Ueber das Komprimierverhalten von NaCl, KCl und Hexamethylentetramin

Powder Technology, 42 (1985) 137 - 144

Ueber das

Komprimierverhaltenvon

137

NaC1, KC1 und

Hexamethylentetramin

W. JETZER* und H. LEUENBERGER

Pharmazeutisches institut der Universiti~'tBasel, Totengiisslein 3, CH-4051 Basel (Eingegangen am 18. Mai 1983; in endgfiltiger Form am 1. Oktober 1984)

SUMMARY

In earlier publications it was established that the deformation hardness P of a powder compact inerea,~;es under compression stress ac according to the following equation: P = P m a x [ 1 - - e x p ( - - 7 a c p r ) ] , where Pmax is the maximum possible hardness at ac -~ o% 3' is the compression susceptibility parameter and pr is the relative density with p~ = 1 - e, e = porosity of the compact. In the case o f easily deformable powder material the deformation hardness P already approximates at medium pressures a c the maximum possible value Pmax (e.g. Aspirin). In contrast to the abovementioned material, sodium chloride, potassium chloride and hexamine form, under pressure, semitransparent or completely transparent compacts. Contrary to the abovementioned equation, the deformation hardness P passes through a maximum value and decreases at higher pressures. This decrease can be partly related to the remaining solvent content o f the powder compressed, which originates from the crystallization procedure. The view is p u t forward that the decrease in deformation hardness is due to a worksoftening effect, i.e. to a decrease of lattice defects in the polycrystalline compact under the applied pressure.

ZUSAMMENFASSUNG

In fru'heren Arbeiten wurde die folgende Kompaktier/Komprimiergleichung erstellt: P = P m a x [ 1 - - exp(--3"(~cp~)], wobei P die Deformationsfestigkeit (Brinellha'rte) des Presslings, 3, die Presssuszeptibilita't, ac der Pressdruck und p~ = 1 - - e die relative Dichte mit der Porosita't e des Presslings darstellt. *To whom correspondence should be addressed. 0032-5910/85/$3.30

Bei plastisch leicht deformierbaren pulverfiSrmigen Haufwerken wie z.b. kristallines Aspirin wird Pmax schon bei relative geringen Pressdrucken erreicht. Im Gegensatz dazu zeigen die plastisch ebenfalls leicht deformierbaren Substanzen NaCl, KCl und Hexamin ein eigentiimliches Verhalten: unter Druck lassen sich halb bis vdllig transparente Presslinge erzeugen, wobei die Brinellhdrte P u n t e r hSherem Druck wieder abnimm t. Dieses Pha" nomen konnte teilweise mit dem RestliSsungsmittelgehalt des Kristallpulvers in" Verbindung gebracht werden. Es wurde die Hypothese erstellt, dass die A bnahme der Deformationshiirte P auf einen "work-softening"-Effekt zurit'ckzufiihren ist, d.h. auf eine Abnahme der Kristallfehlstellen im polykristallinen Pressling.

EINLEITUNG

Ziel der Arbeit In frfiheren A r b e i t e n w u r d e ffir pulverfSrmige H a u f w e r k e die f o l g e n d e Pressgleichung erstellt [ 1, 2 ]: P=Pmax[1 - - exp(--3"Ocp~)]

(1)

Die D e f o r m a t i o n s f e s t i g k e i t ( B r i n e l l h / / r t e ) P des Presslings n i m m t m i t s t e i g e n d e m Pressd r u c k Oc zu, w o b e i Pmax die m a x i m a l erreichbare D e f o r m a t i o n s f e s t i g k e i t bei ac -~ o~ u n d der Porosit//t e -+ 0 b e d e u t e t . Mit 3" wird die Press-Suszeptibilit/it u n d m i t p~ = 1 - - e die relative D i c h t e des Presslings b e z e i c h n e t . Bei plastisch leicht d e f o r m i e r b a r e n pulverf 6 r m i g e n H a u f w e r k e n wie z.b. kristallines Aspirin wird Pmax s c h o n bei relativ geringen P r e s s d r u c k e n erreicht. In G e g e n s a t z d a z u zeigen die u n t e r s u c h t e n plastisch ebenfalls leicht d e f o r m i e r b a r e n S u b s t a n z e n NaC1, KC1 u n d H e x a m e t h i l e n t e t r a m i n ein a b w e i c h e n d e s V e r h a l t e n . Die Pressgleichung (1) ist n u r im © Elsevier Sequoia/Printed in The Netherlands

138

niedrigen bis mittleren Druckbereich erffillt, unter hSherem Druck ni m m t die Deformationsfestigkeit P wieder ab. Die vorliegende Arbeit versucht dieses abweichende Verhalten auf Eigenschaften kristalliner FestkSrper zurfickffihren.

Das Komprimierverhalten kristalliner Festki~rper Die Ausgangsmaterialien pharmazeutischer T ab letten r ezept ur en sind haupts~/chlich kristalline Substanzen (Realkristalle). Jeder Realkristall enth~/lt verschiedene Gitterbaufehler [3]. Bei einer mechanischen Beanspruchung werden dabei die plastische Verformung und Bruchvorg~nge massgeblich durch die meist in grSsserer Zahl vorhandenen Gitterbaufehler beeinflusst. Werden die Versetzungen an einem Hindernis, wie es andere Versetzungen, Risse oder Korngrenzen (Mischkristalle) darstellen kSnnen, aufgestaut oder blockiert, entsteht d o r t eine Verspannung, die so gross sein kann, dass sie z u r Trennung zweier Gitterebenen ausreichend ist (SprSdbruch). AuflSsung und Blockierung yon Versetzungen wirken einer weiteren, plastischen Verformung entgegen unf ffihren zu ei ner Verfestigung des Materials (H~rtung, Work-hardening) [4]. Ein Zusatz von F r e m d a t o m e n ffihrt in einem polykristallinen Geffige zu einem Workhardening-Effekt. Diese Abh~/ngigkeit l~sst sich aufgrund von H~/rtemessungen an Mischkristallen unterschiedlicher Zusammensetzung leicht demonstrieren [ 5, 6 ]. Bei den Untersuchten Substanzen f~llt auf, dass es sich um plastisch leicht verformbare

handelt, welche zudem eine h6here Kristallsymmetrie aufweisen (NaC1, KCl: kubisches Kristallgitter; H e x a m e t h y l e n t e t r a m i n : rhombisches Kristallgitter [7]). Die Substanzen verffigen deshalb fiber mehr Freiheitsgrade bei der Wahl von G l ei t ebenen als z.B. der sehr plastische Acetylsalicyls~/urekristall [8]. Das mechanische Verhalten bezfiglich Kompressibilit~/t und Verpressbarkeit h~ngt von der Art und Anzahl sowie der Dynamik der Gitterfehlstellen ab (Vergl. Tabelle 1 ). In der pharmazeutischen Technologie wurde die Fehlstellentheorie im Zusammenhang mit dem K o m p a k t i e r e n bisher wenig beachtet [ 8 - 14]. MATERIAL UND METHODEN

Un tersuch te Su bstanzen Es wurden Substanzen gew~ihlt deren physikalisch-chemische Eigenschaften und gutes Pressverhalten aus der Literatur oder eigenen Vorversuchen bekannt sind (siehe Tabelle 2).

Herstellung der Komprimate Die zu verpressenden Pulvermischungen wurden wie folgt hergestellt: -- Desagglomerierung der einzelnen Ausgangssubstanzen dutch Sieben (Sieb 710 pm). -- Mischen im Freifallmischer Turbula T yp T2A (W.A. Bachofen, Maschinenfabrik, CH-4005 Basel) bei 25 Upm w~hrend 5 Min. --Desagglomerierung der Mischung dutch Sieben (Sieb 710 pm). -- Mischen wie oben.

TABELLE 1 Mechanisches Verhalten und Anzahl Gitterbaufehler Kristallart

Gitterfehlstellen

Mechanischen Eigenschaften

Idealkristall

keine

sehr hart, praktisch keine Plastizit~/t

Whisker

N~herungsbeispiel eines fehlerfreien Kristalls

H//rte entspricht fast dem theoretischen Wert

Realkristall ('Einkristall ')

'wenige GitterstSrungen' Keine gegenseitige StSrung der Gitterfehlstellen

Material ist sehr plastisch und relativ weich z.B. ungeh//rteter Stahl

Realkristall

'sehr viele GitterstSrungen' Verspannung: -- Verformungsbedingt (Kaltverfestigung) Hindernisbedingt (Korngrenzen)

Material ist sehr hart und relativ sprSde

'Mischkristall'

z.B. geh~/rteter Stahl keramisches Material

139 TABELLE 2 Untersuchte Substanzen Substanz

Text Bezeichnung

Lieferant oder Hersteller

Acetylsalicyls~ure Ph.Eur. fein krist. 150/350 Coffein-Base wasserfrei freifliessend mittleres Granulat Hexamethylentetramin Ph.Helv.VI Kaliumbromid Ph.Helv.VI krist. Kaliumchlorid Ph.Helv.VI krist. Lactose wasserfrei Sheffield Natriumchlorid Ph.Eur. Natriumchlorid Krist. Natriumchlorid (Steinsalz)

Aspirin

Bayer, Leverkusen D

Coffein

Boehringer, Ingelheim D

Hexamin KBr KC1 Lactose NaC1-P NaC1 A1/749 NaC1 250-355

Siefgried, Zofingen CH Siegfried, Zofingen CH Siegfried, Zofingen CH Humko Sheffield, Memphis USA Ver. Schweiz. Rheinsalinen Pratteln CH Ver. Schweiz. Rheinsalinen Pratteln CH Ver. Schweiz. Rheinsalinen Pratteln CH

Bei j e d e m P r e s s d r u c k w u r d e n u n t e r konstanten B e d i n g u n g e n je 6 T a b l e t t e n hergestellt. Eine ausffihrliche B e s c h r e i b u n g der Herstellungs- u n d M e s s b e d i n g u n g e n enth~lt die P u b l i k a t i o n [15]. Wichtig zu erw//hnen ist, dass die Pressversuche alle u n t e r G l e i c h g e w i c h t s b e d i n g u n g e n bei einer m i t t l e r e n r e l a t i v e n F e u c h t e v o n 45% + 10% u n d einer R a u m t e m p e r a t u r v o n 22 °C d u r c h g e f f i h r t w u r d e n . G e w S h n l i c h sind feste Materialien v o n L u f t und d a m i t a u c h v o n W a s s e r d a m p f u m g e b e n . Die relative F e u c h t i g k e i t eines S t o f f e s passt sich im V e r l a u f der Zeit stets derjenigen seiner U m g e b u n g an. Das A u s m a s s der Wasseraufn a h m e i m G l e i c h g e w i c h t s z u s t a n d h~ngt vo'n der T e m p e r a t u r s o w i e v o n der A r t u n d d e n Eigenschaften des b e t r e f f e n d e n S t o f f e s a b

[161. In der Tabelle 3 ist der R e s t f e u c h t e g e h a l t ( T r o c k n u n g s v e r l u s t ) der u n t e r s u c h t e n Materialien a n g e g e b e n . Besteht y o n v o r n h e r e i n ein F e u c h t i g k e i t s gleichgewicht zwischen L u f t u n d Materialfeuchte, so ist die G e f a h r einer Bruchfestigkeits~nderung r e c h t gering [ 1 7 ] . Es k o n n t e auch gezeigt w e r d e n , dass die interpartikul~/re H a f t k r ~ f t e sich im Bereich niedriger bis mittlerer U m g e b u n g s f e u c h t e wenig ~ndern [18].

Messung der Deformationsfestigkeit In der P h a r m a z i e ist es fiblich, die H~/rte oder B r u c h f e s t i g k e i t v o n T a b l e t t e n m i t d e m d i a m e t r a l e n K o m p r e s s i o n s t e s t [19] zu bestimmen. V o m S t a n d p u n k t der M a t e r i a l c h a r a k t e risierung aus gesehen, sollte n a c h M5glichkeit ein H~rtemass v e r w e n d e t w e r d e n , welches die

TABELLE 3 Trocknungsverlust der untersuchten Pressmaterialien. Gemessen mit Brabender-Schnellwasserbestimmer Typ HAG (Brabender Technologie KG, D-4100 Duisburg 1), durch Trocknen bei 90 °C w~hrend 60 Min. Substanz

Trocknungsverlust in % (G/G)

Aspirin Coffein Hexamin KBr KC1 Lactose NaC1-P NaC1 A1/749 NaC1 250-355

0,1 0,1 0,5 0,1 0,1 0,3 0,2 0,2 0,2

Plastizit~t o d e r D e f o r m a t i o n s f e s t i g k e i t des Materials b e s c h r e i b t . U m ebenfalls v o n d e r G e o m e t r i e des Presslings unabh//ngig zu sein, w u r d e jeweils anstelle der d i a m e t r a l e n Bruchf e s t i g k e i t s p r f i f u n g die D e f o r m a t i o n s f e s t i g k e i t bzw. H~rte n a c h Brinell gemessen. Die H~rte eines Materials wird als Widerstand, d e n ein f e s t e r K S r p e r d e m E i n d r i n g e n eines a n d e r e n f e s t e n K S r p e r s e n t g e g e n s e t z t , definiert [ 20].

RESULTATE UND DISKUSSION

Bestimmung der Verpressbarkeits- und Kompressibilitiitsparameter Pmax resp. ~' Die G l e i c h u n g (1) h a t sich ffir eine Vielzahl u n t e r s c h i e d l i c h e r Materialien (plastische, sprSde, viscoelastische R e i n s u b s t a n z e n u n d M i s c h u n g e n ) bew/~hrt u n d e r l a u b t die Charakterisierung der P r e s s m a t e r i a l i e n m i t d e n

140

beiden Parametern Pmax und "y [15]. Mit P m a x wird die Verpressbarkeit (Kompaktibilit~it) bezeichnet, d.h. die F~/higkeit unter Druck einen Pressling genfigender Deformationsfestigkeit zu bilden. Die Press-Suszeptibilit~t 3' beschreibt die Kompressibilit~/t des pulverfSrmigen Haufwerkes, d.h. die Volumenreduktion unter Druck [21]. Ausgew~/hlte Beispiele sind in der Abbildung 1 dargestellt. Bei den neu untersuchten NaCl-, KC1- und Hexamethyltetramin-Muster geht die Defor-

P

mationsfestigkeit P durch ein Maximum, d.h. bei h5heren Pressdrucken (ab dem kritischen Pressdruck ac*) nimmt die Deformationsfestigkeit P wieder ab. Gleichzeitig lassen sich bei diesen Substanzen unter hSherem Druck halb transparente Presslinge herstellen (siehe Abb. 2). Die Gleichung (1) l~sst sich ffir diese F~/lle nicht anwenden und eine Charakterisierung des Pressverhaltens mittels Pmax und 3' ist nicht mSglich. Die Deformationsfestigkeiten wurden als Funktion des Pressdruckes

[MPa]

350

300

250

200

156 1oo

x

x

50

o

ac Pr

J tO

C~

LO ~

C9 Co

b~ C~

~ CO

[MPa]

tO CO

A b b . 1. Vergleich z w i s c h e n d e n b e r e c h n e t e n u n d e x p e r i m e n t e l l e n W e r t e n der D e f o r m a t i o n s f e s t i g k e i t P in Abh~/ngigkeit des P r o d u k t e s P r e s s d r u c k o c X relative D i c h t e Pr. ×, Aspirin: Pmax = 87,2 MPa, ')' = 0 , 0 1 3 4 M P a - 1 ; *, Coffein: Pmax = 275,0 MPa, T = 0 , 0 0 6 2 M P a - 1 ; o, L a c t o s e : Pmax = 534,3 MPa, ~/= 0 , 0 0 3 2 MPa -1. P

[MPa]

300

200

150

5,0

0

i

i

i

i

t

~

a e

[MPa]

A b b . 2. D e f o r m a t i o n s f e s t i g k e i t P der K o m p r i m a t e in Abhffngigkeit des P r e s s d r u e k s o c. *, NaC1-P; o, KC1; ,A-, H e x a m i n .

141 TABELLE 4 Relative Dichte der hergestellten Komprimate. Die Berechnung erfolgte aus Gewicht (600 rag) und Volumen der Presslinge (Stempelform : biplan; ~b11 mm). Genauigkeit -+ 0,003. Press-Kraft bzw. -Druck

Relative Dichte (scheinbare Dichte/wahre Dichte)

kp

MPa

NaC1-P

ex-NaC1-P

NaC1 A1/749

NaC1 250-355

KC1

Hexamin

500 1000 1500 2000 2500 3000

51,6 103,2 154,8 206,5 258,1 309,7

0,819 0,911 0,953 0,977 0,985 0,988

0,773 0,883 0,939 0,966 0,982 0,988

0,792 0,900 0,957 0,975 0,991 0,994

0,803 0,909 0,954 0,977 0,986 0,993

0,896 0,976 0,993 0,995 0,995 0,996

0,927 0,991 1,003 1,006 1,004 1,005

.Oc dargestellt. Ffir niedrigere Pressdrucke beschreibt jedoch die Gleichung das Kompaktierverhalten ausreichend genau. Interessanterweise ist mit der Abnahme der Deformationsfestigkeit P eine weitere Zunahme der relativen Dichte Pr verknfipft (vergl. Tabelle 4).

Interpretation der A bnahme der Deformationsfestigkeit P Die ersten Abkl~rungen zeigten, dass die Abnahme der Deformationsfestigkeit P nicht auf eine larvierte Deckeltendenz der Presslinge zurfickzufiihren ist. Da die Tabletten unter Gleichgewichtsbedingungen hergestellt wurden, kSnnen die Beobachtungen auch nicht leicht aufgrund iiberm//ssiger oder ungenfigender Restfeuchten erkl//rt werden. Die in der Literatur [22 - 25] beschriebenen Einflfisse der Restfeuchtigkeit beziehen sich auf die Bruchfestigkeit der Tabletten, welche mit unterschiedlichem Pressdruck verdichtet wurden. Es wurde dort festgestellt, dass z.B. die Art des LSsungsmittels und die LSslichkeit der Tablettierstoffe einen Einfluss auf die Bruchfestigkeit des Presslings zeigen. Erst aber die Anwesenheit einer grSsseren Menge an Flfissigkeit im Tablettiergut verursachte eine Abschw~chung der Bruchfestigkeit. Im untersuchten Material befinden sich geringe Spuren an RestlSsungsmittel, die beim industriellen Auskristallisationsprozess in Kristallgitter eingeschlossen werden kSnnen [26]. Zwei mSgliche Ursachen sind somit ffir den beobachteten Verlauf der Deformationsfestigkeit denkbar: (1) Vorhandene Spuren an RestlSsungsmittel kSnnen ab einem gewissen kritischen

Pressdruck als Schmiermittel wirken. Damit wird u.U. das bekannte Ph~nomen, dass unter Druck Fehlstellen aus dem Kristall wandern kSnnen, erleichtert. (2) In einem Ionenkristall kann durch die Anwesenheit von LSsungsmitteln die Beweglichkeit der Kristallbausteine (Ionen) so weit erhSht werden, dass an den Fehlstellen, wo hohe elektrische Felder wirken, die Fehlstelle durch ein entsprechendes Gegenion repariert werden kann (Work-softening). Um die beiden mSglichen Hypothesen zu untersuchen, wurde einmal am Beispiel yon NaC1-P versucht, einen Tell der Wasserspuren durch Erhitzen auf 420 °C w~hrend 7 Std. zu entfernen (0,38 Gew.% Wasser = ex-NaC1--P). Es wurde festgestellt, dass durch Erhitzen der kritische Pressdruck oc* erhSht wird (siehe Abb. 3). Es kann nicht unterschieden werden, ob dieses Verhalten auf den Wasserverlust oder auf die neugebildeten Fehlstellen (beim Wasseraustritt) zurfickzufiihren ist. Andererseits wurde versucht, durch Beimischung yon 20% (G/G) KC1 bzw. KBr, als kfinstliche Fehlstellen, Korngrenzen zu erzeugen. Im Gemisch folgt die Presskurve (siehe Abb. 4(a) und 4(b)) zun~chst derjenigen des NaC1-P bzw. KC1, um am Knickpunkt des KC1 in ein Plateau fiberzugehen. Der Zusatz yon Fremdstoffpartikeln bewirkt einen Work-hardening-Effekt, welche plastisches Fliessen verhindert bzw. die feuchtigkeitsbedingte Abnahme der Deformationsfestigkeit zu kompensieren vermag [27, 28]. Am Beispiel yon Kochsalz konnte ausserdem festgestellt werden (siehe Abbildung 5), dass die Charge NaC1 A1/749, welche aus kubischen Partikeln besteht, diesen Work-softening-Effekt nicht zeigt. Ein unterschiedliches

142 P

[MPa]

350

300

250

~00

150

100

50

0

I

I

I

I

I

I

I

eg IF)

eg (~D

G) Lr)

Q (~

cg 10

eg (3~

ffD 12)

ac

~

ed

GJ

CO

CO

[MPa]

A b b . 3. D e f o r m a t i o n s f e s t i g k e i t P d e r K o m p r i m a t e in A b h / / n g i g k e i t d e s P r e s s d r u c k s Oc. ~, NaC1 P; ©, e x - N a C 1 - P . P [MPa] 300

250

200

150

100

0

0

0

50

i

i

i

i

a

[MPa]

P 12MPa3

175 ~

150

+

125

0

1oo

0

75 N

x

50

25

0

(b)

t

i -

i -

i ~

i

i

J

ac

[MPaJ

~

A b b . 4. D e f o r m a t i o n s f e s t i g k e i t P d e r K o m p r i m a t e in A b h ~ n g i g k e i t d e s P r e s s d r u c k s a c. (a): * , N a C 1 - P ; ©, KC1; # , 80% N a C 1 - P + 20% KC1 ( G / G ) ; (b): * , K B r ; ©, KC1; # , 80% KC1 + 20% K B r ( G / G ) .

143 P

[MPa]

358

300

258

200

150

100

50

0

t

i

i

i

K

i

i

to

~

[o

Q

tD

~

tD

a c

[MPa]

Abb. 5. Deformationsfestigkeit P der Komprimate in Abh~ngigkeit des Pressdrucks a c. ©, NaC1 250-355; #, NaC1 A1/749.

V e r h a l t e n b e i h o h e n D r u c k zeigt a u c h e i n e Qualit/~t, die eigens g e m a h l e n w u r d e (NaC1 250-355), u m F e h l s t e l l e n k i i n s t l i c h zu erzeugen. D i e s e r B e f u n d s t e h t i m E i n k l a n g mit d e n U n t e r s u c h u n g e n v o n H i e s t a n d u n d M i t a r b e i t e r n an a u f u n t e r s c h i e d l i c h e Weise k r i s t a l l i s i e r t e n I b u p r o f e n - C h a r g e n [29]. Diese A r b e i t Zeigt, dass i m B e r e i c h d e r P u l v e r k o m p r e s s i o n u n d b e s o n d e r s in d e r pharmazeutischen Technologie der Fehlstell e n t h e o r i e B e a c h t u n g g e s c h e n k t w e r d e n muss. Mit s t e i g e n d e m K o m p r i m i e r d r u c k w i r d das Verhalten einer Pressmasse i m m e r mehr von ihrem m o l e k u l a r e n b z w . a t o m a r e n A u f b a u der K r i s t a l l e b e e i n f l u s s t .

DANKSAGUNG Herrn R. R u t i s h a u s e r , V e r e i n i g t e Schweizerische R h e i n s a l i n e n A G , d a n k e n wir herzlich fiir d i e z u r V e r f i i g u n g g e s t e l l t e n NaC1Muster.

LITERATUR 1 H. Leuenberger, E. N. Hiestand und H. Sucker, Chem.-Ing.-Tech., 53 (1981)45. 2 H. Leuenberger, Int. J. Pharm., 12 (1982) 41. 3 K. Meyer, Physikalisch-chemische Kristallographie, VEB Deutscher Verlag fiir Grundstoffindustrie, Leipzig, 2. Aufl., 1977.

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144 24 J. E. Rees und J. A. Hersey, Pharm. Acta Helv., 47 (1972) 235. 25 T. Eaves und T. M. Jones, J. Pharm. Sci., 61 (1972) 256. 26 R. Rutishauser, Vereinigte Schweizerische Rheinsalinen AG, Schweizerhalle, CH-4133 Pratteln, persSnliche Mitteilung.

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