© Masson, Paris. Ann. Fr. Anesth. reanim., 6 : 29-32, 1987
ARTICLE ORIGINAL
Utilisation du propofol en perfusion continue pour I'entretien de I'anesthesie Use of propofol in an emulsion form for total intravenous anaesthesia F. SERVIN, O. HUOT, J.M. DESMONTS Departement d'Anesthesie et de Reantmation Chtrurgicale, HOpital Btchat, 46, rue Henri-Huchard, F 75018 Pans
RESUME : Ce travad a ~tudxE chez 30 patients les caractEnstiques de l'inductxon de l'anesthdste par une reJection directe de propofol, de l'entret~en par une perfusion continue de ce prodult et du rEveil de l'anesthEs~e aprEs arr~t de la perfusion. L'inductlon a 6t6 assur~e dans 29 cas avec une dose de 2 mg • kg -z. Dans un cas, une injection supplEmentmre de 0,5 mg" kg -~ a 6t6 nEcessmre. Chez 14 patients l'mjection de propofol a ddclench6 au niveau de la veme d'mjectlon une douleur plus ou morns intense. L'assocmtmn de propofol et de fentanyl a entrain6 une apn~e chez 14 patients. La perfusion d'entretxen a dur6 en moyenne 37 mm, avec une consommation moyenne de propofol de 0,09 mg • kg-: • mm i Pendant cette perfusion, une ventilation spontanEe climquement satxsfalsan'te a pu ~tre mamtenue chez 25 patients qui de princ:pe n'avalent pas 6t6 curarisEs Cinq patients curansEs et lntubEs ont 6t6 exclus de l'analyse de l'entret~en et du rEvefl. Cette technaque d'entreuen de l'anesthEs~e par le propofol nous est apparue satisfaisante et manlable Le rdvell de l'anesthEsie a 6t6 obtenu rapidement (ouverture des yeux sur commande verbale : 6 mm; rEponse cohErente aux questions 8 mm en moyenne) et sa qualit6 a l e plus souvent 6t6 considErEe comme bonne g la foLs par l'anesthdsiste et par le pauent
ABSTRACT This open, non comparative study was designed to establish a suitable dose regime for propofol when used as the main anaesthetic agent and given as a continuous infusion. Thirty patients (ASA I and II) were studied, five received muscle relaxants and were excluded from the analysis of maintenance and recovery. Immediate]y after an i.v bolus dose of fentanyl (2 I~g • kg 1), anaesthesia was reduced in all patients with a mean dose of 2.03 mg - kg-: propofol. Apnoea at induction was seen m 14 patients, w:th a mean duration of 151 s (range : 20 to 360 s). Mean, systolic and diastolic arterial pressures and heart rate decreased slightly but statistically significantly following induction Fourteen patients, four of whom received propofol into a veto of the hand, noted pain on the injection site without venous sequelae immediately nor 24 h after anaesthesia. The mean duration of anaesthesia from Inducuon to the patient abihty to obey a simple command was approximately 40 mln (range : 10 to 95 rain). The mean infusion rate of propofol during maintenance was 0,86+0.04 mg ' kg i . m m - t During maintenance, a satisfactory depth of anaesthesia was achieved m 23 patients without any further bolus reJection of propofol. The mean time from stopping the infusion to eye opening on verbal command was 6.2 mln, whilst that for orientation was 8 4 min. The anaesthesist assessed the quahty of recovery as good or adequate in all the patients, who all were satisfied by the anaesthesia No major adverse reactmns occurred during or after anaesthesia and the incidence of minor side-effects was low.
L e p r o p o f o l ou 2 - 6 d i i s o p r o p y l p h E n o l ( D i p r i v a n ®) est un n o u v e l a n e s t h E s i q u e i n t r a v e i n e u x d o n t les p r e m i e r s essais c l i n i q u e s , r a p p o r t d s e n 1977 [6], a v a i e n t utihsE une s o l u t i o n c o m p o r t a n t le c r d m o p h o r c o m m e solvant. Les p r e m i e r s rEsultats c o n c e r n a n t la rapiditE d ' i n d u c t i o n et la qualitd d u rEveil 6taient s a t i s f a i s a n t s , m a i s la f r d q u e n c e des r e a c t i o n s a n a p h y l a c t o i d e s liEes fi la p r e s e n c e de c r d m o p h o r [2] a c o n d u i t /~ u n e n o u v e l l e p r e s e n t a t i o n utilisant l ' h u i l e de soja c o m m e s o l v a n t . Cette p r e s e n t a t i o n s e m b l e a v o i r des propridtEs p h a r m a c o d y n a m i q u e s p r o c h e s d e celle qui c o n t e n a i t du crdm o p h o r [4]. C o m p t e t e n u des propriEtEs a n e s t h E s i q u e s du p r o p o f o l , s o n u t i l i s a t i o n e n p e r f u s i o n c o n t i n u e p o u r
entretenir l ' a n e s t h E s l e est a p p a r u e intEressante. Le but de ce travail est d ' E t u d i e r les caractdristiques de l ' i n d u c t i o n de l ' a n e s t h d s i e p a r le p r o p o f o l , de l ' e n t r e t i e n par u n e p e r f u s i o n de ce p r o d u i t et du rdveil de l ' a n e s t h d s i e apr6s arrEt de la p e r f u s i o n .
Re~u le 2 mai 1986, accept6 aprEs rdvision le 6 novembre 1986
PATIENTS ET METHODES Trente patients des deux sexes sont inclus dans l'6tude aprbs avoir donn6 leur consentement lnform6 Les crltEres d'mcluslon sont les suivants : anesthdsie pour une intervention de ch~mrgie rEglEe ou une endoscopie d'une durEe prEvlslble mfdneure ~ une heure, fige compns entre 18 et 65 ans, 6tat prdopdratolre
Tires a part : F. Servin.
30
correspondant aux niveaux 1 ou 2 de la classification ASA, absence d'accident ant6rieur en rapport avec une anesth6s~e gdn6rale et absence d'allergie aux anesthdsiques en g6n6ral. Les femmes enceintes sont exclues de l'6tude, amsi que les patients dont le poids excbde de plus de 20 % la valeur th6orique. Les patients ne re~oivent pas de pr6mddication. L'inductaon de l'anesth6sie est pr6c6d6e d'une injection intravemeuse directe de 2 ~tg • kg-~ de fentanyl Une rejection mravemeuse dtrecte de 2 mg • kg ~ de propofol, en plus de 20 s, est utdis6e pour l'inductlon. Si cette dose mitiale est insuffisante pour" produare le sommed, elle est compldt6e par une injection compl6mentalre de 0,5 mg" kg -l. Lorsque la curarisation est ndcessalre pour la chirurgie, le vdcuromum est utdis6 pour l'intubation trach6ale et le mamt~en de la curarisat~on. L'entretien de l'anesth6s~e est assur6 par une perfusion continue de propofol, commenc6e apr~s l'mductlon, ~ une wtesse comprise entre 3 et 15 mg - kg - h -l adapt6e selon des cnt~res chniques d'ad6quation entre anestb6s~e et acte chirurgical (absence de r6ponse motnce et de modifications cardiovasculaires provoqu6es par le stimulus chimrgical). $1 la dose perfus6e est msuffisante, des lnjectmns compl6mentmres de propofol ou de fentanyl sont administr6es en bolus. Les patients resplrent pendant l'intervent~on un mdlange d'oxyg~ne et de protoxyde d'azote (40-60 %). Les patients curans6s sont ventilds m6caniquement en malntenant la fraction t61dexpirato~re de CO2 entre 4,5 et 5,5 vol. %. Les donn6es smvantes sont recueillies : dose totale de propofol n6cessaire pour l'mduction de l'anesth6sle, dur6e de l'lnjectlon initiale et existence d'une sensation au site d'injection lors de l'administration (en cas de douleur h l'mjection, celle-cl est qualifi6e de faible, moddr6e ou s6v~re), existence pendant l'anesth6s~e et au r6veil de ph6nom~nes anormaux non rell6s h u n stimulus nociceptif (mouvements spontan6s, tremblements, hoquet, naus6es, vomissements, frissons, toux, spasmes laryng6s, c6phal6es, ivresse, depression, pleurs, confusion, agitation). La quallt6 de l'anesthdsie, pendant l'entretien, est jug6e bonne (profondeur de l'anesth6sle toujours adapt6e h l'acte chirurglcal, pas de ph6nom6nes anormaux), ad6quate (phdnom~nes anormaux ne g6nant pas le chlrurgxen, rdponses aux stimuli chlrnrgicaux ais6ment contr616es) ou insuffisante (ph6nom6nes anormaux g6nants, lmposslbilit6 d'adapter la profondeur de l'anesth6sie l'acte ch~rurgical) La pression art6nelle systolique et diastolique est mesurde de fa~on mdlrecte avant l'induction de l'anesth6sie, 2 min apr6s l'injection de propofol, puls de fa~on r6guh~re toutes les 15 mm pendant l'entretien de l'anesth6s~e. La fr6quence cardiaque est enreg~str6e aux m6mes temps, tousles patients 6tant surveill6s avec un cardioscope. Le d61ar en minutes entre l'mjecnon initmle de propofol et l'obtennon d'un niveau anesth6sique permettant la chlrurgae est mesur6. A la fin de l'mtervention, la perfusmn de propofol est arrdt6e en mEme temps que l'administration de protoxyde d'azote. Le d61m entre ce moment et l'ouverture des yeux sur commande verbale est mesur6, ainsl que le d61m entre l'arr~t du propofol et la r6ponse coh6rente h des questions traduisant une bonne orientation dans le temps et l'espace (donner la date du jour, sa date de naissance, dire oh l'on se trouve). Le r6veil est qualifi6 d'excellent (patient calme, parfaitement lucide, pas de ph6nom6nes anormaux), bon (patxent calme, parfaitement luc~de, ph6nom~nes anormaux peu ~mportants) ou mauva~s (patient agit6 ou confus, ph6nombnes anormaux pr6occupants). Deux heures apr~s le r6ved, les patients sont mterrog6s pour savour s'ils gardent le souvemr d'avoir 6t6 consc~ents pendant l'acte chirurgical ou endoscopique et s'lls accepteraient d'etre endorm~s de nouveau avec le propofol. Les r6sultats sont expnm6s en valeur moyenne + 6cart type. La signification des variations de la press~on art6nelle et de la fr6quence cardiaque, 2 mm apr6s l'inject~on de propofol, a 6t6 6tudi6e par le test t de Student pour valeurs appari6es.
F. SERVIN, O HUOT, J.M. DESMONTS
RESULTATS L ' 6 t u d e a port6 sur 6 f e m m e s et 24 h o m m e s , ~g6s de 24 ~ 60 ans ( 4 3 + 1 2 ) et pesant de 52 a 88 kg ( 6 7 + 1 0 ) . Vingt-huit d ' e n t r e eux appartiennent ?~ la classe A S A 1 et deux ~t la classe A S A 2. Hospitalis6s dans u n service de chirurgie urologique, 22 ont subi des actes de chirurgie endoscopique et 8 des actes de chirurgie r6gl6e, dont 3 une l o m b o t o m i e et 2 u n e laparotomie. Ces cinq derniers patients, intub6s et curarisfs, ont 6t6 exclus de l ' a n a l y s e de l'entretien de l'anesth6sie et du r6veil afin de constituer u n groupe h o m o g 6 n e , sans adjonction suppl6mentaire de produit risquant de modifier la c o n s o m m a t i o n du propofol et les caract6ristiques du r6veil. T o u s l e s autres ont 6t6 anesth6si6s en ventilation spontanfe au masque. A u c u n patient ne recevait de traitement m6dical avant l ' i n t e r v e n t i o n . L ' i n j e c t i o n initiale de propofol a 6t6 faite 26 lois dans une veine de l'avant-bras et quatre fois dans u n e veine du dos de la main. La dur6e d ' i n j e c t i o n et les sensations ressenties par les patients lors de l ' i n j e c t i o n sont r6unies dans le tableau I. Chez ces patients sans pr6m6dication ayant re~u une injection de 2 ~tg • kg -1 de fentanyl i.v. juste avant l'anesth6sie, l ' i n d u c t i o n a 6t6 assur6e dans l ' e n s e m b l e de la population avec u n e dose m o y e n n e de propofol de 1 3 6 + 2 2 m g (valeurs extrSmes : 100-180), correspondant h 2 , 0 3 _ 0 , 1 1 m g • kg - 1 . La dose initiale de 2 m g . kg -~ a du 8tre compl6t6e dans u n cas. L ' i n j e c t i o n intraveineuse directe de propofol a provoqu6 une apn6e chez 14 des 30 malades 6tudi6s. Chez six patients, cette apn6e a 6t6 d ' u n e dur6e inf6rieure ou 6gale h 120 s et chez huit patients d ' u n e dur6e sup6rieure a 120 s (tableau II). La dur6e m o y e n n e de l'apn6e a 6t6 de 151 + 9 4 s e t les durdes extremes ont 6t6 de 20 et 360 s. Chez les 25 patients qui n ' o n t pas 6t6 curarisds de principe pour les besoins de la chirurgie, une ventilation spontan6e, c l i n i q u e m e n t satisfaisante, a pu fitre maintenue. Le n i v e a u de l'anesth6sie a 6t6 consid6r6 c o m m e chirurgical par l'anesth6siste au bout de 2 , 8 + 1,8 m i n (valeurs extremes : 1-10 min). La dur6e m o y e n n e entre l ' i n d u c t i o n de l'anesth6sie et le retour
Tableau I. - - Douleur a I'injectlon mitlale de propofol selon son siege et sa duree
Douleur absente
faible mod6r6e intense
Dos de la main (n = 4)
0
1
2
1
Avant-bras, dur6e <40 s (n = 12)
7
1
3
1
Avant-bras, dur6e >40 s (n = 14)
9
3
2
0
PROPOFOL EN PERFUSION CONTINUE Tableau I 1 . I anesthesle
Frequence de l apn6e Iors de l induction de
Durde de l'apn6e (s) <30 30-60 61-120 121-360
Tableau I I I . -
31
Pas d'apnde (n = 16)
Apnde (n = 14)
-----
1 ,2 3 8
Posolog)e d'utdisation du propofol
Dose totale employ6e
D6bit moyen de perfusion pour l'entretien
mg • kg -1 - mln -j
0,14_+0,04 (0,08-0,21 )
0,086_+0,04 (0,005-0,15)
mg • rain -1
9,5+2,8 (5,8-16,4)
5,7_+2,8 (0,3-11,7)
mg - kg -~ - h 1
8,5_+2,2 (4,9-12,7)
5,2_+2,4 (0.3-9,2)
~___SD. Valeurs extremes entre parenthbses.
Tableau IV - - Entret~en de I'anesthesle par une perfuslon de propofol
D6bit de perfusion (rag • kg -I • min -1)
D61al de r6ponse coh6rente aux quesnons (rain)
7-15 min (n = 4)
0.075-+0,045
3-+ 1,8
16-30 mm (n = 9)
0,070+0,035
9,1-+3,5
31-60 mm (n = 8)
0,100_+0,038
9,4_+3,4
61-90 mm (n = 4)
0,106_+0,030
10,0+7,6
d'une rdponse adaptde aux commandes verbales (ouverture des yeux) a 6t6 de 4 1 , 4 + 2 2 , 8 min (valeurs extr6mes : 10-90 min). L'entretlen, compt6 du d6but de la perfusion jusqu'~ l'ouverture des yeux sur commande, a dur6 37,2_+23,4 min (valeurs extr6mes : 6-90 min), pendant lesquelles les patients ont re~u 230-+ 180 mg de propofol. Le d6bit de la perfusion pour l'entretien a donc 6t6 de 0,086_+0,04 r a g " k g - I . min-1 (tableau III). Le tableau IV rdsume les ddbits de perfusion d'entretien, ainst que les d61ais de rdponse cohdrente aux questions en fonct~on de la durde de cette perfusion. ANN. FR. ANESTH. RI~ANIM., 1, 1987.
Chez sept patients, la perfusion de propofol n ' a pas permis fi elle seule d'assurer un niveau suffisant d'anesth6sie et une injection suppldmentaire de fentanyl (25 ?~ 100 ~tg) a 6t6 n6cessaire. Pour cinq d'entre eux, cette administration suppldmentaire de fentanyl a permis d'obtenir rapidement un niveau d'anesthdsie suffisant. Par ailleurs, chez deux patients, des r6ponses motrices au stimulus chirurgical ont 6t6 observdes, mais ont 6t6 ais6ment contr61des par l'accdl6ration de la perfusion de propofol. La qualit6 de l'entretien de l'anesth6sie par la perfusion de propofol a donc 6t6 jug6e bonne darts 16 cas, ad6quate dans sept cas et insuffisante darts deux cas. Aucune injection compldmentaire de propofol n ' a 6t6 n6cessaire. Le ddlai entre l'arr6t de l'administration de propofol et de protoxyde d ' a z o t e et l'ouverture des yeux sur commande verbale a 6t6 de 6,2_+3,3 rain. Le d61ai entre l'arr& de l'administration de propofol et de protoxyde d'azote et le moment oh la rdponse aux questions 6tait coh6rente a 6t6 de 8,4_+4,6 min (valeurs extrSmes : 1-20 min). Dans quatre cas, le rdveil a 6t6 suivi de frissons. Aucun autre effet anorrnal n ' a 6t6 observ6. La qualit6 du r6veil a 6t6 jug6e excellente dans 20 cas et bonne dans cinq cas. Tous les patients se sont d6clards satisfaits du protocole anesth6sique et accepteraient de recevoir le mSme produit en cas de nouvelle anesth6sie. Aucun ne garde de souvenir de la pdriode opdratoire. Les effets de l'injection intraveineuse initiale de 2 ~tg. kg -1 de fentanyl suivis de 2 m g . kg -1 de propofol sur les pressions art6rielles systolique et diastolique et sur la fr6quence cardiaque sont prdsent6s dans le tableau V. La diminution de la pression artdrielle et de la fr6quence cardiaque est moddr6e, mais n6anmoins statistiquement significative. L'examen, imm6diatement apr6s l'intervention et 24 h apr6s, de la veine dans laquelle le propofol a 6t6 inject6 n ' a jamais objectiv6 de thromboses ou d'autres complications clinlquement ddcelables.
Tableau V - - Evolution des presslons artenelles systohque et diastolique et de la frequence card~aque au cours de I'anesthes~e
Avant reduction
Pa~y~ (mmHg) Pad,, (mmHg) fc
2 mln apr6s 5 min apr6s Fin de la injection rejection perfusion imtiale ininale de propofol de propofol
127_+19
116_+17"*
109+19"*
108+17"*
78+12
68_+13"*
65+15"*
69_+12"
78_+13
73+13"
72_+16
67+12"*
~'I-SD. Comparaison avec les valeurs avant induction : * p <0,05, • * p <0,01 6
32
DISCUSSION
La dose de 2 rag. kg -1 de propofol prEcEdEe de l'administration de 2 ~tg. kg -1 de fentanyl a permis d'obtenir dans 29 cas une induction de l'anesthEsie considdrEe comme satisfaisante. Elle a dfi 8tre complEtEe dans un cas par une injection complEmentaire de 0,5 mg • kg -1. Un des principaux inconvEnients du propofol, dEj~t note avec la formulation utilisant le crEmophor [7], est la frEquence d'une sensation douloureuse lors de l'injection. La nouvelle formulation n'a pas supprimE ce probl~me [11]. De mSme, l'administration prEalable d'un morphinique par voie intramusculaire [3, 8] ou m~me ~ doses modErEes par voie intraveineuse, comme dans cette 6tude, n'a pas diminuE la fr6quence ni l'intensit6 des douleurs rapportEes. Dans notre expErience, les douleurs sont plus frEquentes lorsque le propofol est injectE dans une veine du dos de la main ou en moins de 40 s. NEanmoins, l'administration plus lente et l'injection dans une veine de l'avant-bras ne supprirnent pas complEtement la survenue des douleurs. I1 faut noter cependant que, dans cette 6rude comme dans d'autres [11], l'examen clinique, 2 4 h aprEs l'anesthEsie, de la veine ayant servi ~ l'injection n'a jamais retrouvE de signes cliniques de veinite ou de thrombophlEbite. Bien que l'apnEe n'ait 6tE observEe, lors de l'induction de l'anesthEsie, que dans 14 cas, la durEe de cette apnEe a 6tE supErieure a celle habituellement rapport6e dans la littErature [9]. Cela suggEre un effet additif des propriEtEs de depression respiratoire du propofol [5] et du fentanyl. Les modifications hEmodynamiques retrouvEes ici lors de l'induction de l'anesthEsie sont comparables ~ celles rapportEes dans les Etudes antErieures [1, 12, 13]. L'entretien de l'anesthEsie par une perfusion continue de propofol ~ debit variable a EtE satisfaisant dans 23 cas. La posologie moyenne de propofol pendant la perfusion d'entretien retrouvEe ici (0,09 mg • kg -I • rnin -1) est supErieure ~ celle publiEe par KAY et coll. [8] qui assuraient l'entretien de l'anesthEsie par des rEinjections de propofol h la demande. Elle est cependant infErieure aux doses utilisEes par MAJOR et coll. [10] pour l'entretien de l'anesth6sie par une perfusion de propofol en solution dans le crEmophor. Une Eventuelle relation entre le debit de perfusion et la durEe de la perfusion a EtE recherchEe (tableau IV). Cependant, les rEsultats prEsentEs ne permettent pas d'objectiver de signes d'accumulation du produit lors de son emploi en perfusion pour une durEe allant jusqu'~t 90 min. De mSme, aucune relation entre la durEe de la perfusion d'entretien et le dElai de rEveil apr~s l'arrSt de
F. SERVIN, O HUOT, JM DESMONTS
celle-ci n'est apparue pour les anesthdsies de plus de 15 min. En conclusion, la technique d'entretien de l'anesthdsie par une perfusion intraveineuse de propofol ~ debit variable est apparue satisfaisante et maniable. Les caractEristiques de l'induction sont en accord avec les rEsultats publids dans la littErature [3, 11]. Le rdveil de l'anesthdsie a 6td obtenu rapidement et sa qualit6 a le plus souvent 6t6 considErde comme excellente ~ la fois par l'anesthEsiste et par le patient. BIBLIOGRAPHIE 1 AL KHUDHAIRI D., GORDON G., MORGAN M , WHITWAM J.G Acute cardiovascular changes following disoprofol. Effects in heavily sedated patients with coronary artery disease. Anaesthesia, 3 7 : 1007-1010, 1982. 2 BRIGGS L . P , CLARKE R S J., WATKINS J. An adverse reaction to the administration of disoprofol (Daprivan) Anaesthesza, 3 7 : 1099-1101, 1982 3 BR1GGS L.P., WHITE M The effects of premedication on anaesthesia with propofol (Dlprivan). Postgrad. Med. J., 61 (suppl. 3 ) . 35-37, 1985. 4. GLEN J.B,, HUNTER S.C. Pharmacology of an emulsion formulation of ICI 35868. Br. J. Anaesth., 56" 617-626, 1984. 5. GOODMAN N W , CARrER J . A , BLACK A M.S, Some ventllatory effects of propofol (Diprivan) as a sole anaesthettc agent. Preliminary studies Postgrad. Med. J., 61 (suppl. 3) . 21-22, 1985 6. KAY B., ROLLY G. ICI 35868, a new intravenous induction agent. Acta Anaesthestol Belg. 28 : 303-311, 1977 7. KAY B.. ROLLY G. The effect of a change of formulation on the Incidence of pain after intravenous reJection Acta Anaesthesiol Belg., 2 8 : 317-322, 1977 8. KAY N.H., UFP1NGTON J , SEAR J.W , ALLEN M.C. Use of an emulsion of ICI 35868 (propofol) for the mductlon and maintenance of anaesthesia. Br J. Anaesth., 57 : 736-742, 1985 9. MACKENZIEN., GRANT I.S. Comparison of the new emulsion formulation of propofol with methohexitone and thlopentone for induct)on of anaesthesia in day cases. Br. J Anaesth. 57 : 725-731, 1985. 10. MAJOR E., VERNIQUET A.J W., YATE P.M , WADDELL T.K Dlsoprofol and fentanyl for total intravenous anaesthesia. Anaesthesia, 3 7 : 541-547, 1982. i i NIGHTINGALEP., HEALY "] E.J , HARGREAVESJ., MAcGUINNESS K., KAY B. Propofol in emulsion form: induction characteristics and venous sequelae. Eur J. Anaesth., 2 . 361-368, 1985. 12. PATRICK M.R., BLAIR I.J., FENECK R . O , SEBEL P.S. A comparison of the haemodynamic effects of propofol (D1pnvan) and thiopentone in patients with coronary artery disease. Postgrad. Med. J , 61 (suppl 3) 23,-27, 1986. 13. PRYS-ROBERTS C,, DAVIES J.R., CALVERLEY R K., GOODMAN N.W. Haemodynamic effects of infusions of diisopropyl phenol (ICI 35868) during nitrous oxide anaesthesia in man Br. J. Anaesth., 55" 105-111, 1983.