émission de positon (TEP) en utilisant d’autres traceurs (molécules biologiques marquées par des isotopes radioactifs — tels que le gallium-68-DOTATOC ou Ga-68-DOTANOC) qui ont une affinité très haute pour les récepteurs sst-1 et sst-5 et sont capable de détecter des tumeurs de petite taille [8]. Ce principe est également la base du traitement par les analogues de la somatostatine couplés à des radionucléides émetteur de β ou γ (ci-dessous).
Nouveautés thérapeutiques
LA COMBINAISON
DE L’INTERFÉRON ET LES ANALOGUES DE LA SOMATOSTATINE
Les analogues de la somatostatine (ASS) et l’interféron ont indépendamment des effet anti-sécrétoires et symptomatiques intéressants en cas de TED fonctionnelle. En cas de TED responsable d’un syndrome carcinoïde, ils permettent d’améliorer la diarrhée et les flushs dans respectivement environ 50 à 70 % des cas. L’effet anti-tumoral de ces molécules est moins important avec un taux de réponse objective qui ne dépasse pas 10 %. Toutefois une stabilisation de la maladie peut se voir
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dans environ 40 % des malades. Deux groupes allemands ont récemment comparé l’effet des ASS ou de l’interféron seul à l’association des deux molécules chez des malades ayant des TED progressives. Dans une étude prospective chez 80 patients ayant des TED, il n’existait pas de différence d’efficacité anti-tumorale entre les différents bras de l’étude (randomisée lanréotide, interféron ou leur association) avec une augmentation de la toxicité en cas de traitement combiné [9]. L’absence de supériorité d’un traitement par ASS + interféron par rapport à un traitement par ASS seul a également été rapportée dans une 2e étude randomisée utilisant l’octréotide chez 105 patients [10]. La survie sans progression et la survie globale médiane (octréotide seul : 32 mois, octréotide + interféron : 54 mois) n’étaient pas statistiquement différentes entre les deux groupes. À l’heure actuelle, l’AMM pour les ASS porte sur l’effet anti-sécrétoire en absence d’effet anti-tumoral clair ; une étude prospective comparant les ASS à un placebo est nécessaire pour répondre à cette question et doit démarrer prochainement.
La chimiothérapie systémique Les résultats de la chimiothérapie systémique en cas de TED avancées sont assez décevants et on peut globalement retenir un taux de réponse objective de l’ordre de 30 % en cas de TED pancréatique (en utilisant de cytotoxiques dotés d’effets secondaires assez lourds) ; ce chiffre ne dépasse que rarement 10 % pour les TED d’autres origines (notamment de l’intestin moyen) [11]. Depuis 4 à 5 ans, plusieurs nouveaux cytotoxiques et leur association ont été testés sans succès. Comme pour d’autres tumeurs solides, l’intérêt de la thérapie ciblée — soit par des anticorps inhibant le couplage de ligand-récepteur ou ceux capables d’inactiver les récepteurs, soit par action les voies de signalisation intracellulaire — gagne une place importante dans la recherche de l’arsenal thérapeutique et mérite discussion. Plusieurs d’entre elles ont été évaluées.
INHIBITEURS DE LA TYROSINE ET ANTI-ANGIOGÉNIQUES
KINASE
L’intérêt de l’inhibition de la tyrosine kinase Abl par l’imitanib (Glivec®), qui connaît un succès foudroyant dans le traitement de la leucémie chronique ainsi que des tumeurs stromales (GIST) exprimant le c-kit a été examiné dans les TED. Plusieurs études montraient qu’un certain nombre de TED expriment c-kit ; toutefois l’imitanib n’a obtenu qu’une réponse anti-tumorale partielle chez 27 patients traités avec une assez forte dose (800 mg/jour) pendant 16 semaines [12]. Les autres cibles à potentiel évident sur le plan thérapeutique dans ces tumeurs richement vascularisées sont le facteur d’angiogenèse VEGF et ses récepteurs VEGFR1 et VEGFR2. Des résultats encourageants ont été constatés dans une étude préliminaire de phase II sur l’effet de l’inhibiteur de VEGF (bevacizumab) ou sa combinaison avec interféron-α pegylé chez des malades ayant des TED d’origine pancréatique ou de
l’intestin moyen [13]. Quatre réponses partielles ont été observées dans le groupe bevacizumab versus zéro dans le bras interféron. Une réduction significative du flux sanguin et de la perméabilité a été également constatée dans les tumeurs traitées par bevacizumab. Ces résultats méritent une évaluation dans une large cohorte de patients surtout en associant cette molécule à des cytotoxiques classiques (cf. bevacizumab dans le traitement du cancer colorectal métastatique). Une deuxième molécule ayant une activité antiangiogénique forte est le sunitinib malate (ou Sutent ®). Cet inhibiteur de tyrosine kinase a des actions multiples et complexes dirigées contre le PDGF, KIT et les récepteurs du VEGF. Son efficacité remarquable dans le cancer rénal [14] a permis sa mise récente sur le marché par les autorités de la FDA aux États Unis. L’effet du sunitinib malate dans les TED a également été rapporté dans une étude de phase II [15] : ces tumeurs étaient pancréatiques (n = 61) ou de l’intestin moyen (n = 41) et plus de la moitié avait déjà reçu un traitement systémique. Une réponse objective anti-tumorale modeste (13 %) a été observée dans des TED d’origine pancréatique (comparée à 5 % pour les tumeurs provenant de l’intestin moyen) ; toutefois une stabilisation de la maladie a été possible dans respectivement 75 et 93 % des tumeurs d’origine pancréatique et intestinale [15].
INHIBITEURS
DE MTOR
La rapamycine et ses dérivés (CCI-779, RAD001 et AP23576) sont des macrolides immunosuppresseurs exprimant un effet de blocage de la fonction du mTOR (« mammalian Target Of Rapamycin »). En effet, le mTOR est une kinase clef située en aval de l’activation de la kinase PI3. Les inhibiteurs du mTOR ont un effet anti-prolifératif (par divers mécanismes) dans certains cancers [16, 17]. Un nouveau macrolide inhibiteur du mTOR, RAD001 en combinaison avec octréotide-LP 30 mg, a été examiné dans une étude en phase II chez 27 patients avec TED [18]. Un taux de réponse partielle de 15 % a été observé avec une stabilisation de la maladie dans 63 %. Une étude de phase III doit débuter prochainement chez des malades porteurs de TED de l’intestin moyen.
Autres voies thérapeutiques
LES DIDEMNINES Le produit naturel marin déshydrodidemnine-B (aplidine), un membre de la famille des didemnines, a montré des effets anti-tumoraux très prometteurs dans divers cancers y compris les TED. Alors que les mécanismes d’action sont mal élucidés, un des effets de l’aplidine est l’inhibition de la sécrétion du VEGF et la circulation autocrine VEGF/VEGF-R1 [19]. Dans une étude de phase I par Faive et al., six patients ayant des tumeurs endocrines (toutes de l’intestin antérieur) ont eu un bénéfice clinique de l’aplidine avec une réduction des marqueurs tumoraux et une stabilisation de la maladie au delà de six mois [20]. Une toxicité musculai-
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re peut être prévenue par une prophylaxie utilisant la carnitine Des données sur des essais de phases II sont attendues.
dans ses modalités pratiques), dans la stratégie de prise en charge des TED.
UN TRAITEMENT
Références
COMBINÉ
L’utilisation d’agents uniques ayant de multiple cibles — comme le sunitinib — ou la combinaison des molécules différentes, peuvent éviter le manque d’efficacité d’agents mono spécifiques ou le développement d’une résistance, fréquemment observée. Ce type de stratégie peut inclure des drogues ayant des cibles spécifiques combinées à des cytotoxiques ou l’association de petites molécules. L’obstacle majeur est l’absence actuelle de données moléculaires guidant la combinaison la plus efficace. Un exemple d’une telle stratégie est l’utilisation de l’imatinib et de la rapamycine (l’inhibiteur du mTOR), dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique [21]. Le choix du traitement oncologique sera de mieux en mieux orienté devant l’accumulation des connaissances sur les mécanismes de l’oncogenèse. Ces connaissances sont actuellement progressivement acquises avec des méthodes modernes comme le profil génomique avec l’ADN microarray ou les analyses protéiques.
La radiothérapie métabolique Les analogues de la somatostatine couplés à des radionucléides sont utilisés dans le cadre du bilan des tumeurs endocrines (Octreoscan®), mais également en thérapeutique. Des taux de réponse de l’ordre de 10 à 25 % ont été rapportés avec l’utilisation d’111In-octréotide ou de 90Y-octréotide. L’octréotate est un nouvel analogue de la somatostatine caractérisé par une affinité pour les récepteurs de type 2 de la somatostatine, préférentiellement exprimés par les TED, 9 fois supérieure à celle de l’octréotide [22]. L’utilisation de l’octréotate couplée à l’émetteur β-γ 177Lu a démontré une efficacité dans des études pré-cliniques et les résultats d’une étude chez 125 patients ont été récemment rapportés [23]. Parmi ces malades, 66 avaient une TE de l’intestin moyen, 32 une origine pancréatique et tous ont reçu 177 Lu-octréotate (100 à 200 mCi par séance jusqu’à une dose cumulée de 600 à 800 mCi — chaque séance étant espacée de 6 à 9 semaines). La tolérance du traitement était satisfaisante avec absence d’effet indésirable majeur. Il existait fréquemment une myélosuppression transitoire. Trois réponses complètes ont été observées et une réponse partielle et mineure chez respectivement 26 % et 19 % des malades [23]. De plus, une stabilisation a été possible chez 35 %. Les facteurs pronostiques associés à la réponse étaient une fixation importante à l’Octreoscan®, un faible volume tumoral hépatique (ce qui est pour les auteurs un argument en faveur de l’utilisation précoce de cette technique) et un bon indice de Karnofsky. Une amélioration de la qualité de vie a été observée dans 30 % des cas chez les 35 premiers patients [24]. Ces résultats sont encourageants et les études en cours permettront de préciser la place de la radiothérapie métabolique, (qui reste contraignante
[1] Panzuto F, Severi C, Cannizzaro R, Falconi M, Angeletti S, Pasquali A et al. Utility of combined use of plasma levels of chromogranin A and pancreatic polypeptide in the diagnosis of gastrointestinal and pancreatic endocrine tumors. J Endocrinol Invest 2004 ; 27 : 6-11. [2] Syversen U, Ramstad H, Gamme K, Qvigstad G, Falkmer S, Waldum HL. Clinical significance of elevated serum chromogranin A levels. Scand J Gastroenterol 2004 ; 39 : 969-73. [3] Wagner L, Oliyarnyk O, Gartner W, Nowotny P, Groeger M, Kaserer K et al. Cloning and expression of secretagogin, a novel neuroendocrine- and pancreatic islet of Langerhans-specific Ca2+-binding protein. J Biol Chem 2000 ; 275 : 24740-51. [4] Birkenkamp-Demtroder K, Wagner L, Brandt Sorensen F, Bording Astrup L, Gartner W, Scherubl H et al. Secretagogin is a novel marker for neuroendocrine differentiation. Neuroendocrinology 2005 ; 82 : 121-38. [5] Dromain C, de Baere T, Baudin E, Galline J, Ducreux M, Boige V et al. MR imaging of hepatic metastases caused by neuroendocrine tumors: comparing four techniques. AJR Am J Roentgenol 2003 ; 180 : 121-8. [6] Dromain C, de Baere T, Lumbroso J, Caillet H, Laplanche A, Boige V et al. Detection of liver metastases from endocrine tumors: a prospective comparison of somatostatin receptor scintigraphy, computed tomography, and magnetic resonance imaging. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 70-8. [7] Gabriel M, Hausler F, Bale R, Moncayo R, Decristoforo C, Kovacs P et al. Image fusion analysis of (99m)Tc-HYNIC-Tyr(3)octreotide SPECT and diagnostic CT using an immobilisation device with external markers in patients with endocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005 ; 32 : 1440-51. [8] Orlefors H, Sundin A, Garske U, Juhlin C, Oberg K, Skogseid B et al. Whole-body (11)C-5-hydroxytryptophan positron emission tomography as a universal imaging technique for neuroendocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and computed tomography. J Clin Endocrinol Metab 2005 ; 90 : 3392-400. [9] Faiss S, Pape UF, Bohmig M, Dorffel Y, Mansmann U, Golder W et al. Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors--the International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 2689-96. [10] Arnold R, Rinke A, Klose KJ, Muller HH, Wied M, Zamzow K et al. Octreotide versus octreotide plus interferon-alpha in endocrine gastroenteropancreatic tumors: a randomized trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2005 ; 3 : 761-71. [11] O’Toole D, Hentic O, Corcos O, Ruszniewski P. Chemotherapy for gastro-enteropancreatic endocrine tumours. Neuroendocrinology 2004 ; 80 Suppl 1 : 79-84. [12] Carr K, Yao JC, Rashid A, Yeung S-C, Skelaruk J, Baker J et al. A phase II trial of imatinib in patients with advanced carcinoid tumour: Proc Am Soc Clin Oncol 2003. [13] Yao C, Ng C., Hoff PM, Phan AT, Hess K, Chen H et al. Improved progression free survival (PFS), and rapid, sustained decrease in tumor perfusion among patients with advanced carcinoid treated with bevacizumab (abstract). J Clin Oncol 2005. [14] Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, Curti BD, George DJ, Hudes GR et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006 ; 295 : 2516-24. [15] Kulke M, Lenz HJ, Meropol NJ, Posey J, Ryan DP, Picus J et al. A phase 2 study to evaluate the efficacy and safety of SU11248 in patients (pts) with unresectable neuroendocrine tumors (nets) (abstract): J Clin Oncol 2005. [16] Vignot S, Faivre S, Aguirre D, Raymond E. Mtor-targeted therapy of cancer with rapamycin derivatives. Ann Oncol 2005 ; 16 : 525-37. [17] Raymond E, Alexandre J, Faivre S, Vera K, Materman E, Boni J et al. Safety and pharmacokinetics of escalated doses of weekly intravenous infusion of CCI-779, a novel mtor inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 2336-47.
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[18] Yao JC, Phan AT, Jacobs C, Mares JE, Meric-Bernstam F. Phase II study of RAD001 (everolimus) and depot octreotide (sandostatin LAR) in patients with advanced low grade neuroendocrine carcinoma (LGNET). J Clin Oncol 2006 : A178. [19] Broggini M, Marchini SV, Galliera E, Borsotti P, Taraboletti G, Erba E et al. Aplidine, a new anticancer agent of marine origin, inhibits vascular endothelial growth factor (VEGF) secretion and blocks VEGF-VEGFR-1 (flt-1) autocrine loop in human leukemia cells MOLT-4. Leukemia 2003 ; 17 : 52-9. [20] Faivre S, Chieze S, Delbaldo C, Ady-Vago N, Guzman C, LopezLazaro L et al. Phase I and pharmacokinetic study of aplidine, a new marine cyclodepsipeptide in patients with advanced malignancies. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 7871-80. [21] Mohi MG, Boulton C, Gu TL, Sternberg DW, Neuberg D, Griffin JD et al. Combination of rapamycin and protein tyrosine ki-
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Génétique des tumeurs endocrines digestives CALENDER A Laboratoire de Génétique, Hôpital Edouard Herriot, Lyon et GDR 2906 CNRS.
Texte non parvenu.
Tumeurs endocrines digestives : principales caractéristiques pathologiques COUVELARD A Service d’Anatomie Pathologique, Hôpital Beaujon, Clichy.
Les caractéristiques des tumeurs endocrines (TE) digestives varient selon leur site d’origine et leur capacité de secréter des peptides parfois responsables de syndromes fonctionnels. Quatre groupes topographiques sont schématiquement séparés : (a) région gastroduodéno-pancréatique et jéjunum proximal, (b) iléon et caecum, (c) appendice, (d) côlon et rectum. Cette mise au point présentera les principales caractéristiques et données récentes des TE digestives dans ces groupes topographiques.
sont importantes pour confirmer l’existence d’une GAC associée à une hyperplasie des cellules ECL de degré variable, alors que l’antre est histologiquement normal (mais comprend une hyperplasie des cellules G à gastrine identifiée par immunohistochimie). Les TE à cellules ECL de type II
Tumeurs endocrines gastriques, duodéno-pancréatiques et du jéjunum proximal
Elles surviennent dans un contexte de syndrome de Zollinger-Ellison. Elles sont rares, également de bon pronostic, de présentation endoscopique et histologique similaires aux tumeurs de type I (en dehors de l’aspect de la muqueuse fundique siège de lésion de gastropathie hypertrophique avec hyperplasie des cellules ECL et non de GAC).
TUMEURS
Les TE à cellules ECL de type III
ENDOCRINES GASTRIQUES
Elles correspondent le plus souvent à des tumeurs fundiques à cellules ECL observées dans 3 circonstances identifiables notamment grâce à l’étude histologique de la muqueuse gastrique non tumorale [1, 2] : Les TE à cellules ECL de type I, fréquentes Elles sont associées à une gastrite atrophique chronique (GAC). Elles sont de petite taille, multiples, souvent superficielles à l’examen histologique et de bon pronostic. Les cellules de nature ECL expriment en immunohistochimie la protéine VMAT-2 [2]. Les biopsies en muqueuse fundique macroscopiquement normale
Sporadiques, elles sont rares, uniques, souvent invasives. La muqueuse non tumorale ne présente pas d’hyperplasie des cellules ECL ni de lésion de GAC. Les tumeurs non à cellules ECL, souvent agressives, ont une présentation clinique et endoscopique comparables aux tumeurs de type III mais peuvent être localisées partout dans l’estomac.
TUMEURS
ENDOCRINES PANCRÉATIQUES
(TEP)
Les TEP sont rares. Elles sont en grande majorité bien différenciées mais de pronostic variable. Elles sont
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Tumeurs endocrines digestives : pathogénie, diagnostic et classification Organisé par SCOAZEC J-Y (Lyon)
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Nouveautés diagnostiques
BIOLOGIE L’hétérogénéité des tumeurs endocrines digestives (TED) incite à développer des méthodes diagnostiques de sensibilité plus grande, facilement applicables, quelle que soit l’origine ou le sous type de tumeur. À l’heure actuelle, il n’existe aucun marqueur biologique général suffisamment sensible ou spécifique. Une étude récente a confirmé une sensibilité assez bonne de la chromogranine A sérique pour des TE pancréatiques fonctionnelles (96 %) ; toutefois ce chiffre était de 75 % en cas de tumeur non fonctionnelle et la spécificité globale (tout type de tumeur confondu) était médiocre (65 %) [1, 2]. Une nouvelle protéine couplée au calcium, exprimée dans les TED — la sécrétagogine — a été détectée dans les gastrinomes, insulinomes et carcinoïdes [3]. Cette protéine est impliquée dans la régulation du flux calcique et la prolifération cellulaire. La sécrétagogine a été également détectée dans le plasma des patients ayant des carcinoïdes métastatiques et pourrait devenir un outil clinique pour certaines tumeurs [4].
IMAGERIE Après avoir réalisé une étude sur la méthodologie de l’IRM dans la détection des métastases hépatiques (MH) de TED en 2003, l’équipe de l’Institut Gustave Roussy a confirmé l’intérêt de cet examen dans les détection des MH comparé à la scanographie et la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (SRS) [5, 6]. Le taux de MH détectées par l’IRM était significativement plus élevé pour l’IRM par rapport à la tomodensitométrie (p = 0,02) ou la SRS (p < 0,0001). La concordance inter observateur était également la plus élevée pour l’IRM avec un coefficient κ de 84 % versus 78 % et 69 % respectivement pour la TDM et la SRS [6]. Désormais, l’IRM doit faire partie du bilan systématique avant de proposer un traitement des MH. Des nouvelles méthodes sont disponibles à l’heure actuelle pour superposer les images de fixation de la
SRS aux données scannographiques (coupes acquises par la SPECT « Single-Photon Emission Computed Tomography ») : addition rétrospective des images de deux examens faits indépendamment par informatique (« software fusion »), utilisation d’une gamma-caméra couplée au scanner avec une faible dose d’irradiation et au final une combinaison des images en utilisant des marqueurs externes. L’intérêt de ces techniques de fusion est de permettre d’améliorer la précision de détection tumorale et de la cartographie lésionnelle. Cette technique avait une sensibilité nettement supérieure à celle de la SRS ou la scanographie seule dans une étude récente chez des malades ayant une TED (95 % versus 64 % et 75 % respectivement pour la SRS et la TDM) [7]. De plus, par rapport à la scintigraphie seule, la technique de fusion a permis une modification de la prise en charge de 40 % des patients [7]. Il est également possible de combiner la scintigraphie avec la tomographie par émission de positon (TEP) en utilisant d’autres traceurs (molécules biologiques marquées par des isotopes radioactifs — tels que le gallium-68-DOTATOC ou Ga-68-DOTANOC) qui ont une affinité très haute pour les récepteurs sst-1 et sst-5 et sont capable de détecter des tumeurs de petite taille [8]. Ce principe est également la base du traitement par les analogues de la somatostatine couplés à des radionucléides émetteur de β ou γ (ci-dessous).
Nouveautés thérapeutiques
LA COMBINAISON
DE L’INTERFÉRON ET LES ANALOGUES DE LA SOMATOSTATINE
Les analogues de la somatostatine (ASS) et l’interféron ont indépendamment des effet anti-sécrétoires et symptomatiques intéressants en cas de TED fonctionnelle. En cas de TED responsable d’un syndrome carcinoïde, ils permettent d’améliorer la diarrhée et les flushs dans respectivement environ 50 à 70 % des cas. L’effet anti-tumoral de ces molécules est moins important avec un taux de réponse objective qui ne dépasse pas 10 %. Toutefois une stabilisation de la maladie peut se voir
© 2006. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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dans environ 40 % des malades. Deux groupes allemands ont récemment comparé l’effet des ASS ou de l’interféron seul à l’association des deux molécules chez des malades ayant des TED progressives. Dans une étude prospective chez 80 patients ayant des TED, il n’existait pas de différence d’efficacité anti-tumorale entre les différents bras de l’étude (randomisée lanréotide, interféron ou leur association) avec une augmentation de la toxicité en cas de traitement combiné [9]. L’absence de supériorité d’un traitement par ASS + interféron par rapport à un traitement par ASS seul a également été rapportée dans une 2e étude randomisée utilisant l’octréotide chez 105 patients [10]. La survie sans progression et la survie globale médiane (octréotide seul : 32 mois, octréotide + interféron : 54 mois) n’étaient pas statistiquement différentes entre les deux groupes. À l’heure actuelle, l’AMM pour les ASS porte sur l’effet anti-sécrétoire en absence d’effet anti-tumoral clair ; une étude prospective comparant les ASS à un placebo est nécessaire pour répondre à cette question et doit démarrer prochainement.
La chimiothérapie systémique Les résultats de la chimiothérapie systémique en cas de TED avancées sont assez décevants et on peut globalement retenir un taux de réponse objective de l’ordre de 30 % en cas de TED pancréatique (en utilisant de cytotoxiques dotés d’effets secondaires assez lourds) ; ce chiffre ne dépasse que rarement 10 % pour les TED d’autres origines (notamment de l’intestin moyen) [11]. Depuis 4 à 5 ans, plusieurs nouveaux cytotoxiques et leur association ont été testés sans succès. Comme pour d’autres tumeurs solides, l’intérêt de la thérapie ciblée — soit par des anticorps inhibant le couplage de ligand-récepteur ou ceux capables d’inactiver les récepteurs, soit par action les voies de signalisation intracellulaire — gagne une place importante dans la recherche de l’arsenal thérapeutique et mérite discussion. Plusieurs d’entre elles ont été évaluées.
INHIBITEURS DE LA TYROSINE ET ANTI-ANGIOGÉNIQUES
KINASE
L’intérêt de l’inhibition de la tyrosine kinase Abl par l’imitanib (Glivec®), qui connaît un succès foudroyant dans le traitement de la leucémie chronique ainsi que des tumeurs stromales (GIST) exprimant le c-kit a été examiné dans les TED. Plusieurs études montraient qu’un certain nombre de TED expriment c-kit ; toutefois l’imitanib n’a obtenu qu’une réponse anti-tumorale partielle chez 27 patients traités avec une assez forte dose (800 mg/jour) pendant 16 semaines [12]. Les autres cibles à potentiel évident sur le plan thérapeutique dans ces tumeurs richement vascularisées sont le facteur d’angiogenèse VEGF et ses récepteurs VEGFR1 et VEGFR2. Des résultats encourageants ont été constatés dans une étude préliminaire de phase II sur l’effet de l’inhibiteur de VEGF (bevacizumab) ou sa combinaison avec interféron-α pegylé chez des malades ayant des TED d’origine pancréatique ou de
l’intestin moyen [13]. Quatre réponses partielles ont été observées dans le groupe bevacizumab versus zéro dans le bras interféron. Une réduction significative du flux sanguin et de la perméabilité a été également constatée dans les tumeurs traitées par bevacizumab. Ces résultats méritent une évaluation dans une large cohorte de patients surtout en associant cette molécule à des cytotoxiques classiques (cf. bevacizumab dans le traitement du cancer colorectal métastatique). Une deuxième molécule ayant une activité antiangiogénique forte est le sunitinib malate (ou Sutent ®). Cet inhibiteur de tyrosine kinase a des actions multiples et complexes dirigées contre le PDGF, KIT et les récepteurs du VEGF. Son efficacité remarquable dans le cancer rénal [14] a permis sa mise récente sur le marché par les autorités de la FDA aux États Unis. L’effet du sunitinib malate dans les TED a également été rapporté dans une étude de phase II [15] : ces tumeurs étaient pancréatiques (n = 61) ou de l’intestin moyen (n = 41) et plus de la moitié avait déjà reçu un traitement systémique. Une réponse objective anti-tumorale modeste (13 %) a été observée dans des TED d’origine pancréatique (comparée à 5 % pour les tumeurs provenant de l’intestin moyen) ; toutefois une stabilisation de la maladie a été possible dans respectivement 75 et 93 % des tumeurs d’origine pancréatique et intestinale [15].
INHIBITEURS
DE MTOR
La rapamycine et ses dérivés (CCI-779, RAD001 et AP23576) sont des macrolides immunosuppresseurs exprimant un effet de blocage de la fonction du mTOR (« mammalian Target Of Rapamycin »). En effet, le mTOR est une kinase clef située en aval de l’activation de la kinase PI3. Les inhibiteurs du mTOR ont un effet anti-prolifératif (par divers mécanismes) dans certains cancers [16, 17]. Un nouveau macrolide inhibiteur du mTOR, RAD001 en combinaison avec octréotide-LP 30 mg, a été examiné dans une étude en phase II chez 27 patients avec TED [18]. Un taux de réponse partielle de 15 % a été observé avec une stabilisation de la maladie dans 63 %. Une étude de phase III doit débuter prochainement chez des malades porteurs de TED de l’intestin moyen.
Autres voies thérapeutiques
LES DIDEMNINES Le produit naturel marin déshydrodidemnine-B (aplidine), un membre de la famille des didemnines, a montré des effets anti-tumoraux très prometteurs dans divers cancers y compris les TED. Alors que les mécanismes d’action sont mal élucidés, un des effets de l’aplidine est l’inhibition de la sécrétion du VEGF et la circulation autocrine VEGF/VEGF-R1 [19]. Dans une étude de phase I par Faive et al., six patients ayant des tumeurs endocrines (toutes de l’intestin antérieur) ont eu un bénéfice clinique de l’aplidine avec une réduction des marqueurs tumoraux et une stabilisation de la maladie au delà de six mois [20]. Une toxicité musculai-
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re peut être prévenue par une prophylaxie utilisant la carnitine Des données sur des essais de phases II sont attendues.
dans ses modalités pratiques), dans la stratégie de prise en charge des TED.
UN TRAITEMENT
Références
COMBINÉ
L’utilisation d’agents uniques ayant de multiple cibles — comme le sunitinib — ou la combinaison des molécules différentes, peuvent éviter le manque d’efficacité d’agents mono spécifiques ou le développement d’une résistance, fréquemment observée. Ce type de stratégie peut inclure des drogues ayant des cibles spécifiques combinées à des cytotoxiques ou l’association de petites molécules. L’obstacle majeur est l’absence actuelle de données moléculaires guidant la combinaison la plus efficace. Un exemple d’une telle stratégie est l’utilisation de l’imatinib et de la rapamycine (l’inhibiteur du mTOR), dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique [21]. Le choix du traitement oncologique sera de mieux en mieux orienté devant l’accumulation des connaissances sur les mécanismes de l’oncogenèse. Ces connaissances sont actuellement progressivement acquises avec des méthodes modernes comme le profil génomique avec l’ADN microarray ou les analyses protéiques.
La radiothérapie métabolique Les analogues de la somatostatine couplés à des radionucléides sont utilisés dans le cadre du bilan des tumeurs endocrines (Octreoscan®), mais également en thérapeutique. Des taux de réponse de l’ordre de 10 à 25 % ont été rapportés avec l’utilisation d’111In-octréotide ou de 90Y-octréotide. L’octréotate est un nouvel analogue de la somatostatine caractérisé par une affinité pour les récepteurs de type 2 de la somatostatine, préférentiellement exprimés par les TED, 9 fois supérieure à celle de l’octréotide [22]. L’utilisation de l’octréotate couplée à l’émetteur β-γ 177Lu a démontré une efficacité dans des études pré-cliniques et les résultats d’une étude chez 125 patients ont été récemment rapportés [23]. Parmi ces malades, 66 avaient une TE de l’intestin moyen, 32 une origine pancréatique et tous ont reçu 177 Lu-octréotate (100 à 200 mCi par séance jusqu’à une dose cumulée de 600 à 800 mCi — chaque séance étant espacée de 6 à 9 semaines). La tolérance du traitement était satisfaisante avec absence d’effet indésirable majeur. Il existait fréquemment une myélosuppression transitoire. Trois réponses complètes ont été observées et une réponse partielle et mineure chez respectivement 26 % et 19 % des malades [23]. De plus, une stabilisation a été possible chez 35 %. Les facteurs pronostiques associés à la réponse étaient une fixation importante à l’Octreoscan®, un faible volume tumoral hépatique (ce qui est pour les auteurs un argument en faveur de l’utilisation précoce de cette technique) et un bon indice de Karnofsky. Une amélioration de la qualité de vie a été observée dans 30 % des cas chez les 35 premiers patients [24]. Ces résultats sont encourageants et les études en cours permettront de préciser la place de la radiothérapie métabolique, (qui reste contraignante
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Génétique des tumeurs endocrines digestives CALENDER A Laboratoire de Génétique, Hôpital Edouard Herriot, Lyon et GDR 2906 CNRS.
Texte non parvenu.
Tumeurs endocrines digestives : principales caractéristiques pathologiques COUVELARD A Service d’Anatomie Pathologique, Hôpital Beaujon, Clichy.
Les caractéristiques des tumeurs endocrines (TE) digestives varient selon leur site d’origine et leur capacité de secréter des peptides parfois responsables de syndromes fonctionnels. Quatre groupes topographiques sont schématiquement séparés : (a) région gastroduodéno-pancréatique et jéjunum proximal, (b) iléon et caecum, (c) appendice, (d) côlon et rectum. Cette mise au point présentera les principales caractéristiques et données récentes des TE digestives dans ces groupes topographiques.
sont importantes pour confirmer l’existence d’une GAC associée à une hyperplasie des cellules ECL de degré variable, alors que l’antre est histologiquement normal (mais comprend une hyperplasie des cellules G à gastrine identifiée par immunohistochimie). Les TE à cellules ECL de type II
Tumeurs endocrines gastriques, duodéno-pancréatiques et du jéjunum proximal
Elles surviennent dans un contexte de syndrome de Zollinger-Ellison. Elles sont rares, également de bon pronostic, de présentation endoscopique et histologique similaires aux tumeurs de type I (en dehors de l’aspect de la muqueuse fundique siège de lésion de gastropathie hypertrophique avec hyperplasie des cellules ECL et non de GAC).
TUMEURS
Les TE à cellules ECL de type III
ENDOCRINES GASTRIQUES
Elles correspondent le plus souvent à des tumeurs fundiques à cellules ECL observées dans 3 circonstances identifiables notamment grâce à l’étude histologique de la muqueuse gastrique non tumorale [1, 2] : Les TE à cellules ECL de type I, fréquentes Elles sont associées à une gastrite atrophique chronique (GAC). Elles sont de petite taille, multiples, souvent superficielles à l’examen histologique et de bon pronostic. Les cellules de nature ECL expriment en immunohistochimie la protéine VMAT-2 [2]. Les biopsies en muqueuse fundique macroscopiquement normale
Sporadiques, elles sont rares, uniques, souvent invasives. La muqueuse non tumorale ne présente pas d’hyperplasie des cellules ECL ni de lésion de GAC. Les tumeurs non à cellules ECL, souvent agressives, ont une présentation clinique et endoscopique comparables aux tumeurs de type III mais peuvent être localisées partout dans l’estomac.
TUMEURS
ENDOCRINES PANCRÉATIQUES
(TEP)
Les TEP sont rares. Elles sont en grande majorité bien différenciées mais de pronostic variable. Elles sont
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