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Un train peut en cacher plusieurs autres : myosite, myocardite et autres réactions auto-immunes fatales secondaires à un traitement par nivolumab
80e Congrès de médecine interne – Limoges du 11 au 13 décembre 2019 / La Revue de médecine interne 40 (2019) A105–A214
répartissant comme suit : 2 cas de DRESS, 3 cas de toxidermies lichénoïdes, 1 cas de pustulose généralisée, 2 cas de photosensibilité et 2 cas d’hyperpigmentation. Les femmes étaient les plus atteintes avec un sex-ratio de 1/9, l’âge moyen était à 45 ans. L’hydroxychloroquine était indiqué dans le traitement de lupus érythémateux systémique dans 4 cas, Gougerot-Sjögren dans 5 cas et polyarthrite rhumatoïde dans 1 cas. Le délai moyen d’apparition de l’éruption par rapport à la prise médicamenteuse était de 1 an pour l’hyperpigmentation, 5 mois pour les toxidermies lichénoïdes, 2 mois pour les cas de DRESS, 15 jours pour la pustulose généralisée et 13 jours pour la photosensibilité. Le score d’imputabilité était plausible dans tous les cas. L’évolution était favorable avec disparition des lésions pour 6 cas (2 cas de photosensibilité, 1 cas de pustulose généralisée et 1 cas de DRESS). Une persistance des lésions était notée chez 3 patients (1 cas de toxidermie lichénoïde, deux cas d’hyperpigmentation) et une évolution fatale avec décès pour un cas de DRESS compliqué de syndrome d’activation macrophagique. Discussion Les effets secondaires des APS sont dominés par l’atteinte oculaire et cutanée. Les effets secondaires cutanés induits par l’hydroxychloroquine qui ont été rapportés sont essentiellement l’hyperpigmentation cutanée mais également la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), le syndrome de Lyell, la phototoxicité et la photoallergie. Nous ajoutons deux autres cas de DRESS aux 5 cas déjà décrits dans la littérature. Nous rapportons une complication rare et grave du DRESS, le syndrome d’activation macrophagique, décrite auparavant avec la vancomycine, la lamotrigine, le phénobarbital et l’allopurinol mais pas avec les APS. Nous rapportons 3 cas de toxidermies lichénoïdes à l’hydroxychloroquine non rapportés auparavant. Des pustules généralisées sans argument en faveur d’une pustulose aiguë xanthématique généralisée (délai était trop prolongé par rapport à la prise du médicament dans notre cas) peuvent exceptionnellement être observées, comme décrit dans quelques cas dans la littérature. Nous soulignons aussi à travers notre série, la fréquence de réactions de photosensibilité souvent méconnues. Un exanthème maculopapuleux fréquemment rapporté la littérature n’a pas été trouvé dans notre série. Conclusion À travers cette série, nous soulignons le risque éventuel de toxidermies parfois graves sous hydroxychloroquine, molécule couramment prescrite en médecine interne et en dermatologie. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.10.294 CA168
Ophtalmoplégie isolée au cours d’un traitement par double immunothérapie pour un mélanome métastatique A. Drissi-Bakhkhat 1,∗ , M. Guicheney 1 , C. Dutriaux 1 , P. Cirotteau 1 , B. Milpied 1 , H. Chan 2 , L. Dousset 1 , P. Duffau 3 , J. Seneschal 1 1 Service de dermatologie, CHU de Bordeaux, Bordeaux 2 Service d’ophtalmologie, CHU de Bordeaux, Bordeaux 3 Service de médecine interne, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Drissi-Bakhkhat) Introduction L’immunothérapie a révolutionné la prise en charge des patients en oncologie médicale, en particulier dans le mélanome. Actuellement en France l’ipilimumab (anticorps antiCTLA-4) et le nivolumab (anticorps anti-PD-1) ont obtenu l’AMM pour une action combinée de double levée d’inhibition lymphocytaire. Leur effet synergique est augmenté mais au prix d’une toxicité plus importante de mécanisme immunologique (réaction grade III
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de l’ordre de 55–60 %). Nous rapportons la première observation de maladie associée aux IgG4 au cours de ce traitement. Observation Une jeune femme âgée de 37 ans sans antécédent notable et suivie pour un mélanome en récidive sous-cutanée et ganglionnaire est traitée par double immunothérapie nivolumab et ipilimumab en mai 2019 toutes les 3 semaines. 10 jours après la 4e cure, elle présente un ptosis droit associé à un œdème palpébral et une ophtalmoplégie droite. À l’examen ophtalmologique, il n’existe ni exophtalmie ni de baisse de l’acuité visuelle, pas de trouble de la vision des couleurs ou d’œdème papillaire. Elle présente également des œdèmes périphériques des quatre membres et du visage associés à une grande asthénie. Plusieurs étiologies d’orbitopathie sont alors suspectées : endocrinologique (basedowienne), inflammatoire ou immuno-induite. Le bilan réalisé montre une euthyroïdie biologique malgré la présence d’anticorps anti-TPO et d’anticorps anti-récepteurs de la TSH très faiblement positifs. Le dot myosite, les ANCA et ACAN sont négatifs de même que la sérologie Lyme. L’ECA est à un taux normal. Le taux d’IgG4 est cependant très fortement positif (2N). L’IRM orbitaire réalisée met en évidence une myosite isolée du muscle droit interne, homolatérale. Le traitement d’immunothérapie est alors interrompu et la patiente est traitée par corticothérapie orale à 1 mg/kg avec une résolution de l’ensemble des symptômes associée à une perte de poids de 7 kg par fonte des oedèmes, en 48 heures. L’analyse de la BGSA note un infiltrat lymphoplasmocytaire chronique persistant à 15 jours de l’initiation de la corticothérapie. Le scanner corps entier d’évaluation du mélanome montrait par ailleurs une réponse complète. Discussion La présence de critères cliniques, immunologiques et histologiques permet d’affirmer le diagnostic de maladie associée aux IgG4 selon les critères CDC 2011. La présence d’une maladie auto-immune avant la mise sous immunothérapie ne constitue pas une contre-indication mais le risque de poussée inflammatoire est plus important. Les mécanismes à l’origine d’effets secondaires immuno-induits sous inhibiteurs de check-point sont encore mal connus en particulier dans les myosites oculaires du fait des difficultés d’accessibilité aux prélèvements histologiques. Dans notre cas le caractère unilatéral et la négativité des anticorps antithyroïdiens permettaient d’exclure l’orbitopathie basedowienne. Il n’y avait pas non plus d’argument pour une maladie de Mikulicz, et l’absence de signes d’activité du mélanome n’expliquait pas le taux d’IgG4. Conclusion Nous décrivons un cas rare de maladie associée aux IgG4 révélée par une atteinte orbitaire apparue sous double immunothérapie. Après arrêt de ce traitement, la prise en charge repose sur la corticothérapie systémique, sans consensus thérapeutique à l’heure actuelle. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Pour en savoir plus Campredon P, Imbert P, Mouly C, Grunenwald S, Mazières J, Caron P. Severe inflammatory ophthalmopathy in a euthyroid patient during nivolumab treatment. Eur Thyroid J 2018;7:84–7. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.10.295 CA169
Un train peut en cacher plusieurs autres : myosite, myocardite et autres réactions auto-immunes fatales secondaires à un traitement par nivolumab A. Le Roux 1,∗ , A.M. Grapperon 2 , L. Kouton 2 , A. Verschueren 2 , E. Delmont 2 , E. Salort-Campana 2 , S. Attarian 2 1 Médecine interne, 34, boulevard Alphonse-Laveran, Marseille 2 Neurologie, hôpital de la Timone, Marseille ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Le Roux)
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80e Congrès de médecine interne – Limoges du 11 au 13 décembre 2019 / La Revue de médecine interne 40 (2019) A105–A214
Introduction Depuis une dizaine d’années, les immunothérapies inhibitrices des check-point blockers anti-PD1, anti-PDL1 et antiCTLA4 complètent de manière efficace l’arsenal thérapeutique contre les cancers. Elles agissent en supprimant le blocage des cellules de l’immunité par les cellules cancéreuses et donc en stimulant l’immunité anti-tumorale. L’effet secondaire le plus fréquent est donc l’auto immunité qui peut affecter jusqu’à 90 % des patients. Nous présentons ici le cas d’un patient ayant présenté plusieurs complications auto-immunes suite à un traitement par nivolumab. Observation Il s’agit d’un patient de 72 ans ayant pour antécédent une thyroïdite de Quervain et une thyroïdectomie compliquée d’une hypothyroïdie substituée. Il présente en janvier 2018 un adénocarcinome pulmonaire avec métastases osseuses, traité par 4 cures de carboplatine-taxol avec un entretien par 3 cycles de pemetrexed. Malgré ce traitement, en septembre 2018 la maladie marque une progression osseuse, ganglionnaire et surrénalienne motivant un traitement par nivolumab, une première cure composée de j1 et j15 en octobre. Début novembre, la deuxième cure est décalée devant une cytolyse à 5 N prédominant sur les ASAT. Le bilan d’hépatite aiguë est négatif, la cytolyse d’aggrave. En parallèle, apparition de troubles de déglutition, d’une dysphonie et d’un ptosis. Le 17 novembre, il est hospitalisé en unité de soins intensifs pour un choc cardiogénique. Un diagnostic de myocardite est posé sur le rehaussement myocardique des ventricules à l’IRM. L’état du patient nécessite un soutien aminergique par dobutamine et une corticothérapie à 2 mg/kg/jour est débutée pour le traitement d’une myocardite auto-immune secondaire au nivolumab. La myocardite s’améliore avec une FEVG à 52 % et la disparition des troubles du rythme. Cependant les symptômes neurologiques s’aggravent avec[AMG1] une diplégie faciale, une aphagie, une diplopie, un déficit moteur axial avec tête tombante, le patient estaphone [AMG2] et anarthrique. Il n’y a pas de fluctuation des symptômes. Les CK sont très augmentées à 4000 UI/L, malgré la normalisation des enzymes cardiaques et du bilan hépatique. L’éléctroneuromyogramme montre un tracé myogène en détection et la recherche de décrément à la stimulation nerveuse répétitive à basse fréquence sur 13 couples nerf/muscle est négative. Nous évoquons une myosite autoimmune secondaire au nivolumab. Le DOT myosite est négatif. Les anticorps anti-récepteurs de l’acéthylcholine sont faiblement positifs à 0,95 nmol/L (N < 0,4), en faveur du diagnostic de myasthénie auto-immune secondaire au nivolumab associé à la myosite. Devant la sévérité du tableau, il est décidé d’intensifier le traitement à partir du 22 novembre en ajoutant à la corticothérapie des immunoglobulines intraveineuses, 2 g/kg sur 5 jours et de la pyridostigmine. Malheureusement, le patient présente rapidement une insuffisance respiratoire aiguë restrictive. Refusant la ventilation mécanique, il décède le 2 décembre d’une détresse respiratoire hypercapnique. Discussion Ces nouveaux traitements sont très prometteurs en termes de survie, la tolérance est globalement bonne, leurs indications augmentent (mélanome, cancer colo-rectal, adénocarcinome pulmonaire, carcinome urothélial, lymphome Hodgkinien. . .). Il faut néanmoins garder à l’esprit leurs complications auto-immunes qui peuvent être gravissimes. Les complications neurologiques représentent 5 % des complications des inhibiteurs des check-points ; parmi elles, le système nerveux périphérique est atteint dans 60 à 75 % des cas. Les cas de myosites associées aux inhibiteurs des check-point présentent parfois une dysphonie, une dysphagie ou une fatigabilité, évocateurs de myasthénie ce qui peut être trompeur. L’association de ces deux atteintes auto-immunes, rare habituellement est plus fréquente. Les complications auto-immunes sont le plus souvent bénignes, moins de 10 % d’entre elles nécessitent un arrêt de l’immunothérapie. Cependant certaines atteintes peuvent être sévères, comme celles présentées par notre patient. En effet, 25 %
des myosites secondaires aux immunothérapies anticancéreuses ont été fatales. Conclusion Ce patient a présenté une myosite auto-immune avec myocardite et une myasthénie auto-immune secondaires à un traitement par anti-PD1 en deuxième ligne de traitement d’un adénocarcinome pulmonaire métastatique. Alors que l’évolution des complications est favorable dans 70 % des cas après traitement, notre patient a présenté un effet indésirable de grade 5. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Pour en savoir plus Touat M, Maisonobe T, Knauss S, Ben Hadj Salem O, Hervier B, Auré K, et al. Immune checkpoint inhibitor-related myositis and myocarditis in patients with cancer. Neurology 2018;91(10):e985–94. Kao JC, Liao B, Markovic SN, et al. Neurological complications associated with anti-programmed death 1 (PD-1) antibodies. JAMA Neurol 2017;74(10):1216–22. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med 2018;378(2):158–68. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.10.296 CA170
Dress syndrome : étude de 29 cas S. Gara 1,∗ , M. Jones 1 , N. Litaiem 1 , A. Toumi 1 , O. Charfi 2 , F. Zeglaoui 1 1 Service de dermatologie, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisie 2 Centre national de pharmacovigilance, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisie ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Gara) Introduction Le Dress syndrome ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse est une toxidermie grave caractérisée par une atteinte cutanée et viscérale. Le mécanisme physiopathologique implique une prédisposition génétique, une susceptibilité immunologique au médicament et une réactivation virale. L’objectif de ce travail est de préciser les caractéristiques épidémiologiques, cliniques et chronologiques du Dress syndrome à travers une série hospitalière. Matériels et méthodes Étude rétrospective colligeant tous les cas de Dress syndrome sur une période de 4 ans (janvier 2015 à décembre 2018). Résultats Nous avons colligé 29 patients (10 hommes et 19 femmes) d’âge moyen 51 ans ± 16,44 (extrêmes de 10 à 82). Une forme juvénile était retrouvée dans un cas. Le médicament imputable était identifié dans 93 % des cas : les antiépileptiques aromatiques (52 %), (carbamazépine, phénobarbital et lamotrigine dans respectivement 9, 3 et 2 cas) suivis par l’allopurinol (37 %) et les antibiotiques (11 %), (amoxicilline dans 2 cas et lévofloxacine dans un cas). Le délai moyen de survenue après la prise médicamenteuse était de 4 semaines (variant de 2 à 20 semaines). Un délai de 48 heures était retrouvé après prise de lévofloxacine. Tous les patients avaient présenté une atteinte cutanée avec une surface cutanée atteinte moyenne de 78 %. L’atteinte cutanée était associée à des lésions purpuriques (2 cas), des pustules (2 cas), des lésions bulleuses (2 cas) et des cocardes atypiques (3 cas). Une fièvre, un œdème du visage et des adénopathies périphériques étaient notés dans respectivement 86, 93 et 27 % des cas. L’hyperéosinophilie retrouvée dans 72 % des cas, était supérieure à 1500 éléments/mL dans 81 % des cas. Un syndrome mononucléosique était retrouvé dans 17 cas. L’atteinte hépatique représentait l’atteinte viscérale la plus fréquente (69 %), suivie par une atteinte pancréatique (17 %), une néphrite interstitielle (10 %), une myocardite (3,5 %) et une atteinte digestive (3,5 %). L’atteinte hépatique était à type de : cytolyse (17 cas) variant de 2 à 15 fois la normale dont 6 cas avaient des taux dépassant 5 fois la normale et cholestase (16 cas) variant de 2 à 30 fois la normale dont 7 cas avaient des taux supérieurs à 5 fois
répartissant comme suit : 2 cas de DRESS, 3 cas de toxidermies lichénoïdes, 1 cas de pustulose généralisée, 2 cas de photosensibilité et 2 cas d’hyperpigmentation. Les femmes étaient les plus atteintes avec un sex-ratio de 1/9, l’âge moyen était à 45 ans. L’hydroxychloroquine était indiqué dans le traitement de lupus érythémateux systémique dans 4 cas, Gougerot-Sjögren dans 5 cas et polyarthrite rhumatoïde dans 1 cas. Le délai moyen d’apparition de l’éruption par rapport à la prise médicamenteuse était de 1 an pour l’hyperpigmentation, 5 mois pour les toxidermies lichénoïdes, 2 mois pour les cas de DRESS, 15 jours pour la pustulose généralisée et 13 jours pour la photosensibilité. Le score d’imputabilité était plausible dans tous les cas. L’évolution était favorable avec disparition des lésions pour 6 cas (2 cas de photosensibilité, 1 cas de pustulose généralisée et 1 cas de DRESS). Une persistance des lésions était notée chez 3 patients (1 cas de toxidermie lichénoïde, deux cas d’hyperpigmentation) et une évolution fatale avec décès pour un cas de DRESS compliqué de syndrome d’activation macrophagique. Discussion Les effets secondaires des APS sont dominés par l’atteinte oculaire et cutanée. Les effets secondaires cutanés induits par l’hydroxychloroquine qui ont été rapportés sont essentiellement l’hyperpigmentation cutanée mais également la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), le syndrome de Lyell, la phototoxicité et la photoallergie. Nous ajoutons deux autres cas de DRESS aux 5 cas déjà décrits dans la littérature. Nous rapportons une complication rare et grave du DRESS, le syndrome d’activation macrophagique, décrite auparavant avec la vancomycine, la lamotrigine, le phénobarbital et l’allopurinol mais pas avec les APS. Nous rapportons 3 cas de toxidermies lichénoïdes à l’hydroxychloroquine non rapportés auparavant. Des pustules généralisées sans argument en faveur d’une pustulose aiguë xanthématique généralisée (délai était trop prolongé par rapport à la prise du médicament dans notre cas) peuvent exceptionnellement être observées, comme décrit dans quelques cas dans la littérature. Nous soulignons aussi à travers notre série, la fréquence de réactions de photosensibilité souvent méconnues. Un exanthème maculopapuleux fréquemment rapporté la littérature n’a pas été trouvé dans notre série. Conclusion À travers cette série, nous soulignons le risque éventuel de toxidermies parfois graves sous hydroxychloroquine, molécule couramment prescrite en médecine interne et en dermatologie. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.10.294 CA168
Ophtalmoplégie isolée au cours d’un traitement par double immunothérapie pour un mélanome métastatique A. Drissi-Bakhkhat 1,∗ , M. Guicheney 1 , C. Dutriaux 1 , P. Cirotteau 1 , B. Milpied 1 , H. Chan 2 , L. Dousset 1 , P. Duffau 3 , J. Seneschal 1 1 Service de dermatologie, CHU de Bordeaux, Bordeaux 2 Service d’ophtalmologie, CHU de Bordeaux, Bordeaux 3 Service de médecine interne, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Drissi-Bakhkhat) Introduction L’immunothérapie a révolutionné la prise en charge des patients en oncologie médicale, en particulier dans le mélanome. Actuellement en France l’ipilimumab (anticorps antiCTLA-4) et le nivolumab (anticorps anti-PD-1) ont obtenu l’AMM pour une action combinée de double levée d’inhibition lymphocytaire. Leur effet synergique est augmenté mais au prix d’une toxicité plus importante de mécanisme immunologique (réaction grade III
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de l’ordre de 55–60 %). Nous rapportons la première observation de maladie associée aux IgG4 au cours de ce traitement. Observation Une jeune femme âgée de 37 ans sans antécédent notable et suivie pour un mélanome en récidive sous-cutanée et ganglionnaire est traitée par double immunothérapie nivolumab et ipilimumab en mai 2019 toutes les 3 semaines. 10 jours après la 4e cure, elle présente un ptosis droit associé à un œdème palpébral et une ophtalmoplégie droite. À l’examen ophtalmologique, il n’existe ni exophtalmie ni de baisse de l’acuité visuelle, pas de trouble de la vision des couleurs ou d’œdème papillaire. Elle présente également des œdèmes périphériques des quatre membres et du visage associés à une grande asthénie. Plusieurs étiologies d’orbitopathie sont alors suspectées : endocrinologique (basedowienne), inflammatoire ou immuno-induite. Le bilan réalisé montre une euthyroïdie biologique malgré la présence d’anticorps anti-TPO et d’anticorps anti-récepteurs de la TSH très faiblement positifs. Le dot myosite, les ANCA et ACAN sont négatifs de même que la sérologie Lyme. L’ECA est à un taux normal. Le taux d’IgG4 est cependant très fortement positif (2N). L’IRM orbitaire réalisée met en évidence une myosite isolée du muscle droit interne, homolatérale. Le traitement d’immunothérapie est alors interrompu et la patiente est traitée par corticothérapie orale à 1 mg/kg avec une résolution de l’ensemble des symptômes associée à une perte de poids de 7 kg par fonte des oedèmes, en 48 heures. L’analyse de la BGSA note un infiltrat lymphoplasmocytaire chronique persistant à 15 jours de l’initiation de la corticothérapie. Le scanner corps entier d’évaluation du mélanome montrait par ailleurs une réponse complète. Discussion La présence de critères cliniques, immunologiques et histologiques permet d’affirmer le diagnostic de maladie associée aux IgG4 selon les critères CDC 2011. La présence d’une maladie auto-immune avant la mise sous immunothérapie ne constitue pas une contre-indication mais le risque de poussée inflammatoire est plus important. Les mécanismes à l’origine d’effets secondaires immuno-induits sous inhibiteurs de check-point sont encore mal connus en particulier dans les myosites oculaires du fait des difficultés d’accessibilité aux prélèvements histologiques. Dans notre cas le caractère unilatéral et la négativité des anticorps antithyroïdiens permettaient d’exclure l’orbitopathie basedowienne. Il n’y avait pas non plus d’argument pour une maladie de Mikulicz, et l’absence de signes d’activité du mélanome n’expliquait pas le taux d’IgG4. Conclusion Nous décrivons un cas rare de maladie associée aux IgG4 révélée par une atteinte orbitaire apparue sous double immunothérapie. Après arrêt de ce traitement, la prise en charge repose sur la corticothérapie systémique, sans consensus thérapeutique à l’heure actuelle. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Pour en savoir plus Campredon P, Imbert P, Mouly C, Grunenwald S, Mazières J, Caron P. Severe inflammatory ophthalmopathy in a euthyroid patient during nivolumab treatment. Eur Thyroid J 2018;7:84–7. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.10.295 CA169
Un train peut en cacher plusieurs autres : myosite, myocardite et autres réactions auto-immunes fatales secondaires à un traitement par nivolumab A. Le Roux 1,∗ , A.M. Grapperon 2 , L. Kouton 2 , A. Verschueren 2 , E. Delmont 2 , E. Salort-Campana 2 , S. Attarian 2 1 Médecine interne, 34, boulevard Alphonse-Laveran, Marseille 2 Neurologie, hôpital de la Timone, Marseille ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Le Roux)
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80e Congrès de médecine interne – Limoges du 11 au 13 décembre 2019 / La Revue de médecine interne 40 (2019) A105–A214
Introduction Depuis une dizaine d’années, les immunothérapies inhibitrices des check-point blockers anti-PD1, anti-PDL1 et antiCTLA4 complètent de manière efficace l’arsenal thérapeutique contre les cancers. Elles agissent en supprimant le blocage des cellules de l’immunité par les cellules cancéreuses et donc en stimulant l’immunité anti-tumorale. L’effet secondaire le plus fréquent est donc l’auto immunité qui peut affecter jusqu’à 90 % des patients. Nous présentons ici le cas d’un patient ayant présenté plusieurs complications auto-immunes suite à un traitement par nivolumab. Observation Il s’agit d’un patient de 72 ans ayant pour antécédent une thyroïdite de Quervain et une thyroïdectomie compliquée d’une hypothyroïdie substituée. Il présente en janvier 2018 un adénocarcinome pulmonaire avec métastases osseuses, traité par 4 cures de carboplatine-taxol avec un entretien par 3 cycles de pemetrexed. Malgré ce traitement, en septembre 2018 la maladie marque une progression osseuse, ganglionnaire et surrénalienne motivant un traitement par nivolumab, une première cure composée de j1 et j15 en octobre. Début novembre, la deuxième cure est décalée devant une cytolyse à 5 N prédominant sur les ASAT. Le bilan d’hépatite aiguë est négatif, la cytolyse d’aggrave. En parallèle, apparition de troubles de déglutition, d’une dysphonie et d’un ptosis. Le 17 novembre, il est hospitalisé en unité de soins intensifs pour un choc cardiogénique. Un diagnostic de myocardite est posé sur le rehaussement myocardique des ventricules à l’IRM. L’état du patient nécessite un soutien aminergique par dobutamine et une corticothérapie à 2 mg/kg/jour est débutée pour le traitement d’une myocardite auto-immune secondaire au nivolumab. La myocardite s’améliore avec une FEVG à 52 % et la disparition des troubles du rythme. Cependant les symptômes neurologiques s’aggravent avec[AMG1] une diplégie faciale, une aphagie, une diplopie, un déficit moteur axial avec tête tombante, le patient estaphone [AMG2] et anarthrique. Il n’y a pas de fluctuation des symptômes. Les CK sont très augmentées à 4000 UI/L, malgré la normalisation des enzymes cardiaques et du bilan hépatique. L’éléctroneuromyogramme montre un tracé myogène en détection et la recherche de décrément à la stimulation nerveuse répétitive à basse fréquence sur 13 couples nerf/muscle est négative. Nous évoquons une myosite autoimmune secondaire au nivolumab. Le DOT myosite est négatif. Les anticorps anti-récepteurs de l’acéthylcholine sont faiblement positifs à 0,95 nmol/L (N < 0,4), en faveur du diagnostic de myasthénie auto-immune secondaire au nivolumab associé à la myosite. Devant la sévérité du tableau, il est décidé d’intensifier le traitement à partir du 22 novembre en ajoutant à la corticothérapie des immunoglobulines intraveineuses, 2 g/kg sur 5 jours et de la pyridostigmine. Malheureusement, le patient présente rapidement une insuffisance respiratoire aiguë restrictive. Refusant la ventilation mécanique, il décède le 2 décembre d’une détresse respiratoire hypercapnique. Discussion Ces nouveaux traitements sont très prometteurs en termes de survie, la tolérance est globalement bonne, leurs indications augmentent (mélanome, cancer colo-rectal, adénocarcinome pulmonaire, carcinome urothélial, lymphome Hodgkinien. . .). Il faut néanmoins garder à l’esprit leurs complications auto-immunes qui peuvent être gravissimes. Les complications neurologiques représentent 5 % des complications des inhibiteurs des check-points ; parmi elles, le système nerveux périphérique est atteint dans 60 à 75 % des cas. Les cas de myosites associées aux inhibiteurs des check-point présentent parfois une dysphonie, une dysphagie ou une fatigabilité, évocateurs de myasthénie ce qui peut être trompeur. L’association de ces deux atteintes auto-immunes, rare habituellement est plus fréquente. Les complications auto-immunes sont le plus souvent bénignes, moins de 10 % d’entre elles nécessitent un arrêt de l’immunothérapie. Cependant certaines atteintes peuvent être sévères, comme celles présentées par notre patient. En effet, 25 %
des myosites secondaires aux immunothérapies anticancéreuses ont été fatales. Conclusion Ce patient a présenté une myosite auto-immune avec myocardite et une myasthénie auto-immune secondaires à un traitement par anti-PD1 en deuxième ligne de traitement d’un adénocarcinome pulmonaire métastatique. Alors que l’évolution des complications est favorable dans 70 % des cas après traitement, notre patient a présenté un effet indésirable de grade 5. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Pour en savoir plus Touat M, Maisonobe T, Knauss S, Ben Hadj Salem O, Hervier B, Auré K, et al. Immune checkpoint inhibitor-related myositis and myocarditis in patients with cancer. Neurology 2018;91(10):e985–94. Kao JC, Liao B, Markovic SN, et al. Neurological complications associated with anti-programmed death 1 (PD-1) antibodies. JAMA Neurol 2017;74(10):1216–22. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med 2018;378(2):158–68. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.10.296 CA170
Dress syndrome : étude de 29 cas S. Gara 1,∗ , M. Jones 1 , N. Litaiem 1 , A. Toumi 1 , O. Charfi 2 , F. Zeglaoui 1 1 Service de dermatologie, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisie 2 Centre national de pharmacovigilance, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisie ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Gara) Introduction Le Dress syndrome ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse est une toxidermie grave caractérisée par une atteinte cutanée et viscérale. Le mécanisme physiopathologique implique une prédisposition génétique, une susceptibilité immunologique au médicament et une réactivation virale. L’objectif de ce travail est de préciser les caractéristiques épidémiologiques, cliniques et chronologiques du Dress syndrome à travers une série hospitalière. Matériels et méthodes Étude rétrospective colligeant tous les cas de Dress syndrome sur une période de 4 ans (janvier 2015 à décembre 2018). Résultats Nous avons colligé 29 patients (10 hommes et 19 femmes) d’âge moyen 51 ans ± 16,44 (extrêmes de 10 à 82). Une forme juvénile était retrouvée dans un cas. Le médicament imputable était identifié dans 93 % des cas : les antiépileptiques aromatiques (52 %), (carbamazépine, phénobarbital et lamotrigine dans respectivement 9, 3 et 2 cas) suivis par l’allopurinol (37 %) et les antibiotiques (11 %), (amoxicilline dans 2 cas et lévofloxacine dans un cas). Le délai moyen de survenue après la prise médicamenteuse était de 4 semaines (variant de 2 à 20 semaines). Un délai de 48 heures était retrouvé après prise de lévofloxacine. Tous les patients avaient présenté une atteinte cutanée avec une surface cutanée atteinte moyenne de 78 %. L’atteinte cutanée était associée à des lésions purpuriques (2 cas), des pustules (2 cas), des lésions bulleuses (2 cas) et des cocardes atypiques (3 cas). Une fièvre, un œdème du visage et des adénopathies périphériques étaient notés dans respectivement 86, 93 et 27 % des cas. L’hyperéosinophilie retrouvée dans 72 % des cas, était supérieure à 1500 éléments/mL dans 81 % des cas. Un syndrome mononucléosique était retrouvé dans 17 cas. L’atteinte hépatique représentait l’atteinte viscérale la plus fréquente (69 %), suivie par une atteinte pancréatique (17 %), une néphrite interstitielle (10 %), une myocardite (3,5 %) et une atteinte digestive (3,5 %). L’atteinte hépatique était à type de : cytolyse (17 cas) variant de 2 à 15 fois la normale dont 6 cas avaient des taux dépassant 5 fois la normale et cholestase (16 cas) variant de 2 à 30 fois la normale dont 7 cas avaient des taux supérieurs à 5 fois