Une observation familiale de résistance généralisée aux hormones thyroïdiennes

1\ rcJl Ndiatr 1997;4:759-762

lD Elsevier. Paris

Fait cliniquc

Une observation familiale de resistance generalisee aux hormones thyroidiennes C Raynaud-Ravni, 0 Richard, F Freycon Servicede pediatrie, h6pitalNord, CHRU, 42055 Saim.Etlenne cedex 02, France (Reeu le 25 scptembrc 1996:accepte Ie In'avril 1997)

Resume gen~roliree aux hormones thyroi'dicnnes paratt plus frequent qu'on ne le pcnsait, On doit l'evoquer devant toute hyperhormonemlc thyroi"dienne avec lin raux de TSH nnn effondre, Ie diagnostic estparfois etabli desla pl!riode neonatale gnlce audepistage. Observatlons. - La premiere observation concerne une jeunc fille chez qui Ie diagnostic a ete pose a 1'5oge de 13 ans a Ill. suite d'un bllan IhyroYdien realise pour un retard de lame. La deuxierne observation est eelle d'un nouveau-ne appartenant ala msme famille, chez qui le diagnostic a rapidement etC evoquc du fait d'une TSH moderemem elevCe au depistage n~onatal et des an~cCdenlS familiaux, II a pu etrc CQnlirme par l'etude en biologic moleculairc, L'enquete familiale a permis de retrouver dessujets attelnts sur clnq gen~rations avec un mode de transmission autosomique dominant. Conclusion. - II s'aglt d'un syndrome dont l'expresslon ctinique est variable mais dont I'exploration biologique estbien codifi&. II faut souligner I'int~ret de d~pister ces enfants leplus tolpossible. parfois des Ill. periode n~onalale, de ra~n asuivre leur croissance et leur developpemenl psychomoteur,

I.e syndrome de resistance

honnoncs thyroi'dlcnnes (resistance nux) Summary - Famlllatgenerallsed resistance (0 thyroid hormones, Background. - The syndrome of genera/{zed resistance to lhyroid hormones is more frequent than was thought. Case repOrff. - A 13·year oldgirl was examined for her shortstature. El'aluation of her tflyroid function showed increased levels of IT3 and 174and normal value of TSH; shealso had mosaic Turner's syndrome. Her cousin was rapidly diagnosed as suffering from the same syndrome because of modertely high Ihyrolropic levels 10llnd during neonate! screening: l/lis syndrome was confirmed by molecular biology tests. Five generations of thisfamily were idenlifted us being affecled with a pat/ern indicating autosomal dominant illilerilance. Conetuston, - The clinical manifestatio/ls offamilial generalized resistance 10 thyroid hormones l'af)' hutIllis syndrome is ea.~)' 10 biologically confirm. The impormnce of diagno.~ing "!feC/l'd children asearly aspossible should beemphasized, asin such cases Iheir del'elf/pllle"t tIIUsl be closely manilortd parlicularly . . .ber« their Browth and neurodeveiopmen: are concerned. thyroid honnones I Rfactors I child

Le syndrome de resistance generalisee aux hormones thyroidlennes decrit pour la premiere fois par Refetoff et al en 1967 [I] est actucllement diagnostlque avec unc frequence croissante ; environ 400 cas sont repertories [2].

OBSERVATIONS Cas 1 Nathalie Vcn, nee Ie 25 avril 1969, est vue en consultation U I'age de 13 ans 10 mois pour un retard staturul ct

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C Raynaud-Ravni et al

des examcns biologiques orientant vcrs une hypcrthyroidie. Sur Ie plan clinique, la mille est de 130 em (-4,5 OS), Ic poids de 31,6 kg (-3 OS), On nc note pas de cassure franche de In courbe de tallle qui a loujours oscille entre -3 et -4 OS. Les parents sont egalement de petite taille (perc: 161,5 em; mere: 157 em), Le devcloppernent pubertaire est uu stade SZP2AI' II existe des signes dysmorphiques en faveur d'un syndrome de Turner (cubitus valgus, brachymetacarple du quatrlerne doigt, orientation antimongoloi'de des Icmcs palpebrales, implantation basso des cheveux), Sur Ie plan thyroYdien, it n'y a pas de goitre,pas d'amaigrisscment, pas d'exophtalrnie, pas de signe de tabourer, le pouls est 11 100, on note une discrete thermophobie et des difficultes scolaires (Nathalie est en apprentlssage vendeuse, son QI est a 90). Sur Ie plan paraclinique, I'age osseux est a II ans (fige legal: 13 ans

to mols,

Fig 1. Arbre gcncalogiquc de III famillc Vcn, 0 : goitre; III :

anomalies du bllan biologiquc thyrordiens.

age statural : 9 ans). Le

caryotype contirrne l'existence d'un syndrome de Turner en mosarquc, Sur Ie plan blologique, la T4 totale est augmentee a 19pgllOO mL (N: 5 UJ2), In T3 totale est DUgrnentce a 345 ngllOO mL (N: 100 a 200), I'indice de T4 libre est cleve a 69 nmollL (N: IS a58), In TSH est normale ct non diminuee u5 mUUL (N < 7 mUIIL), La TBG (thyroid binding globulin) est 11 26 pglmL (N: 11 a 33). La recherche d'anticorps antlthyrotdiens (antithyroglobuline, antimicrosome, anti-T3, anti-T4, anticorps bloquant In fixation de TSH) est negative, Lc test au TRH montre une reponse ample en TSH et en prolactlne (TSH: 4,4 ---+ 30,S mUUL, prolnctine: 173 --) 847m UIJL). La scintigraphic thyroi'dienne u l'iodc-123 montre une glnnde homogene et de volume normal, In fixation de ce radioisotope est augmentee a 36 % ii 2 heures (N: 15 U25%) et a 69 % ll. 24 hcurcs (N: 36 a 45 %). Le scanner ccrebral est normal. II a cte realise deux cprcuvcs de freination: une ~prcuve courte (l00 pg/j de T3, 5 jours) qui montre unc freinatlon partielle (TSH: 5,7 -+ 2,6 mUI/L; T4 Iibrc: 39 -4 23 pmollL; fixation n 2 heures: 25 -7 4,7 %; fixation a24 hcurcs: 46 -7 II %) ct une eprcuve longue (lOOpg1j de T3, 3 semalnes)qui est eliniquement bien toleree et qui montre une balsse de ta TSH: 5,7 --) 2 mUIIL) et lie III T4 (39 ---+ 6,5 pmollL) rnais In TSH reste sumulable sous TRH (T: -20 TSH < 2 mUI/L, T 60 TSH a4,8 mUIIL). Sur le plan therapeutlque, it n'est pas institue de traitement substitutif thyro't'dicn du fait de I'absence de goitre malgre Ie retard stlllumi important, celui-ci pouvant ctrc explique aIn fois par In petitc taille familiale ct Iesyndrome de Turner. Lc diagnostic porte est done celui de resistance aux hormones Ihyro'idiennes a la fois periphCrique (absence de signcs francs d'hyp~rthyro'jdic mlllgre une hyperhormoncmic Ihyro'idienne) et centralc (TSH non ubuiss~c a I'~tat basal ct s'clevant amplcmcnt saus TRH). Ocpuis, Nathaliea etc regulicrcmentsuivie. Lars de la dcrnicre consultation dans Ie service de pediatrie, elle

ctait ugee de 18 ans, avail atteint sa taille finale de 137,8 em. Sur le plan thyrordlcn, il n'y avail pas de goitre, le pauls ctuit u 84/min, La LT4 restnit elcvde i\ 35 pmollL, TSH a 2,9 mUIIL. Du fait des dlfficultes actuelles de contact avec cctte famille, l'etude en biologic moleculairen'a pas pu eire rcalisee.

Cas 2 La seconde observation est cellc de Lise Ven, nee Ie 12 avril 1995. Elle est vue en consultation a 14 jours de vie en raison d'une TSH elcvce a63 mUIILau depistage neonatal. Elle ne presentc aucun signe clinique evocatcur de dysthyro'idie. A. I'Jnterrogatolrc, la maman slgnale l'exlstence de plusicurs goitres dans la Camille patcrnclle, Les dosages sanguins ne confirment pas I'clevation de la TSH de base qui est a 1,3 mUI/L (N: 0,2-4,5) mals iI existe une elevation des hormones thyroidicnnes avec LT4 U44,5 pmollL (N: 11,5-23) et unc LT3 U 12,2 pmollL (N: 2,5-5,8). Le bilan est alors complete par la recherche d'anticorps antithyrotdiens qui est negalive, A. I'echogrnphic, Ia thyro'ide est homogene ct de volume normal. II est cvoque unc resistance aux hormones thyro'idicnnes d'autant que ccue enfant a le rnerne patronymc que Nathalie Ven (cas 1). Lcs parents confirment Ie lien de parente et nous permettent de reconstltuer l'urbrc gencnlogique (fig I). L'cnquete familialc a p~rmis de retrouvcr du cClte paternel des sujets aucints sur cinq generations, avec un mode de transmission autosomiquc dominant. lis presentaicnt frcqucmment un soitrc, parfois seulcment des anomalies du hilan biologique thyroi'dien. Chez Lise, Ie diagnostic a etc canfinne par J'clude en bioloSic molcculairc (Dr Margotat, Inscrm, unile 338, Marseille) qui mantre une mUllllion dans I'exon-IO du gene TR (une arginine clant remplacce par une histidinc en position 438), celie mutation fail partie de celles

RcsistuncL gcm!r.llis~e

repcrtoriecs par Refctoff dans Ies syndromes de resistance nux. hormones thyro'idicnncs [2}. Compte rcnu de ce diagnostic, on peut expJiqucr l'clcvlltion trunsitoire de lu TSH en periode nconutale surtout par le stress lie a I'accouchcment et par In resistance hypophysairc aux hormones thyroi"dicnncs. L'cvolution, en I'ubsencc de traltement, est favorable avec environ I an de recul, clle nc prcsente aucun signc de dysfonctionncrnent thyrordicn : croissance staturepandemic reguliere, bon devcloppcment psychomotcur, constantes hcmodynamlques normales, pas de goitre. L'uge osseux. est retarde a6 rnois mais iI n'y 11 pas d'Infldchlssement de la courbe de taille, La TSH reste nor-

male (TSH: 2,1 mUYL), In LT3 et LT4 clevecs (LT3: 7,6 pmollL; LT4: 42,2 pmollL).

COMMENTAIRES Comme en ternoigncnt ces observations, Ie mode de decouverte de ces syndromes de resistance aux hormones thyroidlennes est assez souvent fortuit, chez l'enfant, I'occasion d'un bilan thyroidien. Le diagnostic peut parfois etre etabli des la periode neonatale en cas de TSH elevee lors du depistage, en general rnoderement (T5H sur papier buvard a 37 mUIIL et 28 mUUL dans les deux observations de Poitrineau et al [3]), a condition de contreler, devant cette augmentation moderee de In TSH, outre la TSH, egalement In LT4 et la LT3. Si I'enfant n'est pas asymptomatique, c'est alors le plus souvent l'existence d'un goitre qui motive des investigations biologiques [1-5]. 11 apparait generalement avant J0 ails et a me me pu clee constate des la naissance [6]. Dnns In rnajorite des cas, le malade est euthyroldien. De nombreux auteurs ont cependant rapporte des signes d'hypothyroi'die, comme Brucker-Davis et al [7J dans leur publication portant sur 104 patients, OU sont notes des troubles du comportement avec defaut d'attention, hyperactivite (60 % des ens), un retard mental avec QI inferieur 85 (38 % de cas), un retard de Iangage (35 %). une petite taille dans 18 % des cas alors que tous les patients avaient une concentration de LT4 elevee (variant de 27 93 pmollL pour des normales comprises entre 12,8 et 24,4 pmoUL). Parfois on peut noter des signes discrets d'hyperthyrofdie, essentieltemcnt une tachycardie ternoignant d'une resistance hypophysaire prddomlnante [8]. Les deux types de manifestation peuvent coexister, par exemple une tachycardie et un retard de maturation osseuse temoignant d'une resistance variable seion les tiSSU5 ou les orgnnes [9]. S'iI existe une heterogcncite cJinique, il n'en n'cst pas de meme sur Ie plan biologique ou les

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de LT4 ct LT3 sont augmentes alors que Ie taux de TSH ultrasensible est normal ou rnoderement cleve et non pas effondre comme dans une rnaladie de Basedow, Le test au TRH montre une reponse explosive en TSH. Le test de frelnation a la T3 confirrne la resistance hypophysaire I'action des hormones thyroidiennes, it est en effet impossible de provoquer nne extinction complete de la fixation thyroidienne et de la secretion de TSH.

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Il s'agit d'une affection genetique, transmise le plus souvent sur Ie mode autosomique dominant, cas de notre observation [10]. Elle est Bee a des mutations du gene TRf3 localise sur le chromosome 3, ce gene codant pour In synthase de proteines constitutivcs des recepteurs cellulaires de T3. Trente-huit mutations sont actuellement repertoriees dont celJe decrite dans notre observation [II ]. Sur Ie plan therapeutique, la rnajorite des auteurs plaide actuellernent pour l'abstentlon therapeutique chez les malades euthyrordiens, me me en presence d'un goitre [12, 13].

CONCLUSION Nous voulions souligner l'interst de pouvoir dingnostiquer ce syndrome Ie plus tot possible, voire des In periode neonatnle en cas de TSH elevee au depistage, L'evolution de ces enfants dolt etre suivie en raison des consequences eventuelles de la resistance nux hormones thyroIdiennes. Dans ce cas, il parait raisonnable de penser que ces enfnnts pourraient beneflcier d'un traitement par hormone thyrol'dienne rnais ceci reste a dernontrer au cours d'une etude randomlsee.

REFERENCES

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donnees sont stereotypees: les taux plasmatiques

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hormones thyrofdlenncs

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4 S 6

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Nouvelles scientifiques breves • Evaluation de l'efficacite de la dexamethasone adminlstree par voie orale dans Ie traitement du purpura trombopenfque idiopathique de I'enfant Le purpura thrombopenique idiopathique (PTI) atteint environ 1llOs enfant, Le trnitement mddicamcnteux (corticoi'dcs, immunoglobulincs intravelneuses) est dlscute du fait de l'evotuuon souvent favorable, avec guerison spontunee dans les 6 premiers mols, et du caractere exceptionncl des accidents graves. Dans les autres cas, la thrombopenle persistante impose une limitation de I'activite. Bien que so cornplicantrarement de manifestations hdrnorraglques, cette evolution chronique [ustlfle In

recherche de traitements au long cours, qui permettraient d'eviter In splencctomie, Lc recours nunc corticothcraple interrnlttcnte par dexarnethasone (DXM) est bao;e sur sa capacil6 a reduire In production d' anticorps antiplaquelies, 3 induirc une IymphopCnie avec redistribution des lymphocytes circulants cl, peut·ctre, a modifier les populations Iymphocytaircs. Neufetudes cvaluant In DXM dans Ie PTI d'cvolution chronique ont etc publiccs dcpuis 1994 (quatre chez I'adultc, cinq chez I'enfant): toutcs comportcnt de faiblcs cffcctifs ct les resulluts sont variubles, lanl en lennes d'cfrets ind6sirahles que de rcponse immediale ct it long Icrme. Les deux

etudes les plus recentes rapportent des resultats concordants [I, 2]). Les enfants indus etaient atteints d'un PTI evotuanr depuis plus de 6 mois (parfois plusieurs annees), et la DXM a etc utllisec a fortes doses en cures repetecs, selon un schema equivalent (respectlvement 20 mg/m2 et 40 my 1,8 m2, 4 jours par mois pendant 6 mois ou plus). La DXM a permis,

dans la plupart des cas, une correction rapidemais transitoire de In thrombopenie scion unc cinetlque variable en fonction des enfants, L"effet a cte observe des la premiere cure pour la plupart d'cntrc eux. La correction du taux de plaquettes s'est maintenue de rnnnlere prolongce chez seulernent deux cnfants (un dans chaque ctude avec un recul d'au mains 6 mois sans traitement), alors que In thrombopenle rcchutalt dans lcs autres cas, l'effct de la DXM se reproduisant de manlere inconstnntc lars des cures suivantcs. Entin, l'effet a clC dccalc, n'upparaissant qu'~ In Sc ou 6c cure dans quelques cas. Les effets lndesirubles ant conccrne 23 des 28 cnfants ct ant justifie I' arret du traitcmcnt chez huit enfants. Ccs deux etudes pcdiatriques posent plus de problcmes qU'ellcs n'en resolvent. Les rCsultals sont en dcsaccord avec ceux rupportcs dans une etude concernant dix udultes [3], chez qui In OXM a fortes doses (40 mglj 4 jours par mais pendant 6 mois) permcttuit une remission prolon~ce cl clait bien tolcrce duns tous les CllS. Bas~es sur de petits cffcClifs, clles montcent que !Ii la corrcction de In Ihrombopcnie peul clrc

obtenue par chaque cure, l'evolution favorable a long termc est tres inconstante et ne peut clre attribuee a la seule DXM, en I'absence de groupe contrele, La survcnue de reponses retardees apartir de In5c ou 6c cure n'est pas cxpliquee, et cela pose Ie problerne d'une evolution spontanement favorable. EnCin, le traitcment par la OXM paralt neuement moins bien tolere chez I'enfant que chez l'adulte. En conclusion, la OXM, utilisee en cures rcpetces a fortes doses dans Ie PTI d'evolutlon chronique, n'a pas fait la preuve de son efficllcit~ chez l'enfant. Comme dans de nombreuscs autres situations pediatriqucs, seule uno etude multicentrique permettra de verifier Ic bien-ronde de cctte prise en charge therapeutique, non denuce d'effcts advcrses. 1 Borgna·Pignaui C, Rugolotto S, Nobili B et al. A trial of high-dose dexamethasone thcmpy for chronic idiopathic trornbocytopenlc purpura in childhood. J Pediatr 1997:130:13-6. 2 Kuhne T, Frceddman J. Semple JW, Doyle J, BUlchart! S, Blanchcuc VS. Platelet and immune responscs 10 oral cyclic dexamethasone thcrllpy in childhood chronic immune thromboc~topenic purpura [Sec commenls). J Pet/iel'" 1997; 130:17-24 3 Andersen le. Response of resistant idiopllihic lhmmbopcnic purpum 10 pulsed high dose dexamelhasone therapy. N £ngl J Mec/1994;330: I 566-61 0

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