Uvéite médicamenteuse et effets indésirables des médicaments en ophtalmologie

G Model

ARTICLE IN PRESS

REVMED-5496; No. of Pages 12

La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx

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Mise au point

Uvéite médicamenteuse et effets indésirables des médicaments en ophtalmologie Induced drug uveitis and drug side effects in ophthalmology S. Trad a,∗ , C. Bonnet b , D. Monnet b,c a b c

Service de médecine interne, hôpital Ambroise-Paré, 92104 Boulogne-Billancourt, France Service d’ophtalmologie, Inserm U1016, CNRS UMR8104, hôpital Cochin, université Paris Descartes, 75014 Paris, France Université René-Descartes, Paris V, 75006 Paris, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Toxicité oculaire Effets secondaires Iatrogénie Cornée Kératite Kératopathies Uvéites Rétinopathie Névrite optique Anti-TNF Inhibiteurs des tyrosines kinases

r é s u m é Les inflammations oculaires secondaires à une origine médicamenteuse sont très variées, et peuvent concerner toutes les structures de l’œil. Cette mise au point a pour objectifs d’aider le clinicien à évoquer cette hypothèse devant une atteinte oculaire inexpliquée et avant que les lésions ne soient définitives, de connaître le risque d’inflammation oculaire dite paradoxale, en particulier pour les anti-TNF, pouvant simuler une poussée de la pathologie inflammatoire sous-jacente et enfin de mieux connaître la toxicité oculaire des nouvelles générations de thérapie ciblées, principalement les anti-tyrosines kinases. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. © 2018 Societ ´ ´ Tous droits reserv es.

a b s t r a c t Keywords: Ocular Side effects Toxicity Drug-induced Cornea Keratitis Kerathopathy Uveitis Retinopathy Optic neuritis Anti-TNF Tyrosine kinase inhibitors

Ocular drug side effects are very varied and can affect all the structures of the eye. The purpose of this review is to help clinicians: (i) to evoke this drug-induced toxicity yearly in the course of an unexplained ocular injury, before its damage become irreversible, (ii) to be able to recognize induced paradoxical ocular inflammation, mimicking an inflammatory pathology flare-up, especially in patient under antiTNF regimen and (iii) to propose a more in-depth knowledge on recently described ocular toxicities from targeted cancer therapy, mainly the tyrosine kinase inhibitors. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. © 2018 Societ All rights reserved.

1. Introduction

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Trad).

Au cours des 30 dernières années, le nombre de cas d’uvéites médicamenteuses, induites principalement par des médicaments pris par voie systémique, s’est multiplié. Initialement cela a concerné dans les années 1990, les agents anti-infectieux (rifabutine, cidofovir) et les bisphosphonates. Puis dans les années 2000,

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.02.017 ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ ´ ´ 0248-8663/© 2018 Societ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.

Pour citer cet article : Trad S, et al. Uvéite médicamenteuse et effets indésirables des médicaments en ophtalmologie. Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.02.017

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les observations de réaction oculaire ont été rapportées avec les immunomodulateurs tels que l’interféron ou les anti-TNF. Enfin, plus récemment des cas de pharmacovigilance concernent les nouveaux agents anticancéreux ciblés en particulier les inhibiteurs de tyrosine kinase (TK) ciblant les récepteurs à activité TK tel que l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) ou plus en aval dans la voie de signalisation des MAP kinases, tel que les inhibiteurs de BRAF ou MEK. Pour les patients ayant une uvéite non infectieuse, on évoquera les agents pouvant simuler une poussée de la maladie, en particulier les anti-TNF, appelées alors uvéites « paradoxales ». Par ailleurs, les patients traités par bisphosphonates sont également à risque d’uvéite médicamenteuse. La majorité des publications est observationnelle et limitée à des cas cliniques. Pour certains médicaments l’imputabilité reste très discutable, surtout lorsqu’il ne s’agit que de quelques cas rapportés pour une utilisation massive d’une molécule sur une période de plusieurs dizaines d’années (exemple vaccins ROR ou AINS). Naranjo et al. ont défini 7 critères d’imputabilité permettant la mise en cause d’une molécule vis-à-vis d’un effet indésirable (Tableau 1) [1]. En ce qui concerne les effets indésirables oculaires, peu de molécules répondent à tous les critères. Les bisphosphonates représentent l’exception avec une imputabilité certaine et une réponse positive à tous les critères de Naranjo [2]. Dans cette mise au point, nous nous limiterons à la toxicité oculaire des médicaments pris par voie systémique, sans aborder celle secondaire aux traitements locaux (en collyre ou en dispositif intraoculaire). Cela sera abordé en 5 chapitres : anti-infectieux, bisphosphonates, immunomodulateurs et antiinflammatoires, nouvelles thérapies ciblées anticancéreuses, autres classes médicamenteuses.

2. Méthodologie Cette revue de la littérature est basée sur les publications de langue anglaise et franc¸aise citées dans le moteur de recherche PuMed-NCBI. Dans un premier temps, toutes les revues de la littérature répondant à « ocular side effects » et « drug-induced uveitis » ont été sélectionnées avec une première sélection de références. Puis, pour tous les médicaments de la mise au point, les mots clés suivants ont été appariés à chaque molécule « ocular side effects or ocular toxicity or uveitis or cornea or keratitis or kerathopathy or retina or retinopathy ». Le choix des références bibliographiques, pour une molécule donnée, a dans la majeure partie des cas, ciblé en premier lieu la première publication princeps et systématiquement les séries de cas et les essais cliniques. Le choix de la revue a aussi été pris en compte en cas de plusieurs publications concomitantes, tenant compte de l’Impact Factor. Concernant le chapitre sur les nouvelles thérapies ciblées anticancéreuses, une recherche exhaustive a été réalisée pour toutes les molécules à activité anti-tyrosine kinase, même si celles-ci ne figuraient pas dans les publications de revue générale, compte du développement très récent de ces thérapies ciblées et des publications. Les molécules ayant une toxicité oculaire rapportée, mais n’étant plus commercialisées en raison de leur toxicité ou de leur échec thérapeutique, n’ont pas été retenues (exemple : la périfosine, inhibiteur enzymatique de la protéine kinase B (Akt), pour laquelle 5 cas de kératite ulcérée ont été rapportées dans un essai de phase I/II. Les molécules ayant une toxicité cornéenne sont listées dans le Tableau 2, celles ayant une toxicité rétinienne et du nerf optique dans le Tableau 3

3. Physiopathologie Il n’y a pas de mécanisme physiopathologique clairement défini pour expliquer l’inflammation oculaire (IO) secondaire à un traitement par voie générale, la quasi-totalité des cas rapportés étant observationnel et basé sur la corrélation chronologique entre les 2 évènements. Il n’y a pas de modèle animal avec analyse histologique des tissus oculaires. Néanmoins plusieurs hypothèses peuvent être évoquées quant aux mécanismes induits d’IO : • la réponse immune induits la production d’anticorps dirigés contre le médicament, avec par la suite formation de complexesimmuns qui peuvent provoquer une IO s’ils se déposent dans l’uvée. Cela a été principalement évoqué pour certains vaccins [3] et pour la rifampicine [4]. L’IO survient dans ces cas-là plusieurs semaines à mois après l’initiation du traitement ; • la réponse immune sous traitement peut être à l’origine d’un relargage de microorganismes (ou débris) inertes qui dans l’œil peuvent provoquer une IO dans les jours qui suivent le début du traitement. Cela sera observé principalement dans les contextes infectieux. Les principales données rapportées concernent la rifabutine. Néanmoins, la survenue d’une IO chez les patients VIH en cours de traitement pour une mycobactérie ou une infection à CMV [5], doit aussi faire évoquer un syndrome de restauration immune (IRU pour Immune Recovery Uveitis) sans que la molécule concernée ne soit spécifiquement incriminée ni que le processus inflammatoire ne soit infectieux ; • une altération de la mélanine, connue pour ses caractéristiques protectrices vis-à-vis des radicaux libres (semiquinones) peut être à l’origine d’une IO survenant plusieurs semaines après exposition à des agents producteurs de radicaux libres et ayant une forte affinité pour la mélanine (chloroquine ou les phénothiazines. . .) [6] ; • l’association iatrogène uvéite–méningite aseptique [7], souligne l’importante relation entre les structures oculaires et méningées avec possiblement une réaction oculaire secondaire au passage par les voies méningées. On peut néanmoins séparer les iatrogénies vis-à-vis de l’œil en 3 groupes (Tableau 3), bien qu’il soit toujours difficile de faire une classification parfaite, les dépôts pouvant devenir toxiques sur les structures oculaires (antipaludéens de synthèse) mais peuvent aussi être dépourvu de toxicité (amiodarone).

4. Les anti-infectieux Cela concerne certaines molécules d’usage très courant pour lesquelles l’atteinte oculaire est bien établie. Le diagnostic sera d’emblée évoqué pour la rifabutine, le cidofovir et l’éthambutol. ®

4.1. Rifabutine (Ansatipine ) Les premiers cas d’uvéites ont été rapportés dès 1990 [8] parmi des patients VIH présentant des polyarthrites induites par la rifabutine prescrite à forte dose (1200 à 2400 mg/j). Le risque de survenue d’une uvéite induite par la rifabutine est significativement favorisé par son utilisation à fortes doses et surtout en cas d’association avec la clarithromycine (ou autres macrolides) [9,10] et les azolés [10,11], responsable d’une majoration de son métabolisme et de sa concentration sérique. L’uvéite antérieure est la principale manifestation clinique [8–10,12,13] observée dans 8 % des cas [14] pouvant être très inflammatoire avec présence d’un hypopion [10,12,15]. On peut aussi observer, des dépôts endothéliaux stellaires évoluant de la périphérie cornéenne vers le centre, irréversibles malgré l’arrêt du traitement [16], une hyalite [11,17], une atteinte postérieure [8,13] avec vascularites rétiniennes [15] ou œdème maculaire

Pour citer cet article : Trad S, et al. Uvéite médicamenteuse et effets indésirables des médicaments en ophtalmologie. Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.02.017

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Tableau 1 Algorithme de Naranjo et al. permettant l’évaluation de la causalité d’une molécule vis-à-vis d’une réaction indésirable [1]. Question

Oui

Non

Ne sait pas

1. Y a-t-il déjà eu des rapports concluants sur cette réaction ? L’événement indésirable a-t-il été confirmé par des données objectives ? 2. L’événement indésirable est-il apparu après l’administration du médicament suspecté ? 3. L’état du patient s’est-il amélioré après l’arrêt du médicament ou l’administration d’un antidote spécifique ? 4. La réaction est-elle réapparue lorsque le médicament a été réadministré ? 5. Y a-t-il d’autres causes (autres que le médicament) qui pourraient à elles seules avoir provoqué la réaction ? 6. Effet dose : le médicament a-t-il été détecté dans le sang (ou autre liquide) à une concentration réputée toxique ? La réaction était-elle plus grave quand la dose était augmentée, ou moins grave quand la dose était diminuée ? 7. Le patient a-t-il eu une réaction similaire au même médicament ou à un médicament similaire lors d’une précédente exposition ?

+1

0

0

+2 +1 +2 −1 +1 +1 +1 +1

−1 0 −1 +2 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0

Score total Interprétation : réaction certaine > 9 ; réaction probable : 5–8 ; réaction possible : 1–4 ; réaction improbable : 0.

Tableau 2 Médicaments responsables d’une atteinte cornéenne [26,62]. Médicaments

Toxicité cornéenne

Toxicité (s) rapportée (s)

Bibliographie

Amiodarone Atovaquone Chloroquine Hydroxychloroquine Tamoxifene Cytarabine

Épithéliale Épithéliale Épithéliale

Cornée verticillée Cornée verticillée Cornée verticillée

[106] [128] [62]

Épithéliale Épithéliale

[108] [110]

Ibuprofènea Naproxènea Indométacinea Chlorpromazine

Épithéliale

Cornée verticillée Kératite ponctuées superficielles Microkystes épithéliaux diffus Cornée verticillée

Isotrétinoine Immunoglobuline polyvalentea Rifabutine Erlotinib, géfitinib Cétuximab Vandétanib a

Épithéliale Stromale Stromale Stromale Endothéliale Épithéliale Épithéliale

Cornée verticillée Dépôts pigmentés, Œdème cornéen Dépôts pigmentés Dépôts cristallin Dépôts endothéliaux stellaires irréversibles Défauts épithéliaux multiples Fonte cornéenne voire perforation Cornée verticillée

[70] [72] [71] [116] [117] [113,114] [69] [16] [75] [74] [85]

Données basées uniquement sur de rares cas cliniques sans que l’imputabilité ne puisse être démontrée.

cystoïde [18]. Le caractère bilatéral n’est pas constant et n’est retrouvé que dans 2/3 des cas avec une apparition tardive des symptômes oculaires, survenant plus de deux mois après initiation du traitement (extrêmes pouvant aller de 1 à 6 mois) [9,12]. La résolution de l’IIO est constante sous corticothérapie. Le maintien de la rifabutine est source de récurrences d’uvéite [12]. Au final, le risque d’uvéite induit par la rifabutine reste faible en cas de monothérapie à 300 mg/j sans macrolides ou azolés associés. Devant une uvéite sous rifabutine chez un patient VIH, le clinicien devra en premier lieu éliminer une cause infectieuse (Herpes virus, syphilis, CMV, mycobactérie), puis se poser la question d’un syndrome de restauration immune (IRU), en cas de trithérapie associée. Toutefois, même si son utilisation est devenue actuellement très rare depuis la généralisation des trithérapies chez les patients VIH, cette complication de la rifabutine est à connaître car elle peut concerner des patients immunodéprimés non-VIH [15] ou des patients immunocompétents [19]. 4.2. Cidofovir Le cidofovir est incriminé dans la survenue d’uvéite antérieure (UA), en particulier chez les patients traités pour une rétinite à CMV (ou aux antécédents de rétinite à CMV). L’uvéite survient dans un contexte de restauration immune chez 16 à 50 % des patients selon les études [20,21]. L’UA se complique volontiers de synéchies irido-cristalliniennes [21]. L’IO peut rarement affecter l’œil controlatéral, indemne d’historique à CMV [22]. Le caractère hypotonisant de l’uvéite, en rapport avec une atteinte des corps ciliaire, fait

partie des signes caractéristiques de l’UA secondaire au cidofovir, sans que cette hypotonie (tension oculaire inférieure à 8 mmHg) ne soit systématiquement retrouvée (Tableau 4). Au même titre qu’avec la rifabutine, il faut bien distinguer l’UA due au cidofovir de l’uvéite induite par un IRU syndrome pour laquelle les caractéristiques de l’IO sont différentes. L’IRU sera volontiers intermédiaire et/ou postérieure. L’œdème maculaire peut se voir dans l’IRU syndrome alors que les synéchies irido-cristalliniennes ne font pas partie du tableau clinique. Son utilisation est devenue actuellement rarissime.

®

4.3. Sulfaméthoxazole et triméthoprime (Bactrim ) La majorité des cas rapportés concernent l’utilisation de ® l’association sulfaméthoxazole, triméthoprime (Bactrim ) et un seul cas d’hémorragie rétinienne a été décrit après utilisation de triméthoprime seul [23]. À la différence de la rifabutine, le délai de survenue des symptômes est très court, de l’ordre de quelques jours, avec en cas de reprise de l’antibiotique, une récidive de l’IO dans les 24 heures [23,24]. Il s’agit d’uvéites antérieures bilatérales avec parfois sclérite et/ou conjonctivite associée. L’IO peut être associée à des manifestations allergiques systémiques (syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, éruptions cutanées, stomatite, glossite, arthralgies, myalgies et hépatite granulomateuse) [23,24], voire s’intégrer dans le cadre d’un DRESS syndrome [25]. L’uvéite antérieure reste toutefois une complication excep® tionnelle en proportion à l’utilisation du Bactrim , et reste très

Pour citer cet article : Trad S, et al. Uvéite médicamenteuse et effets indésirables des médicaments en ophtalmologie. Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.02.017

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Tableau 3 Médicaments responsables d’une atteinte rétinienne et du nerf optique. Médicaments

Toxicité (s) rapportée (s)

Références

Tamoxifène

[108] [109]

Carboplatine

Rétinite pigmentaire, dépôts cristallin Névrite optique Névrite optique

Cisplatine

Œdème papillaire

Carmustine (BCNU)

Denileukinediftitox Méthotrexate Linzolidea

Nitrofurantoinea Ethambutol Isoniazide Amiodarone Sildénafil

Interféron ␣

Interféron ␣ et ␤ Trastuzumab Bévacizumab Vémurafénib Dabrafénib (Tramétinib associé) Binimétinib (MEK162) Tramétinib

Cobimétinib (MEK XL518/GDC 0973) Pimasertib

[112] [109] [109]

Rétinite pigmentaire Névrite optique, NORB Opacités vitréennes, œdème papillaire, rétinite exsudative ou hémorragique Névrite optique Rétinite pigmentaire Œdème maculaire, neuropathie optique Neuropathie optique (apparition après plus de 5 mois de traitement) Dépôts cristallin rétinien Névrite optique

[111]

Névrite optique Choriorétinite séreuse centrale Neuropathie optique ischémique Hémorragique rétinienne, nodules cotonneux

[26] [121] [122]

Décollement séreux de rétine Neuromyélite optique (Devic syndrome) Ischémie maculaire bilatérale sévère Névrite optique Décollement rétinien exsudatif Uvéite et œdème papillaire

[51] [52,53]

Choriorétinite Décollement rétinien séreux central Décollement rétinien séreux central Thrombose veineuse rétinienne Œdème maculaire cystoïde Décollement de rétine sous-fovéal Uvéite antérieure Décollement de rétine sous-fovéal

[99] [97,98]

Des cas de névrites optiques à l’isoniazide ont été rapportés mais de manière beaucoup plus exceptionnelle [26]. 4.5. Rifampicine La rifampicine peut entraîner une coloration rouge des sécrétions telles que l’urine, les crachats et surtout le liquide lacrymal avec possibilité de colorer de fac¸on permanente les lentilles de contact. ®

®

4.6. Diéthylcarbamazine (Notézine ) et albendazole (Zentel ) [129]

[109] [130] [109] [131]

[132] [26]

[45,47]

[83] [89] [95] [96]

[100] [100] [98]

[99] [101] [101,102]

a Données basées uniquement sur de rares cas cliniques sans que l’imputabilité ne puisse être démontrée.

minoritaire en comparaison à la prévalence des autres effets secondaire et en particulier des allergies cutanées.

La diéthylcarbamazine et l’albendazole sont deux antiparasitaires sans toxicité oculaire à proprement parlé, mais qui peuvent être responsable d’une IO sévère dévastatrice (de type réaction de Jaresch-Herxheimer) lorsqu’ils sont prescrit sans précaution d’emploi, respectivement pour une onchocercose ou une toxocarose avec localisation oculaire. 4.7. Vaccins 4.7.1. Vaccin rougeole, rubéole et oreillons (ROR) D’exceptionnels cas d’atteinte oculaire ont été décrits au décours d’une administration du vaccin ROR. Il s’agit de névrite optique ou neurorétinite, complication neurologique déjà rapportée pour la rougeole, et qui sont survenues 2 à 3 semaines après l’injection [27,28]. Un cas de choriorétinite avec œdème périvasculaire a été rapporté chez une enfant immunodéprimée [29]. Néanmoins, à l’instar du vaccin de l’hépatite B, cette corrélation chronologique n’est pas synonyme d’imputabilité du vaccin. 4.7.2. Vaccin BCG (bacille de Calmette et Guérin) et IDR (intradermoréaction) à la tuberculine C’est une complication exceptionnelle, surtout observé dans la BCG-thérapie intravésicale pour traiter le carcinome urothélial [30–32] avec une dizaine de cas rapportés. Il s’agit principalement d’uvéites antérieures granulomateuses bilatérales [32], voire une panuvéite [31]. La mise en évidence du bacille dans le vitré a été rapportée pour deux patients présentant une hyalite avec rétinite [31]. L’évolution a été favorable sous corticothérapie associée à une antibiothérapie active sur M. bovis lors d’atteinte postérieure [31]. L’IO postvaccination par le BCG [33] ou post-IDR à la tuberculine, relève de quelques cas cliniques rapportés [34–36]. Dans le cas de l’IDR, on peut penser à une réaction immunologique excessive contre l’antigène tuberculinique (équivalent localement au caractère phlycténulaire). L’un des cas avec panuvéite 2 semaines après l’IDR, avait un antécédent de tuberculose pulmonaire traité 9 mois par quadrithérapie antituberculeuse [36]. Les deux autres cas de choriorétinite évoquant un pseudo-syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada devant l’existence de décollements séreux rétiniens, avaient un antécédent de positivité à l’IDR [34,35]. 5. Les bisphosphonates

4.4. Éthambutol et isoniazide L’éthambutol peut être responsable d’une névrite optique axiale ou périaxiale responsable d’une baisse de l’acuité visuelle, d’un scotome central et d’une dyschromatopsie pour le vert et le rouge. La prévalence est estimée à près de 3 %. Son utilisation est d’autant plus délicate qu’il peut être prescrit dans le cadre d’une uvéite présumée tuberculeuse. La surveillance est mensuelle avec la vision des couleurs sous traitement, et au-delà en cas de signes oculaires, ceux-ci pouvant survenir plusieurs mois après l’arrêt de l’éthambutol. En cas d’altération de la vision des couleurs (Farnsworth 15 Hue), des potentiels évoqués visuels (PEV) seront réalisés afin d’évaluer le degré d’atteinte de la névrite.

Avec la rifabutine, les bisphosphonates sont la deuxième classe thérapeutique pour laquelle les effets indésirables oculaires sont le mieux décrit [37] et répondent à tous les critères d’imputabilité de Naranjo et al. [1]. Des modèles animaux [38] et in vitro sur cultures de cellules humaines fœtales d’épithélium pigmentaire rétinien [39] confirment le caractère pro-inflammatoire des biphosphonates. Les premiers cas cliniques concernent le risédro® ® nate (Actonel ) [40] et le pamidronate (Aredia ) [41]. Il s’agit d’uvéites antérieures survenant rapidement dans les quelques heures à jours qui suivent l’initiation du traitement. Des cas d’épisclérites et de sclérites antérieures ou postérieures ont également été décrits avec le pamidronate [41,42]. Pour ces trois types

Pour citer cet article : Trad S, et al. Uvéite médicamenteuse et effets indésirables des médicaments en ophtalmologie. Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.02.017

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Tableau 4 Répartition des médicaments ayant une iatrogénie oculaire en fonction du mode d’action de l’atteinte oculaire. Inflammation induite (uvéite)

Toxicité

± dépôts et surcharge

Neuro-musculaire

Rifabutine [14] Cidofovir [21] Sulfaméthoxazole, triméthoprime [23] Bisphosphonates [37] Étanercept [55]

Éthambutol [26] Interféron ␣ [47] Fingolimod [60] Hydroxychloroquine [63] Erlotinib [75]

Rifabutine [16] Immunoglobulines polyvalentes [69] Amiodarone [106] Hydroxychloroquine [63] Erlotinib [75] Vandétanib [85]

Imatinib [91] Ipilimumab [103] 5-FU [109] Vigabatrine [115] Topiramate [26]

Fingolimod [60]

Cetuximab [75] Panitumumab [75] Géfitinib [77] Tamoxifene [108] Imatinib [91] Binimétinib, tramétinib [98]

Afatinib [79] Tramétinib [98] Vémurafénib [94] Dabrafénib [96] Cobimétinib [101] Ipilimumab [105] Tadalafil [121] Méthotrexate [109]

Cobimétinib, pimasertib [101] Cytarabine [26] Cysplatine [111] 5-FU Cyclophosphamide Méthotrexate [109] Isotrétinoïne [113] Topiramate [115] Digoxine

Vitamine PP forte dose [127]

d’IO, des cas de récidive ont été rapportés lors de la réintroduction du bisphosphonate [40–42]. De même, l’IO est dose-dépendante [43] et les réactions peuvent être croisées entre les différents bisphosphonates [41]. L’IO est bien contrôlée sous corticoïdes locaux. Dans une revue de la littérature de Pazianas et al., des cas d’IO ® similaires sont observées pour l’alendronate (Fosamax ) et le ® zolendronate (Aclasta ) [43]. Un cas d’uvéite antérieure a été rap® porté sous clodranate (Clastoban ), bisphosphonates non azotés [44].

6. Les immunomodulateurs et anti-inflammatoires Les IO survenant sous un traitement immun-modulateurs, peuvent être à l’origine d’une confusion si l’indication du traitement est l’IO. Dans ce cas on parlera d’uvéite « paradoxale » qui peut faire évoquer à tort une rechute de la maladie inflammatoire et être à l’origine d’une escalade thérapeutique.

®

®

6.1. Interféron ˛-2a (Roféron , Pegasys ), interféron ˛-2b ® ® (Introna , Viraféron ) Utilisée principalement dans de traitement de l’hépatite C, certaines hémopathies et plus récemment dans la maladie de Behc¸et ou d’Erdheim-Chester. Des symptômes mineurs de type conjonctivite [45], vision trouble, douleur oculaire ou encore syndrome sec [46] ont été rapportés. La principale complication est l’atteinte rétinienne, le plus souvent asymptomatique et transitoire, qui survient dans les deux premiers mois du traitement [47]. On peut observer des hémorragies rétiniennes et des nodules cotonneux [47]. La rétinopathie disparaît à l’arrêt du traitement [45,48] et même parfois sous traitement [48]. Les facteurs de risque sont le diabète [45,47] et l’hypertension artérielle [49]. L’incidence faible, le caractère transitoire sans séquelle incite certains auteurs à ne plus recommander la surveillance par fond d’œil systématique chez des patients sous PEG-interféron [50]. Néanmoins un cas de décollement séreux rétinien [51] et plusieurs cas de neuromyélite optique (Devic syndrome) ont été rapportés sous interféron alpha [52], complication déjà rapportée avec l’interféron ␤ dans le traitement de la sclérose en plaque [53].

Cétirizine [126]

Tamoxifène [108] Atovaquone [128] Isotrétinoïne [113]

Atropinique Tamsulosine [123]

Chlorpromazine [116] Vigabatrine [119] Canthaxanthine [127]

®

6.2. Étanercept (Enbrel ) Classiquement, l’uvéite survient dans des délais allant de quelques semaines [54] à plusieurs mois [55] suivant l’initiation d’étanercept, alors que les symptômes articulaires sont en amélioration constante [54,55]. C’est pourquoi l’on parle d’uvéite « paradoxale ». Il s’agit souvent d’une uvéite antérieure très inflammatoire uni- ou bilatérale [54] répondant aux corticoïdes par voies locale ou générale et récidivant à la réintroduction de l’anti-TNF [54,56]. Un œdème maculaire cystoïde peut compliquer l’évolution [54,57]. Pour les patients ayant une spondylarthropathie HLAB27+, il n’est le plus souvent pas retrouvé d’antécédent d’uvéite avant la mise sous anti-TNF [57]. Pour ceux ayant une polyarthrite rhumatoïde (PR), là encore il s’agit d’un premier épisode d’IO à type de sclérite voire même d’uvéite antérieure (non classiquement associé à la PR). L’IO survenait dans les mois qui suivent l’initiation de l’étanercept, alors que les symptômes articulaires étaient en constante amélioration [55]. Une même évolution paradoxale a été rapportée dans le cas d’une polyarthrite psoriasique avec uvéite antérieure plusieurs mois après mise sous traitement [55]. Bien que toutes ces pathologies rhumatismales soient potentiellement associées à des poussées d’IO (sclérite ou uvéite antérieure), l’amélioration des symptômes articulaires concomitants d’un premier épisode d’IO, la récidive de l’IO à la réintroduction de l’étanercept, et l’existence d’uvéites induites par anticorps antiTNF␣ dans un modèle murin [58], permettent d’attribuer l’IO à l’étanercept. En revanche, cette complication semble être molécule dépendante et non être lié à la classe thérapeutique, les cas d’IO sous infliximab ou adalimumab étant beaucoup plus rarement observé avec l’absence de cas rapporté de récidive à la réintroduction de l’anti-TNF [56]. Une étude plus récente, ayant colligée les cas d’uvéites rapportées sous étanercept ou adalimumab parmi 3467 cas d’arthrite juvénile idiopathique, met en réserve la causalité de l’étanercept [59]. Parmi les 16 patients ayant présenté un 1er épisode d’IO, si aucun n’était sous adalimumab, la prévalence de ceux sous étanercept en monothérapie était inférieure à celle sous méthotrexate seul (1,9 ‰ versus 3,2 ‰ patient-années). Ces données suggèrent plutôt un mauvais contrôle de l’étanercept quant à la prévention de la survenue d’IO lié à la maladie, qu’un effet secondaire propre à l’anti-TNF. Néanmoins, les cas de récidives à la réintroduction

Pour citer cet article : Trad S, et al. Uvéite médicamenteuse et effets indésirables des médicaments en ophtalmologie. Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.02.017

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de l’étanercept restent un argument fort pour établir une causalité directe de la molécule. ®

6.3. Fingolimod (Gilenya ) Le fingolimod est un modulateur des récepteurs à la sphingosine 1-phosphate. Il est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente. Il entraîne souvent une vision trouble mais la complication redoutée est l’œdème maculaire. L’incidence est dose-dépendante, passant de 0,3 % pour une posologie de 0,5 mg [60] à 1,3–1,6 % pour une posologie de 1,25 mg [60,61] et se majore chez les patients ayant des antécédents d’uvéite [60]. L’œdème maculaire a été diagnostiqué dans le 3–4 premiers mois de traitement et a régressé dans les 1 à 6 mois après l’arrêt du Gilenya [60,61]. Il est par conséquent recommandé de réaliser un fond d’œil à 3-4 mois de l’instauration du traitement et en cas de survenu de troubles visuels. 6.4. Corticostéroïdes Le glaucome chronique à angle ouvert et la cataracte souscapsulaire postérieure (surtout pour des posologies supérieures à 15 mg/j) sont les complications les plus fréquentes de la corticothérapie prolongée par voie générale. Leur fréquence est accrue pour ® les implants intra-vitréens de dexaméthasone (Ozurdex ). 6.5. Chloroquine et hydroxychloroquine Les atteintes antérieures comprennent la survenue de dépôts cornéens à type de cornée verticillée, plus fréquemment observée avec la chloroquine que l’hydroxychloroquine [62,63]. Leur évolution est similaire à celles observées avec l’amiodarone. Des difficultés d’accommodation réversible à l’arrêt du traitement et des cas de cataractes postérieures ont aussi été rapportés [62,63]. La toxicité rétinienne fait toute la gravité des complications oculaires liées aux aminoquinolines. L’atteinte rétinienne résulte de l’accumulation des métabolites de l’antipaludéen de synthèse (APS) dans l’épithélium rétinien pigmentaire avec une fixation sur la ® mélanine. Pour l’hydroxychloroquine (Plaquenil ) [63], sa fréquence est de 1 % après 5 à 7 ans ou pour une posologie cumulée 1000 g [64]. Une posologie supérieure à 5 mg/kg, l’existence d’une baisse du débit de filtration glomérulaire et l’utilisation concomitante de tamoxifène sont des facteurs additionnels de toxicité des APS [65]. On observe, avant la survenue de la maculopathie, une dyschromatopsie d’axe bleu–jaune et une périfovéolopathie (d’où l’intérêt du champ visuel dans le dépistage). En OCT-SD, l’atteinte fovéolaire présente initialement un aspect caractéristique d’aspect de « soucoupe volante » [66] puis dans un 2e temps, un pincement de la zone d’interdigitation en inférieur de la fovéa. Dans un 2e temps, l’apparition de lésions pigmentaires maculaires prenant en aspect typique en « œil de bœuf » est irréversible avec un scotome paracentral annulaire au champ visuel. Ces lésions peuvent s’aggraver pendant de nombreuses années après l’arrêt du traitement [67]. Une atteinte rétinienne plus périphérique a été décrite pour les patients d’origine asiatique pouvant faire retarder le diagnostic d’imputabilité de l’APS [68] Le suivi ophtalmologique est donc impératif de par le caractère irréversible des lésions rétiniennes et de l’absence d’amélioration de la baisse d’acuité visuelle résultante. Le suivi sera annuel après 5 ans de traitement (ou plus tôt si rétinopathie sous-jacente ou insuffisance hépatique ce qui implique une consultation d’ophtalmologie avec FO à l’induction du traitement). Il comprenant impérativement un CV 10-2, associé à un examen en OCT, et/ou en autofluorescence, et/ou ERG. Le fond d’œil n’est modifié que de manière tardive et donc peu sensible pour le suivi L’électrorétinogramme est indiqué si des anomalies

sont objectivées au CV ou à l’OCT [65]. La grille d’Amsler et la vision des couleurs ne sont plus recommandées. ® Pour la chloroquine (Nivaquine ), l’atteinte rétinienne est superposable à celle observée avec l’hydroxychloroquine. Il n’y a pas de donnée équivalente sur une dose seuil pour laquelle le risque de maculopathie est défini. Par extrapolation on peut estimer ce seuil à 2,3 mg/kg [63] ou 460 g [64]. 6.6. Immunoglobulines polyvalentes La survenue d’une vision floue peut être en rapport avec une précipitation des immunoglobulines dans la cornée, responsable de dépôts d’aspect cristallin, similaire à celle observé dans certaines pathologies hématologiques avec dyscrasie plasmocytaire [69]. 6.7. Anti-inflammatoire non stéroïdiens Il s’agit de complications exceptionnelles, limité à 1–2 cas cliniques isolés sans qu’aucun cas de récidive à la réintroduction de l’anti-inflammatoires n’ait été publié. L’imputabilité des antiinflammatoires n’est pas démontrée. 6.7.1. Ibuprofène Un cas de dépôts cornéens épithéliaux (cornée verticillée) [70] et un cas d’iridocyclite associée à une méningite aseptique ont été rapportés [7]. 6.7.2. Indométacine, naproxène De manière similaire, une kératopathie épithéliale a été rapportée pour ces deux anti-inflammatoires [71,72]. 6.7.3. Rofécoxib Une atteinte cornéenne a été rapportée dans le cadre d’un syndrome de Stevens-Johnson. 7. Les nouvelles thérapies ciblées anticancéreuses Depuis 10 ans, c’est surtout l’avènement des thérapies anticancéreuses ciblées, principalement sur la voie de signalisation des MAP kinases (Mitogen Activated Protein), qui est à l’origine des nouvelles toxicités oculaires décrites [73]. Les thérapies concernées ont comme cibles : • soit les récepteurs à activité TK (EGFR, HER2, VEGFR, PDGFR ou FGFR) ; • soit une des voies des MAP kinases (décrites au nombre de 6), la plus connue étant la voie d’ERK1/2 communément appelé voie Ras-ERK ; • soit l’activité TK de BCR-ABL. 7.1. Inhibiteurs des récepteurs de facteur de croissance à activité tyrosine kinase 7.1.1. Inhibition de l’activité tyrosine kinase de l’epidermal growth factor receptor (EGFR) ® 7.1.1.1. Erlotinib (Tarceva ). L’atteinte cornéenne peut être sévère. Une kérato-conjonctivite avec défauts épithéliaux multiples est quasi constante [74] et le syndrome sec est observé dans 70 % des cas [75]. Les atteintes des cils et paupières sont fréquentes. Une blépharite ou un ectropion inférieur peuvent survenir en moyenne 7 mois après le début du traitement [75]. Un érythème de la marge des paupières peut survenir après quelques semaines de traitement et se compliquer d’une trichomégalie ou d’un trichiasis dans les mois qui suivent [74,75], complications réversibles à l’arrêt du traitement [75]. Un amincissement et une fonte cornéenne, voire plus rarement une perforation cornéenne ont été rapportés [74]. La fonte

Pour citer cet article : Trad S, et al. Uvéite médicamenteuse et effets indésirables des médicaments en ophtalmologie. Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.02.017

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cornéenne peut ne pas être réversible avec l’arrêt de l’anti-EGFR est aboutir à une greffe de cornée [76]. ®

7.1.1.2. Géfitinib (Iressa ). La conjonctivite, la sécheresse oculaire, les troubles visuels et la blépharite sont les complications les plus fréquentes. Plus rarement peut survenir une kératite ponctuée superficielle et une érosion cornéenne [77]. Une meibomite, une trichomégalie et un rash périorbitaire ont été observés [78]. ®

7.1.1.3. Afatinib (Giotrif ). Cet anti-EGFR de 2nde génération est utilisé en 2e ligne de traitement en cas d’échec de l’erlotinib ou du géfitinib. D’utilisation plus récente, le 1er cas d’IO a été publié en 2016, apparition d’une conjonctivite à deux semaines de traitement. L’évolution a été favorable après interruption de sept jours du traitement. À 3 jours de la réintroduction, survenue d’une iridocyclite unilatérale granulomateuse avec synéchies postérieures. L’évolution a été favorable sous corticothérapie locale et mydriatique. L’afatinib a pu être repris sans récidive d’IO [79]. ®

7.2. Cétuximab, Erbitux

C’est un anticorps monoclonal chimérique dirigés contre l’EGFR. Sa toxicité oculaire est similaire à celle observée avec l’erlotinib avec syndrome sec, blépharite, conjonctivite, érythème du bord des paupières [75,80] et une trichomégalie ou trichiasis [75,81]. Une kératite avec érosion cornéenne a été rapportée [82]. Le développement du matuzumab, anticorps humanisé dirigés contre l’EGFR, a été stoppé faute de résultat oncologique satisfaisant. ®

7.3. Panitumumab (Vectibix ) C’est un anticorps monoclonal IgG2 humain dirigés contre l’EGFR. La survenue de défauts épithéliaux multiples, d’une fonte cornéenne avec perforation, a été rapportée [74,75]. 7.3.1. Inhibition de l’activité tyrosine kinase d’human epidermal growth factor receptor (HER2) ® ® 7.3.1.1. Le lapatinib (Tyverb ). Le lapatinib (Tyverb ) est une molécule ayant une action combinée anti-EGFR et antiHER2. Il n’y a, à ce jour, pas d’effet indésirable oculaire rapporté. ®

de ses complications cardiovasculaires, une cécité corticale peut être la conséquence d’un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible. Des résultats expérimentaux, in vitro, n’objective pas de toxicité du sunitinib et du sorafénib sur les cellules épithéliales cornéennes, respectivement, à des concentrations inférieures à 3,3 ␮g/mL et 1,0 ␮g/mL, après 24 heures d’exposition [88]. ®

®

7.3.2.4. Le bévacizumab (Avastin ). Le bévacizumab (Avastin ), anticorps monoclonaux humanisés dirigés contre le VEGFR, antiangiogénique utilisé, d’une part, dans les cancers du rein, du sein ou colorectal et, d’autre part, en injection intravitréenne dans la prise en charge de la DMLA. Par voie systémique, il est responsable d’une augmentation fréquente du larmoiement. Un cas de névrite optique a été rapporté chez un homme de 48 ans, 11 après son premier cycle de bévacizumab, révélé par une douleur oculaire et une perte de vision, devenue totale en une semaine [89]. 7.3.3. Inhibition du platelet derived growth factor (PDGF) et c-Kit (stem cell factor) ® L’imatinib (Glivec ) inhibe puissamment l’activité de la TK BCRABL ainsi que plusieurs autres récepteurs TK dont c-Kit et PDGF. Il est principalement utilisé dans le traitement de la LMC. L’œdème périorbitaire et l’épiphora sont les deux effets secondaires oculaires les plus fréquemment rapportés sous mésylate d’imatinib [90]. Une première étude rétrospective, portant sur plus de 100 patients ayant développé des symptômes oculaires sous imatinib, objectivait 70 % d’œdème périorbitaire et 18 % d’épiphora. La dose moyenne d’imatinib était de 400 ± 60 mg avec un délai moyen de 68 ± 48 jours après l’initiation du traitement [91]. Les autres effets secondaires sont plus rarement rapportés : blépharoconjonctivite, paralysie des muscles extra-oculaires et ptosis, glaucome, œdème papillaire, hémorragie rétinienne ou sclérale, photosensibilité, vision anormale et augmentation de la pression intraoculaire [91]. 7.4. Voie des MAP Kinases Les essais ciblés sur RAS, situé au sommet de la cascade de la voie Ras-ERK, ont été globalement décevants et n’ont pas été poursuivis. Les cibles développées sont plus en aval sur RAF et MEK.

®

7.3.1.2. Le trastuzumab (Herceptin ). Le trastuzumab (Herceptin ), anticorps monoclonal humanisé dirigé contre l’HER2, est utilisé dans le cancer du sein. Un cas d’ischémie maculaire bilatérale sévère a été décrit [83]. Une étude sur modèle murin, a rapporté une inhibition du taux de VEGF de l’épithélium et du stroma cornéen pour le lapatinib et le trastuzumab, suggérant un effet protecteur sur la néovascularisation cornéenne [84]. 7.3.2. Inhibition du vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) ® ® 7.3.2.1. Le vandétanib (Caprelsa ). Le vandétanib (Caprelsa ), inhibiteur associé de l’activité TK du VEGFR et de l’EGFR, est utilisé dans le cancer médullaire de la thyroïde ou du poumon, un cas de kératopathie avec dépôts épithéliaux (cornée verticillée) a été rapporté [85]. ®

®

7.3.2.2. Le sorafénib (Nexavar ). Le sorafénib (Nexavar ), inhibiteur associé de l’activité TK du VEGFR et du PDGFR, possède une action anti-B-Raf associée. Il réduit de manière significative la néovascularisation cornéenne sur modèle expérimental murin [86]. ®

7

7.4.1. Inhibiteurs de B-RAF ® ® 7.4.1.1. Le vémurafénib (Zelboraf ). Le vémurafénib (Zelboraf ), inhibiteur de classe 1, est utilisé dans le traitement du mélanome et des cancers thyroïdiens. La survenue de cancers cutanés de localisation palpébrale est fréquente (26 %) [92] et peut amener à une réduction des doses de vémurafénib [93]. L’atteinte oculaire touche 22 % des patients et se manifeste principalement par une uvéite [94]. Celle-ci survient dans un délai de 4 à 6 mois [94,95], mais les délais peuvent varier allant de quelques jours à plus d’un an [94]. L’IO peut être d’intensité variable pouvant aller de l’uvéite antérieure modérée à la panuvéite avec décollement rétinien exsudatif [95]. Les autres atteintes oculaires fréquemment rapportées sont la conjonctivite et le syndrome sec. Épisclérite, kératite, blépharite, occlusion de la veine centrale de la rétine et diplopie ont plus rarement été rapportées [94]. Le vémurafénib est en général poursuivi avec résolution de l’IO sous corticothérapie locale et diminution des posologies de l’anti-BRAF. Des récidives ont été observées dan 15 % des cas et l’IO peut se poursuivre malgré l’interruption du traitement [94].

®

7.3.2.3. Le sunitinib (Sutent ). Le sunitinib (Sutent ) inhibe aussi plusieurs autres récepteurs à activité TK. Une toxicité rétinienne a été détectée, in vivo, sur modèle animal de lapin, après injection intravitréenne de 1,25 mg de sunitinib [87]. Dans le cadre

®

®

7.4.1.2. Le dabrafénib (Tafinlar ). Le dabrafénib (Tafinlar ) a été incriminé dans plusieurs cas d’uvéite, alors qu’il était utilisé en bithérapie avec le tramétinib pour la prise en charge de mélanomes

Pour citer cet article : Trad S, et al. Uvéite médicamenteuse et effets indésirables des médicaments en ophtalmologie. Rev Med Interne (2017), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.02.017

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métastasés. Il n’est pas rapporté de cas d’IO sous dabrafénib en monothérapie. L’IO survenait après 2 mois de traitement et était associée à un œdème papillaire. L’évolution a été favorable sous corticothérapie [96]. La prévalence des cancers cutanés de localisation palpébrale est plus faible (6–11 %) que celle observées avec le vemurafenib [92]. 7.4.2. Inhibiteurs de MEK C’est la principale classe thérapeutique responsable d’une toxicité oculaire sévère et avérée avec une fréquence pouvant atteindre plus de 40 % des patients traités [97,98]. 7.4.2.1. Le binimétinib ou MEK162. Le binimétinib ou MEK162 s’est compliqué de choriorétinopathie dans 40 à 65 % des cas sur une série de 32 patients [97]. Le décollement séreux de la rétine [97–99] est typiquement bilatéral et multifocal, survenant dans les 4 premières semaines, voire dans les premiers jours [97]. L’angiographie à la fluorescéine n’objective pas de lésion vasculaire. On observe une résolution de la rétinopathie sans séquelle, malgré la poursuite de l’anti-MEK. ®

7.4.2.2. Tramétinib (Mekinist ). Dans un essai de phase I portant sur 206 patients, les complications oculaires ont été observées dans 15 % des cas [100], comprenant 3 cas de décollement séreux de la rétine, un cas de thrombose veineuse rétinienne. Un cas d’œdème maculaire cystoïde a par ailleurs été rapporté [98]. ®

7.4.2.3. Cobimétinib ou MEK XL518 ou GDC 0973 (Cotellic ). Un tableau similaire de décollement de rétine sous-fovéal a été objectivé à l’OCT après 4–5 jours de traitement. Deux cas d’uvéite antérieure ont été rapportés pouvant se compliquer de synéchies iriennes postérieures définitives [101] ou être associée à la rétinopathie sous-fovéale [99]. 7.4.2.4. Pimasertib ou AS-703026. La même complication de décollement central de la rétine a été observée après 24–48 heures de traitement [101,102]. À la réintroduction du traitement, une récidive asymptomatique était objectivée avec apparition d’une hémorragie rétinienne papillaire. Au final, le bilan ophtalmologique avec fond d’œil et OCT est obligatoire avant d’initier les traitements anti-MEK, de même que le suivi à un mois et deux mois de traitement compte tenu des délais d’apparition court de la rétinopathie. 7.5. Anticorps anti-CTLA ®

L’ipilimumab (Yervoy ) est un régulateur du signal inhibiteur de l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), conduisant à leur activation et à son action antitumorale, avec une indication actuelle dans le mélanome. Il a été rapporté principalement des tableaux de myosite orbitaire [103,104], d’uvéites de type pseudoVogt-Koyanagi-Harada [105] et des kératites érosives [104]. Parmi les 7 cas rapportés dans l’étude rétrospective de Papavasileiou et al. [104], les complications oculaires sont survenues au plus tard après la 3e injection d’ipilimumab. L’évolution est favorable sous corticothérapie orale. L’interruption du traitement est due dans la grande majorité des cas à l’existence d’autres EIG associés [104]. 8. Autres classes médicamenteuses Seront regroupés dans ce paragraphe, une sélection de quelques autres médicaments à connaître par l’interniste, sans que celle-ci ne soit exhaustive.

8.1. Amiodarone La principale complication est le dépôt intralysosomale de lipides donnant un aspect de cornée verticillée (atteinte similaire à celle observée dans la maladie de Fabry) [106]. Cette kératopathie est observée dans plus de 70 % des cas, survient après 1 à 4 mois de traitement et disparaît dans les 3 à 20 mois suivant l’interruption du traitement [107]. Des cas cliniques isolés de névrite optique et de rétinopathie ont été rapportés [26]. 8.2. Tamoxifène Cet antagoniste des œstrogènes peut entraîner une kératopathie et une rétinopathie même lorsque prescrit à faible dose quotidienne [108]. Les dépôts cornéens sont à type de cornée verticillée avec une fréquence retrouvée de 10v %. Les complications postérieures rapportées comprennent des cas de maculopathie à dépôts cristallins blancs jaunâtres périfovéolaires, associés à des migrations pigmentaires et un œdème maculaire cystoïde. Des cas de névrite optique, parfois en association avec l’atteinte cornéenne ont également été rapportés [108]. Les autres médicaments responsables de dépôts cornéens sont listés dans le Tableau 1. 8.3. Chimiothérapies (alkylants, antimétabolites) [109] 8.3.1. Cytarabine Elle possède une toxicité cornéenne survenant une semaine après perfusion du produit. Les symptômes visuels comprennent larmoiement, photophobie, sensation de corps étranger, douleur et diminution de l’acuité visuelle et épiphora [109,110]. La prescription de corticoïdes locaux permet de prévenir la survenue de conjonctivites hémorragiques, de kératites ponctuées superficielles et l’apparition de microkystes épithéliaux diffus secondaire à la dégénérescence des cellules basales [26]. 8.3.2. Cisplatine et carboplatine Leur toxicité neurologique connue peut être responsable d’un œdème papillaire ou de névrite optique rétrobulbaire survenant dans les semaines qui suivent le traitement [109,111,112]. 8.3.3. 5-FU La toxicité oculaire est fréquente de l’ordre de 25 à 38 % [109]. Les complications les plus fréquentes sont l’atteinte des voies lacrymales avec épiphora et/ou sténose du canal lacrymal et l’atteinte cornéenne avec kérato-conjonctivite [109]. Quelques cas cliniques de complications neuro-ophtalmologiques ont été rapportés (nystagmus, diplopie). L’application d’une vessie de glace 5 min, avant la perfusion et maintenue pendant 30 minutes, a permis une réduction significative de la toxicité oculaire [109]. 8.3.4. Cyclophosphamide Une kératoconjonctivite est observée dans la moitié des cas. Plusieurs cas d’épiphora ont été décrits, voire de sténose définitive du canal lacrymal [109]. 8.3.5. Méthotrexate Les effets oculaires sont surtout observés aux posologies anticancéreuses (30–250 mg/kg) et non pas à celles utilisées dans les connectivites. On peut observer un œdème périorbitaire avec blépharite, plus rarement une kérato-conjonctivite, un épiphora. Des cas isolés d’œdème maculaire et de neuropathie optique ont été rapportés [109].

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8.4. Isotrétinoïne La survenue de blépharite, conjonctivite, sécheresse oculaire et irritation oculaire est fréquente et réversible. En revanche, l’atteinte stromale de la cornée avec dépôts cornéens pigmentés persiste à l’arrêt du traitement. Des cas d’œdème papillaire secondaire à une hypertension intracrânienne bénigne ont aussi été rapportés [113,114].

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associés de fac¸on indépendante à la survenue d’un« Floppy Iris Syndrome » [125]. 8.8. Digoxine Une dyschromatopsie avec coloration en jaune de la vision (en particulier chez le sujet âgé), doit faire suspecter un surdosage et faire réaliser une digoxinémie, un électrocardiogramme en urgence. Elle est réversible à la correction du surdosage digitalique.

8.5. Antiépileptique et neuroleptique [115] 8.9. Cétirizine 8.5.1. Chlorpromazine, famille des phénothiazines Des atteintes cornéennes épithéliales (cornée verticillée) et stromales (dépôts pigmentés) ont largement été rapportés depuis son utilisation [116,117]. Plus récemment, un cas de dépôts pigmentés a été observé après deux ans de prise d’olanzapine, pris en relais de 13 années de chlorpromazine, évoquant soit un effet retardé, soit une kératopathie, non décrite jusque-là [118]. 8.5.2. Vigabatrine Cet antiépileptique, de la famille des inhibiteurs de la GABA transaminase, est fréquemment responsable d’une altération du champ visuel [119], surtout après un an de traitement. Les anomalies au fond d’œil sont aspécifiques et visibles que tardivement lorsque la perte du CV est sévère. On observe surtout une rétinopathie pigmentée et atrophique. L’atteinte extra-oculaire est possible avec diplopie et nystagmus. Une surveillance semestrielle par CV est nécessaire [115]. 8.5.3. Topiramate : antiépileptique de 2e ligne Il peut être responsable d’une atteinte des corps ciliaire (œdème, rotation) entraînant des troubles de la vision, une myopie aiguë voire la survenue d’un glaucome aigu à angle fermé [26,115]. La toxicité rétinienne est irréversible avec dégénérescence maculaire [26]. L’atteinte extra-oculaire est possible avec diplopie et nystagmus. 8.6. Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : sildénafil, tadalafil Le sildénafil semble augmenter significativement la vitesse du flux sanguin dans la circulation rétrobulbaire et choroïdienne, avec un effet moindre sur la vascularisation rétinienne [120]. Il peut être responsable d’un trouble de la vision des couleurs et une photophobie. Les complications principales qui doivent faire arrêter le traitement sont la survenue d’une choriorétinite séreuse centrale qui récidive à la reprise du traitement et peut persister après son interruption [121] ou d’une neuropathie optique ischémique non-artéritique [122]. 8.7. Tamsulosine Cela doit être connu par l’interniste et l’ophtalmologue, vu l’importance de la prescription de ces molécules pour l’hypertrophie bénigne de la prostate. Le syndrome de l’iris flasque peropératoire « Floppy Iris Syndrome ou IFIS » a été décrit pour la 1re fois en 2005 [123] et survient avec une prévalence de 1 à 3 %, chez les hommes recevant la tamsulosine [124]. Cela se traduit par un iris flasque qui ondule sous l’influence des courants d’irrigation peropératoires avec un myosis peropératoire progressif malgré une dilatation préopératoire à l’aide des mydriatiques standards. Le mécanisme d’action est neurologique via une action sur les récepteurs alpha situé localement. Un prolapsus de l’iris vers les incisions de phaco-émulsification peut être observé. L’usage de tamsulosine, d’alfuzosine, de térazosine, du finastéride, de benzodiazépines, de laquétiapine, ainsi que l’existence d’une hypertension, étaient tous

Des cas de crises oculogyre, qui peuvent être associées à des mouvements anormaux de type dystonie, ont été rapportées [126]. 8.10. Atropiniques Ne pas oublier le risque de glaucome à angle fermé pour tous les médicaments ayant une propriété atropinique. 8.11. Phytothérapie Cela ne doit pas être méconnu par le clinicien. Fraunfelder a repris de manière détaillée les différentes plantes médicinales responsables de symptômes oculaires. Ceux-ci sont souvent bénins mais peuvent être sévères. La prise de canthaxanthine peut être responsable d’une rétinite avec dépôts cristallin à prédominance maculaire sur la rétine superficielle, celle de la vitamine PP (vitamine B3 ou nicotinamide), prise à forte dose, serait responsable d’un œdème maculaire cystoïde [127]. L’œdème papillaire sur hypervitaminose A est en rapport avec la survenue d’une HTIC. L’utilisation dans un cadre récréatif de « datura » ou « pomme épineuse » peut engendrer des effets secondaires majeurs dont une importante mydriase (plantes contenant des alcaloïdes et de l’atropine). 9. Conclusion Si l’imputabilité des bisphosphonates est indiscutable aux vues des données publiées, cette mise au point souligne l’importance d’évoquer une cause iatrogène devant l’apparition de signes oculaires sans étiologie clairement établie et de connaître le risque potentiel des autres molécules. La chronologie séquentielle n’est pas toujours évidente à établir compte tenu des délais parfois longs entre l’introduction de la molécule suspectée et l’apparition des symptômes oculaires. L’autre piège est la survenue d’une uvéite dite « paradoxale », en particulier pour les patients sous anti-TNF ou bisphosphonates, pouvant faire penser à tort à une poussée de la pathologie inflammatoire sous-jacente. Enfin, l’apparition des nouvelles thérapies ciblées, notamment les anti-tyrosines kinases, a élargi la gamme des traitements à connaître pour leur toxicité oculaire. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981;30:239–45. [2] Moorthy RS, Valluri S, Jampol LM. Drug-induced uveitis. Surv Ophthalmol 1998;42:557–70. [3] Mader R, Narendran A, Lewtas J, et al. Systemic vasculitis following influenza vaccination: a report of three cases and literature review. J Rheumatol 1993;20:1429–31. [4] Worlledge S. Rifampin-induced antibodies. Chemotherapy 1976;4:273–8.

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