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Un test prédictif de l’efficacité du traitement de l’hépatite C
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marqueur pronostique
Un test prédictif de l’efficacité du traitement de l’hépatite C
L’
hépatite C représente un problème majeur de santé publique, avec plus de 170 millions de porteurs chroniques du virus dans le monde et 3 à 4 millions de nouveaux cas déclarés chaque année. Le virus de l’hépatite C (VHC) est l’un des principaux agents du carcinome hépatocellulaire et, contrairement à l’hépatite B, la guérison spontanée est une exception puisque 80 % des sujets infectés développent une hépatite C chronique, susceptible de déboucher sur une cirrhose, voire un cancer. Le traitement de référence, associant actuellement interféron-α2 et ribavirine pendant au moins 24 à 48 semaines, présente des effets secondaires importants et une efficacité très incomplète en particulier
pour les patients infectés par un génotype 1 ou 4 (moins de 50 %).
L’IP-10, biomarqueur pronostique négatif La chimiokine CXCL10 (ou IP-10), induite par l’IFN et le TFN-α et exprimée, notamment, par les cellules endothéliales, monocytes et hépatocytes, a été identifiée comme un biomarqueur pronostique négatif d’efficacité du traitement. Ceci est paradoxal dès lors que l’IP-10 est considérée comme une molécule pro-inflammatoire, qui devrait au contraire faciliter la migration des lymphocytes T spécifiques anti-VHC vers le foie. En étudiant les profils de réponse immunitaire au cours du traitement d’un groupe de 50 patients infectés par un génotype 1 ou 4, une équipe
mixte Inserm-Institut Pasteur a montré que les taux d’IP-10 sont plus élevés chez les patients non répondeurs (NR), mais l’IP-10 était ici majoritairement sous une forme antagoniste tronquée de deux acides aminés à l’extrémité N–terminale par une peptidase nommée DPP4. L’activité peptidase était d’ailleurs initialement supérieure dans le plasma des patients NR par rapport aux patients en réponse virologique soutenue (absence de détection de génome viral 6 mois après l’arrêt du traitement). De même, les taux d’IP-10 tronqués sont initialement significativement plus élevés chez les patients NR que chez les patients qui atteindront une réponse virologique précoce (réduction de 2 logarithmes de la charge virale à 12 semaines de traitement).
D’autres thérapeutiques en développement Un test pronostique découlant de ces découvertes est en développement et pourrait être commercialisé en 2011, il permettrait d’informer le patient de ses chances de guérison avec ce traitement et de l’orienter si nécessaire vers d’autres thérapies, car les alternatives arrivent en France : les inhibiteurs de protéase (télaprévir et bocéprévir) devraient obtenir une autorisation de mise sur le marché dans le délai d’un an et pourront être prescrits d’ici là aux patients en échec thérapeutique dans le cadre d’une ATU. | MURIEL MACÉ, © www.jim.fr Source Casrouge A, Decalf J, Ahloulay M et al. Evidence for an antagonist form of the chemokine CXCL10 in patients chronically infected with HCV. J Clin Invest. 2011 ; 121(1): 308-17.
thérapeutique
Rechercher l’allèle HLA-A*3101 avant de prescrire de la carbamazépine ? a carbamazépine (Tégrétol®) est un médicament de prescription courante, tant dans la prévention des crises comitiales, que dans le traitement des troubles bipolaires, des accès maniaques, des névralgies faciales ou des douleurs neuropathiques. Parmi les effets secondaires rencontrés avec ce produit, les manifestations cutanées sont fréquentes et parfois préoccupantes. Ces accidents cutanés vont de l’exanthème maculopapuleux, dont la fréquence oscille entre 5 et 10 % et qui s’amende rapidement à l’arrêt du médicament, à des complications graves du type syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), voire syndrome de Lyell (ou nécrolyse épidermique toxique ou NET), des pustuloses exanthématiques aiguës généralisées et, très rarement, des réactions d’hypersensibilité multisystémiques. On estime que la fréquence des SSJ et des NET (dont la mortalité
L
est encore élevée) est de 1 à 6 cas pour 10 000 sujets exposés dans une population d’origine européenne (l’incidence de ces manifestations graves semble plus importante dans les populations asiatiques). Or, des études génomiques ont montré récemment que certains allèles HLA pouvaient être considérés comme des facteurs prédisposant à ces réactions cutanées à la carbamazépine. C’est ainsi, que sur des populations d’origine asiatique l’allèle HLA-B*1502, relativement fréquent dans ces groupes ethniques (7,7 %), était associé à une très importante majoration du risque de SSJ et de NET1.
Un risque de Stevens Johnson multiplié par 25 Pour tenter de retrouver un allèle HLA jouant un rôle similaire chez des sujets européens, Mark McCormack et al. de Liverpool2 ont étudié les allèles HLA de 4 populations : des
sujets atteints de syndrome d’hypersensibilité à la carbamazépine (n = 27), des patients ayant présenté un exanthème maculopapuleux après prise de ce médicament (n = 106), des patients atteints de SSJ à la carbamazépine (n = 12) et 257 contrôles. De ce travail, il est résulté que le variant HLA-A*3101 présent chez 2 à 5 % des sujets nord-européens multiplie par 12,41 le risque (ou plutôt l’odds ratio) de syndrome d’hypersensibilité (avec un intervalle de confiance à 95 % [IC95] entre 1,27 et 121,03), par 8,33 celui d’exanthème maculopapuleux (IC95 entre 3,59 et 19,36) et par 25,93 celui de SSJ et de NET (IC95 entre 4,93 et 116,18). En d’autres termes, en présence de cet allèle le risque de réactions d’hypersensibilité à la carbamazépine est de 26 % (contre 5 % environ dans la population générale), tandis qu’en l’absence de cet allèle le risque est réduit à 3,8 %.
OptionBio | Lundi 23 mai 2011 | n° 455
Rechercher l’allèle avant de prescrire Des calculs, tenant compte de la fréquence de ces réactions et de cet allèle dans la population européenne, laissent penser qu’il faudrait tester 83 patients pour éviter une réaction d’hypersensibilité à la carbamazépine ce qui serait “coût-efficace” selon les critères américains. En pratique, les auteurs estiment donc qu’il faudrait rechercher systématiquement cet allèle HLA-A*3101 avant de prescrire de la carbamazépine à un sujet d’origine européenne et que cette notion devrait être inscrite dans les recommandations d’utilisation du produit. | CÉLINE DUPIN, © www.jim.fr Références 1. Chen P, Lin JJ, Lu CS et al. Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan. N Engl J Med. 2011 ; 364(12) : 1126-33. 2. McCormack M, Alfirevic A, Bourgeois S et al. HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in europeans. N Engl J Med. 2011 ; 364(12) : 1134-43.
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Un test prédictif de l’efficacité du traitement de l’hépatite C
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hépatite C représente un problème majeur de santé publique, avec plus de 170 millions de porteurs chroniques du virus dans le monde et 3 à 4 millions de nouveaux cas déclarés chaque année. Le virus de l’hépatite C (VHC) est l’un des principaux agents du carcinome hépatocellulaire et, contrairement à l’hépatite B, la guérison spontanée est une exception puisque 80 % des sujets infectés développent une hépatite C chronique, susceptible de déboucher sur une cirrhose, voire un cancer. Le traitement de référence, associant actuellement interféron-α2 et ribavirine pendant au moins 24 à 48 semaines, présente des effets secondaires importants et une efficacité très incomplète en particulier
pour les patients infectés par un génotype 1 ou 4 (moins de 50 %).
L’IP-10, biomarqueur pronostique négatif La chimiokine CXCL10 (ou IP-10), induite par l’IFN et le TFN-α et exprimée, notamment, par les cellules endothéliales, monocytes et hépatocytes, a été identifiée comme un biomarqueur pronostique négatif d’efficacité du traitement. Ceci est paradoxal dès lors que l’IP-10 est considérée comme une molécule pro-inflammatoire, qui devrait au contraire faciliter la migration des lymphocytes T spécifiques anti-VHC vers le foie. En étudiant les profils de réponse immunitaire au cours du traitement d’un groupe de 50 patients infectés par un génotype 1 ou 4, une équipe
mixte Inserm-Institut Pasteur a montré que les taux d’IP-10 sont plus élevés chez les patients non répondeurs (NR), mais l’IP-10 était ici majoritairement sous une forme antagoniste tronquée de deux acides aminés à l’extrémité N–terminale par une peptidase nommée DPP4. L’activité peptidase était d’ailleurs initialement supérieure dans le plasma des patients NR par rapport aux patients en réponse virologique soutenue (absence de détection de génome viral 6 mois après l’arrêt du traitement). De même, les taux d’IP-10 tronqués sont initialement significativement plus élevés chez les patients NR que chez les patients qui atteindront une réponse virologique précoce (réduction de 2 logarithmes de la charge virale à 12 semaines de traitement).
D’autres thérapeutiques en développement Un test pronostique découlant de ces découvertes est en développement et pourrait être commercialisé en 2011, il permettrait d’informer le patient de ses chances de guérison avec ce traitement et de l’orienter si nécessaire vers d’autres thérapies, car les alternatives arrivent en France : les inhibiteurs de protéase (télaprévir et bocéprévir) devraient obtenir une autorisation de mise sur le marché dans le délai d’un an et pourront être prescrits d’ici là aux patients en échec thérapeutique dans le cadre d’une ATU. | MURIEL MACÉ, © www.jim.fr Source Casrouge A, Decalf J, Ahloulay M et al. Evidence for an antagonist form of the chemokine CXCL10 in patients chronically infected with HCV. J Clin Invest. 2011 ; 121(1): 308-17.
thérapeutique
Rechercher l’allèle HLA-A*3101 avant de prescrire de la carbamazépine ? a carbamazépine (Tégrétol®) est un médicament de prescription courante, tant dans la prévention des crises comitiales, que dans le traitement des troubles bipolaires, des accès maniaques, des névralgies faciales ou des douleurs neuropathiques. Parmi les effets secondaires rencontrés avec ce produit, les manifestations cutanées sont fréquentes et parfois préoccupantes. Ces accidents cutanés vont de l’exanthème maculopapuleux, dont la fréquence oscille entre 5 et 10 % et qui s’amende rapidement à l’arrêt du médicament, à des complications graves du type syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), voire syndrome de Lyell (ou nécrolyse épidermique toxique ou NET), des pustuloses exanthématiques aiguës généralisées et, très rarement, des réactions d’hypersensibilité multisystémiques. On estime que la fréquence des SSJ et des NET (dont la mortalité
L
est encore élevée) est de 1 à 6 cas pour 10 000 sujets exposés dans une population d’origine européenne (l’incidence de ces manifestations graves semble plus importante dans les populations asiatiques). Or, des études génomiques ont montré récemment que certains allèles HLA pouvaient être considérés comme des facteurs prédisposant à ces réactions cutanées à la carbamazépine. C’est ainsi, que sur des populations d’origine asiatique l’allèle HLA-B*1502, relativement fréquent dans ces groupes ethniques (7,7 %), était associé à une très importante majoration du risque de SSJ et de NET1.
Un risque de Stevens Johnson multiplié par 25 Pour tenter de retrouver un allèle HLA jouant un rôle similaire chez des sujets européens, Mark McCormack et al. de Liverpool2 ont étudié les allèles HLA de 4 populations : des
sujets atteints de syndrome d’hypersensibilité à la carbamazépine (n = 27), des patients ayant présenté un exanthème maculopapuleux après prise de ce médicament (n = 106), des patients atteints de SSJ à la carbamazépine (n = 12) et 257 contrôles. De ce travail, il est résulté que le variant HLA-A*3101 présent chez 2 à 5 % des sujets nord-européens multiplie par 12,41 le risque (ou plutôt l’odds ratio) de syndrome d’hypersensibilité (avec un intervalle de confiance à 95 % [IC95] entre 1,27 et 121,03), par 8,33 celui d’exanthème maculopapuleux (IC95 entre 3,59 et 19,36) et par 25,93 celui de SSJ et de NET (IC95 entre 4,93 et 116,18). En d’autres termes, en présence de cet allèle le risque de réactions d’hypersensibilité à la carbamazépine est de 26 % (contre 5 % environ dans la population générale), tandis qu’en l’absence de cet allèle le risque est réduit à 3,8 %.
OptionBio | Lundi 23 mai 2011 | n° 455
Rechercher l’allèle avant de prescrire Des calculs, tenant compte de la fréquence de ces réactions et de cet allèle dans la population européenne, laissent penser qu’il faudrait tester 83 patients pour éviter une réaction d’hypersensibilité à la carbamazépine ce qui serait “coût-efficace” selon les critères américains. En pratique, les auteurs estiment donc qu’il faudrait rechercher systématiquement cet allèle HLA-A*3101 avant de prescrire de la carbamazépine à un sujet d’origine européenne et que cette notion devrait être inscrite dans les recommandations d’utilisation du produit. | CÉLINE DUPIN, © www.jim.fr Références 1. Chen P, Lin JJ, Lu CS et al. Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan. N Engl J Med. 2011 ; 364(12) : 1126-33. 2. McCormack M, Alfirevic A, Bourgeois S et al. HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in europeans. N Engl J Med. 2011 ; 364(12) : 1134-43.
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