Utilidad de los autoanticuerpos en el diagnóstico de las enfermedades autoinmunes sistémicas con afectación cutánea. Anticuerpos antinucleares y antígenos extraíbles del núcleo. Parte 2

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PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel

La piel en el contexto de la medicina y sus especialidades

Utilidad de los autoanticuerpos en el diagno´stico de las enfermedades autoinmunes siste´micas con afectacio´n cuta´nea. Anticuerpos antinucleares y antı´genos extraı´bles del nu´cleo. Parte 2 Role of autoantibodies in the differential diagnosis of systemic autoimmune rheumatic disease with skin involvement. ANA and ENA. Part 2 Cecilia Jua´rez-Dobjanschi a,*, Carla Ferra´ndiz-Pulido a, Ana Marı´n-Sa´nchez b y Vicente Garcı´a-Patos Briones a a b

Servicio de Dermatologı´a, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, Espan˜a Servicio de Inmunologı´a, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, Espan˜a

Sı´ndrome de Sjo¨gren El sı´ndrome de Sjo¨gren (SS) es una de las enfermedades autoinmunes (EAI) ma´s frecuentes. Se define como una epitelitis linfocitaria de las gla´ndulas exocrinas y del epitelio de mu´ltiples o´rganos. El compromiso de las gla´ndulas lagrimales y salivales se expresa clı´nicamente con xerostomı´a y xeroftalmia (sı´ndrome seco o sicca syndrome)1. Hasta un tercio de los pacientes tiene complicaciones extraglandulares, que en ocasiones pueden ser graves. Puede presentarse solo (SS primario) o asociado a otras enfermedades reuma´ticas (SS secundario), principalmente al lupus eritematoso siste´mico (LES), a la artritis reumatoide (AR) o en el contexto de diversos sı´ndromes de solapamiento1. La hiperactividad de los linfocitos B es una caracterı´stica primordial en el SS. Se expresa con una llamativa hipergammaglobulinemia y la produccio´n de autoanticuerpos (AAc). Uno de sus rasgos distintivos es la alta prevalencia de AAc anti-SSA/Ro y anti-SSB/La; tanto es ası´ que forma parte de los criterios diagno´sticos del SS primario2.

Se han propuesto varias clasificaciones para el diagno´stico de SS, siendo la ma´s empleada y aceptada la del 2002. Entre los criterios se incluyen sı´ntomas subjetivos de sequedad oral y ocular, adema´s de pruebas dirigidas a objetivar la disminucio´n de las secreciones glandulares salivales y lagrimales responsables de los sı´ntomas de sequedad, la histopatologı´a de las gla´ndulas salivales y la presencia de Ac anti-SSA/Ro y antiSSB/La3. Recientemente, el American College of Rheumatology (ACR) ha propuesto una nueva clasificacio´n4, en un intento de optimizar el diagno´stico y poder establecer subgrupos de pacientes con una cierta homogeneidad. En esta los criterios son: 1) presencia de anti-SSA/Ro y/o anti-SSB/La o factor reumatoide positivo ma´s anticuerpos antinucleares (ANA) a tı´tulo  a 1:320; 2) biopsia de gla´ndula salival menor con focos de sialoadenitis linfocitaria; y 3) queratoconjuntivitis seca con un score de tincio´n ocular (con verde de lisamina o fluoresceı´na)  de 3. Para establecer el diagno´stico de SS se deben cumplir al menos 2 criterios. Tiene una sensibilidad y especificidad del 93% y 95%, respectivamente4. Respecto a la clasificacio´n del an˜o 2002 se eliminaron los criterios relativos a los sı´ntomas subjetivos de sequedad ocular y oral, ası´ como las

* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (C. Jua´rez-Dobjanschi). http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.10.003 0213-9251/# 2014 Elsevier Espan˜a, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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pruebas funcionales o morfolo´gicas de las gla´ndulas salivales (con baja especificidad) y el test de Schirmer para medir la produccio´n lagrimal. La nueva clasificacio´n no distingue entre SS primario y secundario. Debido a que au´n no hay consenso, el ACR y la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) han designado un grupo de trabajo para unificar criterios.

Autoanticuerpos en el sı´ndrome de Sjo¨gren Los ANA esta´n presentes entre el 60% y el 80% de los pacientes con SS2,5, y el patro´n de inmunofluorescencia habitual es el nuclear moteado fino y el citoplasma´tico.

Anticuerpos anti-SSA/Ro y anti-SSB/La Las ce´lulas epiteliales de las gla´ndulas salivales parecen cumplir un rol en la iniciacio´n y desarrollo de la respuesta inmune local en el SS, siendo capaces de intervenir en la exposicio´n de los Ag SSA/Ro y SSB/La al sistema inmune mediante una apoptosis elevada y liberacio´n de autoantı´genos (AAg)2. Estos AAc son los u´nicos marcadores serolo´gicos contemplados en la clasificacio´n del ACR del an˜o 20023. Sin embargo, la deteccio´n de ANA (a tı´tulo  1:320) ma´s la presencia de factor reumatoide pueden ser considerados equivalentes a la presencia de anti-SSA/Ro y SSB/La segu´n los nuevos criterios4. La presencia de anti-SSA/Ro 52 y 60 kDa coexiste en una alta proporcio´n de pacientes con SS. Por orden de frecuencia se detectan Ac anti-SSA/Ro 52 (67%), anti-SSA/Ro 60 (52%) y antiSSB/La (49%)2. El Ac anti-SSA/Ro puede aparecer en solitario, pero es muy raro que lo haga el anti-SSB/La, que casi siempre aparece junto al anti-SSA/Ro6. Sin embargo, se ha observado que la presencia del anti-SSB/La es el marcador inmunolo´gico ma´s especı´fico4. La presencia de estos AAc se ha relacionado con una mayor duracio´n de la enfermedad antes del diagno´stico, extensa infiltracio´n linfocitaria de las gla´ndulas salivales menores, disfuncio´n glandular exocrina grave y aumento recurrente del taman˜o parotı´deo2. Asimismo, tı´tulos elevados de anti-SSA/Ro y anti-SSB/La se han asociado con una alta prevalencia de afectacio´n extraglandular, siendo la vasculitis la ma´s alarmante2,7. Los niveles de estos AAc se mantienen estables durante el curso de la enfermedad6.

Dermatomiositis La dermatomiositis (DM) es otra EAI que se asocia a la presencia de AAc. Pertenece al grupo de las miopatı´as inflamatorias idiopa´ticas (MII), junto a la polimiositis (PM) y a la miositis por cuerpos de inclusio´n. Afecta al mu´sculo esquele´tico, a la piel y, a veces, a otros o´rganos como el pulmo´n, el corazo´n y las articulaciones. Hay variantes clı´nicas como la DM cla´sica, que tiene compromiso muscular y cuta´neo; la DM amiopa´tica, donde hay dan˜o cuta´neo caracterı´stico en ausencia de miositis clı´nica o analı´tica; DM hipomiopa´tica, cuando las manifestaciones cuta´neas se asocian a evidencia de miositis subclı´nica (elevacio´n de enzimas musculares); DM postmiopa´tica, cuando pacientes con DM cla´sica previa presentan recuperacio´n de la miositis, pero persisten las alteraciones cuta´neas; y DM sine dermatitis, en la que no hay enfermedad cuta´nea evidente pero la biopsia muscular demuestra caracterı´sticas histolo´gicas de DM8.

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Ante la sospecha de una DM debe procederse a la determinacio´n de ANA mediante IFI sobre ce´lulas HEp-2, pero este no es un me´todo sensible ni tampoco tiene un patro´n de fluorescencia especı´fico, aunque los ma´s frecuentes son el nuclear moteado fino y el citoplasma´tico granular. Es por eso que en caso de sospecha de DM o cualquier MII, hay que investigar tambie´n la presencia de AAc especı´ficos. En algunos laboratorios se procede de manera inversa, investigando primero la existencia de AAc especı´ficos agrupando antı´genos (Ag) en perfiles de inmunoblot para su deteccio´n, que tiene alta sensibilidad. En el caso de algunos AAc se puede confirmar su presencia mediante IFI sobre ce´lulas HEp-2 porque presentan patrones especı´ficos. Si hubiese dudas al respecto se emplea la te´cnica de inmunoprecipitacio´n, que es el gold standard. Existen a dı´a de hoy me´todos de enzimoinmunoana´lisis (ELISA) y quimioluminiscencia que permiten cuantificar algunas especificidades, como el anti-Jo1. En pacientes con DM hay una fuerte asociacio´n entre la presencia de determinados AAc y fenotipos clı´nicos diferentes. Se pueden encontrar 2 tipos de AAc. El primer grupo esta´ representado por los AAc asociados a miositis (AAM) y suelen estar presentes en pacientes con otras EAI, como los sı´ndromes de solapamiento. El segundo grupo corresponde a los AAc especı´ficos de miositis (AEM), virtualmente ausentes en otras EAI y distrofias musculares1,8,9. Estos AEM son habitualmente excluyentes entre sı´1. La presencia de un AAc no es un criterio diagno´stico de DM, pero su estudio es de utilidad para definir subgrupos clı´nicos ma´s homoge´neos y aportar valor prono´stico1,9,10. Au´n no queda claro por que´ surgen y si desempen˜an un papel patolo´gico en el proceso de la enfermedad, pero hay indicios que apoyan su relevancia fisiopatolo´gica.

Anticuerpos especı´ficos de miositis Anticuerpos anti-Jo1 y otros anticuerpos antisintetasa Las aminoacil-tRNA sintetasas son enzimas citoplasma´ticas que catalizan la unio´n covalente de cada uno de los aminoa´cidos con su ARN de transferencia (tRNA) especı´fico. Hay un u´nico tRNA para cada aminoa´cido; ası´, por ejemplo, la histidil-tRNA sintetasa une la histidina a su tRNA. El complejo aminoa´cido-tRNA transfiere el aminoa´cido especı´fico a la cadena polipeptı´dica de alargamiento de la manera en la que el ribosoma lee la secuencia que codifica un ARN mensajero (ARNm)11,12. Debido a la localizacio´n citoso´lica de estas enzimas, la presencia de Ac antisintetasa dan un patro´n citoplasma´tico en la inmunofluorescencia indirecta (IFI) sobre ce´lulas HEp-2. La negatividad de la prueba no descarta la presencia de estos AAc1. Los Ac contra la histidil-tRNA sintetasa (anti-Jo1) son los AEM ma´s comunes11,12. Se identifican en un grupo de pacientes que presentan miositis, enfermedad intersticial pulmonar (EIP), artritis no erosiva, fiebre, feno´meno de Raynaud (FR) y lesiones hiperquerato´sicas caracterı´sticas en la cara radial y palmar de los dedos, conocidas como «manos de meca´nico»11. Estos hallazgos clı´nicos se conocen con el nombre de sı´ndrome antisintetasa. El anti-Jo1 se encuentra en el 25-30% de pacientes con miositis y, de estos el 60-70% tienen EIP11,12. Hasta la fecha se han identificado AAc contra 7 tipos de aminoacil-tRNA sintetasas, adema´s del anti-Jo1, a saber:

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anti-PL7 (treonil), anti-PL12 (alanil), anti-OJ (isoleucil), anti-EJ (glicil), anti-KS (asparraginil), anti-Zo (fenilalanil) y anti-Ha (tirosil)12. Cada uno de ellos tiene una prevalencia menor al 5% en miositis12. Entre el 90 y el 100% de los pacientes con Ac antisintetasa tienen EIP, mientras que entre uno y 2/3 de pacientes con miositis y enfermedad pulmonar tienen alguno de los Ac antisintetasas12. Es importante resaltar que hay enfermedad pulmonar en el 30% de los pacientes con miositis en ausencia de Ac antisintetasa, sugiriendo la posibilidad de que estos enfermos tengan AAc au´n no identificados11. Pacientes con anti-PL12 y otros Ac antisintetasa parecen tener mayor afeccio´n pulmonar sin enfermedad muscular clı´nicamente detectable. Al contrario, el 90% de los individuos con anti-Jo1 tienen miopatı´a y mayor frecuencia de artritis, fiebre y manos de meca´nico comparado con pacientes con otros Ac antisintetasa11. La evolucio´n de la enfermedad esta´ dominada por el compromiso pulmonar. El significado prono´stico de la EIP ha sido objeto de varios estudios. La tasa de supervivencia a 5 an˜os en la u´ltima de´cada ha subido hasta el 75-95%11, y se ha demostrado que el tı´tulo de Ac anti-Jo1 se correlaciona (modestamente) con la actividad de la enfermedad y particularmente con el compromiso pulmonar11.

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cinasa elevados; inicialmente responden al tratamiento esteroideo, pero es habitual que se requieran otros inmunosupresores para el control de la enfermedad9,11. Las biopsias musculares revelan una miositis necrosante con escasa o nula inflamacio´n9. Estos pacientes no suelen tener lesiones cuta´neas, artritis ni EIP1,9,11. Los niveles de estos AAc se correlacionan con la actividad de la enfermedad y podrı´an ser u´tiles en el seguimiento evolutivo9.

Anticuerpos anti-MDA5/CADM 140 La diana molecular de este AAc es una helicasa citoplasma´tica ARN-especı´fica que funciona como un sensor que reconoce ARN virales. Esta proteı´na conduce a la expresio´n de genes antivirales y a la produccio´n de interfero´n tipo I, dirigiendo la respuesta inmune intracelular para controlar la infeccio´n9,12. En la IFI estos AAc dan lugar a una tincio´n citoplasma´tica1. Clı´nicamente se caracteriza por tener ausencia de afectacio´n muscular y riesgo elevado de desarrollar EIP ra´pidamente progresiva y refractaria. La afectacio´n mucocuta´nea consiste en u´lceras cuta´neas y orales, pa´pulas inflamatorias en palmas, pa´pulas de Gottron (fig. 1) y artritis/artralgias. Este importante compromiso cuta´neo y pulmonar, con mı´nima o nula afectacio´n muscular, se conoce como «sı´ndrome dermato-pulmonar»9.

Anticuerpos anti-Mi-2 El Ag Mi-2 es una helicasa nuclear con funcio´n reguladora de la transcripcio´n cromoso´mica. Forma parte del complejo nucleosome-remodeling deacetylase (NuRD)1. Se ha demostrado que la expresio´n de Mi-2 es crucial para el correcto desarrollo y reparacio´n de la membrana basal epide´rmica9,11. En la IFI da un patro´n de tincio´n nuclear moteado fino1. Pacientes con DM y presencia de Ac anti-Mi-2 suelen presentar manifestaciones cuta´neas llamativas, como el eritema heliotropo, la erupcio´n en la parte dorsal superior y cervical (signo del chal) y la hipertrofia cuticular. Sin embargo, la presencia del anti-Mi-2 se asocia a un prono´stico favorable, con buena respuesta a esteroides y una baja incidencia de neoplasia asociada comparada con otros AAc9,11. Hay estudios que demuestran la relacio´n entre la latitud y la proporcio´n relativa de DM entre pacientes con miositis. La radiacio´n UV aumenta la expresio´n de Mi-2 en queratinocitos humanos. Al parecer, la radiacio´n UV induce una dermatitis que deriva en mayor expresio´n de Mi-2, genera´ndose una respuesta autoinmune contra este Ag, lo que explica por que´ este AAc es ma´s prevalente a menor latitud, donde la intensidad de la radiacio´n UV es mayor11. Asimismo, la expresio´n de Mi-2 en biopsias musculares de pacientes con DM es significativamente mayor que en las de pacientes con PM. Esto apoya la idea de que la expresio´n elevada de Mi-2 en tejidos dan˜ados de individuos con DM conduce al dan˜o por Ac anti-Mi-29.

Anticuerpos anti-p155/140 o anti-TIF1-gamma Los Ag de este AAc corresponden a un grupo de proteı´nas que pertenecen a la familia del factor intermediario de la transcripcio´n 1 (transcription intermediary factor-1), que incluye las proteı´nas TIF1-gamma, alfa y beta, siendo la primera la diana ma´s frecuente de este AAc9. En la IFI sobre ce´lulas HEp-2 se corresponde con un patro´n citoplasma´tico1. La presencia de este AAc es u´til para el diagno´stico de miositis asociada a ca´ncer. La utilidad radica en su alto valor predictivo negativo, con una baja probabilidad de neoplasia en pacientes con negatividad del Ac anti-p155/140 en pacientes con DM13. La familia de las proteı´nas TIF1 esta´ involucrada en la carcinoge´nesis y esta´ sobreexpresada en diversos tumores. Los AAc contra estas proteı´nas podrı´an representar una

Anticuerpos anti-signal recognition particle La signal recognition particle (SRP) es un complejo citoplasma´tico que media la traslocacio´n de polipe´ptidos a trave´s del retı´culo endoplasma´tico1. El patro´n de tincio´n que da la existencia de estos AAc en la IFI es citoplasma´tico difuso o granular1. Los pacientes con DM y AAc anti-SRP se caracterizan por presentar una afectacio´n muscular ra´pida y grave desde el inicio con debilidad progresiva, disfagia y niveles de creatin-

Figura 1 – Signo de Gottron en paciente con dermatomiositis de larga evolucio´n, sin neoplasia asociada con ANA positivos (patro´n moteado), anti-SSA/Ro 52 a tı´tulos elevados, pero estudio de AEM negativos.

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respuesta antitumoral inicial12. Tambie´n puede aparecer en formas juveniles de DM, pero en estos casos no se asocia a neoplasia1,11. Au´n no se dispone de kits comerciales especı´ficos para su deteccio´n, por lo que actualmente su determinacio´n se lleva a cabo u´nicamente en laboratorios de investigacio´n mediante inmunoprecipitacio´n.

Anticuerpos anti-MJ/NXP2 Este AAc se dirige contra una proteı´na nuclear que esta´ involucrada en la regulacio´n de la proteı´na p53 inducida por el envejecimiento celular en respuesta a sen˜ales oncoge´nicas12. En la IFI expresa un patro´n nuclear moteado fino con mu´ltiples puntos nucleares14. Se observa hasta en el 25% de DM juvenil en algunas series, se asocia a calcinosis subcuta´nea y contracturas musculares e indica gravedad. Tambie´n puede encontrarse en formas del adulto con fenotipo similar. Se sugiere que podrı´a ser un potencial marcador asociado a neoplasia, pero la evidencia es contradictoria10,12.

Anticuerpos anti-SAE El Ag es una enzima llamada small ubiquitin-like modifier activating enzime (SUMO-1), una proteı´na nuclear que determina una conjugacio´n enzima´tica postraslacional de proteı´nas diana. Da un patro´n de tincio´n en la IFI nuclear moteado grueso sin tincio´n del nucle´olo15. No se estudia de rutina, sino en centros de investigacio´n. Este AAc se encuentra en aproximadamente un 8% de los pacientes con DM. Se ha relacionado con lesiones cuta´neas intensas acompan˜adas de compromiso muscular leve iniciales, pero la mayorı´a de los pacientes acaban desarrollando

miositis y manifestaciones siste´micas llamativas en el curso de la enfermedad12.

Anticuerpos asociados a miositis Anticuerpos anti-SSA/Ro 52 Este AAc se encuentra en ma´s del 30% de los pacientes con miositis, frecuentemente asociado a Ac antisintetasa. La alta prevalencia del anti-SSA/Ro 52 en pacientes afectos de miopatı´a autoinmune y/o EIP y su asociacio´n a AEM, fundamentalmente al anti-Jo1 (en alrededor de un 70% de los casos), sugiere que las partı´culas antige´nicas SSA/Ro 52 podrı´an participar en el inicio o mantenimiento del dan˜o muscular y pulmonar12. Au´n no se conoce completamente la relevancia clı´nica del Ac anti-Ro 52 en individuos con miositis, pero hay evidencias que sugieren que podrı´a tener valor prono´stico en pacientes con DM/PM y Ac anti-Jo1, habie´ndose asociado con EIP, miositis y compromiso articular ma´s grave comparado con pacientes con anti-Jo1 positivo pero sin antiSSA/Ro 5212. Cuando se considera en un paciente el diagno´stico de DM o ma´s especı´ficamente de sı´ndrome antisintetasa, se sugiere determinar el anti-SSA/Ro 52 de forma separada16. En la tabla 1 se resumen los AAc en DM, tanto los asociados como los especı´ficos.

Esclerodermia siste´mica La ES es una enfermedad multisiste´mica y heteroge´nea, en la que se producen 3 alteraciones fundamentalmente: vasculopatı´a de pequen˜o vaso, activacio´n del sistema inmune con

Tabla 1 – Autoanticuerpos en la dermatomiositis y sus rasgos clı´nicos distintivos Anticuerpo Anticuerpos especı´ficos Anti-Jo1 Anti-PL7 Anti-PL12 Anti-OJ Anti-EJ Otros anti-sintetasa Anti-Mi2

Frecuencia (%) 20-40 5 <5 <5 5 5-15

Sı´ndrome antisintetasa: miositis, artritis, enfermedad intersticial pulmonar, fiebre, manos de meca´nico y FR

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Comienzo agudo, signo/pa´pulas de Gottron, signo del chal, telangiectasias periungueales, hipertrofia cuticular. Escaso compromiso pulmonar Inicio muy agudo y severo, miopatı´a necrosante, afectacio´n cardiaca. Escaso compromiso pulmonar Clı´nicamente amiopa´tica, severa EIP, pa´pulas palmares, u´lceras orales dolorosas: «sı´ndrome dermatopulmonar» DM clı´nicamente amiopa´tica, asociada a ca´ncer. DM juvenil no asociada a neoplasia DM juvenil y calcinosis subcuta´nea. Ca´ncer? Compromiso cuta´neo severo y miopatı´a leve inicial

40-60 15 10 25 10-25

Miositis asociada a sı´ndrome antisintetasa Sı´ndrome de solapamiento miositis-EMTC Sı´ndrome de solapamiento miositis-esclerodermia Sı´ndrome de solapamiento miositis-esclerodermia

Anti-SRP

5

Anti-MDA5/CADM-140

10-15

Anti-p155/140 o anti-TIF1-gamma

20

?

Anti-MJ/NXP2 Anti-SAE Anticuerpos asociados ANA Anti-SSA/Ro 52 Anti-U1RNP Anti-PM/Scl Anti-Ku

Asociacio´n clı´nica

DM: dermatomiositis; EIP: enfermedad intersticial pulmonar; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; FR: feno´meno de Raynaud. Adaptado de Amengual Gueda´n et al.1 y Jacobe et al.33.

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produccio´n de AAc y disfuncio´n fibroba´stica que conlleva a un exceso de depo´sito de matriz extracelular17. En la piel esto se traduce en un engrosamiento y endurecimiento de la misma. Sucede lo mismo con otros o´rganos internos, como el pulmo´n, el eso´fago y el resto del tubo digestivo, el corazo´n y el rin˜o´n, entre otros. Las manifestaciones clı´nicas van a depender de la presencia y el grado de afectacio´n cuta´nea y de los distintos o´rganos. Se ha observado en los pacientes con compromiso orga´nico grave que este ocurre tempranamente en el curso de la enfermedad, y adema´s puede aparecer incluso antes de que se cumplan los criterios de ES18. La ES se divide en 4 subtipos, en funcio´n del tipo de afectacio´n cuta´nea: 1) ES temprana o pre-ES, definida por la presencia de FR, alteraciones en la capilaroscopia digital y AAc especı´ficos, pero sin engrosamiento de la piel; 2) ES cuta´nea limitada, en la que hay compromiso cuta´neo distal sin sobrepasar los codos, las rodillas y la cara; 3) ES cuta´nea difusa, con afectacio´n cuta´nea proximal a estas articulaciones; y 4) ES sin esclerodermia, dominada por las alteraciones orga´nicas, sin afectar a la piel19. Con el objetivo de mejorar la clasificacio´n de los pacientes con ES y disminuir el umbral para diagnosticar a estos pacientes en estadios muy precoces se ha propuesto recientemente un sistema de clasificacio´n con puntuacio´n que consta de 8 ı´tems, incluyendo: 1) engrosamiento cuta´neo de los dedos de ambas manos que se extiende proximalmente a las articulaciones metacarpofala´ngicas (criterio suficiente para diagnosticar ES); 2) engrosamiento cuta´neo o inflamacio´n de los dedos, en forma de «dedos en salchicha» o esclerodactilia distal a las articulaciones metacarpofala´ngicas, pero proximal a la interfala´ngica proximal; 3) lesiones en el pulpejo de los dedos a modo de u´lceras digitales o escaras puntiformes; 4) telangiectasias; 5) anomalı´as en los capilares de la matriz ungueal; 6) afectacio´n pulmonar (hipertensio´n pulmonar o EIP); 7) FR; y 8) AAc especı´ficos (anti-centro´mero, antitopoisomerasa I o anti-ARN polimerasa III [anti-ARNP III])17. Estos criterios no son aplicables a pacientes que padezcan sı´ndromes esclerodermiformes de etiologı´as conocidas. Esta clasificacio´n es u´til para incluir pacientes en estudios de ES, pero no esta´ validado su empleo en la pra´ctica clı´nica diaria17. De manera similar se ha utilizado el concepto de «bandera roja» (‘red flag’) para definir la trı´ada de FR, ANA positivos y «dedos en salchicha», considerado este u´ltimo un signo muy precoz de ES18 (fig. 2). Se ha observado que casi el 90% de los pacientes con esta trı´ada «bandera roja» presentaron adema´s Ac anti-centro´mero, anti-topoisomerasa I y/o alteraciones en la capilaroscopia, lo que ya los clasificarı´a como ES temprana18. Incluso en ausencia de ANA, la presencia de «dedos en salchicha» podrı´a ser un signo de alarma en pacientes con FR, ya que se ha observado que pueden progresar a ES18. Adema´s de los factores predictivos bien caracterizados, los «dedos en salchicha» constituyen un importante signo de sospecha para ES en estadio muy precoz en pacientes con FR18. En la ES los ANA por IFI presentan una sensibilidad entre el 85% y 90%, con una especificidad algo superior al 50%1,20,21. Uno de los principales pilares para su clasificacio´n es la presencia de AAc especı´ficos. Sin embargo, la ausencia de AAc no descarta el diagno´stico de ES. Los ANA que se asocian a la forma «pura» de la enfermedad son 5: anti-centro´mero, antitopoisomerasa I (anti-Scl70), anti-RNAP I-III, anti-Th/To y

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Figura 2 – «Dedos en salchicha» y feno´meno de Raynaud de pocos meses de evolucio´n en un paciente con ANA positivos con patro´n nucleolar y anti-Scl70, correspondiente a una fase inicial de esclerosis siste´mica probablemente difusa.

anti-U3RNP (fibrilarina). Es excepcional la coexistencia de 2 o ma´s AAc en el mismo paciente y la positividad suele mantenerse durante el curso de toda la enfermedad1. Estos AAc se asocian a caracterı´sticas demogra´ficas, clı´nicas, orga´nicas y de supervivencia muy especı´ficas, por lo que su determinacio´n puede ser u´til en el prono´stico y la evolucio´n de los pacientes con ES. Adema´s, se han observado diferencias en frecuencia y gravedad del compromiso orga´nico cuando se agrupa a los pacientes segu´n el AAc presente, sugiriendo que los AAc especı´ficos serı´an mejores indicadores del patro´n clı´nico de ES que la afectacio´n cuta´nea22,23. Al iniciar el estudio de un paciente con caracterı´sticas clı´nicas que sugieran una ES se debe practicar la IFI en un primer paso, como se ha detallado en apartados anteriores. Si resultara positiva serı´a conveniente realizar las pruebas serolo´gicas pertinentes para identificar el AAc especı´fico. Este u´ltimo paso se puede obviar si el patro´n observado en la IFI fuese el centrome´rico, ya que tiene una especificidad cercana al 100%. Los AAc asociados a la ES se resumen en la tabla 2, comentando brevemente los ma´s relevantes.

Autoanticuerpos en esclerodermia siste´mica Anticuerpos anti-centro´mero Presentes en el 50% de los pacientes con ES. Como su nombre indica, en la IFI sobre ce´lulas HEp-2 se tin˜en los centro´meros. Las proteı´nas centrome´ricas esta´n localizadas en la parte interna y externa del cinetocoro y se unen al aparato mito´tico durante la mitosis. Los AAc anti-centro´mero reconocen 4 proteı´nas, frecuentemente la CENP-B de 80 KDa (95%) y en menor medida la CENP-A de 17 KDa. La CENP-C y D son Ag excepcionales. El patro´n centrome´rico no se visualiza si la diana es la CENP-F1,24.

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Tabla 2 – Autoanticuerpos en la esclerosis siste´mica Anticuerpo

Frecuencia (%)

ES

Asociacio´n clı´nica

ANA Anti-centro´mero

85-90 40

Limitada

20

Difusa

Anti-RNAP I-III Anti-Th/To

5-20 2-5

Difusa Limitada

Anti-U3RNP (fibrilarina)

1,5-10

Difusa

Anti-hUBF (NOR90)

Raro

Limitada

Anti-U11/U12RNP Anti-U1RNP

Raro 5-10

Limitada

Anti-PM/Scl (75 y 100 KDa)

2-5 (25 en S. de solapamiento)

Anti-Ku

1,2-4

Anti-Ro 52

3-11

Anti-fosfolı´pidosa Anti-PDGFRa Anti-ce´lula endoteliala

25

Criterio diagno´stico ´ lceras digitales y gangrena, calcinosis, telangiectasias U Hipertensio´n pulmonar aislada Dismotilidad esofa´gica Criterio diagno´stico ´ lceras digitales y gangrena U Fibrosis pulmonar Afectacio´n cardiaca severa Crisis renales Criterio diagno´stico, crisis renales Hipertensio´n pulmonar aislada Fibrosis pulmonar Crisis renales Hipertensio´n pulmonar aislada Fibrosis pulmonar Afectacio´n cardiaca severa Miositis Inespecı´fico (tambie´n en FR, AR, LES) Compromiso orga´nico leve y buen prono´stico FR, compromiso gastrointestinal, fibrosis pulmonar FR, disfuncio´n esofa´gica, artritis Riesgo de hipertensio´n pulmonar aislada Respuesta favorable a corticoides Sı´ndrome de solapamiento miositis-EMTC Artritis, FR tardı´o, «manos de meca´nico» Hipomotilidad esofa´gica Afectacio´n pulmonar intersticial leve ES juvenil (curso mayoritariamente benigno) Sı´ndrome de solapamiento (escleromiositis) 85% de los pacientes muestran caracterı´sticas de ES, 40% asociado a otros AAc Inespecı´fico, mayor riesgo de enfermedad intersticial pulmonar, sı´ndrome seco, sı´ndrome de solapamiento Trombosis, hipertensio´n pulmonar, isquemia perife´rica

Anti-topoisomerasa (Scl-70)

I

Limitada

25-85

´ lceras o cicatrices digitales, FR, hipertensio´n pulmonar, fibrosis U pulmonar

AAc: autoanticuerpos; AR: artritis reumatoide; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; ES: esclerosis siste´mica; FR: feno´meno de Raynaud; LES: lupus eritematoso siste´mico; PDGFR: platelet derived growth factor receptor. a No son anticuerpos antinucleares. Adaptado de Amengual Gueda´n et al.1 y Hamaguchi et al.20.

Este AAc esta´ asociado a la afectacio´n cuta´nea limitada19,20 (antiguamente denominada con el acro´nimo CREST, de calcinosis, FR, alteraciones esofa´gicas, esclerodactilia y telangiectasias) (fig. 3), dan˜o vascular perife´rico en forma de u´lceras digitales y gangrena y calcinosis1. Sin embargo, en ocasiones puede observarse su positividad en la forma difusa (4,8%) y en la ES sin esclerodermia (7,6%)18. Las manifestaciones orga´nicas ma´s importantes son la hipomotilidad esofa´gica y la hipertensio´n pulmonar aislada. Se puede presentar hasta en el 30% de los pacientes con cirrosis biliar primaria, de los cuales la mitad pueden presentar signos de ES cuta´nea limitada. La mortalidad en este grupo de pacientes es menor que en el grupo con AAc anti-topoisomerasa I. Los Ac anti-centro´mero pueden presentarse an˜os antes del inicio de los sı´ntomas y los tı´tulos suelen ser estables a lo largo de la enfermedad, sin relacionarse con la gravedad1,20,22.

Anticuerpos anti-topoisomerasa I (anti-Scl70) El Ag Scl70 es nuclear y es un producto de la degradacio´n de la topoisomerasa I funcionalmente activo. La funcio´n de esta enzima es catalizar el superenrollamiento del ADN previo a la accio´n de la ADN-polimerasa. Ası´, corta el ADN de doble cadena formando uno de cadena simple transitoria y permite que se desenrolle24. En la IFI la presencia de este AAc suele dar un patro´n mixto con tincio´n de nu´cleo, nucle´olos y cromosomas en metafase25, por lo que a menudo se describe como homoge´neo con nucleolar. Aunque es un patro´n caracterı´stico, no es especı´fico de Scl70, por lo que siempre es necesaria la confirmacio´n con otros me´todos como ELISA o inmunoblot. Este AAc se encuentra en el 20-40% de pacientes con ES. Un 50-70% de los individuos con afectacio´n cuta´nea difusa y el 25% de los que padecen la forma cuta´nea limitada tienen este Ac. Las variaciones en la frecuencia dependen de las diferencias e´tnicas1,20. Es indicativo de mal prono´stico: parece

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poco frecuentes en pacientes con ES (2-5%) y son marcadores de mal prono´stico. Se detectan en pacientes con enfermedad cuta´nea limitada, pero con compromiso siste´mico extenso, con fibrosis pulmonar grave, hipertensio´n pulmonar secundaria y crisis renales. Ocasionalmente tambie´n pueden detectarse en pacientes con FR aislado1,20.

Anticuerpos anti-U3-ribonucleoproteico (anti-fibrilarina)

Figura 3 – Manos de un paciente con esclerosis siste´mica cuta´nea limitada y anticuerpos anticentro´mero. No´tese la desaparicio´n de las lı´neas de la piel en la cara dorsal y la ausencia de anejos debido a la fibrosis. En la cara palmar ´ lceras puntiformes en los se observan telangiectasias, u pulpejos de los dedos, amputaciones distales y pterigium ungueal inverso.

asociarse con enfermedad ma´s grave y afectacio´n difusa de la piel y multisiste´mica, especı´ficamente con EIP de inicio temprano y compromiso cardiaco. Asimismo, su presencia puede predecir el desarrollo de crisis renales22. En pacientes con FR sugiere la posibilidad de evolucionar hacia una ES y, al igual que los Ac anti-centro´mero, pueden preceder en an˜os el inicio de los sı´ntomas1. Su asociacio´n con ca´ncer es controvertida20. Algunos estudios apoyan que la negativizacio´n de Ac anti-topoisomerasa I conlleva la remisio´n de la enfermedad1,20.

Anticuerpos anti-ARN polimerasa I,

II

y

III

El complejo de la ARN polimerasa (ARNP) se localiza en el nucle´olo y transcribe genes de mole´culas precursoras del ARN riboso´mico. La II y la III se situ´an en el nucleoplasma24. En el estudio de IFI se puede observar un patro´n nuclear moteado fino con nucleolar. Los Ac anti-RNAP I y III suelen coexistir y juntos son altamente especı´ficos de ES1. Aparecen en el 5-20% de los pacientes afectos de ES. Se correlacionan con compromiso cuta´neo difuso y crisis renales, no ası´ con la fibrosis pulmonar, que en este grupo de pacientes es infrecuente. Por esto mismo y por la buena respuesta terape´utica a los inhibidores de la enzima convetidora de la angiotensina (IECA) en el manejo de la enfermedad renal, la supervivencia es mayor que la de los pacientes con AAc frente a la topoisomerasa I y U3RNP. El antiRNAP II es inespecı´fico1,20.

Anticuerpos anti-Th/To Estos AAc reconocen una proteı´na comu´n a 2 de las ribonucleoproteı´nas pequen˜as, la ARN-asa MRP y la ARNasa P, que son endorribonucleasas24. Dan un patro´n de tincio´n nucleolar en la IFI sobre ce´lulas HEp-2. Son especı´ficos, pero

Su antı´geno es la fibrilarina, una proteı´na ba´sica de 34 KDa, componente del complejo nucleolar U3-ribonucleoproteico. Al igual que la mayorı´a de los AAc en ES, da un patro´n de tincio´n nucleolar en la IFI. Se encuentran en el 1,5-10% de los individuos con ES y son muy especı´ficos de esta enfermedad, aunque excepcionalmente tambie´n se han detectado en LES20. Su significacio´n clı´nica depende de la etnia. Ası´, por ejemplo, los cauca´sicos, los afroamericanos y los japoneses desarrollan un compromiso cuta´neo extenso, con vasculopatı´a perife´rica (u´lceras puntiformes y gangrena), mientras que los individuos afroamericanos tienen adema´s mayor compromiso siste´mico, dominado por fibrosis pulmonar, hipertensio´n pulmonar y crisis renales, que empeoran el prono´stico20. En pacientes con FR estos AAc pueden ser indicativos de un futuro desarrollo de ES1. Otros AAc que no son ANA que parecen tener un papel patoge´nico, con sensibilidad y especificidad elevadas en ES, son los anti-ce´lula endotelial, los anti-fosfolı´pidos y los antireceptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR). Los 2 primeros parecen estar ma´s relacionados a los feno´menos vasculares de la ES1,20.

Enfermedad mixta del tejido conectivo La enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) o sı´ndrome de Sharp es una enfermedad siste´mica autoinmune que se caracteriza por presentar manifestaciones clı´nicas sugestivas de LES, ES y MII superpuestas, como el FR, dactilitis, poliartritis, enfermedad pulmonar y dismotilidad esofa´gica, entre otras (fig. 4). Es tı´pica la presencia del Ac anti-U1RNP, generalmente a tı´tulos elevados, aunque no es especı´fico, ya que se puede encontrar en otras EAI26. Hay 3 clasificaciones diagno´sticas vigentes a dı´a de hoy. La de Sharp et al., que fueron quienes describieron la enfermedad, es la que menor sensibilidad diagno´stica tiene (41%). Las clasificaciones de Kasukawa y de Alarco´n-Segovia tienen sensibilidades similares, en torno al 75%. En las 3 se requiere la presencia del anti-U1RNP para el diagno´stico de la enfermedad27. Sin embargo, la presencia de tı´tulos bajos de anti-U1RNP harı´a ma´s plausible el diagno´stico de otra EAI, dado que son inespecı´ficos. Los Ac anti-dsADN, anti-Sm y anti-SSA/Ro pueden aparecer transitoriamente en individuos afectos de EMTC, pero si resultaran dominantes o persistentes hay mayor probabilidad de que el paciente padezca una enfermedad distinta a la EMTC1. En un estudio de Szodoray et al. publicado recientemente se han perfilado 3 subgrupos dentro de la EMTC, en funcio´n de manifestaciones clı´nicas comunes y de marcadores serolo´gicos concretos28. El primero esta´ representado por pacientes que presentan predominantemente compromiso vascular,

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Tabla 3 – Clasificacio´n del sı´ndrome de solapamiento

Figura 4 – Hiperqueratosis y descamacio´n en las zonas palmares y laterales de los dedos tı´picas de las «manos de meca´nico» en un paciente con escleromiositis y anti PM/Scl.

Asociado a autoanticuerpos especı´ficos EMTC Sı´ndrome antisintetasa Esclero(dermato)miositis LES-sı´ndrome de Sjo¨gren No asociado a autoanticuerpos especı´ficos Rupus (sı´ndrome de solapamiento de AR y LES) ES-SS ES-AR LES-ES AR-SS PM-SS Anti-U1RNP Antisintetasas (Jo-1, PL7, PL12, etc.) Anti-PM/Scl Anti-SSB/La AR: artritis reumatoide; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; ES: esclerosis siste´mica; LES: lupus eritematoso siste´mico; PM: polimiositis; SS: sı´ndrome de Sjo¨gren. Adaptada de Iaccarino et al.30.

Autoanticuerpos en los sı´ndromes de solapamiento como el FR, livedo reticularis, dactilitis, trombosis vascular e hipertensio´n pulmonar. Este subgrupo tiene mayor prevalencia de ciertos AAc, como los anti-fosfolı´pidos y los anti-ce´lula endotelial. Asimismo, observaron que el prono´stico en estos pacientes era peor y estaba condicionado por la afectacio´n pulmonar. El segundo subgrupo presenta ma´s frecuentemente EIP, dismotilidad esofa´gica y miositis. En este no detectaron un AAc relevante estadı´sticamente significativo, pero sı´ encontraron hallazgos patolo´gicos mediados por inmunocomplejos en las biopsias estudiadas. El tercer subgrupo esta´ representado por los pacientes que exhiben artritis erosiva, deformidad articular y AAc anti-pe´ptido citrulinado.

Autoanticuerpos en la enfermedad mixta del tejido conectivo Anticuerpos anti-U1RNP El Ag es un subtipo de ribonucleoproteı´nas que forman parte del espliceosoma, estructura proteica compleja situada en el citoplasma, que es el sitio donde el pre-ARN se convierte en ARNm maduro. Los Ac anti-U1RNP identifican las porciones antige´nicas de 70 KDa, A y C29. El anti-Sm tambie´n se dirige contra el espliceosoma, pero reconoce otras fracciones proteicas. En el LES es frecuente encontrarlo junto al antiSm, pero en la EMTC suele estar solo24. La existencia del Ac anti-U1RNP exhibe un patro´n nuclear moteado grueso en la IFI sobre ce´lulas HEp-2.

Anticuerpos anti-PM/Scl El Ag esta´ localizado en el sitio de ensamblaje del ribosoma en el nucle´olo y forma parte del exosoma humano, estructura proteica compleja involucrada en el procesamiento del ARN durante la sı´ntesis de proteı´nas29. Dos subunidades de esta estructura, de 75 y 100 KDa, son los principales componentes antige´nicos20. Da un patro´n nucleolar homoge´neo en la IFI. Es marcador de la escleromiositis, el solapamiento de ES limitada y (dermato)miositis. Un tercio de pacientes con escleromiositis presentan este AAc. El FR es caracterı´stico y suele aparecer tardı´amente en el curso de la enfermedad, se acompan˜a de artritis y de «manos de meca´nico» (fig. 5). Inicialmente se relaciono´ con buen prono´stico y buena respuesta a corticoides, pero no son excepcionales los casos con enfermedad siste´mica grave20. La esclerosis juvenil con anti-PM/Scl es la ES ma´s comu´n en la edad pedia´trica, con un curso mayoritariamente benigno1.

Sı´ndromes de solapamiento Los sı´ndromes de solapamiento (en ingle´s, overlap syndromes) se definen como enfermedades que satisfacen criterios diagno´sticos de 2 o ma´s EAI en el mismo o en diferentes momentos30. Se ha descrito una gran cantidad de sı´ndromes de solapamiento asociados a muchos AAc no especı´ficos, excepto los antisintetasas, los anti-U1RNP (ya descritos en apartados anteriores), el anti-PM/Scl y el anti-Ku. En la tabla 3 se expone la clasificacio´n.

Figura 5 – Dactilitis y poliartritis asociadas a anti-U1RNP en un paciente con EMTC.

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Anticuerpos anti-Ku Este AAc se detecta en un 2-25% de los pacientes con escleromiositis1,20. Da un patro´n nuclear moteado fino con tincio´n de nucle´olos en la IFI y el Ac se dirige contra un heterodı´mero nuclear. No tiene implicacio´n prono´stica.

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el estudio serolo´gico. Por otro lado, es importante que el me´dico clı´nico este´ familiarizado con las caracterı´sticas de cada prueba, ası´ como el algoritmo utilizado en el laboratorio con el que trabaja, ya que cada institucio´n maneja algoritmos adaptados a sus necesidades.

Enfermedad indiferenciada del tejido conectivo

Puntos clave

Existen pacientes con manifestaciones clı´nicas y serolo´gicas tı´picas de las enfermedades autoinmunes, pero que no cumplen criterios suficientes para ser clasificados como una de ellas31. En un estudio longitudinal de pacientes con manifestaciones iniciales de enfermedad indiferenciada del tejido conectivo (EITC) se observo´ que al cabo de 5 an˜os la mayorı´a (65%) mantenı´a esta condicio´n (EITC «estable»), un tercio evoluciono´ hacı´a una EAI bien definida (EITC «incompleta») y una minorı´a se curaron32.

 Los Ac anti-SSA/Ro y anti-SSB/La son caracterı´sticos del SS, aunque no son especı´ficos de esta condicio´n. En los criterios diagno´sticos revisados recientemente se considera que la deteccio´n concomitante de ANA y factor reumatoide serı´a un criterio diagno´stico en casos sin anticuerpos anti-SSA/Ro y anti-SSB/La.  En dermatomiositis, la IFI convencional para detectar ANA es poco sensible para estudiar si hay anticuerpos antisintetasa, por lo que se deben solicitar explı´citamente los autoanticuerpos relacionados con esta enfermedad.  En pacientes con dermatomiositis se pueden detectar 2 tipos de autoanticuerpos: los especı´ficos (AEM) y los asociados (AAM). Los primeros son excluyentes entre sı´, y se han relacionado con determinadas caracterı´sticas de la enfermedad.  En la esclerosis siste´mica la sensibilidad de la IFI para detectar ANA es elevada, por lo que se debe solicitar como prueba de primer nivel ante la sospecha clı´nica; en un segundo paso, segu´n el patro´n de fluorescencia, se pueden solicitar pruebas especı´ficas para desenmascarar cua´l es el autoanticuerpo.  Los autoanticuerpos en la esclerosis siste´mica tienen importancia prono´stica, dado que se asocian a formas clı´nicas definidas, tanto de afectacio´n cuta´nea como de compromiso orga´nico. Estos son: anti-centro´mero, anti-topoisomerasa I (Scl-70), anti-ARN polimerasa I y III, anti-Th/To y anti-U3RNP (anti-fibrilarina).  En pacientes con FR y ANA positivos la presencia de los «dedos en salchicha», trı´ada llamada «bandera roja», debe hacer sospechar una ES inicial.  En la EMTC hay manifestaciones clı´nicas de LES, DM y ES; es caracterı´stica la presencia de anticuerpos antiU1RNP a tı´tulos elevados.  Hay mu´ltiples sı´ndromes de solapamiento descritos y suelen estar asociados a AAc no especı´ficos. Uno de los sindromes ma´s definidos es la escleromiositis, con presencia de anticuerpos anti-PM/Scl.

Conclusiones ?

Entonces, que´, co´mo y cua´ndo solicitar un estudio serolo´gico de autoinmunidad? Se recomienda solicitar ANA por IFI como prueba de primer nivel ante un paciente con sı´ntomas y signos sugestivos de EAI. Es decir, cuando hay una sospecha clı´nica elevada. Si los ANA son positivos a tı´tulo igual o superior a 1:160, el segundo paso serı´a solicitar la identificacio´n de los Ac anti-ENA pertinentes segu´n la sospecha clı´nica y el patro´n de la IFI. La manera alternativa de hacerlo es pactando previamente con el personal de laboratorio los pasos a seguir en caso de resultar la IFI positiva. Esto permitirı´a ahorrar recursos humanos y materiales, adema´s de abreviar tiempos en el diagno´stico en beneficio del paciente. Un escenario posible, aunque menos frecuente, es la obtencio´n de una prueba de ANA negativa en un paciente con alta sospecha clı´nica de padecer una EAI. Lo primero es confirmar el tipo de prueba utilizada. Si se tratara de un ELISA es imperativo repetir la prueba mediante IFI, que es la prueba de referencia. De haber sido la IFI negativa se justificarı´a solicitar Ac anti-ENA, dado que hay algunas enfermedades, como las miositis autoinmunes, en las que la sensibilidad de los ANA es relativamente baja. En este u´ltimo caso el algoritmo diagno´stico podrı´a iniciarse directamente con una prueba de deteccio´n de Ag especı´ficos (por ejemplo inmunoblot) y si resultara positiva, confirmar su presencia mediante IFI buscando el patro´n especı´fico del Ac positivo. Si esta u´ltima no pusiera de manifiesto el patro´n esperado, o fuese negativa, se podrı´a hacer la prueba de referencia que es la inmunoprecipitacio´n. En el tema que nos ocupa es fundamental el trabajo conjunto de los especialistas clı´nicos (internistas, reumato´logos, dermato´logos, neumo´logos, etc.) y de laboratorio, unos proporcionando la informacio´n clı´nica necesaria para poder interpretar correctamente un resultado positivo de la prueba solicitada, y eventualmente ampliar estudios con serologı´as complementarias si procede, y otros proporcionando datos acerca de las pruebas utilizadas y el algoritmo seguido durante

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.

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