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Vaccination anti-pneumococcique : état des lieux et perspectives
NPG Neurologie - Psychiatrie - Gériatrie (2012) 12, 111—120
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
DOSSIER : VACCINATIONS
Vaccination anti-pneumococcique : état des lieux et perspectives Anti-pneumococcal vaccine: Appraisal and perspectives P.-O. Lang a,∗,b a
MD, MPH, PD, PhD. Département de médecine interne, de réhabilitation et de gériatrie, faculté de médecine et hôpitaux universitaires de Genève, hôpital des Trois-Chênes, 3, chemin du Pont-Bochet, CH-1226 Thônex-Genève, Suisse b Translational medicine research group, Cranfield Health, Cranfield University, Cranfield, Royaume-Uni Disponible sur Internet le 28 mars 2012
MOTS CLÉS Vaccin antipneumococcique ; PPSV-23 ; PCV-7 ; PCV-13 ; Efficacité vaccinale ; Vieillir en bonne santé ; Sujets âgés
KEYWORDS Pneumococcal vaccine; PPSV-23; PCV-7; PCV-13; Vaccine effectiveness; Healthy aging; Elderly
Résumé Les pneumococcies sont la première cause d’infections bactériennes chez l’adulte âgé. Si la vaccination peut prévenir l’importante morbi-mortalité qui y est potentiellement associée, l’intérêt de la vaccination anti-pneumococcique dans la population adulte et âgée est encore hautement débattu. Un état des lieux de l’efficacité des actuels vaccins antipneumococciques dans cette population et les perspectives en matière de prévention contre les infections à S. pneumoniae sont présentés. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Pneumococcal diseases are the first cause of bacterial infections in the aged adult. While the considerable related morbi-mortality is potentially preventable through vaccination, the interest of anti-pneumococcal vaccination in the aging and older adult populations is still actively debated. Effectiveness appraisal of current pneumococcal vaccines in this population and the perspectives in terms of preventive strategies against S. pneumoniae infections are presented. © 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
∗ Département de médecine interne, de réhabilitation et de gériatrie, faculté de médecine et hôpitaux universitaires de Genève, hôpital des Trois-Chênes, 3, chemin du Pont-Bochet, CH-1226 Thônex-Genève, Suisse. Adresse e-mail : [email protected]
1627-4830/$ — see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.npg.2012.02.001
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Tableau 1 Répartition par sérotype des isolats de S. pneumoniae responsables d’infections invasives (IIP) en 2009 par classe d’âge ainsi qu’une représentation du spectre sérotypique de chacun des trois vaccins pneumococciques (PPSV23, PCV-7 et PCV-13). Spectre vaccinal
Sérotypes
Âge [ans] 0—1
PCV-7 PCV-10 PCV-13 PPSV-23
a b
Nombre d’isolats 4 (%) 6B (%)a 9V (%)a 14 (%)a 18C (%) 19F (%)a 23F (%)a 1 (%) 5 (%) 7F (%) 3 (%) 6A (%) 19A (%)a 8 (%) 11A (%) 22F (%) Autres (%)b
42 0 2 2 2 2 7 2 7 ? 10 14 7 19 0 2 2 19
2—4 23 0 0 4 0 4 0 4 9 ? 13 30 4 22 0 4 0 5
Total 5—15 31 7 3 3 3 0 0 7 13 ? 16 7 10 16 0 3 0 16
16—64 438 8 2 5 8 1 3 4 5 ? 14 13 4 6 6 1 4 16
≥ 65 534 7 3 6 8 2 3 7 2 ? 7 17 5 5 4 4 4 16
1068 7 3 5 8 2 3 5 4 ? 10 15 5 7 5 3 4 16
Les sérotypes particulièrement reconnus comme associés à un phénotype de multirésistance aux antibiotiques [11]. Sérotypes/sérogroupes : 0, 6, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 18F, 20, 23, 24, 28, 31, 32, 33, 34, 35, 37 et 38.
Introduction Le Streptococcus pneumoniae, ou plus communément le pneumocoque, est un diplocoque, Gram positif. Toutes les souches sauvages de S. pneumoniae possède une capsule composée de polysaccharides qui agit comme une armure contre le système immunitaire de l’hôte infecté. Les pneumocoques utilisent un total de 92 polysaccharides structurellement et antigénétiquement différents qui sont classés en sérogroupes et sérotypes [1]. Il existe des similarités antigéniques au sein de certains sérogroupes mais jamais entre sérotypes. Les sérogroupes 6A et 6B ont une composition chimique identique tandis que 19F et 19A ne montrent aucune réactivité croisée [2,3]. Le rôle de la capsule polysaccharidique dans la virulence de la bactérie est bien connu depuis le début du xxe siècle [4]. Bien que les polysaccharides capsulaires aient démontré ne pas être directement toxiques lorsqu’ils sont directement administrés, il a été prouvé que non seulement les différents sérotypes contribuaient à la réponse inflammatoire de l’hôte infecté mais que l’intensité de cette réaction dépendait aussi du sérotype infectant [2,5]. Ainsi, les types 5 et 7F exposent à des réactions légères, le type 1 à une réaction modérée alors que les sérotypes 6, 14 et 23F à des réponses sévères [3]. Les signes généraux souvent importants associés aux infections pneumococciques sont causés par des protéines de surface telles que la pneumolysine (Ply), la protéine A de surface du pneumocoque (PsPA), la protéine C de surface du pneumocoque (PsPC) qui varient peu d’un sérotype à l’autre [1]. La suppression des gènes codant pour ces protéines atténue la virulence et, à l’extrême, la suppression
des gènes d’encapsulation l’abolit complètement [4]. Si la capsule favorise la virulence en limitant la phagocytose du S. pneumoniae, elle est aussi un extraordinaire moyen de défense du S. pneumoniae contre le système immunitaire de l’hôte [1]. La protection contre le pneumocoque est conférée par le développement d’anticorps (AC) spécifiques des antigènes (Ag) polysaccharidiques capsulaires. Il a été montré que seuls ces AC anti-capsulaires conféraient à l’individu une immunité efficace, par opposition aux AC spécifiques des protéines de surface [5,6]. In vitro, les leucocytes ne phagocytent les pneumocoques encapsulés qu’en présence d’AC spécifiques du sérotype [7,8] et in vivo, il a été démontré que le risque de développer une pneumonie par un sérotype donné était très faible en présence d’AC spécifiques du sérotype [2,6]. Cela souligne l’importance d’induire des AC spécifiques de sérotypes par la vaccination, qui est le seul moyen de prévention disponible contre les infections à S. pneumoniae. Cet intérêt est encore renforcé lorsque l’on prend en considération le rôle joué par le sérotype dans la pathogénie des pneumococcies (20 sérotypes responsables de 80 % des infections) [2,3,9,10], ou leur implication dans la sensibilité des pneumocoques aux pénicillines [11—13], comme cela est illustré par les Tableaux 1 et 2 et la Fig. 1. L’intérêt de la vaccination anti-pneumococcique dans la population adulte et âgée est encore hautement débattu [1,14,15], conduisant même le Joint Committee on Vaccination and Immunisation (JCVI) à suspendre le programme de vaccination par le PPSV-23 chez les sujets de 65 ans ou plus en Angleterre [16]. L’intérêt de cette vaccination est cependant encore fortement soutenu, comme nous le verrons ci-après, par :
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Figure 1. Distribution des sérotypes parmi les 13 607 souches de pneumocoques isolées chez des patients présentant des infections invasives à pneumocoques (IIP) dans plusieurs pays du monde. Cette figure illustre bien la prévalence inégale des différents sérotypes : le sérotype 14, le plus répandu, compte à lui seul pour 9 % des IIP, les types 4, 1 et 3 pour 7—8 % chacun et les types 6A et 6B ensemble 8 %. Près de 69 des 90 sérotypes connus ont une prévalence relative inférieure à 1 % et 60 sérotypes ne représentent que 8,5 % des IIP, soit moins que le sérotype 14 seul. C’est à partir de ces données que la composition du vaccin polysaccharidique 23-valent actuel a été formulée. Adaptation de Robbins et al. [9]
• les données épidémiologiques faisant état de la morbimortalité persistante des infections invasives à pneumocoques (IIP) en Europe [17,18] ; • la morbi-mortalité induite par les pneumonies secondaires chez les sujets infectés par la grippe saisonnière [18,19] ; • la démonstration de l’effet « d’immunité de groupe » (herd immunity) associé à cette vaccination permettant la protection indirecte des individus non ou insuffisamment immunisés [11,14,20,21] ; • le fait que la vaccination contribue à limiter l’émergence et la circulation des souches de S. pneumoniae résistantes
Tableau 2 Comparaison des distributions des sérotypes de S. pneumoniae responsables d’infections invasives (IIP) en 2009 couvertes par les vaccins conjugués PCV-7 et PCV-13 selon l’âge. Âge [ans]
0—1 an 2—4 ans 5—15 ans 16—64 ans ≥ 65 ans
Nombre d’isolats
42 23 31 438 534
Proportion couverte par le PCV-7 (%)a
Proportion couverte par le PCV-13 (%)b
Moyenne (IC 95 %)
Moyenne (IC 95 %)
19 (9—34) 13 (3—34) 19 (7—37) 31 (27—36) 36 (32—40)
76 91 81 73 72
IC 95 % : intervalle de confiance à 95 %. a PCV-7 : sérotypes 4, 6B, 9 V, 14, 18 C, 19F et 23F. b PCV-13 : PCV-7 + sérotypes 1, 5, 7F, 3, 6A et 19A.
(61—88) (72—99) (63—93) (68—77) (68—76)
aux pénicillines actuellement de l’ordre de 50 % en Europe [10,12,13,22].
Pathogénie et épidémiologie Pathogénie des infections à S. pneumoniae Les infections pneumococciques sont décrites le plus souvent comme survenant dans le circuit fermé des cadres institutionnels (crèches, écoles, hôpitaux, camps militaires et EHPAD), et favorisées par une transmission interhumaine de proximité [2,10]. Une étude intéressante réalisée dans un camp militaire avait montré que lors d’une épidémie à S. pneumoniae, un tiers des soldats qui n’avait pas contracté de pneumonie avait toutefois développé une immunité spécifique associée au portage pharyngé de la bactérie [23]. D’une fac ¸on intéressante, l’extension de l’effet « d’immunité de groupe » aux classes d’âge plus élevées, lors de l’évaluation des effets de la vaccination infantile systématique avec le vaccin glycoconjugué (PCV-7) des enfants de moins de cinq ans aux États-Unis [11] (Fig. 2), a permis de démontrer la transmission verticale du pneumocoque des plus jeunes vers les plus âgés au sein même de la communauté [24]. À partir de la muqueuse nasopharyngée, dont le portage est obligatoire et que le S. pneumoniae colonise rapidement, la bactérie se propage par contiguïté à d’autres sites locorégionaux (sinus, oreille moyenne ou voies respiratoires) [10]. Les formes dites invasives (IIP) sont définies par la présence du pneumocoque dans le sang, le liquide céphalorachidien ou un autre site corporel normalement stérile (liquide pleural, liquide articulaire, péritoine) [10]. Si les IIP sont bien
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Figure 2. Incidence des infections invasives à pneumocoques (IIP) aux États-Unis en 1998—1999 et diminution du taux d’incidence IIP depuis l’instauration de la vaccination de routine des enfants de moins de cinq ans par le vaccin anti-pneumococcique conjugué 7-valent en 2000. Résultats des analyses comparatives avec les années pré-vaccinales (p < 0,05 signifie qu’une différence statistiquement significative existe entre les taux comparés. Adaptée de Whitney et al. [11] et Centers for Disease Control and Prevention [87].
moins fréquentes que les pneumococciques non invasives, le diagnostic est posé sans aucune ambiguïté. L’incidence des IIP est ainsi généralement utilisée comme un indicateur du fardeau associé aux pneumococcies et l’analyse des souches invasives permet d’étudier les distributions des sérotypes à l’origine des formes les plus sévères ainsi que les profils de sensibilité aux antibiotiques (Tableau 1) et est indispensable également pour déterminer les sérotypes contenus dans les vaccins et, de là, évaluer l’impact des programmes de vaccination [18]. Ainsi, il a pu être observé aux ÉtatsUnis et en Europe qu’au début du xxe siècle les sérotypes 1 et 2 représentaient jusqu’à 65 % des cas de pneumonie franche lobaire et les types 1, 2 et 3 jusqu’à 75 % des IIP. Actuellement le type 2 est rarement isolé dans les pays occidentaux et le type 1 l’est avec une fréquence inférieure à de 10 % [2].
Épidémiologie des infections pneumococciques Bien que les infections à S. pneumoniae soient endémiques sur l’ensemble de la planète, les données disponibles décrivant le fardeau médicosocial qui est associé aux différentes formes de pneumococcies sont limitées, les estimations existantes étant très variables selon les pays [14,18]. Si cette variabilité reflète l’évolution de l’épidémiologie des infections à pneumocoques au cours du temps, elle témoigne aussi des différences dans la conception des études, des variations saisonnières et des difficultés pour établir un diagnostic étiologique microbiologique de certitude dans la plupart des cas de pneumonie [18]. Selon une estimation de l’Organisation Mondiale de la santé (OMS), environ 1,6 million de cas de pneumococcies mortelles se produiraient chaque année dans le monde, principalement chez les nourrissons et les personnes âgées de 65 ans ou plus (Fig. 2). Ces taux sont stables depuis près de 40 ans [10,25]. Si le taux de mortalité des IIP chez l’enfant est estimé de 1 à 9 %, il
s’élève à 15 % à l’âge de 65 ans et atteint 30—40 % chez les plus âgés [10,25—27]. Aux États-Unis seulement, les pneumonies acquises en communauté (PAC) touchent plus d’un million de personnes âgées de 65 ans ou plus et représentent entre 350 000 et 620 000 hospitalisations chaque année [8]. L’incidence annuelle des PAC est de l’ordre de 20 pour 100 000 entre 65 et 69 ans et monte à 50 pour 100 000 après 85 ans [28]. En Europe également, le fardeau associé aux PAC est important. Une étude réalisée en Finlande a montré que l’incidence mesurée des PAC était de 4 et 19 pour 100 000 chez des personnes âgées de 60 ans ou plus, respectivement avec un faible et un haut risque d’infection à S. pneumoniae [29]. À partir de données partielles provenant de quelques pays européens, 77 778 cas de IIP ont été dénombrés (dont, Royaume-Uni : 2004 à 2006 : 18 204 cas ; Belgique : 1999 à 2005 : 9305 cas ; Norvège : 1999 à 2006 : 7618 cas) [27]. En Europe et aux États-Unis, S. pneumoniae serait la cause d’environ 30—50 % des PAC de l’adulte de plus ou âgés de 65 ans nécessitant une hospitalisation et dans 10 % des cas l’infection serait fatale [17,28]. Si, d’une fac ¸on générale, la relation entre grippe saisonnière et pneumonies acquises en collectivité a été longtemps débattue [30—32], les pneumonies bactériennes ont été signalées comme une complication fréquente de la grippe pandémique [33]. En effet, si les premières analyses de l’épidémie de grippe H1N1 de 1918 associaient la mortalité à la seule virulence du virus [34,35], une récente ré-analyse des pièces autopsiques pulmonaires de 167 malades décédés questionne sur les rôles respectifs des atteintes virales et bactériennes [33]. Il a été estimé qu’une pneumonie bactérienne secondaire (S. pneumoniae et Staphylococcus aureus) est apparue chez 7 à 20 % des victimes de la grippe, avec un taux de létalité de 20 à 36 %. Le même auteur, dans l’analyse de 8000 cas de grippe diagnostiqués à cette époque, a trouvé l’existence d’une surinfection bactérienne dans 96 % des cas. Les pneumonies bactériennes secondaires, incluant les infections pneumococciques, sont également une cause
Vaccination anti-pneumococcique : état des lieux et perspectives commune de mortalité chez les personnes atteintes de grippe saisonnière puisque de telles co-infections sont identifiées dans environ 25 % des décès reliés à la grippe [19]. On pense cependant que les taux d’atteinte par une pneumonie secondaire ont été plus faibles (≈ 5 %) lors des pandémies moins graves du xxe siècle. Les agents étiologiques responsables des pneumonies secondaires chez les personnes grippées n’ont pas été bien identifiés en raison du manque fréquent d’échantillons se prêtant à la réalisation des examens et de l’insuffisance en termes de sensibilité et de spécificité des méthodes employées pour établir les causes de ces pneumonies [18]. Il est probable que S. pneumoniae ait joué un rôle important dans leur étiologie. Associé au virus grippal, les pneumococcies représentent la quatrième cause de mortalité dans les pays développés après l’âge de 60 ans, mais restent bien entendu également d’actualité en dehors de la saison grippale [27]. S. pneumoniae est également une des premières causes de méningites bactériennes dans la population âgée [14,17,26]. Entre 1977 et 2005, Cabellos et al., ont prospectivement recensé les cas de méningites bactériennes aux États-Unis [36]. Un tiers des 675 cas était des personnes âgées de 65 ans ou plus et le pathogène de loin le plus fréquemment identifié était le S. pneumoniae. Parmi les groupes de population les plus à risque d’infections pneumococciques figurent les individus présentant une asplénie et/ou souffrant de maladies chroniques (fumeurs, cardiopathies, pneumopathies, néphropathies, hépatopathies, hémopathies, diabète, éthylisme chronique et/ou déficits immunitaires congénitaux ou acquis) ou sous traitement immunosuppresseur [24,37] et les sujets âgés [14,27]. Dans ces groupes, l’incidence des IIP est de cinq à 50 fois plus fréquente (diabète : 51/100 000 ; insuffisance cardiaque : 54/100 000 ; cancer 300—500/100 000) comparativement à une population adulte en bonne santé (8,8/100 000 personnes) [38] et le taux de mortalité peut dépasser les 50 %, même si un traitement approprié est administré [18]. Pour toutes ces raisons, auxquelles pourrait encore s’ajouter l’augmentation croissante de la résistance du S. pneumoniae aux pénicillines [10,12,13,22], une prévention efficace des PAC et des IIP, par l’intermédiaire des vaccinations anti-pneumococciques et antigrippes, doit actuellement être une haute priorité de santé publique [14,27,39,40].
La prévention vaccinale contre les S. pneumoniae chez l’adulte Il est difficile de dater avec précision le premier succès de la vaccination anti-pneumococcique [1]. Les travaux de Sir A. Wright réalisés entre 1911 et 1913 pourraient être les premiers. Il a en effet réussi à enrayer une épidémie de pneumonies qui décimait les ouvriers africains des mines de diamants de Witwatersrand (Afrique du Sud) en leur injectant un « vaccin » fabriqué à partir des expectorations (inactivées par chauffage) prélevées sur les cas. Par cette technique, il a réduit de plus de 50 % l’incidence des pneumonies chez les mineurs autochtones. Dans la discussion de son article, Sir Wright écrivait « . . .we have here
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to deal with the immunotherapy of Pneumococcus infections, and in particular with the employment of vaccines in the prophylaxis and treatment of pneumonia. . . » [41]. Le premier vaccin anti-pneumococcique composé de polysaccharides capsulaires purifiés a été introduit en 1977 pour la prévention des IIP chez l’enfant de moins de cinq ans et l’adulte et contenait 14 sérotypes [42]. Il a été remplacé en 1983 par l’actuel vaccin polysaccharidique (PPSV-23) composé des 23 sérotypes comptant pour 90 % des sérotypes les plus prévalents dans les pays de l’Ouest [1,9,43].
Recommandations actuelles du PPSV-23 Le PPSV-23 est actuellement, et depuis le développement et l’autorisation de mise sur le marché (AMM) des vaccins glycoconjugués (PCV, voir infra), uniquement recommandé chez l’adulte et la personne âgée [44,45]. Néanmoins, en Europe, les recommandations sont très variables d’un pays à l’autre, notamment en ce qui concerne la population des plus ou âgés de 65 ans [27]. Comme aux États-Unis [46], le PPSV-23 est la plupart du temps recommandé chez les sujets de plus ou âgés de 65 ans et les adultes de 19—64 ans souffrant d’une maladie chronique [27]. Cependant, en Pologne, il n’y a pas de recommandation basée sur l’âge mais plutôt sur l’état de santé des personnes. La situation se complique encore pour les doses de rappel notamment en ce qui concerne son intérêt et la fréquence d’administration [27]. Pour les plus de 65 ans, les rappels doivent généralement être considérés tous les cinq ans en Finlande, en France, mais tous les six ans dans certaines régions de la Suède. En Suisse [12], au Royaume-Uni [16] et aux Pays-Bas [47], ils ne concernent plus que les sujets dits à risque pour des questions de comorbidités et plus seulement d’âge. Le nombre de doses de rappel est également discuté ; cependant, compte tenu de la durée de la réponse (estimée de quatre à sept ans) [7,18,46,48], une seule dose de rappel est théoriquement recommandée après 65 ans, si la dernière vaccination a été faite il y a plus de cinq ans et que le sujet avait moins de 65 ans [45,46]. En raison de l’augmentation constante de la longévité cette règle est encore discutée [14].
La réponse immune aux polysaccharides vaccinaux D’une fac ¸on générale, les AC sériques induits par cette vaccination se fixent sur les polysaccharides de la paroi du S. pneumoniae et facilitent leur élimination par les cellules phagocytaires. À des taux suffisants, les AC spécifiques transsudent à travers les muqueuses exerc ¸ant également un effet protecteur contre les infections de surface et notamment le portage nasopharyngé [6,9]. Toutefois les polysaccharides, après digestion par les cellules phagocytaires, ne se fixent pas aux molécules du système HLA et ne sont ainsi pas présentés aux lymphocytes (L) T. Il en résulte une réponse AC, LT indépendante, de faible amplitude et affinité. Sa courte durée, en l’absence d’induction d’un effet mémoire, n’est de plus pas réactivée efficacement par un simple rappel [7,8]. Par ailleurs, la répétition de la vaccination n’a pas l’effet escompté pouvant même conduire à la diminution des taux d’AC par épuisement progressif des lymphocytes B (LB) spécifiques. Bien que ce phénomène d’hyporéponse soit surtout marqué avec les polysaccharides
116 des méningocoques, il a été observé avec tous les polysaccharides bactériens à des degrés divers [49]. En raison, d’une part, de l’immaturité du système immunitaire chez les enfants en bas âge [50] et, d’autre part, des effets de l’immunosénescence chez les sujets de 65 ans et plus [51,52], l’efficacité du vaccin polysaccharidique à conférer une protection immune suffisante est encore très discutée [1]. Chez les petits enfants, l’activation de LB spécifiques des polysaccharides vaccinaux nécessite une reconnaissance via le récepteur antigénique et une costimulation du récepteur de type 2 au complément (CR2) [53]. Cette costimulation est possible par l’activation par le polysaccharide du composant C3 du complément, qui s’active en produisant le C3d, qui se dépose sur le polysaccharide et permet l’activation du CR2 [54]. Or, les LB des nouveau-nés produisent peu, voire pas du tout, de CR2, rendant impossible la costimulation [53,55]. Le vieillissement du système immunitaire (ou immunosénescence [14]) est associé à des modifications qualitatives et quantitatives de l’immunité humorale [56,57]. Alors que le nombre de LB périphériques ne semble pas se modifier avec l’avancée en âge, sa composition se modifie avec un effondrement du nombre de cellules naïves (CD27− ) au profit de cellules mémoires [58,59]. Ces cellules matures, plus résistantes à l’apoptose, prolifèrent et induisent une restriction du répertoire antigénique de l’individu [60]. De fac ¸on similaire, bien que les taux circulants d’immunoglobulines restent constants durant le vieillissement, les AC générés chez les sujets immunosénescents ont une plus faible affinité pour les Ag cibles [57,60] et ce en raison principalement de la diminution de la différenciation de classe des IgM en IgG [56]. La prévention des infections à germes encapsulés a ainsi été révolutionnée par le développement de vaccins dit conjugués dans lesquels les polysaccharides purifiés sont combinés à une protéine « porteuse » [61,62]. La phagocytose des polysaccharides ainsi glycoconjugués permet le recrutement des LT auxiliaires (CD4+ ) [63]. Cette réponse immune maintenant LT-dépendante induit des signaux d’activation supplémentaires aux LB conduisant à une production plasmocytaire d’AC de haute affinité et de cellules mémoires [57]. Ces dernières sont alors réactivées par simple rappel vaccinal ou par l’exposition aux polysaccharides du S. pneumoniae [49].
Les impacts cliniques directs du PPSV-23 mesurés chez l’adulte et l’adulte âgé Les travaux d’évaluation de l’efficacité du PPSV-23 dans les populations à risque ont conduit à des résultats contradictoires pour la prévention des pneumococcies non invasives ; pourtant la plupart des études concordent pour l’efficacité dans la prévention des IPP chez l’adulte en bonne santé et dans la population générale âgée [18,45,46,64]. Dans cette indication, le vaccin 23-valent apparaît avoir un rapport coût/efficacité favorable chez les sujets de 65 ans ou plus et ce même depuis l’introduction du vaccin glycoconjugué 7-valent (PCV-7) chez les enfants de moins de cinq ans [65]. Son efficacité n’a toutefois pas été formellement démontrée chez les sujets immunodéprimés et les personnes très âgées [46,66], bien que des données récentes relancent la controverse [67].
P.-O. Lang Les évidences proviennent majoritairement d’études observationnelles ; les essais contrôlés ayant été généralement, pour des raisons de puissance, peu enclins à démontrer l’efficacité dans la prévention des IPP [68]. Dans les méta-analyses, les résultats concluaient à une efficacité vaccinale de 30 à 40 % [25,69,70], avec cependant des intervalles de confiance très larges. Individuellement, les études observationnelles retrouvent des estimations d’efficacité variant de 40 à 80 % [7,8,48,71—74], et une étude ne montrait pas d’effet sur les IIP [66]. Les travaux les plus convaincants évaluant l’efficacité du PSV-23 sont ceux ayant étudié l’efficacité conjointe des vaccinations pneumococcique et grippale [12]. Chez l’adulte de plus ou âgés de 65 ans, la combinaison diminuait de 29 % l’incidence des pneumonies, de 36 % celle des pneumonies à S. pneumoniae et de 52 % les IIP [75]. Une étude utilisant le PPSV-23 en prévention des hospitalisations pour PAC aux États-Unis a montré que le risque relatif d’hospitalisations pour PAC était de 1,21 (p > 0,05) chez les sujets vaccinés en comparaison aux personnes non vaccinées, mais que la vaccination diminuait le risque d’IIP de 42 % [8]. Mais certains facteurs de confusion y ont été mal considérés [28]. Plus récemment, avec l’objectif principal de mesurer l’efficacité de la vaccination par le PPSV-23 chez des sujets âgés (≥ 65 ans) à très haut risque d’infections pneumococciques, une étude randomisée et contrôlée, incluant 1006 résidents de 23 EHPAD au Japon, a été conduite par Maruyama et al. [67]. Les résultats démontrent que le PPSV-23 prévenait dans cette population non seulement la survenue des pneumonies à S. pneumoniae mais réduisait la mortalité par pneumonies à pneumocoque. Tous les sujets n’avaient jamais été préalablement vaccinés contre le pneumocoque. Ils ont été vaccinés par le PPSV-23 (n = 502) ou par un placebo (n = 506). Après un suivi minimal de 26 mois, l’incidence des pneumonies était de 12,5 % dans le groupe traitement contre 20,6 % dans le groupe témoin (p < 0,001). Les pneumonies étaient diagnostiquées sur avis de l’équipe médicale sur la base des symptômes cliniques, de l’apparition d’un infiltrat radiologique. S. pneumoniae était identifié (par hémocultures, cultures de liquide pleural et/ou d’expectoration) chez 14 des 63 cas du groupe traitement et 37 des 104 cas du groupe placebo (p < 0,001). L’incidence estimée des pneumonies et des infections à pneumocoque était significativement plus basse dans le groupe vaccination, respectivement 55 contre 91 pour 1000 personnes année (p < 0,0006) et 12 contre 32 pour1000 personnes année (p < 0,001). Le taux de mortalité associé aux pneumonies à pneumocoque était significativement plus bas dans le groupe PPSV-23 (0 % contre 35,1 % dans le groupe placebo (p < 0,01). En revanche, la mortalité par pneumonie, quel que soit le germe (vaccin : 20,6 % ; placebo : 25,0 %) et d’autre cause (vaccin : 17,7 % ; placebo : 15,9 %) n’était pas significativement différente entre les deux groupes.
Les impacts indirects associés à la vaccination des jeunes enfants L’analyse des effets de la vaccination de routine par le PCV-7 (enfants de moins de cinq ans) sur la période 1998—2005 aux États-Unis a diminué significativement l’incidence de IIP
Vaccination anti-pneumococcique : état des lieux et perspectives dans la population vaccinée (réduction de 78 % chez les enfants de moins de deux ans) mais également dans toute la population générale et surtout parmi les plus âgés (réduction de 18 % après 64 ans) (Fig. 2) [11]. Par un effet d’immunité de groupe (ou herd immunity), l’efficacité propre du vaccin a été doublée et cette extension de l’effet a démontré la transmission verticale du S. pneumoniae [14,76]. Plus encore, il a été observé une réduction de 35 % des souches résistantes à la pénicilline [77]. Cependant, secondairement, il a été remarqué, ainsi que dans l’ensemble des pays d’Europe ayant largement vacciné les enfants avec le PCV7, un remplacement sérotypique. Ce phénomène est défini par l’augmentation de l’incidence des IIP causées par les sérotypes non contenus dans le vaccin (Tableau 1) [24]. Cela a été observé dans toutes les tranches d’âge et concernait particulièrement les sérotypes 3, 7F et 19A ; le sérotype 19A étant particulièrement virulent et associé à une multirésistance aux antibiotiques (Tableau 1) [10,12,13,22]. Afin d’étendre le spectre sérotypique, un vaccin 13valent a été développé (PCV-13). Les polysaccharides y sont conjugués avec la même protéine porteuse que le PCV-7 et il contient six sérotypes supplémentaires (Tableau 1) [77]. Le développement du PCV-13 est d’un intérêt considérable, comme le montre les Tableaux 1 et 2 détaillant la distribution des sérotypes responsables des IIP en 2009 couverts respectivement par le PCV-7 et le PCV-13 [78]. Après deux doses administrées à l’âge de deux et quatre mois, comme cela est recommandé, la séroconversion atteint déjà 79,6 à 98,5 % pour 11 des 13 sérotypes (plus basse pour les sérotypes 6B et 23F) [79]. Après trois doses à deux, quatre et six mois, ces proportions augmentent et plus de 90 % des enfants ont des taux d’AC protecteurs pour chaque sérotype [80]. L’immunité mémoire induite permet d’augmenter considérablement le taux d’AC (supérieur ou égal à quatre fois), que la primo-vaccination ait inclus deux ou trois doses. Ainsi, au vu de l’immunité de plus forte amplitude, de plus haute affinité et de plus longue durée conférée par le PCV13, il pourrait être tentant de renforcer la protection des patients adultes à risque et/ou âgés par une injection de PCV-13 avant (ou après) une dose de PSV-23 [26].
Existe-t-il une place pour les vaccins glycoconjugués (PCV-13) chez l’adulte ? Les données actuellement publiées évaluant l’efficacité du PCV-13 chez l’adulte plus ou âgés de 65 ans se limitent à quelques études [32,81,82]. Elles témoignent néanmoins d’une bonne immunogénicité et d’une bonne tolérance [32], d’un rapport coût/efficacité favorable [82], ainsi que d’une efficacité non inférieure au PPSV-23 et de l’absence d’hyporéponse lorsque le PCV-13 est administré après le vaccin polysaccharidique [81]. Le PCV-13 apparaît également avoir un meilleur rapport coût/efficacité dans des travaux de modélisation [44]. Un très vaste essai randomisé-contrôlé contre placebo (42 500 dans chacun des deux groupes) a été initié au Pays-Bas en 2008 [68] et devrait apporté des données solides au vu des moyens déployés. En effet, les investigateurs ont prévu d’enrôler et de suivre près de 85 000 sujets âgés de 65 ou plus vivant dans la communauté. Aucun n’aura été préalablement vacciné contre le S. pneumoniae. Le critère de jugement principal est
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l’incidence des PAC à pneumocoque de sérotype vaccinal ou non. Les résultats sont attendus courant 2013. Cependant, si le PCV-13 contient six sérotypes de plus que le PCV-7, il couvre en revanche dix sérotypes de moins que le PPSV23, comme cela est montré dans le Tableau 1. De fac ¸on inquiétante, des données récentes enregistrées aux ÉtatsUnis montrent que 15 % des IIP dans la population adulte sont associés à ces dix sérotypes [24]. Ainsi, en pratique, si les capacités d’immunogénicité du PCV-13 peuvent inciter à son utilisation dans la population adulte de tout âge, cet intérêt s’en trouve limité par l’étendue du spectre sérotypique du PPSV-23 [24]. L’intérêt de la vaccination par le PCV-13 devra être mesuré de fac ¸on individuelle, en fonction de l’espérance de vie (intérêt de l’effet mémoire), des comorbidités (meilleure immunogénicité) et du risque infectieux de chaque patient. Pour les médecins en charge d’adultes (< 65 ans) dits à risque, il serait probablement préférable de recourir au PCV-13 avant (ou après) une dose de PPSV-23 ; cette vaccination ne se fera cependant que hors AMM, car le PPSV-23 est le seul vaccin enregistré et recommandé chez l’adulte [44—46]. Il n’est actuellement pas conseillé de l’utiliser après 65 ans.
Perspectives L’ensemble des données présentées souligne, malgré la persistante controverse [15], l’intérêt de la vaccination anti-pneumococcique pour la prévention des IPP et non-PAC dans la population adulte et âgée, en complément de la vaccination par les vaccins glycoconjugués chez les enfants. Si, actuellement, seul le PPSV-23 est recommandé, les recommandations pourraient changer au vu de l’immunogénicité des vaccins glycoconjugués qui, chez l’adulte et la personne âgée, reste à confirmer. Dans cette perspective, le développement de vaccins glycoconjugués ou de nouveaux types de vaccins couvrant la majorité des sérotypes pneumococciques est une alternative [18]. Cependant, il apparaît encore impératif de mettre en place des stratégies efficaces pour améliorer la couverture vaccinale dans les populations cibles. Bien qu’aux États-Unis les taux de vaccination aient fortement augmenté entre 1989 (14,1 %) et 2008 (60,1 %) [64], en Europe, ils sont encore plus en dec ¸à des objectifs de l’OMS [17,18] et du National Healthy People 2010 (http://www.health.gov/healthypeople) fixés à 90 %. Dans la population adulte dite à risque, uniquement 6 % des individus sont vaccinés et 9 % si plus ou âgés de 65 ans [14,27,83]. L’application des recommandations existantes pour la population adulte et âgée semble être rendue difficile à la fois par les débats sur l’exact bénéfice de la vaccination [7,8,27] mais surtout par la croyance que les expositions antérieures procurent une protection suffisante et que les vaccins ont plus d’effets indésirables qu’ils ne sont bénéfiques [14,84,85]. Une étude menée auprès de1166 médecins généralistes en Suisse a révélé que la vaccination antipneumococcique n’était considérée comme utile que par 55 % des médecins interrogés et n’était pratiquée que par 33 % d’entre eux. Le temps nécessaire pour la révision du statut vaccinal et/ou pour convaincre les patients de son intérêt sont les motifs les plus souvent avancés [86]. Dans les pays à ressources limitées, où il faut arbitrer entre de nombreuses priorités sanitaires, les éléments
118 disponibles ne sont pas en faveur de la vaccination systématique des personnes âgées et des populations à haut risque par le PPSV-23. Compte tenu des effets importants, en termes d’immunité de groupe dans les tranches d’âges adultes, entraînés par la vaccination systématique des nourrissons par le PCV-13, une plus grande priorité doit être accordée à la mise en place et à l’entretien d’une forte couverture vaccinale des nourrissons et des enfants de moins de cinq ans [18].
Déclaration d’intérêt L’auteur ne déclare aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.
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Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
DOSSIER : VACCINATIONS
Vaccination anti-pneumococcique : état des lieux et perspectives Anti-pneumococcal vaccine: Appraisal and perspectives P.-O. Lang a,∗,b a
MD, MPH, PD, PhD. Département de médecine interne, de réhabilitation et de gériatrie, faculté de médecine et hôpitaux universitaires de Genève, hôpital des Trois-Chênes, 3, chemin du Pont-Bochet, CH-1226 Thônex-Genève, Suisse b Translational medicine research group, Cranfield Health, Cranfield University, Cranfield, Royaume-Uni Disponible sur Internet le 28 mars 2012
MOTS CLÉS Vaccin antipneumococcique ; PPSV-23 ; PCV-7 ; PCV-13 ; Efficacité vaccinale ; Vieillir en bonne santé ; Sujets âgés
KEYWORDS Pneumococcal vaccine; PPSV-23; PCV-7; PCV-13; Vaccine effectiveness; Healthy aging; Elderly
Résumé Les pneumococcies sont la première cause d’infections bactériennes chez l’adulte âgé. Si la vaccination peut prévenir l’importante morbi-mortalité qui y est potentiellement associée, l’intérêt de la vaccination anti-pneumococcique dans la population adulte et âgée est encore hautement débattu. Un état des lieux de l’efficacité des actuels vaccins antipneumococciques dans cette population et les perspectives en matière de prévention contre les infections à S. pneumoniae sont présentés. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Pneumococcal diseases are the first cause of bacterial infections in the aged adult. While the considerable related morbi-mortality is potentially preventable through vaccination, the interest of anti-pneumococcal vaccination in the aging and older adult populations is still actively debated. Effectiveness appraisal of current pneumococcal vaccines in this population and the perspectives in terms of preventive strategies against S. pneumoniae infections are presented. © 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
∗ Département de médecine interne, de réhabilitation et de gériatrie, faculté de médecine et hôpitaux universitaires de Genève, hôpital des Trois-Chênes, 3, chemin du Pont-Bochet, CH-1226 Thônex-Genève, Suisse. Adresse e-mail : [email protected]
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Tableau 1 Répartition par sérotype des isolats de S. pneumoniae responsables d’infections invasives (IIP) en 2009 par classe d’âge ainsi qu’une représentation du spectre sérotypique de chacun des trois vaccins pneumococciques (PPSV23, PCV-7 et PCV-13). Spectre vaccinal
Sérotypes
Âge [ans] 0—1
PCV-7 PCV-10 PCV-13 PPSV-23
a b
Nombre d’isolats 4 (%) 6B (%)a 9V (%)a 14 (%)a 18C (%) 19F (%)a 23F (%)a 1 (%) 5 (%) 7F (%) 3 (%) 6A (%) 19A (%)a 8 (%) 11A (%) 22F (%) Autres (%)b
42 0 2 2 2 2 7 2 7 ? 10 14 7 19 0 2 2 19
2—4 23 0 0 4 0 4 0 4 9 ? 13 30 4 22 0 4 0 5
Total 5—15 31 7 3 3 3 0 0 7 13 ? 16 7 10 16 0 3 0 16
16—64 438 8 2 5 8 1 3 4 5 ? 14 13 4 6 6 1 4 16
≥ 65 534 7 3 6 8 2 3 7 2 ? 7 17 5 5 4 4 4 16
1068 7 3 5 8 2 3 5 4 ? 10 15 5 7 5 3 4 16
Les sérotypes particulièrement reconnus comme associés à un phénotype de multirésistance aux antibiotiques [11]. Sérotypes/sérogroupes : 0, 6, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 18F, 20, 23, 24, 28, 31, 32, 33, 34, 35, 37 et 38.
Introduction Le Streptococcus pneumoniae, ou plus communément le pneumocoque, est un diplocoque, Gram positif. Toutes les souches sauvages de S. pneumoniae possède une capsule composée de polysaccharides qui agit comme une armure contre le système immunitaire de l’hôte infecté. Les pneumocoques utilisent un total de 92 polysaccharides structurellement et antigénétiquement différents qui sont classés en sérogroupes et sérotypes [1]. Il existe des similarités antigéniques au sein de certains sérogroupes mais jamais entre sérotypes. Les sérogroupes 6A et 6B ont une composition chimique identique tandis que 19F et 19A ne montrent aucune réactivité croisée [2,3]. Le rôle de la capsule polysaccharidique dans la virulence de la bactérie est bien connu depuis le début du xxe siècle [4]. Bien que les polysaccharides capsulaires aient démontré ne pas être directement toxiques lorsqu’ils sont directement administrés, il a été prouvé que non seulement les différents sérotypes contribuaient à la réponse inflammatoire de l’hôte infecté mais que l’intensité de cette réaction dépendait aussi du sérotype infectant [2,5]. Ainsi, les types 5 et 7F exposent à des réactions légères, le type 1 à une réaction modérée alors que les sérotypes 6, 14 et 23F à des réponses sévères [3]. Les signes généraux souvent importants associés aux infections pneumococciques sont causés par des protéines de surface telles que la pneumolysine (Ply), la protéine A de surface du pneumocoque (PsPA), la protéine C de surface du pneumocoque (PsPC) qui varient peu d’un sérotype à l’autre [1]. La suppression des gènes codant pour ces protéines atténue la virulence et, à l’extrême, la suppression
des gènes d’encapsulation l’abolit complètement [4]. Si la capsule favorise la virulence en limitant la phagocytose du S. pneumoniae, elle est aussi un extraordinaire moyen de défense du S. pneumoniae contre le système immunitaire de l’hôte [1]. La protection contre le pneumocoque est conférée par le développement d’anticorps (AC) spécifiques des antigènes (Ag) polysaccharidiques capsulaires. Il a été montré que seuls ces AC anti-capsulaires conféraient à l’individu une immunité efficace, par opposition aux AC spécifiques des protéines de surface [5,6]. In vitro, les leucocytes ne phagocytent les pneumocoques encapsulés qu’en présence d’AC spécifiques du sérotype [7,8] et in vivo, il a été démontré que le risque de développer une pneumonie par un sérotype donné était très faible en présence d’AC spécifiques du sérotype [2,6]. Cela souligne l’importance d’induire des AC spécifiques de sérotypes par la vaccination, qui est le seul moyen de prévention disponible contre les infections à S. pneumoniae. Cet intérêt est encore renforcé lorsque l’on prend en considération le rôle joué par le sérotype dans la pathogénie des pneumococcies (20 sérotypes responsables de 80 % des infections) [2,3,9,10], ou leur implication dans la sensibilité des pneumocoques aux pénicillines [11—13], comme cela est illustré par les Tableaux 1 et 2 et la Fig. 1. L’intérêt de la vaccination anti-pneumococcique dans la population adulte et âgée est encore hautement débattu [1,14,15], conduisant même le Joint Committee on Vaccination and Immunisation (JCVI) à suspendre le programme de vaccination par le PPSV-23 chez les sujets de 65 ans ou plus en Angleterre [16]. L’intérêt de cette vaccination est cependant encore fortement soutenu, comme nous le verrons ci-après, par :
Vaccination anti-pneumococcique : état des lieux et perspectives
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Figure 1. Distribution des sérotypes parmi les 13 607 souches de pneumocoques isolées chez des patients présentant des infections invasives à pneumocoques (IIP) dans plusieurs pays du monde. Cette figure illustre bien la prévalence inégale des différents sérotypes : le sérotype 14, le plus répandu, compte à lui seul pour 9 % des IIP, les types 4, 1 et 3 pour 7—8 % chacun et les types 6A et 6B ensemble 8 %. Près de 69 des 90 sérotypes connus ont une prévalence relative inférieure à 1 % et 60 sérotypes ne représentent que 8,5 % des IIP, soit moins que le sérotype 14 seul. C’est à partir de ces données que la composition du vaccin polysaccharidique 23-valent actuel a été formulée. Adaptation de Robbins et al. [9]
• les données épidémiologiques faisant état de la morbimortalité persistante des infections invasives à pneumocoques (IIP) en Europe [17,18] ; • la morbi-mortalité induite par les pneumonies secondaires chez les sujets infectés par la grippe saisonnière [18,19] ; • la démonstration de l’effet « d’immunité de groupe » (herd immunity) associé à cette vaccination permettant la protection indirecte des individus non ou insuffisamment immunisés [11,14,20,21] ; • le fait que la vaccination contribue à limiter l’émergence et la circulation des souches de S. pneumoniae résistantes
Tableau 2 Comparaison des distributions des sérotypes de S. pneumoniae responsables d’infections invasives (IIP) en 2009 couvertes par les vaccins conjugués PCV-7 et PCV-13 selon l’âge. Âge [ans]
0—1 an 2—4 ans 5—15 ans 16—64 ans ≥ 65 ans
Nombre d’isolats
42 23 31 438 534
Proportion couverte par le PCV-7 (%)a
Proportion couverte par le PCV-13 (%)b
Moyenne (IC 95 %)
Moyenne (IC 95 %)
19 (9—34) 13 (3—34) 19 (7—37) 31 (27—36) 36 (32—40)
76 91 81 73 72
IC 95 % : intervalle de confiance à 95 %. a PCV-7 : sérotypes 4, 6B, 9 V, 14, 18 C, 19F et 23F. b PCV-13 : PCV-7 + sérotypes 1, 5, 7F, 3, 6A et 19A.
(61—88) (72—99) (63—93) (68—77) (68—76)
aux pénicillines actuellement de l’ordre de 50 % en Europe [10,12,13,22].
Pathogénie et épidémiologie Pathogénie des infections à S. pneumoniae Les infections pneumococciques sont décrites le plus souvent comme survenant dans le circuit fermé des cadres institutionnels (crèches, écoles, hôpitaux, camps militaires et EHPAD), et favorisées par une transmission interhumaine de proximité [2,10]. Une étude intéressante réalisée dans un camp militaire avait montré que lors d’une épidémie à S. pneumoniae, un tiers des soldats qui n’avait pas contracté de pneumonie avait toutefois développé une immunité spécifique associée au portage pharyngé de la bactérie [23]. D’une fac ¸on intéressante, l’extension de l’effet « d’immunité de groupe » aux classes d’âge plus élevées, lors de l’évaluation des effets de la vaccination infantile systématique avec le vaccin glycoconjugué (PCV-7) des enfants de moins de cinq ans aux États-Unis [11] (Fig. 2), a permis de démontrer la transmission verticale du pneumocoque des plus jeunes vers les plus âgés au sein même de la communauté [24]. À partir de la muqueuse nasopharyngée, dont le portage est obligatoire et que le S. pneumoniae colonise rapidement, la bactérie se propage par contiguïté à d’autres sites locorégionaux (sinus, oreille moyenne ou voies respiratoires) [10]. Les formes dites invasives (IIP) sont définies par la présence du pneumocoque dans le sang, le liquide céphalorachidien ou un autre site corporel normalement stérile (liquide pleural, liquide articulaire, péritoine) [10]. Si les IIP sont bien
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Figure 2. Incidence des infections invasives à pneumocoques (IIP) aux États-Unis en 1998—1999 et diminution du taux d’incidence IIP depuis l’instauration de la vaccination de routine des enfants de moins de cinq ans par le vaccin anti-pneumococcique conjugué 7-valent en 2000. Résultats des analyses comparatives avec les années pré-vaccinales (p < 0,05 signifie qu’une différence statistiquement significative existe entre les taux comparés. Adaptée de Whitney et al. [11] et Centers for Disease Control and Prevention [87].
moins fréquentes que les pneumococciques non invasives, le diagnostic est posé sans aucune ambiguïté. L’incidence des IIP est ainsi généralement utilisée comme un indicateur du fardeau associé aux pneumococcies et l’analyse des souches invasives permet d’étudier les distributions des sérotypes à l’origine des formes les plus sévères ainsi que les profils de sensibilité aux antibiotiques (Tableau 1) et est indispensable également pour déterminer les sérotypes contenus dans les vaccins et, de là, évaluer l’impact des programmes de vaccination [18]. Ainsi, il a pu être observé aux ÉtatsUnis et en Europe qu’au début du xxe siècle les sérotypes 1 et 2 représentaient jusqu’à 65 % des cas de pneumonie franche lobaire et les types 1, 2 et 3 jusqu’à 75 % des IIP. Actuellement le type 2 est rarement isolé dans les pays occidentaux et le type 1 l’est avec une fréquence inférieure à de 10 % [2].
Épidémiologie des infections pneumococciques Bien que les infections à S. pneumoniae soient endémiques sur l’ensemble de la planète, les données disponibles décrivant le fardeau médicosocial qui est associé aux différentes formes de pneumococcies sont limitées, les estimations existantes étant très variables selon les pays [14,18]. Si cette variabilité reflète l’évolution de l’épidémiologie des infections à pneumocoques au cours du temps, elle témoigne aussi des différences dans la conception des études, des variations saisonnières et des difficultés pour établir un diagnostic étiologique microbiologique de certitude dans la plupart des cas de pneumonie [18]. Selon une estimation de l’Organisation Mondiale de la santé (OMS), environ 1,6 million de cas de pneumococcies mortelles se produiraient chaque année dans le monde, principalement chez les nourrissons et les personnes âgées de 65 ans ou plus (Fig. 2). Ces taux sont stables depuis près de 40 ans [10,25]. Si le taux de mortalité des IIP chez l’enfant est estimé de 1 à 9 %, il
s’élève à 15 % à l’âge de 65 ans et atteint 30—40 % chez les plus âgés [10,25—27]. Aux États-Unis seulement, les pneumonies acquises en communauté (PAC) touchent plus d’un million de personnes âgées de 65 ans ou plus et représentent entre 350 000 et 620 000 hospitalisations chaque année [8]. L’incidence annuelle des PAC est de l’ordre de 20 pour 100 000 entre 65 et 69 ans et monte à 50 pour 100 000 après 85 ans [28]. En Europe également, le fardeau associé aux PAC est important. Une étude réalisée en Finlande a montré que l’incidence mesurée des PAC était de 4 et 19 pour 100 000 chez des personnes âgées de 60 ans ou plus, respectivement avec un faible et un haut risque d’infection à S. pneumoniae [29]. À partir de données partielles provenant de quelques pays européens, 77 778 cas de IIP ont été dénombrés (dont, Royaume-Uni : 2004 à 2006 : 18 204 cas ; Belgique : 1999 à 2005 : 9305 cas ; Norvège : 1999 à 2006 : 7618 cas) [27]. En Europe et aux États-Unis, S. pneumoniae serait la cause d’environ 30—50 % des PAC de l’adulte de plus ou âgés de 65 ans nécessitant une hospitalisation et dans 10 % des cas l’infection serait fatale [17,28]. Si, d’une fac ¸on générale, la relation entre grippe saisonnière et pneumonies acquises en collectivité a été longtemps débattue [30—32], les pneumonies bactériennes ont été signalées comme une complication fréquente de la grippe pandémique [33]. En effet, si les premières analyses de l’épidémie de grippe H1N1 de 1918 associaient la mortalité à la seule virulence du virus [34,35], une récente ré-analyse des pièces autopsiques pulmonaires de 167 malades décédés questionne sur les rôles respectifs des atteintes virales et bactériennes [33]. Il a été estimé qu’une pneumonie bactérienne secondaire (S. pneumoniae et Staphylococcus aureus) est apparue chez 7 à 20 % des victimes de la grippe, avec un taux de létalité de 20 à 36 %. Le même auteur, dans l’analyse de 8000 cas de grippe diagnostiqués à cette époque, a trouvé l’existence d’une surinfection bactérienne dans 96 % des cas. Les pneumonies bactériennes secondaires, incluant les infections pneumococciques, sont également une cause
Vaccination anti-pneumococcique : état des lieux et perspectives commune de mortalité chez les personnes atteintes de grippe saisonnière puisque de telles co-infections sont identifiées dans environ 25 % des décès reliés à la grippe [19]. On pense cependant que les taux d’atteinte par une pneumonie secondaire ont été plus faibles (≈ 5 %) lors des pandémies moins graves du xxe siècle. Les agents étiologiques responsables des pneumonies secondaires chez les personnes grippées n’ont pas été bien identifiés en raison du manque fréquent d’échantillons se prêtant à la réalisation des examens et de l’insuffisance en termes de sensibilité et de spécificité des méthodes employées pour établir les causes de ces pneumonies [18]. Il est probable que S. pneumoniae ait joué un rôle important dans leur étiologie. Associé au virus grippal, les pneumococcies représentent la quatrième cause de mortalité dans les pays développés après l’âge de 60 ans, mais restent bien entendu également d’actualité en dehors de la saison grippale [27]. S. pneumoniae est également une des premières causes de méningites bactériennes dans la population âgée [14,17,26]. Entre 1977 et 2005, Cabellos et al., ont prospectivement recensé les cas de méningites bactériennes aux États-Unis [36]. Un tiers des 675 cas était des personnes âgées de 65 ans ou plus et le pathogène de loin le plus fréquemment identifié était le S. pneumoniae. Parmi les groupes de population les plus à risque d’infections pneumococciques figurent les individus présentant une asplénie et/ou souffrant de maladies chroniques (fumeurs, cardiopathies, pneumopathies, néphropathies, hépatopathies, hémopathies, diabète, éthylisme chronique et/ou déficits immunitaires congénitaux ou acquis) ou sous traitement immunosuppresseur [24,37] et les sujets âgés [14,27]. Dans ces groupes, l’incidence des IIP est de cinq à 50 fois plus fréquente (diabète : 51/100 000 ; insuffisance cardiaque : 54/100 000 ; cancer 300—500/100 000) comparativement à une population adulte en bonne santé (8,8/100 000 personnes) [38] et le taux de mortalité peut dépasser les 50 %, même si un traitement approprié est administré [18]. Pour toutes ces raisons, auxquelles pourrait encore s’ajouter l’augmentation croissante de la résistance du S. pneumoniae aux pénicillines [10,12,13,22], une prévention efficace des PAC et des IIP, par l’intermédiaire des vaccinations anti-pneumococciques et antigrippes, doit actuellement être une haute priorité de santé publique [14,27,39,40].
La prévention vaccinale contre les S. pneumoniae chez l’adulte Il est difficile de dater avec précision le premier succès de la vaccination anti-pneumococcique [1]. Les travaux de Sir A. Wright réalisés entre 1911 et 1913 pourraient être les premiers. Il a en effet réussi à enrayer une épidémie de pneumonies qui décimait les ouvriers africains des mines de diamants de Witwatersrand (Afrique du Sud) en leur injectant un « vaccin » fabriqué à partir des expectorations (inactivées par chauffage) prélevées sur les cas. Par cette technique, il a réduit de plus de 50 % l’incidence des pneumonies chez les mineurs autochtones. Dans la discussion de son article, Sir Wright écrivait « . . .we have here
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to deal with the immunotherapy of Pneumococcus infections, and in particular with the employment of vaccines in the prophylaxis and treatment of pneumonia. . . » [41]. Le premier vaccin anti-pneumococcique composé de polysaccharides capsulaires purifiés a été introduit en 1977 pour la prévention des IIP chez l’enfant de moins de cinq ans et l’adulte et contenait 14 sérotypes [42]. Il a été remplacé en 1983 par l’actuel vaccin polysaccharidique (PPSV-23) composé des 23 sérotypes comptant pour 90 % des sérotypes les plus prévalents dans les pays de l’Ouest [1,9,43].
Recommandations actuelles du PPSV-23 Le PPSV-23 est actuellement, et depuis le développement et l’autorisation de mise sur le marché (AMM) des vaccins glycoconjugués (PCV, voir infra), uniquement recommandé chez l’adulte et la personne âgée [44,45]. Néanmoins, en Europe, les recommandations sont très variables d’un pays à l’autre, notamment en ce qui concerne la population des plus ou âgés de 65 ans [27]. Comme aux États-Unis [46], le PPSV-23 est la plupart du temps recommandé chez les sujets de plus ou âgés de 65 ans et les adultes de 19—64 ans souffrant d’une maladie chronique [27]. Cependant, en Pologne, il n’y a pas de recommandation basée sur l’âge mais plutôt sur l’état de santé des personnes. La situation se complique encore pour les doses de rappel notamment en ce qui concerne son intérêt et la fréquence d’administration [27]. Pour les plus de 65 ans, les rappels doivent généralement être considérés tous les cinq ans en Finlande, en France, mais tous les six ans dans certaines régions de la Suède. En Suisse [12], au Royaume-Uni [16] et aux Pays-Bas [47], ils ne concernent plus que les sujets dits à risque pour des questions de comorbidités et plus seulement d’âge. Le nombre de doses de rappel est également discuté ; cependant, compte tenu de la durée de la réponse (estimée de quatre à sept ans) [7,18,46,48], une seule dose de rappel est théoriquement recommandée après 65 ans, si la dernière vaccination a été faite il y a plus de cinq ans et que le sujet avait moins de 65 ans [45,46]. En raison de l’augmentation constante de la longévité cette règle est encore discutée [14].
La réponse immune aux polysaccharides vaccinaux D’une fac ¸on générale, les AC sériques induits par cette vaccination se fixent sur les polysaccharides de la paroi du S. pneumoniae et facilitent leur élimination par les cellules phagocytaires. À des taux suffisants, les AC spécifiques transsudent à travers les muqueuses exerc ¸ant également un effet protecteur contre les infections de surface et notamment le portage nasopharyngé [6,9]. Toutefois les polysaccharides, après digestion par les cellules phagocytaires, ne se fixent pas aux molécules du système HLA et ne sont ainsi pas présentés aux lymphocytes (L) T. Il en résulte une réponse AC, LT indépendante, de faible amplitude et affinité. Sa courte durée, en l’absence d’induction d’un effet mémoire, n’est de plus pas réactivée efficacement par un simple rappel [7,8]. Par ailleurs, la répétition de la vaccination n’a pas l’effet escompté pouvant même conduire à la diminution des taux d’AC par épuisement progressif des lymphocytes B (LB) spécifiques. Bien que ce phénomène d’hyporéponse soit surtout marqué avec les polysaccharides
116 des méningocoques, il a été observé avec tous les polysaccharides bactériens à des degrés divers [49]. En raison, d’une part, de l’immaturité du système immunitaire chez les enfants en bas âge [50] et, d’autre part, des effets de l’immunosénescence chez les sujets de 65 ans et plus [51,52], l’efficacité du vaccin polysaccharidique à conférer une protection immune suffisante est encore très discutée [1]. Chez les petits enfants, l’activation de LB spécifiques des polysaccharides vaccinaux nécessite une reconnaissance via le récepteur antigénique et une costimulation du récepteur de type 2 au complément (CR2) [53]. Cette costimulation est possible par l’activation par le polysaccharide du composant C3 du complément, qui s’active en produisant le C3d, qui se dépose sur le polysaccharide et permet l’activation du CR2 [54]. Or, les LB des nouveau-nés produisent peu, voire pas du tout, de CR2, rendant impossible la costimulation [53,55]. Le vieillissement du système immunitaire (ou immunosénescence [14]) est associé à des modifications qualitatives et quantitatives de l’immunité humorale [56,57]. Alors que le nombre de LB périphériques ne semble pas se modifier avec l’avancée en âge, sa composition se modifie avec un effondrement du nombre de cellules naïves (CD27− ) au profit de cellules mémoires [58,59]. Ces cellules matures, plus résistantes à l’apoptose, prolifèrent et induisent une restriction du répertoire antigénique de l’individu [60]. De fac ¸on similaire, bien que les taux circulants d’immunoglobulines restent constants durant le vieillissement, les AC générés chez les sujets immunosénescents ont une plus faible affinité pour les Ag cibles [57,60] et ce en raison principalement de la diminution de la différenciation de classe des IgM en IgG [56]. La prévention des infections à germes encapsulés a ainsi été révolutionnée par le développement de vaccins dit conjugués dans lesquels les polysaccharides purifiés sont combinés à une protéine « porteuse » [61,62]. La phagocytose des polysaccharides ainsi glycoconjugués permet le recrutement des LT auxiliaires (CD4+ ) [63]. Cette réponse immune maintenant LT-dépendante induit des signaux d’activation supplémentaires aux LB conduisant à une production plasmocytaire d’AC de haute affinité et de cellules mémoires [57]. Ces dernières sont alors réactivées par simple rappel vaccinal ou par l’exposition aux polysaccharides du S. pneumoniae [49].
Les impacts cliniques directs du PPSV-23 mesurés chez l’adulte et l’adulte âgé Les travaux d’évaluation de l’efficacité du PPSV-23 dans les populations à risque ont conduit à des résultats contradictoires pour la prévention des pneumococcies non invasives ; pourtant la plupart des études concordent pour l’efficacité dans la prévention des IPP chez l’adulte en bonne santé et dans la population générale âgée [18,45,46,64]. Dans cette indication, le vaccin 23-valent apparaît avoir un rapport coût/efficacité favorable chez les sujets de 65 ans ou plus et ce même depuis l’introduction du vaccin glycoconjugué 7-valent (PCV-7) chez les enfants de moins de cinq ans [65]. Son efficacité n’a toutefois pas été formellement démontrée chez les sujets immunodéprimés et les personnes très âgées [46,66], bien que des données récentes relancent la controverse [67].
P.-O. Lang Les évidences proviennent majoritairement d’études observationnelles ; les essais contrôlés ayant été généralement, pour des raisons de puissance, peu enclins à démontrer l’efficacité dans la prévention des IPP [68]. Dans les méta-analyses, les résultats concluaient à une efficacité vaccinale de 30 à 40 % [25,69,70], avec cependant des intervalles de confiance très larges. Individuellement, les études observationnelles retrouvent des estimations d’efficacité variant de 40 à 80 % [7,8,48,71—74], et une étude ne montrait pas d’effet sur les IIP [66]. Les travaux les plus convaincants évaluant l’efficacité du PSV-23 sont ceux ayant étudié l’efficacité conjointe des vaccinations pneumococcique et grippale [12]. Chez l’adulte de plus ou âgés de 65 ans, la combinaison diminuait de 29 % l’incidence des pneumonies, de 36 % celle des pneumonies à S. pneumoniae et de 52 % les IIP [75]. Une étude utilisant le PPSV-23 en prévention des hospitalisations pour PAC aux États-Unis a montré que le risque relatif d’hospitalisations pour PAC était de 1,21 (p > 0,05) chez les sujets vaccinés en comparaison aux personnes non vaccinées, mais que la vaccination diminuait le risque d’IIP de 42 % [8]. Mais certains facteurs de confusion y ont été mal considérés [28]. Plus récemment, avec l’objectif principal de mesurer l’efficacité de la vaccination par le PPSV-23 chez des sujets âgés (≥ 65 ans) à très haut risque d’infections pneumococciques, une étude randomisée et contrôlée, incluant 1006 résidents de 23 EHPAD au Japon, a été conduite par Maruyama et al. [67]. Les résultats démontrent que le PPSV-23 prévenait dans cette population non seulement la survenue des pneumonies à S. pneumoniae mais réduisait la mortalité par pneumonies à pneumocoque. Tous les sujets n’avaient jamais été préalablement vaccinés contre le pneumocoque. Ils ont été vaccinés par le PPSV-23 (n = 502) ou par un placebo (n = 506). Après un suivi minimal de 26 mois, l’incidence des pneumonies était de 12,5 % dans le groupe traitement contre 20,6 % dans le groupe témoin (p < 0,001). Les pneumonies étaient diagnostiquées sur avis de l’équipe médicale sur la base des symptômes cliniques, de l’apparition d’un infiltrat radiologique. S. pneumoniae était identifié (par hémocultures, cultures de liquide pleural et/ou d’expectoration) chez 14 des 63 cas du groupe traitement et 37 des 104 cas du groupe placebo (p < 0,001). L’incidence estimée des pneumonies et des infections à pneumocoque était significativement plus basse dans le groupe vaccination, respectivement 55 contre 91 pour 1000 personnes année (p < 0,0006) et 12 contre 32 pour1000 personnes année (p < 0,001). Le taux de mortalité associé aux pneumonies à pneumocoque était significativement plus bas dans le groupe PPSV-23 (0 % contre 35,1 % dans le groupe placebo (p < 0,01). En revanche, la mortalité par pneumonie, quel que soit le germe (vaccin : 20,6 % ; placebo : 25,0 %) et d’autre cause (vaccin : 17,7 % ; placebo : 15,9 %) n’était pas significativement différente entre les deux groupes.
Les impacts indirects associés à la vaccination des jeunes enfants L’analyse des effets de la vaccination de routine par le PCV-7 (enfants de moins de cinq ans) sur la période 1998—2005 aux États-Unis a diminué significativement l’incidence de IIP
Vaccination anti-pneumococcique : état des lieux et perspectives dans la population vaccinée (réduction de 78 % chez les enfants de moins de deux ans) mais également dans toute la population générale et surtout parmi les plus âgés (réduction de 18 % après 64 ans) (Fig. 2) [11]. Par un effet d’immunité de groupe (ou herd immunity), l’efficacité propre du vaccin a été doublée et cette extension de l’effet a démontré la transmission verticale du S. pneumoniae [14,76]. Plus encore, il a été observé une réduction de 35 % des souches résistantes à la pénicilline [77]. Cependant, secondairement, il a été remarqué, ainsi que dans l’ensemble des pays d’Europe ayant largement vacciné les enfants avec le PCV7, un remplacement sérotypique. Ce phénomène est défini par l’augmentation de l’incidence des IIP causées par les sérotypes non contenus dans le vaccin (Tableau 1) [24]. Cela a été observé dans toutes les tranches d’âge et concernait particulièrement les sérotypes 3, 7F et 19A ; le sérotype 19A étant particulièrement virulent et associé à une multirésistance aux antibiotiques (Tableau 1) [10,12,13,22]. Afin d’étendre le spectre sérotypique, un vaccin 13valent a été développé (PCV-13). Les polysaccharides y sont conjugués avec la même protéine porteuse que le PCV-7 et il contient six sérotypes supplémentaires (Tableau 1) [77]. Le développement du PCV-13 est d’un intérêt considérable, comme le montre les Tableaux 1 et 2 détaillant la distribution des sérotypes responsables des IIP en 2009 couverts respectivement par le PCV-7 et le PCV-13 [78]. Après deux doses administrées à l’âge de deux et quatre mois, comme cela est recommandé, la séroconversion atteint déjà 79,6 à 98,5 % pour 11 des 13 sérotypes (plus basse pour les sérotypes 6B et 23F) [79]. Après trois doses à deux, quatre et six mois, ces proportions augmentent et plus de 90 % des enfants ont des taux d’AC protecteurs pour chaque sérotype [80]. L’immunité mémoire induite permet d’augmenter considérablement le taux d’AC (supérieur ou égal à quatre fois), que la primo-vaccination ait inclus deux ou trois doses. Ainsi, au vu de l’immunité de plus forte amplitude, de plus haute affinité et de plus longue durée conférée par le PCV13, il pourrait être tentant de renforcer la protection des patients adultes à risque et/ou âgés par une injection de PCV-13 avant (ou après) une dose de PSV-23 [26].
Existe-t-il une place pour les vaccins glycoconjugués (PCV-13) chez l’adulte ? Les données actuellement publiées évaluant l’efficacité du PCV-13 chez l’adulte plus ou âgés de 65 ans se limitent à quelques études [32,81,82]. Elles témoignent néanmoins d’une bonne immunogénicité et d’une bonne tolérance [32], d’un rapport coût/efficacité favorable [82], ainsi que d’une efficacité non inférieure au PPSV-23 et de l’absence d’hyporéponse lorsque le PCV-13 est administré après le vaccin polysaccharidique [81]. Le PCV-13 apparaît également avoir un meilleur rapport coût/efficacité dans des travaux de modélisation [44]. Un très vaste essai randomisé-contrôlé contre placebo (42 500 dans chacun des deux groupes) a été initié au Pays-Bas en 2008 [68] et devrait apporté des données solides au vu des moyens déployés. En effet, les investigateurs ont prévu d’enrôler et de suivre près de 85 000 sujets âgés de 65 ou plus vivant dans la communauté. Aucun n’aura été préalablement vacciné contre le S. pneumoniae. Le critère de jugement principal est
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l’incidence des PAC à pneumocoque de sérotype vaccinal ou non. Les résultats sont attendus courant 2013. Cependant, si le PCV-13 contient six sérotypes de plus que le PCV-7, il couvre en revanche dix sérotypes de moins que le PPSV23, comme cela est montré dans le Tableau 1. De fac ¸on inquiétante, des données récentes enregistrées aux ÉtatsUnis montrent que 15 % des IIP dans la population adulte sont associés à ces dix sérotypes [24]. Ainsi, en pratique, si les capacités d’immunogénicité du PCV-13 peuvent inciter à son utilisation dans la population adulte de tout âge, cet intérêt s’en trouve limité par l’étendue du spectre sérotypique du PPSV-23 [24]. L’intérêt de la vaccination par le PCV-13 devra être mesuré de fac ¸on individuelle, en fonction de l’espérance de vie (intérêt de l’effet mémoire), des comorbidités (meilleure immunogénicité) et du risque infectieux de chaque patient. Pour les médecins en charge d’adultes (< 65 ans) dits à risque, il serait probablement préférable de recourir au PCV-13 avant (ou après) une dose de PPSV-23 ; cette vaccination ne se fera cependant que hors AMM, car le PPSV-23 est le seul vaccin enregistré et recommandé chez l’adulte [44—46]. Il n’est actuellement pas conseillé de l’utiliser après 65 ans.
Perspectives L’ensemble des données présentées souligne, malgré la persistante controverse [15], l’intérêt de la vaccination anti-pneumococcique pour la prévention des IPP et non-PAC dans la population adulte et âgée, en complément de la vaccination par les vaccins glycoconjugués chez les enfants. Si, actuellement, seul le PPSV-23 est recommandé, les recommandations pourraient changer au vu de l’immunogénicité des vaccins glycoconjugués qui, chez l’adulte et la personne âgée, reste à confirmer. Dans cette perspective, le développement de vaccins glycoconjugués ou de nouveaux types de vaccins couvrant la majorité des sérotypes pneumococciques est une alternative [18]. Cependant, il apparaît encore impératif de mettre en place des stratégies efficaces pour améliorer la couverture vaccinale dans les populations cibles. Bien qu’aux États-Unis les taux de vaccination aient fortement augmenté entre 1989 (14,1 %) et 2008 (60,1 %) [64], en Europe, ils sont encore plus en dec ¸à des objectifs de l’OMS [17,18] et du National Healthy People 2010 (http://www.health.gov/healthypeople) fixés à 90 %. Dans la population adulte dite à risque, uniquement 6 % des individus sont vaccinés et 9 % si plus ou âgés de 65 ans [14,27,83]. L’application des recommandations existantes pour la population adulte et âgée semble être rendue difficile à la fois par les débats sur l’exact bénéfice de la vaccination [7,8,27] mais surtout par la croyance que les expositions antérieures procurent une protection suffisante et que les vaccins ont plus d’effets indésirables qu’ils ne sont bénéfiques [14,84,85]. Une étude menée auprès de1166 médecins généralistes en Suisse a révélé que la vaccination antipneumococcique n’était considérée comme utile que par 55 % des médecins interrogés et n’était pratiquée que par 33 % d’entre eux. Le temps nécessaire pour la révision du statut vaccinal et/ou pour convaincre les patients de son intérêt sont les motifs les plus souvent avancés [86]. Dans les pays à ressources limitées, où il faut arbitrer entre de nombreuses priorités sanitaires, les éléments
118 disponibles ne sont pas en faveur de la vaccination systématique des personnes âgées et des populations à haut risque par le PPSV-23. Compte tenu des effets importants, en termes d’immunité de groupe dans les tranches d’âges adultes, entraînés par la vaccination systématique des nourrissons par le PCV-13, une plus grande priorité doit être accordée à la mise en place et à l’entretien d’une forte couverture vaccinale des nourrissons et des enfants de moins de cinq ans [18].
Déclaration d’intérêt L’auteur ne déclare aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.
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