Utilisation du flumazénil (Ro 15-1788) après perfusion prolongée de midazolam en anesthésie pour chirurgie intracrânienne

(~ Masson, Paris.

ARTICLE

Ann Fr Anesth R6anim, 7: 17-21, 1988

ORIGINAL

Utilisation du flumaz6nil (Ro 15-1788) apr6s perfusion prolong e de midazolam en anesth6sie pour chirurgie intracr&nienne Using flumazenil (Ro 15-1788) after prolonged midazolam infusion for anaesthesia for intracranial surgery R.L. CHIOLERO, P.A. RAVUSSIN, J. FREEMAN Service d'Anesth~siologie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, 1011 Lausanne, Suisse

RESUME : Le midazolam est fr6quemment utilis6 comme agent d'induction en neuroanesth6sie, mais rarement pour le mamtien, du fair des r6veils prolong6s qu'il peut entrain~r. L'efficacit6 du flumaz6nil comme antagoniste sp6cifique des benzodiazdpines suggSre que la s6quence mldazolam-flumaz6nil peut 6tre avantageuse lors d'anesth6sies pour crfiniotomie, lorsqu'un r6veil rapide est d6sir6 pour pratiquer une 6valuation neurologlque et une surveillance postop6ratoire. Cette technique a l'avantage de garder le patient en anesth6sie profonde pendant les manipulations de fin d'intervention. Dix-huit patients subissant une crfiniotomie sont r6veill6s avec 1 mg de flumaz6nil, apr~s une anesth6sie g6n6rale combinant midazolam en perfusion, fentanyl, N20 et pancuronium. La dur6e op6ratoire est de 5, 5 + 1,3 h_ La dose d'induction de midazolam est de 0,32 + 0,08 m g - kg 1 et, celle de maintien est de 0~2 + 0,08 mg - kg -1 • h -L. Dix minutes apr~s l'administration de flumaz6nil, 89 % des patients sont extub6s et parlent et 72 % ont un score de Glasgow de 14-15. Ces performances d6crolssent significativement de la 10e h la 60 ~ min, puis s'am61iorent pour' atteindre leur niveau de la 10e m i n h la 120 ~ rain. Trois patients n6cessitent une r6injection d~antagoniste en raison d'une s6dation excessive. Sept patients ont un 6pisode hypertensif transitoire_ Le flumaz6nil procure un r6veil complet et rapide apr~s mldazolam h hautes doses, autorisant un examen neurolog~que presque imm6diat. U n r6endormissement peut survenir, qui est facilement r6versible.

ABSTRACT: Midazolam, with a half-life of about 1.5-3.5 h, is inappropriate for the maintenance of anaesthesia during long procedures, especially when rapid recovery is necessary. The efficacy of flumazenil, a specific benzodiazepine antagonist, in the treatment of patients with benzodiazepine overdose suggests that rapid recovery from anaesthesia induced and maintained with midazolam might be obtained in patients needing immediate assessment: The rate of recovery, the side-effects and the feasibility of an early and accurate neurological assessment were studied in 18 A S A III patients after craniotomy in whom the prolonged effects of midazolam had been antagonized by flumazenil_ Surgery lasted 5.5 + 1.3 h (~ ___ SD). The reduction dose of midazolam was 0.32 + 0.08 mg - kg -1 and the infusion rate was 0.2 + 0.08 nag • kg ~ - h -j. Fentanyl was added at a dose and rate of 5 . 0 _ + 3 . 6 1 x g - k g ~ and 2.0 + 0.9 t~g • kg 1 . h 1 respectively. A t the end of the dressing, 0.5 mg of flumazenil (to) was injected, followed by 0.1 mg every minute up to a total of 1 rag. After 2 rain, 14 patients (78 %) opened their eyes (p < 0.05) and 13 (72 %) obeyed orders (p < 0.05). After 10 min, 16 patients ( 8 9 %) were extubated and speaking. During the first 10 rain, the Glasgow score and the sedation score used for this study showed the same progression, with 13 patients (72 %) having a Glasgow score of 14-15 (p < 0.05). Thereafter, both scores decreased progressively till t60, then increased again, reaching their h0 level at t120. Three patients required another dose of antagorest. No tachycardia was o b s e r v e d ; seven patients developed transient increases ( > 20 % of baseline) in blood pressure; two patients were agitated. In conclusion, flumazenil gave rapid an complete recovery after prolonged administration of midazolam for intracranial surgery, enabling the surgeon to perform and accurate neurological assessment. This early examination was important for the detection of postoperative deficits and assessment of the subsequent postoperative course. The degree of sedation increased after 10 min, a consequence of the large doses of midazolam used and the short half-life of flumazenil. A second injection of the antagonist eliminated this problem.

Requ le 12 juin 1987 ; accept6 apr6s r6vision le 15 septembre 1987_

Tires ~ part : P. Ravussin.

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R.L. CHIOLERO, P.A. RAVUSSIN, J. FREEMAN

Le r6veil constitue une 6tape cruciale de l'anesth6sie pour la chirurgie intracrfinienne. Un r6veil rapide et complet est souvent consid6r6 comme souhaitable pour effectuer sans d61ai un examen neurologique utile ~ l'6valuation des 6ventuels d6ficits cons6cutifs a l'acte chirurgical, et pour la surveillance neurologique postop6ratoire [17]. 11 n'est souvent possible qu'au prix d'une anesth6sie 16g~re en fin d'intervention, avec le risque de toux sur le tube endotrach6al. Le midazolam (Hypnovel ®) poss~de les caract6ristiques d'un bon agent d'induction pour Fanesth6sie neurochirurgicale [4, 7, 1l, 14, 18]. Cependant, l'accumulation rencontr6e lors d'injections r6p6t6es n'en fait pas un agent de choix pour le maintien de l'anesth6sie lorsqu'un r6veil rapide est n6cessaire [12, 14]. Les propri6t6s pharmacologiques du flumaz6nil (Anexate ®), un antagoniste sp6cifique des benzodiaz6pines [9] d6pourvu d'effet direct sur le flux sanguin c6r6bral [5], sugg6rent qu'une anesth6sie combinant le midazolam, pour l'induction et le maintien de l'anesth6sie, et le flumaz6nil, pour un r6veil rapide, pourrait 6tre appropri6e en neuroanesth6sie. Divers travaux ant6rieurs ont d6montr6 l'efficacit6 et la s6curit6 d'emploi de cet agent dans l'antagonisme des benzodiaz6pines en anesth6sie [10, 12, 15, 21] et lors d'intoxications [6, 8]. Ce travail a 6t6 entrepris pour 6tudier en neuroanesth6sie la s6quence midazolam en perfusion prolong6e-flumaz6nil, en particulier : 1 ) l a progression du r6veil, 2) la possibilit6 d'effectucr une 6valuation neurologique pr6coce et 3) les effets secondaires induits par l'administration de flumaz6nil.

< 120 b - min ' ; pression artdrielle moyenne < 110 m m H g ) . La pression artdriellc m o y e n n e (cathdter fdmoral 20 G), I'ECG, la frdquence cardiaque, la Pco~ dc fin d'expiration et la temp6rature rectale sont surveill6s en continu. La ventilation est contr61de darts le but d'obtenir une Pco~ de fin d'expiration de 2833 m m H g au moyen d'un capnographe Engstr6m Eliza D u o ( G a m b r o EngstrOm A G , B r o m m a , Su6de) ; - - r 6 v e i l : arr6t de la perfusion de midazolam Iors de la fermeture du tissu sous-cutan6 et arr6t du N20 lots des points c u t a n d s ; annulation de la curarisation (atropine 1,5 mg et ndostigmine 2,5 mg, dose standard i.v.) sous contr61e du train d e quatre par un stimulateur neuromusculaire (mod61e NS 3A, Professional Instruments Company, H o u s t o n , Texas, U S A ) ; la fin du p a n s e m e n t , injection de 0,5 mg de flumaz6nil (t0), suivie de ['injection de 0,1 mg chaque minute j u s q u ' g un total de 1 rag. Prise des donn6es Les donn6es du r6veil sont prises imm6diatemcnt avant t~, apr6s 2 (t_~) et 5 rain (ts), puis toutes les 5 rain jusqu"~ 120 rain (tl2c,). La qualit6 du r6veil est appr6ci6e ~ I'aidc des crit6res suivants : a) le score de Glasgow [20] ; b) un score de sddation c o m p r e n a n t six degr6s (0 = inconscient, non r6actif ; 1 -= inconscient, r6agissant ; 2 = endormi, rdveillable ; 3 = conscient, somnolent ; 4 = rdveill6 ; 5 = r6v-eilld, agit6 ou angoiss6) ; c) les ddlais entre t~, et l'ouverture des yeux, I'exdeution d'ordres simples, l'extubation et la reprise d ' u n e parole intelligible; d) les c h a n g e m e n t s h6modynamiques. La Pco 2 art6rielle (Paco~) est mesur6e g t0, tin, /30, 16o et t~2o au m o y e n d ' u n analyseur de gaz sanguins (mod61e A B L 3, R a d i o m e t e r C O , C o p e n h a g u e , Danemark). Analyse des donnees Les r6sultats sont exprim6s en valeurs m o y e n n e s et 6cart type. L'analyse statistique des donndes est effectu6e ~t Faide du test de F r i e d m a n et du test du signe de Wilcoxon pour la comparaison des donn6es rdpdt6es ct non rdpdtdes ; pour l e s corr61ations, le test de Spearman est utilis6. U n e valeur dc p inf6rieure ~ 0,05 a 6t6 consid6rde c o m m e significative.

PATIENTS ET MI~THODES C e n e 6tude prospective est r6alis6e sur un groupe de 18 patients cons6cutifs, class6s A S A Ill, subissant une intervention neurochirurgicale intracrfinienne. Les patients c o n s o m m a n t r6guli~rement des benzodiaz6pines, class6s A S A IV ou V, avec un 6tat de conscience perturb6, une hypertension intracrfinienne cliniquement d6compens6e ou un terrain atopique ont 6t6 exclus. Le c o n s e n t e m e n t 6clair6 de chaque patient est obtenu. L'6tude est approuv6e par la Commission d'Ethique de l'Institution. Anesthesie L'anesth6sie est effectu6e selon la technique suivante : - - pr6m6dication (donnde 60 min avant Finduction de Fanesth6sie) : midazolam 0,1 r a g . kg -~ i.m., propranolol (Avlocardyl ®) 40 m g p.o. ; induction : midazolam en doses r6p6t6es de 0,1 mg - kg -I toutes les 2 rain, jusqn'a l'abolition du r6flexe palpdbral (dose m o y e n n e vis6e : 0,3 mg - kg-~), fentanyl 3-8 ~g • kg ~ et broinure de p a n c u r o m u m (Pavulon ®) 0,08 mg - kg -J pour I'intubation ; - - maintien : mdlange N20/O2 2:1, associ6 5 du midazolam 0,15-0,35 mg - kg i . h-t en perfusion continue, du fentanyl et du p a n c u r o n i u m en bolus r6p6tds selon les besoins, avec pour objectif un patient h 6 m o d y n m m q u e m e n t stable et ne r6agissant pas au stimulus chirurgical (fr6quence cardiaque -

-

RESULTATS

Les donndes cliniques et anesth6siques les plus importantes figurent sur les tableaux 1 et 1I. L'administration de midazolam est stopp6e 2 0 + 10rain avant to, celle de N20 1 0 + 5 min avant t0. Durant les rnaneeuvres de fin d'intervention, en particulier lors du retrait de la pince de Mayfield, les patients sont d6curaris6s et encore au stade 1II de l'anesth6sie, sans toux ni variation Tableau I. - - Patients et interventions Patients Sexe (M/F)

18 11/7

A g e (ann6es _+ SD)

52 + 14

Poids (kg -+ SD) Signes d'hypertension intracrfinienne (tomodensitom6trie, gliomes malins)

69 +_ 12 6

Biopsie, exdr6se de t u m e u r An6vrisme

15 3

19

FLUMAZI~NIL APRILS MIDAZOLAM EN R.ACHIANESTHI~SIE Tableau I 1 . -

Progression du reveil

Donn6es de I'anesthesie

Durde de l'opdration (h) Midazolam induction (mg - kg ~) maintien (nag . kg J - h L) Fentanyl induction (ixg - kg L)

5,5 _+ 1,3

0,32 + 0,08 0,20 _+ 0,08

5,0 _+ 3,6

maintien (p~g • kg -1 • h ~)

2,0 _+ 0,9

Pancuronium (dose totale en rag)

11,7 _+ 3,6

Flumazdnil (dose totale en rag)

°'°°1

1,2 + 0,5

i_+SD.

h6modynamique 'significative. Lors de la confection du pansement, un patient se r6veille spontan6ment et ob6it aux ordres simples, et deux patients ont un score de s6dation de 2. Les effets du flumaz6nil sur le profil du r6veil sont r6sum6s sur les figures 1 ~ 3 et sur le tableau IlI. Un r6veil rapide, en 10 min ou moins, est observ6 chez 16 patients sur 18. A t2, 14 patients (78 %) ont les yeux ouverts (p < 0,05 vs to) et 13 (72 %) ex6cutent les ordres simples (p < 0,05) (fig. 1). A tl0, 16 patients (89 %) sont extub6s et parlent (p < 0,01) et 13 (72 % ) o n t un score de Glasgow de 14-15 (p < 0,01) (fig. 2). Aucune corr61ation n'est trouv6e entre la dose totale de midazolam et la progression des scores de Glasgow et de s6dation lots des 10 premi6res minutes du r6veil. Un bref 6pisode d'agitation est constat6 chez deux patients durant la phase initiale du r6veil.

0 1 • Yeuxouverts [ ] Extubstion

2 5 [ ] Ob6itaux ordres [ ] Parle

10

Temps rnin

Fig. l. Progression du r6veil : administration de 1 mg de flumaz6nil (de to /L t5) chez 18 patients apr6s erfiniotomie sous perfusion de midazolam.

Reveil.. scores de Glasgow

1°° I

40

0 5 • Glasgow 3-4 [ ] Glasgow 11-13

[]

60 10 Glasgow 5-10

Temps rain

[ ] Glasgow 14-15

Fig. 2. - - R6veil : scores de Glasgow apr~s administration de 1 mg de flumaz6nil (de to ~ ts) chez 18 patients apr6s crfiniotomie sous perfusion de m i d a z o l a m

Reveil.. scores de sedation 100

Tableau III. - - Profil du reveil. Intervalles en minutes depuis to 1,5 + 1,6 2,6 + 3,9

~ 8o

Ouverture spontan6e des yeux Ex6cution des ordres simples

2,6 + 2,5

~

Extubation Parole intelligible

6,0 + 6,5

Ouverture des yeux h la stimulation

6,9 _+ 7,0

X+SD.

4o 20

ol •

D6s rio, une diminution progressive de la vigilance, associ6e ~ une baisse des scores de Glasgow (performances oculaire et verbale) et de s6dation (fig. 3), est observ6e jusqu'~ t60. A c e moment, huit patients seulement ont un score de Glasgow de 14-15 (p < 0,05 vs tlo ) et seulement cinq ont un score de s6dation de 4-5 (p < 0,05 vs t5). A tt20, les performances de ces patients retrouvent le niveau observ6 ~ tin. Cependant, chez trois patients, une s6dation excessive impose une seconde injection d'antagoniste (~ t43, t55 et t6s ). A nouveau, une amdlioration rapide de l'6tat de conscience est constatde. La comparaison des

0 Scores 0-1

[ ] Score 3

5

10 [ ] Score 2

60

Temps rain

[ ] Scores 4-5

Fig. 3. R6veil : scores de s~dation apr~s administration de 1 mg de flumaz6nil (de t0 ?~ ts) chez 18 patients apr6s crgniotomie sous perfusion de midazolam.

doses totale et horaire par kilogramme de midazolain et de fentanyl n'a pas montr6 de diff6rence significative chez les patients avec ou sans r6endormissement. Chez sept patients, la pression art6rielle s'616ve de plus de 20 % par rapport au chiffre de base durant le r6veil; ces 6pisodes hypertensifs sont de courte dur6e et ne n6cessitent pas de sanction th6rapeutique. Aucune variation

20 R.L. CHIOLERO, P.A. RAVUSSIN, J. FREEMAN

significative de la frdquence cardiaque et de la Paco 2 n'est mesurde durant les 120 min de l'6tude. La Paco2 (~-+ sD) est de 38,0 + 6,8 mmHg ~ to, de 3 8 , 2 + 5 , 9 ~ tl0, de 41,4_+ 4,9 h t30, de 40,9 + 3,9 ~ t60 et de 39,8 + 4,2 ~ tl20 (NS).

DISCUSSION

L'anesthdsie pour la chirurgie intracr~nienne impose l'emploi d'agents et de techniques permettant un contr61e strict du volume sanguin c6rdbral, du d6bit sanguin c6r6bral et de la pression intracrfinienne pour assurer l'hom6ostasie c6rdbrale et offrir des conditions opdratoires addquates [17, 18]. Le midazolam remplit ces crit6res : en expdrimentation clinique, 0,2 m g . kg -~ induisent chez l'homme une r6duction du d6bit sanguin cdrdbral de 10 h 35 % et une baisse de la consommation cdrdbrale d'oxyg6ne d'environ 30 % [4, 1l]. Ses effets anxiolytique et amndsiant, associ6s g une d6pression respiratoire moddr6e [14], en font un bon agent pour la pr6m6dication des patients sans hypertension intracr~nienne d6compens6e, chez qm une s6dation est d6sirable avant et durant les manoeuvres pr6c6dant l'induction [17]. Pour l'induction de l'anesth6sie chez des patients port e u r s de tumeurs cdr6brales, le midazolam produit des effets identiques h ceux du thiopental sur la pression intracr~nienne, la pression art6rielle et la pression de perfusion cdrdbrale [7], En plus, le midazolam procure une stabilit6 h6modynamique satisfaisante dans la plupart des conditions [1]. Toutefois, l'administration de doses r6p6t6es ou une perfusion continue pour l'entretien de l'anesthdsie produisent une accumulation de l'agent et des taux plasmatiques suffisants pour prolonger consid6rablement l'effet hypnotique [12, 14]. Avant le ddveloppement des inhibiteurs spdcifiques des benzodiaz6pines, il n'dtait pas envisageable en neuroanesth6sie, lorsqu'un r6veil rapide 6tait n6cessaire, d'utiliser le midazolam ~ doses 61evdes pour b6n6ficier des avantages potentiels de cet agent sur l'h6modynamique c6r6brale et pour 6viter l'emploi d'halogdn6s moins favorables sur ce point [18]. Cette 6tude montre la capacit6 du flumaz6nii ~ provoquer un r6veil particuli6rement rapide, comp!et, a c c o m p a g n 6 de peu d'effets secondaires, lors d'interventions intracrfiniennes. La technique anesth6sique utilis6e rend possible une 6valuation neurologique dans un d61ai court, le plus souvent inf6rieur ~ 10 min. Cette 6valuation pr6coce donne un premier bilan d'6ventuels d6ficits tels qu'aphasie ou hdmipl6gie par exemple, et permet parfois d'envisager une r6intervention sans d61ai. Elle permet de connaitre l'6tat neurologique initial, qui sert de r6fdrence pour la surVeillance neurochirurgicale postop6ratoire. Les techniques conventionnelles d'anesthdsie, en particulier l'usage d'agents halog6n6s, sont susceptibles de

perturber i'6valuation neurologique et de produire des rdponses ddficientes aux commandes verbales jusqu'~ 40 rain apr6s la fin de l'anesth6sie [16]. L'utilisation d'un antagoniste pour le r6veil permet de maintenir un niveau d'anesth6sie suffisamment profond pour 6viter la toux consdcutive g la mobilisation du tube endotrach6al pendant les manipulations de fin d'intervention. Un r6veil aussi rapide est souvent difficile ~ obtenir avec les techniques traditionnelles sans provoquer de toux sur le tube endotrachdal, phdnom6ne hautement ind6sirable en neuroanesthdsie [17]. Pour l'6viter, SAMUECS [17] sugg6re de donner de petites doses de thiopental ou de suxam6thonium en fin d'anesth6sie, ou de maintenir certains patients endormis, en ventilation m6canique, en vue d'un r6veil progressif en soins intensifs. Les rdsultats prdsent6s sont comparables h ceux pr6alablement publids sur le flumazdnil pour des interventions non neurochirurgicales, mais avec une progression du r6veil 16g6rement plus lente. WOLFF et coll. [21] observent chez 100 patientes anesth6si6es pour interruption de grossesse un r6veil complet chez 92 % d'entre elles 5 min apr6s le flumazdnil. LAUVEN et coll. [12] notent un rdveil complet en 65 s apr6s injection de flumaz6nil chez des volontaires sous perfusion de midazolam dose anesth6sique. Cette diff6rence dans la progression du r6veil peut s'expliquer par les raisons suivantes : 1) les patients 6tudi6s ont des pathologies intracrfiniennes significatives ; 2) ils subissent des interventions neurochirurgicales susceptibles de causer des ddficits neurologiques ou de retarder le rdveil ; 3) une dose plus importante de midazolam est administr6e dans la pr6sente 6tude en raison de la dur6e des interventions. La tendance au r6endormissement, qui est observde dans la pr6sente 6tude, a perturb6 la surveillance neurologique. Ce ph6nom6ne est facilement explicable par les demi-vies d'61imination fort diff6rentes du midazolam et du flumaz6nil (1,7-4 h et 0,3 h respectivement) [12, 14]. II constitue un effet inddsirable chez cette catdgorie de patients, pour qui l'6tat de conscience repr6sente un 616ment c16 de la surveillance postopdratoire ; il est facilement rdversible par une nouvelle administration de flumaz6nil. Une telle baisse de la vigilance, apr6s le rdveil rapide induit par le flumazdnil, a d6j~ 6t6 ddcrite en anesthdsie et lors d'intoxications aux benzodiaz6pines [8, 10]. KLAUSEN et coll. [10] observent un rebond de la sddation chez 95 % des patients apr~s la s6quence midazolam-flumaz6nil. Des injections r6pdtdes ou une perfusion continue de flumazdnil mdriteraient d'6tre test6es durant les premi6res heures postop6ratoires, lorsqu'un 6tat d'6veil ad6quat est d6sir6. Les rdsultats de cette 6tude doivent toutefois 6tre interprdt6s avec prudence pour les raisons suivantes: 1) l'6tude n'a pas 6t6 effectu6e en aveugle; 2 ) d e nombreux facteurs, en plus de

FLUMAZ#NIL ApR#S MIDAZOLAM EN RACHIANESTHI~SIE

l'antagonisme du midazolam p a r le flumaz6nil, auraient pu influencer le d6roulement du r6veil, en particulier les autres agents pharmacologiques administr6s et les caract6ristiques des sujets. Le protocole 6tudi6 inclut l'administration de propranolol avec la pr6m6dication, dans le but de r6duire la r6ponse circulatoire ~ l'hyperactivit6 sympathico-surr6nalienne cons6cutive aux stimulations nociceptives anesth6siques et chirurgicales [2, 3]. Chez le chien, le propranolol ne modifie pas la MAC des halog6n6s [19]. A notre connaissance, aucune interaction entre les effets des benzodiaz6pines, du flumaz6nil et du propranolol n'a 6t6 d6crite. Un effet du propranolol sur la dynamique du r6veil parMt donc peu probable ; par contre, un effet sur les param~tres circulatoires est possible, 6tant donn6 la relation entre la demi-vie d'61imination de cet agent et la dur6e des interventions. Le r6endormissement progressif des patients, observ6 d~s la dixi~me minute du r6veil, a 6t6 attribu6~ ~ .~a courte demi-vie d'61imination du flumazdnil. Un effet r6siduel du fentanyl ne peut pas 6tre exclu, en raison des donndes pharmacocindtiques (demivie d'61imination : 1,7-5,8 h) et des observations cliniques publides sur cet agent [13]. I1 ne constitue Certainement pas la cause principale du ph6nom6ne observ6 pour les raisons suivantes : 1) les doses administr6es de fentanyl sont m o d 6 r 6 e s ; 2) les patients sont eupn6iques, avec des Paco2 normales m6me en cas de r6endormissement; 3) l'injection de flumaz6nil produit un r6veil rapide, y compris en cas de r6endormissement. CONCLUSIONS

L'utilisation de la s6quence midazolam-flumaz6nil en neuroanesth6sie lots d'une chirurgie intracrfinienne procure une anesth6sie ad6quate, exempte d'agents halog6n6s, avec un r6veil rapide et complet, permettant d'effectuer sans d61ai une 6valuation neurologique fiable pour 6tablir le bilan d'6ventuels d6ficits et facilitant la surveillance neurochirurgicale. Une tendance au r6endormissement est observ6e, corrig6e ais6ment par une r6injection d'antagoniste. Remerciements : Les auteurs remercient F dactylographie.

GAGNEUX pour la

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