Vaccination anti-pneumococcique : place et indications dans la prévention des infections communautaires des voies respiratoires inférieures

Méd Mal Infect 2001 ; 31 : 181-94  2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S0399-077X(01)00183-4/FLA

Article original

Vaccination anti-pneumococcique : place et indications dans la prévention des infections communautaires des voies respiratoires inférieures P. Léophonte 1∗ , F. Neukirch 2 1 Service de pneumologie, hôpital Rangueil, 31403 Toulouse cedex 04, France ; 2 épidémiologie des maladies respiratoires, INSERM Unité 408, faculté de médecine Xavier Bichat ; BP 416, 75870 Paris cedex 18, France

Résumé Objectif – Évaluer l’intérêt démontré de la vaccination anti pneumococcique, et ses indications cliniques. Méthodes – Soixante et onze articles ont été sélectionnés, incluant les études les plus récentes sur l’immunogénicité du vaccin, la totalité des études comparatives prospectives randomisées contrôlées et des études de cohortes. L’évaluation a porté exclusivement sur le vaccin non conjugué. Résultats – La réponse anticorps chez les vaccinés est significative quel que soit l’âge ; chez l’immunodéprimé, la réponse est diminuée ou absente. Sur les 11 essais cliniques randomisés, un seul a porté sur le vaccin à 23 valences. Selon ces essais et deux méta analyses, l’efficacité de la vaccination a été établie dans la prévention de la pneumonie bactériémique et non bactériémique de jeunes adultes (avec une diminution du risque relatif d’environ 80 % vis-à-vis des sérotypes vaccinaux). Les études cliniques chez des sujets âgés, ou avec des facteurs de risque, ou immunodéprimés ne sont pas concluantes, l’effectif de la population étudiée étant insuffisant. Les études rétrospectives cas-témoins et de cohorte indirecte ont confirmé l’efficacité clinique de la vaccination pneumococcique, démontrant une réduction relative du risque de pneumococcémie entre 50 et 80 %, incluant des personnes âgées ou des sujets avec des comorbidités, en particulier une BPCO ou une maladie cardiovasculaire. L’efficacité clinique n’a pu être démontrée chez les immunodéprimés. La tolérance du vaccin est satisfaisante. La vaccination est recommandée aux personnes âgées et aux patients à risque par l’OMS et par la plupart des organisations de santé publique d’Amérique du Nord et d’Europe.  2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS pneumocoque / pneumonie / Streptococcus pneumoniae / vaccination

Summary – Anti-pneumococci vaccination: role and indications in the prevention of community acquired infections of the lower respiratory tract. Objective – The authors had for aim to evaluate the effectiveness and clinical indications of the anti pneumococcal vaccine. Methods – Seventy one articles were selected after a computerized research including the most recent studies on immunogenicity, all the prospective double blind randomized trials, and retrospective studies (case-control and indirect cohort studies). The evaluation concerned exclusively non conjugated vaccine. Results – The immune response was significant among vaccinated patients including elderly ones; antibody response was reduced or absent among immuno-compromised patients. Only one study among 11 randomized trials concerned the 23-valent vaccine. According to the results of these trials and of 2 meta-analysés, efficacy in preventing pneumococcal bacteremia and pneumococcal pneumonia is clearly established in young adults (with a response rate reaching around 80% for vaccine serotypes). Clinical studies in older adults, adults with risk factors, or immuno-compromised adults are inconclusive, usually because the number of patients was too small. Retrospective case-control and indirect cohort studies confirmed the clinical efficiency of pneumococcal vaccination. They showed that pneumococcal vaccination was efficient in 50–80% of the patients to prevent invasive pneumococcal diseases, including in older patients and those with associated diseases, particularly

∗ Correspondance et tirés à part.

182

P. Léophonte, F. Neukirch

with COPD or cardiovascular diseases. Efficiency was not demonstrated in immuno-compromised patients. The vaccine proved safe with a good tolerance. Vaccination is recommended by the WHO and various advisory national committees in North America and Europe for elderly patients and those with associated diseases.  2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS pneumococcus / pneumonia / Streptococcus pneumoniae / vaccine

Ce rapport est limité à la place et aux indications du vaccin polysaccharidique non conjugué chez l’adulte. La recherche bibliographique a comporté l’interrogation des banques de données Medline Database de janvier 1990 à juin 1999, avec les mots-clés vaccins bactériens et Streptococcus pneumoniae (473 références), pneumonies à pneumocoque (132 références). Nous avons également interrogé la banque Medline sur Pubmedquery avec les mots-clés pneumocoque et vaccin, de janvier 1994 à juin 1999 (618 références). Une recherche manuelle a consisté dans le dépouillement des sommaires des cinq dernières années de revues généralistes (Lancet, N. England J. Med. JAMA, BMJ, Am. J. Med., Ann. Intern. Med.) et de revues spécialisées en pneumologie et infectiologie clinique (Clin. Infect. Dis., J. Infect. Dis., Thorax, Chest, Am. J. Respir. Crit. Care Med., Méd. Mal. Infect., Rev. Mal. Respir.). La liste des références dans les articles identifiés ont été consultées, en particulier une méta-analyse portant sur des essais contrôlés randomisés qui avait comporté la revue de 594 articles après une recherche Medline [1] et le chapitre sur la vaccination pneumococcique dans la 3e édition (1999) de l’ouvrage Vaccines (778 références) [2]. Nous avons retenu 71 articles, incluant la totalité des études comparatives, prospectives randomisées contrôlées, des études cas-contrôle et de cohorte indirecte ; et les études les plus pertinentes sur l’immunogénicité, la tolérance et les effets adverses.

groupe de Felton, le premier essai d’envergure fut réalisé durant la 2e guerre mondiale par Mac Leod. Le vaccin, contenant 50 µg de quatre polysaccharides capsulaires fut administré à 8586 recrues, et un sérum salin à 8449 témoins : dans les 24 semaines qui suivirent, quatre cas furent identifiés chez les vaccinés et 26 chez les contrôles. Il fut établi que la vaccination était sans effet sur le portage. À partir des années 1950, l’efficacité du traitement de la pneumonie à pneumocoque par la pénicilline G occulta les premiers essais de vaccination ; jusqu’à ce qu’en 1964, Austrian et Gold [4] établissent qu’après un peu plus d’une décennie d’antibiothérapie, la gravité et la léthalité de l’infection pneumococcique demeuraient préoccupantes, en particulier sur certains terrains à risque. D’autre part, en 1967, Hansman signala l’émergence des premières souches résistantes à la pénicilline. Dans ce contexte, l’opportunité s’imposa de reprendre les travaux sur la vaccination. Deux essais publiés en 1976 et 1977 furent réalisés auprès de jeunes mineurs d’or en Afrique du Sud en raison de la prévalence très élevée de l’infection pneumococcique dans ce groupe d’individus. L’un des essais fut conduit avec un vaccin à 13 valences [5], l’autre avec un vaccin à 12 valences [6] : la protection vaccinale était de 82 % vis-à-vis des pneumonies bactériémiques dans le premier travail et de 92 % dans le second. Un vaccin à 14 valences fut commercialisé en 1977 aux État-Unis, en 1981 en France ; élargi à 23 valences en 1983 (disponible en France en 1987).

RAPPEL HISTORIQUE COMPOSITION DU VACCIN Dans les années qui suivirent l’identification du pneumocoque en 1880 par Pasteur et Sternberg, il apparut que ce micro-organisme était l’agent principal des pneumonies communautaires. Pneumonie à pneumocoque et pneumonie franche lobaire aiguë allaient être pratiquement confondues. La première tentative de vaccination fut réalisée en 1911 par Wright pour prévenir la pneumonie épidémique des mineurs d’or d’Afrique du Sud : un vaccin à germes entiers fut administré à 50 000 hommes avec un bénéfice controversé [3]. Depuis les descriptions initiales, on savait que le pneumocoque était un germe capsulé, Heidelberg et Avery établirent en 1923 que les antigènes de la capsule étaient des polysaccharides. Les trois premiers sérotypes furent individualisés en 1925 par Avery. Francis et Tillet, ouvrirent la voie des vaccins polysaccharidiques en démontrant l’antigénicité des polysaccharides chez l’homme. Après une première tentative vaccinale en 1938 avec les sérotypes 1 et 2 par le

Le vaccin anti-pneumococcique non conjugué, seul actuellement disponible, contient dans un volume de 0,5 mL, 23 antigènes polysaccharidiques du pneumocoque sur les 90 sérotypes répertoriés [7] selon la classification danoise de LUND. Le vaccin à 14 valences contenait 50 µg de chaque polysaccharide purifié, le vaccin à 23 valences en contient 25 µg. Les polysaccharides sont dissous dans un soluté salin isotonique. Du phénol (0,25 %) est associé comme agent de conservation. Il n’y a pas d’adjuvant. L’administration se fait par voie intramusculaire de préférence, ou sous cutanée. Elle peut être faite simultanément avec d’autres vaccins (en particulier le vaccin anti-grippal) en deux points d’injection différents. La composition du vaccin a été établie à partir des sérotypes le plus souvent responsables d’infections bactériémiques, couvrant en moyenne, compte tenu des antigénicités croisées, 85 à 90 % des souches isolées. Le

Vaccination anti-pneumococcique

vaccin contient les sérotypes suivants : 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F et 33F. En France, d’après les données du Registre National des pneumocoques pour 1997, la couverture théorique était de 85,2 % (Dr P. Geslin, Communication personnelle).

IMMUNOGÉNICITÉ Les antigènes polysaccharidiques sont thymo-indépendants (de classe II). Ils induisent une réponse B-lymphocytaire sans coopération cellulaire T (CD4) [8]. Cela a pour conséquence une relative limitation du pouvoir immunogène des antigènes, une absence d’effet rappel (booster) lors d’une revaccination et une réponse anticorps faible ou absente chez l’enfant en bas âge (audessous de cinq ans). La réponse humorale se traduit par la production d’IgM, d’IgA2 et d’IgG2 chez l’adulte (d’IgG1 chez l’enfant). Les anticorps se lient aux antigènes capsulaires spécifiques et fixent le complément. Ils facilitent ainsi l’opsonisation des bactéries et leur phagocytose par les macrophages et les polynucléaires neutrophiles ; par l’activation du complément ils recrutent d’autres cellules phagocytaires. La réponse anticorps peut être mesurée par une méthode radio-immunologique (radio-immuno-assay : RIA) ou par une méthode immuno-enzymatique (enzymeimmunosorbent-assay : ELISA ou autre). La méthode RIA est sensible et reproductible ; mais elle est coûteuse, impliquant d’utiliser des produits radio-actifs, de plus elle manque de spécificité : elle ne différencie par les différentes classes d’immunoglobulines et les anticorps protecteurs et non protecteurs. Les résultats sont exprimés en ng d’azote par mL : le seuil est considéré comme protecteur, pour une valence donnée, quand le titre atteint est supérieur à 300 ng d’N/mL. Les méthodes immunoenzymatiques sont simples et peu onéreuses, ne nécessitant pas de produits radio-actifs ; elles distinguent les différentes classes d’immunoglobulines et par conversion gravimétrique permettent d’évaluer le titre d’anticorps en µg/mL ; elles ont pour inconvénient de doser aussi les anticorps polysaccharidiques C (non protecteurs), impliquant une adsorption préalable. On considère la réponse comme positive si le titre des anticorps avant et après vaccination a au moins doublé [2, 9]. Des taux d’anticorps spécifiques significatifs sont obtenus dans une proportion moyenne de 90 % des adultes en bonne santé [9 – 13]. La réponse anticorps apparait en une huitaine de jours. Les IgM déclinent assez rapidement, disparaissant en quelques mois, alors que les IgG persistent plusieurs années. Ces données ne préjugent pas du taux des anticorps au niveau des surfaces muqueuses. Les personnes âgées ont une réponse anticorps sensiblement moindre [2, 14, 15] et cette réponse survient moins

183

fréquemment que chez les adultes, dans 60 à 80 % des cas [16], avec un déclin plus rapide [17] ; le taux persistant est d’autant plus élevé que la réponse avait été plus ample après la vaccination. Quel que soit l’âge, il y a une hétérogénéité de la réponse anticorps selon les sujets et selon les sérotypes. En dehors de tout déficit connu en particulier en IgG et IgG2, certains sujets expriment une immunodéficience caractérisée par une inaptitude à produire des anticorps après une stimulation polysaccharidique [18]. Ce déficit d’origine génétique, transmissible selon un mode autosomal codominant s’observerait chez 10 % des adultes environ [11]. D’après une étude, 20 % des personnes âgées auraient une inaptitude semblable à produire des anticorps [19]. Une méta-analyse portant sur 28 études sélectionnées parmi 86 publications identifiées par Medline [13] établit clairement l’hétérogénéité de la réponse anticorps (tableaux I et II). Les plus immunogènes sont les sérotypes 2, 8, 3, 9 et 14 ; et le moins immunogène le 12. Les sérotypes 6A, 19 et 23F, souvent porteurs des marqueurs de la résistance à la pénicilline sont parmi les moins immunogènes. Il ne paraît pas qu’il y ait une diminution significative de la production d’anticorps au cours des maladies cardiovasculaires et respiratoires, du diabète ou de l’alcoolisme, à âge comparable par rapport à des sujets indemnes de ces comorbidités [2, 14, 15]. Chez l’immunodéprimé la réponse anticorps est absente ou diminuée avec un déclin rapide du titre des anticorps. C’est en particulier le cas au cours des processus pathologiques lymphocytaires, quoique dans certains cas, comme au cours de la maladie d’Hodgkin avant radiothérapie et chimiothérapie, une réponse anticorps satisfaisante puisse être obtenue [2]. Chez les splénectomisés, la réponse est variable avec un déclin généralement plus rapide du taux des anticorps. Au cours de l’infection par le VIH, la réponse anticorps n’est pas significativement différente de celle des sujets normaux lorsque le taux de CD4 est supérieur à 500 cellules par mm3 [20]. Le déficit en anticorps n’est pas une constante à des taux de CD4 plus bas [21]. Il porte principalement sur la production des IgM et des IgA2 [22]. La réponse est améliorée sous un traitement par zidovudine [23]. La revaccination quel que soit l’âge ou en cas de maladie chronique sans immunodépression se traduit par une montée du titre des anticorps comparable à ce qu’elle était lors de la primovaccination sans phénomène anamnestique [24]. La montée des anticorps après vaccination n’est pas modifiée par une pneumonie dans les semaines précédentes [25]. En résumé, la vaccination pneumoccique a la double caractéristique d’être une vaccination polysaccharidique impliquant les limites d’une réponse thymo-indépendante de classe II, et de réunir 23 vaccinations en une seule avec pour conséquence une hétérogénéité de la réponse selon

184

P. Léophonte, F. Neukirch

Tableau I. Réponse anticorps après détermination par la méthode RIA [13]. Sérotype

Nbre d’études

Nbre de sujets

Variation du titre des AC avant et après vaccin.

% de sujets avec une augmentation du titre des anticorps ×2

×3

×4

1

13

201

1,3−5,5

58

33

17

3

15

271

3,0−23,4

100

100

73

4

12

194

1,6−7,4

83

58

42

6 (6A)

9

160

2, 4−7,6

100

78

44

7

13

219

2,2−6,4

100

62

31

8

15

256

3,2−17,3

100

100

93

9

10

179

2,4−13,1

100

90

80

12

12

206

1,4−11,8

67

50

25

14

14

243

2,0−43,6

100

57

50

18

12

204

1,7−8,5

92

67

33

19

13

228

1,1−17,7

69

38

23

23

12

224

2,1−5,9

100

67

50

Tableau II. Réponse anticorps après détermination par la méthode ELISA. Sérotype

Nbre d’études

Nbre de sujets

Variation du titre des AC avant et après vaccin.

% de sujets avec une augmentation du titre des anticorps ×2

×3

×4

1

4

50

1,9−7,6

76

50

50

2

3

38

4,6−19,2

100

100

100

3

5

63

1,7−11,2

80

60

40

4

6

83

1,5−4,6

83

33

17

6 (6A)

4

47

1,5−3,1

25

25

0

7

5

69

1,3−3,7

60

20

0

8

4

53

2,0−38,9

100

75

50 33

9

3

38

2,2−6,8

100

67

12

3

38

1,4−2,7

33

0

0

14

5

66

2,1−6,3

100

40

40

18

4

50

1,2−4,5

75

50

50

19

5

62

1,3−6,9

80

60

40

23

5

59

1,6−12,4

80

20

20

le sérotype. Quelle que soit la méthode de mesure du titre des anticorps (RIA, ELISA), la réponse est significative chez la plupart des vaccinés, quel que soit l’âge, l’existence d’une maladie chronique sans immunodépression et chez des sujets infectés par le VIH avec un taux de CD4 supérieur à 500 cellules par mm3 . Chez l’immunodéprimé, la réponse est très variable, souvent diminuée ou absente. Ces données in vitro n’ont qu’une valeur d’orientation et doivent être confrontées à l’évaluation clinique.

ÉVALUATION DE L’EFFICACITÉ Bronchopathies Une seule étude épidémiologique (prospective double aveugle randomisée contre placébo) a porté sur des bronchites (présumées) à pneumocoque. Cette étude a été effectuée sur une cohorte de 2 295 anciens combattants de plus de 55 ans, ayant au moins un facteur de comorbidité [26]. Elle incluait également des pneumonies et sera analysée plus en détail au paragraphe suivant. Dans

185

Vaccination anti-pneumococcique

un suivi d’un peu moins de trois ans, 69 épisodes de bronchite ont été diagnostiqués chez les vaccinés, 56 chez les témoins. Il n’y avait pas de différence selon qu’il s’agissait d’une bronchite aiguë ou d’une exacerbation de bronchite chronique (il y avait un fort pourcentage de patients atteints de BPCO). L’absence d’efficacité de la vaccination au cours des bronchopathies n’est pas pour étonner. La vaccination est en effet sans influence sur le portage nasopharyngée [2], on peut par extrapolation considérer qu’elle l’est aussi sur la colonisation bronchique. La présence de S. pneumoniae à concentration infectante au cours d’un épisode aigu (de même qu’H. influenzae) provenant en général du portage ou de la colonisation des voies respiratoires a une signification qui reste discutée : témoin d’un trouble aigu de l’épuration mucociliaire, ou agent infectant à l’origine de l’épisode.

Pneumonies En excluant les études antérieures à 1976 portant sur un nombre limité de sérotypes, nous avons recensé 11 études prospectives randomisées contre placébo, six études castémoins et trois études de cohorte indirecte. Ces études portent sur des pneumonies communautaires (traduction littérale du community-acquired pneumonia), c’est-à-dire contractées hors de toute structure de soins (par opposition aux pneumonies nosocomiales, contractées à l’hôpital).

Essais cliniques randomisés Ils constituent la meilleure approche scientifique : ils évitent les biais de sélection, assurent la comparabilité des groupes et permettent une interprétation causale. L’essai consiste à évaluer au sein d’une cohorte définie l’efficacité potentielle (efficacy), c’est-à-dire un bénéfice mesurable dans des conditions idéales. Les résultats sont exprimés en termes de risque relatif (RR), qui est le rapport des risques du groupe des patients traités aux risques du groupe contrôle. Le risque relatif est inférieur à 1 si le traitement est efficace. À partir du risque relatif, il est possible de calculer le bénéfice relatif ou réduction relative du risque exprimé en % (soit 1− RR observé × 100). Cette méthodologie se heurte à plusieurs difficultés majeures dans le cas des pneumonies à pneumocoques : elle implique l’inclusion d’un nombre élevé de sujets et un suivi prolongé pour atteindre une puissance suffisante ; en effet, l’incidence de la pneumonie à pneumocoque bien que celle-ci soit la plus fréquente des pneumonies communautaires est de l’ordre de 2,25 pour 1 000 par an [27] en France (de 1 à 4 selon les études dans d’autres pays) et elle n’évolue pas avec une ampleur épidémique comme la grippe par exemple. D’autre part, si l’on excepte les formes invasives (entre 20 et 25 % des malades

Tableau III. Premier essai clinique prospectif randomisé en double aveugle contre placébo. 1 493 mineurs d’or d’Afrique du Sud vaccinés (vaccin à 13 valences) versus 3 007 sujet ayant reçu le vaccin méningococcique ou un placébo [5]. Clinique

Efficacité vaccinale (%)

p

Pneumococcémie

82,3

<0,001

Pneumonie probable à

78,5

<0,001

53,0

<0,001

pneumocoque* Pneumonie radiologique sans préjuger du germe** * Culture de l’expectoration+. ** Tous les cas de pneumonie avec au sans isolement d’un pneumocoque

dans l’expectoration.

hospitalisés) [4] pour lesquelles le prélèvement microbiologique est sans équivoque (hémoculture, liquide céphalorachidien, prélèvement d’un site normalement stérile) l’identification du germe au cours des pneumonies non bactériémiques est aléatoire : un prélèvement par une méthode invasive (ponction transtrachéale, aspiration sous fibroscopie par cathéter protégé) n’est pas envisageable de manière systématique ; l’examen bactériologique de l’expectoration est grevé de faux positifs et de faux négatifs même avec des critères stricts d’acceptabilité des crachats ; les méthodes indirectes (recherche des antigènes solubles du pneumocoque, anticorps anti-pneumolysines ou complexes immuns) ont une validation controversée. La réalisation plus ciblée d’un essai auprès de populations à risque (patients hospitalisés) ou à haut risque implique d’inclure des individus qui diffèrent beaucoup en termes de caractéristiques épidémiologiques et démographiques de la population au sein de laquelle le vaccin sera utilisé. De plus, dans ce cas, le nombre de sujets est trop faible pour évaluer l’effet protecteur contre les bactériémies. En bref, ce type d’étude manque de puissance pour détecter de vraies différences entre le groupe traité et le groupe témoin. Sur les 11 études recensées, une seule porte sur le vaccin à 23 valences. La première étude fut réalisée par Austrian et al. [5] au sein d’une cohorte de mineurs d’or d’Afrique du Sud dont le risque très élevé de pneumonies à pneumocoques avait été évalué à 90 pour 1 000. Un vaccin à 13 valences a été administré à 1 493 sujets et un vaccin méningococique ou un placébo à 3 007 contrôles. La réduction relative du risque était de 82,3 % pour les pneumococcémies, 78,5 % pour les pneumonies à pneumocoques confirmées par l’examen de l’expectoration et 53 % pour l’ensemble des pneumonies radiologiques sans préjuger du germe en cause (tableau III). Une deuxième étude dans une population identique a montré avec un vaccin à 6 valences une réduction relative du risque de pneumococcémie de 76 %, et avec un vaccin à 12 valences, une réduction de 92 % [6]. Une troisième étude effectuée auprès d’une population mélanésienne en

186

P. Léophonte, F. Neukirch

Nouvelle Guinée avec un vaccin à 14 valences a objectivé une protection de 84 % chez les vaccinés et une réduction de mortalité de 44 % [28]. En 1980, Austrian et al. ont réalisé deux essais contrôlés randomisés [29] sur une cohorte de patients ambulatoires de plus de 45 ans, avec un vaccin à 12 valences (6 850 vaccinés, 6 750 contrôles) et sur une population institutionnalisée d’handicapés mentaux avec deux vaccins à 6 valences (607 vaccins, 693 contrôles). Les résultats de ces deux études n’ont pas été publiés dans une revue scientifique. Ils ont été analysés et argumentés dans une revue générale par J.S. Schwartz [30]. Les deux essais n’ont pas démontré de bénéfice significatif de la vaccination sur la survenue des pneumonies radiologiques, des pneumonies à pneumocoques confirmées par l’examen de l’expectoration et sur la mortalité. Dans la première étude, quatre infections bactériémiques avec des sérotypes vaccinaux ont été observées chez des non vaccinés. Pour obtenir une significativité sur les pneumonies non bactériémiques, il était nécessaire qu’au moins 20 % d’entre-elles soient dues à des sérotypes vaccinaux, ce qui n’a pas été le cas : 7,3 % dans la première étude et 11,1 % dans la deuxième (soit un risque β significatif). Ces deux études peuvent être considérées comme non concluantes. Les études ultérieures se sont attachées à démontrer une efficacité chez des patients à haut risque. L’étude de Gaillat et al. [31] a porté sur une population de patients âgés institutionnalisés. Il s’agissait d’une étude prospective contrôlée randomisée comparant 978 vaccinés et 734 témoins vivant en milieu gériatrique ; en deux ans, 40 diagnostics de pneumonie ont été portés : 31 chez les témoins, neuf chez les vaccinés, soit une efficacité évaluée à 77 % (IC 95 % = 51,2−89,3 %). Des critiques ont été formulées sur la méthodologie de l’étude : absence de double aveugle et d’administration d’un placébo chez les témoins, insuffisance de preuves en faveur de l’étiologie pneumococcique des pneumonies [32]. Une autre importante étude [26] a porté sur des anciens combattants de plus de 55 ans ayant au moins un facteur de comorbidité (maladie cardiaque, pulmonaire, rénale, hépatique, alcoolisme ou diabète). Sur une période d’un peu moins de trois ans, 36 (3,1 %) sur 1145 vaccinés et 27 (2,3 %) sur 1150 sujets témoins traités par placébo développèrent une pneumonie ou une bronchite à pneumocoque, possible ou probable ; correspondant aux sérotypes vaccinaux chez 14 vaccinés et 11 contrôles. Cette étude a été critiquée et considérée comme non concluante [33]. Le point fort est la bonne définition du risque « élevé ». Les quatre principales critiques sont l’inclusion de bronchites (48 %), le trop faible effectif de la cohorte (inférieure à l’estimation pré-essai) pour évaluer la prévention sur les pneumonies, le pourcentage inhabituellement bas de souches de sérotypes vaccinaux (35 %) et des biais de comparaison entre les deux groupes (les facteurs de morbidité étant plus importants dans le groupe des vaccinés en particulier les antécédents de pneumonies à pneumocoque). Trois études ont porté sur de trop faibles effectifs

pour être significatives, l’une sur des patients atteints de cancer bronchique (47 cas) [34], les deux autres sur des patients atteints de BPCO (103 et 189 patients) [35, 36]. L’ensemble de ces neuf études a fait l’objet d’une métaanalyse [1] avec deux mesures de risque, l’odd ratio (OR) qui est une approximation du risque relatif et les différences du taux d’incidence (DT) indiquant en cas de positivité le nombre d’individus pour 1 000 ayant bénéficié d’une effet protecteur du vaccin. La méthodologie est excellente en ce qui concerne le choix des études, les méthodes statistiques, la prise en compte de l’hétérogénéité des essais et des biais de publication, la stratification des analyses pour prendre en compte des facteurs d’interraction, la stabilité des résultats. Les OR ont mis en évidence une effet protecteur du vaccin statistiquement significatif pour quatre pathologies : la pneumonie à pneumocoque confirmée (OR : 0,34 ; IC 95 % 0,24−0,48) ; la pneumonie à pneumocoque due aux sérotypes vaccinaux (OR : 0,17 ; IC 95 % 0,09−0,33) ; la pneumonie à pneumocoque présumée (OR : 0,47 IC 95 % 0,35−0,63), et la pneumonie à pneumocoque présumée due aux sérotypes vaccinaux (OR : 0,39, IC 95 % : 0,26−0,59). Les DT globales ont confirmé un effet protecteur pour la pneumonie à pneumocoque confirmée (DT : 4/1000 IC 95 % 0/1000−7/1000) et pour la pneumonie due aux sérotypes vaccinaux (DT : 8/1000 IC 95 % 1/1000−16/1000); ce qui revient à dire qu’il faut vacciner 1 000 personnes pour en protéger huit. Il n’a pas été mis en évidence d’effet protecteur vis-à-vis de la pneumonie (toutes causes confondues), de la bronchite et de la mortalité. Il n’a pas été démontré d’efficacité chez les sujets à haut risque. Ce groupe était particulièrement hétérogène incluant des immunodéprimés et des sujets à risque plus modéré (diabète, néphropathie, hépatopathie, pathologie pulmonaire, alcoolisme, cancer) ; un sous-groupe excluant les immunodéprimés n’atteignait pas à une puissance statistique suffisante. L’étude est non concluante sur des patients à haut risque non immunodéprimés. Deux autres études ont été publiées à la suite de cette méta-analyse. L’étude de Koivula et al. [37] a été réalisée avec un vaccin à 14 valences entre 1982 et 1985 et publiée seulement en 1997. En simple aveugle, elle a porté sur tous les sujets de 60 ans ou plus d’une petite ville de Finlande (taux de participation : 67 %) répartis par tirage au sort en deux groupes recevant l’un deux vaccins (pneumococcique et grippal : n = 1364), l’autre seulement le vaccin contre la grippe (n = 1473). La durée d’observation a porté sur trois ans. Il n’a pas été démontré de protection dans l’ensemble du groupe (15 % IC : −43 %−50 %). Dans la sous-population des sujets à risque (31 %) un effet protecteur de 59 % (IC 95 % : 6 %−82 %) a été obtenu. Globalement, la taille de la population est insuffisante (avait-t-on surestimé l’incidence de la pneumonie ?), l’effet protecteur dans la catégorie à haut risque, incluant un petit nombre de sujets, a pu être le fait du hasard.

187

Vaccination anti-pneumococcique

Tableau IV. Vaccination pneumococcique. 11 essais contrôles randomisés. 1er auteur

Année

Sujets

Nb sujets

Pays

Austrian [5]

1976

Smit [6]

1977

Riley [28]

1977

Austrian [29]

1980

mineurs d’or

4500

Af. du Sud

”

4694

”

mélanésiens

11958

N. Guinée

14

EP

USA

12

ENP

France

14

EP

Belgique

17

ENP

2295

USA

14

ENP

103

USA

14

ENP

>45 ans

13600

handicap. mentaux

1300 1712

Gaillat [31]

1985

gériatriques

Klastersky [34]

1986

cancer bronch.

Simberkoff [26]

1986

Vaccin (nb valences) 13 6,12

Résultats EP EP

institution. >55 ans

47

+1 facteur risque Davis [35]

1987

BPCO

Leech [36]

1987

BPCO

189

Canada

14

ENP

Koivula [37]

1997

>60 ans

2837

Finlande

14

EP

691

Suède

23

ENP

Ht risque Ortqvist [38]

1998

>50 ans Ht risque

EP : effect protecteur ; ENP : effet non protecteur.

La seule étude prospective avec un vaccin à 23 valences a porté sur une population de 691 patients de 50 à 85 ans considérés comme non immunodéprimés, ayant été hospitalisé pour une pneumonie communautaire [38] : 339 ont été vaccinés, 352 ont reçu un placebo. Le suivi s’est étendu sur 2,3 ans. Il n’a pas été démontré de bénéfice significatif sur l’incidence des pneumonies à pneumocoque : 19 cas chez les patients vaccinés (5,6 %) ; 16 cas chez les sujets ayant reçu un placebo (4,5 %). Concernant les pneumonies bactériémiques, un cas a été observé chez les vaccinés et cinq cas dans le groupe placebo (les six souches appartenant aux sérotypes vaccinaux), ce qui serait en faveur d’un bénéfice relatif de 79 % (mais le petit nombre de sujets ne permet pas d’atteindre la significativité). Cette étude a été critiquée, l’auteur en a lui même reconnu les limites [39]. Les trois principales critiques concernent la taille de l’échantillon : dans la mesure où la prévalence des pneumonies à pneumocoque observée n’a été que de 30 % au lieu des 50 % attendus, la population étudiée est largement insuffisante : 3 731 sujets auraient été nécessaires dans chaque bras (K.L. Nichol, communication personnelle) ; d’autre part, il y a un nombre important de perdus de vue (271) et la population étudiée n’est pas représentative des sujets âgés en général : il s’agit d’individus particulièrement à risque (la fréquence des bactériémies est dix fois supérieure à la fréquence normalement observée dans la population générale du même âge) ; bien qu’une immunodépression caractérisée

n’ait pas été identifiée, il pourrait s’agir d’individus réfractaires aux antigènes polysaccharidiques (20 % de la population des personnes âgées) [17, 19] ; enfin, le diagnostic de pneumonie à pneumocoque dans les formes non bactériémiques a été porté sur le doublement des anticorps anti-pneumolysines ou sur la présence d’immuns complexes de pneumolysines, méthode non validée susceptible d’aboutir à une surestimation du nombre de cas. Une méta-analyse des 11 essais totalisant 48 837 patients conclut à une diminution du risque relatif de 68 % (IC 54–78 %) au cours des pneumonies invasives et de 28 % (IC 16 à 38 %) au cours des pneumonies supposées à pneumocoque. La mortalité est significativement réduite de 25 % (IC 2–42 %) (Catherine Cornu – communication personnelle). On peut conclure de ces 11 essais randomisés et des méta-analyses que la vaccination pneumococcique (à 12– 14 valences) a fait la preuve de son efficacité chez de jeunes adultes sans facteurs de risque autres qu’environnementaux (mineurs d’or) avec une réduction relative du risque supérieure à 80 % vis-à-vis des pneumococcémies à sérotypes vaccinaux, et de l’ordre de 65 à 80 % sur l’ensemble des pneumonies à pneumocoque (tableau IV). Les études portant sur des sujets à risque (personnes âgées ou atteintes de comorbidités), ou en immunodépression ont en commun d’avoir porté sur une population de taille insuffisante. Il ne s’agit donc pas d’études négatives, mais de résultats non concluants. Un bénéfice au cours de la

188

P. Léophonte, F. Neukirch

pneumococcémie est établi par une méta-analyse portant sur l’ensemble des essais. La réalisation d’un essai clinique randomisé de grande ampleur se heurte à deux difficultés principales : une faisabilité médiocre car la fréquence de l’évènement étudié est faible impliquant d’inclure 20 000 à 50 000 sujets dans chaque bras, compte tenu de l’hétérogénéité de la réponse vaccinale et de la relative rareté de la maladie dans la population générale [40] ; l’autre éthique, dans la mesure où le vaccin est reconnu efficace dans la plupart des pays industrialisés et conseillé à des sujets à risque à qui il paraît difficilement acceptable désormais de proposer un placebo. À ces deux difficultés s’ajoute le coût considérable. C’est pourquoi des études cas-contrôle et de cohorte indirecte ont été privilégiées depuis la commercialisation du vaccin dans le but de démontrer un effet dans des sous-populations inaccessibles en nombre suffisant dans les essais randomisés.

Études cas-témoins et de cohorte indirecte Les études cas-témoins comparent les proportions d’exposés chez des malades et des non-malades. Si une relation est établie entre la maladie et l’exposition, il est difficile d’aller jusqu’à l’interprétation causale, tout au moins à partir d’une seule étude. Appliquées à l’étude du vaccin pneumococcique et comparant le pourcentage des vaccinés chez les malades et les non-malades, ces études ont l’avantage d’impliquer l’inclusion d’un nombre de sujets bien moindre qu’au cours des essais cliniques. Elles ont néanmoins deux inconvénients majeurs : l’information sur le facteur étudié (le vaccin) est obtenue après l’apparition de la maladie (c’est un biais de sélection possible) ; d’autre part, les cas et les témoins appartiennent à deux populations différentes. Ces études ne permettent pas d’avoir une estimation directe du RR, mais on peut l’estimer à partir de l’OR (odds ratio). Les études de cohorte indirecte sont en fait des études castémoins où on n’utiliserait que les cas. Elles se heurtent aux mêmes réserves. La procédure consiste à comparer les sérotypes de sujets infectés vaccinés et ceux de non vaccinés : une moindre fréquence des sérotypes du vaccin chez les vaccinés par rapport aux témoins, permet d’estimer l’efficacité relative de celui-ci. En bref, ces études exigent d’être conduites avec une méthodologie rigoureuse, l’interprétation des résultats doit être prudente, notamment en ce qui concerne l’interprétation causale qui, contrairement à ce qui est possible pour les essais thérapeutiques, ne peut être établie sans autres arguments ; mais ces études présentent plusieurs avantages à commencer par la faisabilité, elles permettent sous ces réserves, de répondre à la question : y a-t-il effectivement dans la population une protection vaccinale après vaccination (effectiveness) ? [41]. Elles offrent la possibilité d’appréhender des sous-groupes inévaluables pour des raisons logistiques par les essais contrôlés randomisés. Enfin elles portent exclusivement sur des infections invasives confirmées par un prélèvement sans équivoque

(hémoculture, liquide céphalo-rachidien, produit d’un site normalement stérile). Quatre vingt à 90 % d’entre elles sont des pneumonies à hémoculture positive, le pourcentage restant concernant des méningites et des bactériémies fébriles. Nous avons recensé six études cas-témoins (figure 1) [42 – 47] : cinq d’entre elles ont démontré une réduction relative du risque de pneumococcémie après vaccination, entre 56 % et 81 %. L’étude négative (−21 %) a porté sur 89 sujets appariés à 89 témoins [43]. La méthodologie de l’étude est non conforme : les informations (de provenance exclusivement hospitalière) étaient incomplètes sur le statut vaccinal et il y avait de possibles biais dans la sélection des témoins. Cinq études sur six ont porté sur un effectif très limité : 85 à 122 patients. L’étude la plus pertinente est celle de Shapiro et al. [45] avec une bonne maitrise des biais de sélection, en particulier dans l’appariement des témoins et les conditions de détermination des sérotypes. Le recrutement, prospectif, a été effectué sur six ans dans les 11 plus grands hôpitaux du Connecticut. Mille cinquante quatre patients ont été appariés à un nombre équivalent de témoins, permettant de décliner des sous-groupes significatifs selon l’âge et les comorbidités. Treize pour cent des 1 054 patients avaient reçu le vaccin (à 14 ou 23 valences) et 20 % des témoins (p
0,001). L’efficacité protectrice globale était de 56 % (IC : 95 % 42–67 %). Elle était de 61 % (IC 95 % 47–72 %) dans le sous-groupe des immunocompétents (figure 2). Le vaccin n’a pas fait la preuve de son efficacité chez les immunodéprimés ni contre les infections provoquées par des sérotypes non contenus dans le vaccin. L’efficacité déclinait avec l’âge et le temps écoulé depuis la vaccination (tableau V). Nous avons recensé trois études de cohorte indirecte [48 – 50]. La première étude ne peut-être prise en compte en raison d’un effectif de vaccinés trop faible (35 cas versus 392 isolements bactériologiques de patients non vaccinés) [48]. L’efficacité vaccinale était évaluée à 36 %. Une deuxième étude a comparé 249 patients vaccinés et 1 538 témoins [49]. L’efficacité globale était de 64 % (IC 95 % : 47–76 %) pour les pneumonies à hémoculture positive, et de 55 % (IC 95 % : 74–90 %) dans un sousgroupe des patients ayant une insuffisance splénique, un diabète, une maladie cardiovasculaire ou pulmonaire. Il n’a pas été démontré de bénéfice de la vaccination chez les immunodéprimés. L’étude la plus pertinente a été réalisée sous l’égide du CDC d’Atlanta au cours d’une surveillance nationale de 14 années et a porté sur 2 837 sujets âgés de plus de cinq ans chez lesquels un pneumocoque avait été isolé dans le sang ou le LCR (515 vaccinés, 2 322 non vaccinés) [50]. Pous les sujets immunocompétents de plus de 65 ans, l’efficacité a été de 75 % (IC 95 % ; 57–85 %). Elle n’a pas décliné au cours du temps ce qui est à discuter. L’efficacité globale pour la prévention des infections dues aux sérotypes inclus dans le vaccin a été de

Vaccination anti-pneumococcique

189

Figure 1. Efficacite vacccinale au cours des pneumococcémies d’apres les études cas-témoins et de cohorte indirecte.

Figure 2. Effet protecteur (Effectiveness) de la vaccination pneumococcique dans l’étude cas-témoins de Shapiro ED et al. (1991) [45].

57 % (IC 95 % : 45–66 %). L’étude a permis de calculer l’efficacité vaccinale dans des sous-groupes homogènes pour la pathologie. : diabétiques 84 % (IC 95 % : 50– 95 %), coronariens 73 % (IC 95 % : 23–90 %), insuffisants respiratoires 69 % (IC 95 %, 17–80 %), bronchopathes

chroniques 65 % (IC 95 % : 26–83 %), aspléniques 77 % (IC 95 % : 14–95 %). L’efficacité n’a pas été documentée chez les patients atteints des pathologies suivantes : alcoolisme ou cirrhose, anémie falciforme, insuffisance rénale chronique, lymphome, leucémie ou myélome mul-

190

P. Léophonte, F. Neukirch

Tableau V. Effet protecteur (Effectiveness) de la vaccination pneumococcique dans l’étude cas-témoins de Shapiro et al. (1991) [45]. Âge

Nbre de paires de cas-contrôle

Temps depuis la vaccination >3 ans

3–5 ans efficacité en % (95 % CI)

>5 ans

<55

125

93 (82, 97)

89 (74, 96)

85 (62, 94)

55–64

149

88 (70, 95)

82 (57, 93)

75 (38, 90)

65–74

213

80 (51, 92)

71 (30, 88)

58 (−2, 83)

75–84

188

67 (20, 87)

53 (−15, 81)

32 (−67, 72)

>85

133

46 (−31, 78)

22 (−90, 68)

−13 (−174, 54)

tiple. Elle n’a pas été établie pour les sérotypes 6B, 10A, 18C, 19F, 22F ou 23F (6B, 19F et 23F étant souvent porteurs des marqueurs de la résistance à la pénicilline). Pour mémoire, on notera que Shapiro et al. ont complété leur étude cas-témoins par une évaluation selon la méthodologie de la cohorte indirecte [45]. L’efficacité protectrice est superposable à celle obtenue par l’équipe du CDC, soit une efficacité protectrice de 62 % (IC 95 % : 24–81 %). En synthèse, les études cas-contrôle et de cohorte indirecte sont en faveur d’un bénéfice relatif au cours des pneumococcémies de l’ordre de 60 % vis-à-vis des sérotypes vaccinaux chez des non-immunodéprimés. Le bénéfice est étendu aux personnes âgées et aux sujets ayant certaines comorbidités en particulier un diabète, une bronchopathie chronique ou une cardiopathie. Le bénéfice n’est pas démontré chez les immunodéprimés. Deux études récentes ont porté sur un suivi de cohortes. La première a porté sur des sujets de plus de 65 ans vivant dans 35 districts finlandais [51] : 26 925 personnes, soit 62 % de la population ont accepté de participer et de bénéficier soit de la vaccination contre la grippe et le pneumocoque, soit de la vaccination grippale seule. L’efficacité de la vaccination pneumococcique a été évaluée à 60 % (IC 95 % : 40–90 %) au cours des pneumonies bactériémiques (NS en raison du faible effectif). La preuve de la prévention n’a pas été faite vis à vis des pneumonies à pneumocoque non bactériémiques mais le diagnostic reposait sur le dosage des pneumolysines (méthode diagnostique non validée par la communauté scientifique). Dans une publication de Nichol et al. [52, 53] les auteurs rapportent des résultats d’un suivi rétrospectif sur deux ans d’une cohorte de 1898 sujets, âgés de plus de 65 ans, ayant une pathologie respiratoire chronique et pris en charge par un organisme de soins de Ménéapolis StPaul. La vaccination pneumococcique est associée à de moindres risques d’hospitalisation pour pneumonie (RR 0,57 IC 95 % : 0,38–0,84) et de décès (RR 0,71 IC 95 % : 0,56–0,91). Les hospitalisations pour autres causes ne diffèrent pas avec le groupe non vacciné. La vaccination pneumococcique et grippale ont démontré un bénéfice

additif au cours de trois saisons grippales de 1993 à 1996 avec un risque relatif de 0,28 (IC 95 % : 0,14– 0,58) d’hospitalisation pour pneumonie et grippe parmi ceux qui avaient reçu les deux vaccins et de 0,18 (0,11– 0,31) pour les décès. La vaccination pneumococcique était associée à des économies médicales directes. La méthodologie pour limiter les biais n’est pas décrite (erreurs de diagnostic, information sur la vaccination).

TOLÉRANCE ET ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES Dans un des premiers essais randomisés, une évaluation préliminaire de la tolérance avait été effectuée chez 131 sujets [28] ; 24 % s’étaient plaint d’une douleur au point d’injection, 7 % d’une fièvre et 3 % d’un gonflement au niveau du bras. Aucun effet adverse majeur n’avait été observé. La méta-analyse de Fine et al. [1] a recensé trois autres études ayant évalué les effets secondaires : aucun effet significatif dans les études de Davis [35] et de Leech [36] ; dans l’étude d’Austrian [29] qui comportait deux groupes de patients, un érythème était observé chez 35 % des 607 vaccinés (1,7 % des témoins) dans le premier groupe et dans le second chez 30,6 % des 6 782 vaccinés (3,5 % des témoins), une fièvre était signalée chez 2 % (1,2 % des témoins). Aucun effet secondaire grave n’était rapporté [54, 55]. Des manifestations relativement plus marquées (fièvre élevée, myalgies, réaction locale plus intense) sont signalées chez moins de 1 % des vaccinés et pourraient être en relation avec un phénomène d’Arthus chez des sujets ayant une concentration sérique d’anticorps contre les polysaccharides pneumococciques relativement élevée (après une vaccination antérieure ou une infection [54 – 56]. Des effets sévères tels qu’une réaction anaphylactique ont été exceptionnellement rapportés (environ cinq cas par million de doses administrée) [54]. Chez des sujets infectés par le VIH une augmentation transitoire de la charge virale peut être observée comme après n’importe quelle vaccination inactivée (anti-tétanique, anti-grippale). La signification clinique de ce phénomène est inconnue [57, 58].

191

Vaccination anti-pneumococcique

D’après un travail récent [59], deux études avaient rapporté lors d’une revaccination dans un délai de deux ans, une réaction locale significativement plus intense. Ce phénomène n’a pas été observé dans trois études analysant les événements indésirables lors d’une revaccination après cinq ans. Ce travail a comparé dans une population de sujets âgés de 50 à 74 ans la tolérance de la vaccination chez 513 sujets vaccinés cinq ans plus tôt et chez 901 non vaccinés. Une minime majoration de la réaction locale était observée chez les revaccinés sans phénomène d’intolérance significative. En bref, la vaccination pneumococcique est bien tolérée aussi bien lors d’une primo-vaccination que lors d’une revaccination dans un délai de cinq ans. Une revaccination plus précoce n’exclut pas de rares manifestations cliniques bénignes et réversibles par phénomène d’Arthus possible.

RECOMMANDATIONS DANS LE MONDE La vaccination pneumococcique est recommandée par l’OMS aux personnes âgées de 60 à 65 ans et plus, et à toute personne à haut risque de contracter une infection pneumococcique sans tenir compte de l’âge (à l’exception des enfants de zero à deux ans). La revaccination doit être considérée après dix ans [60]. Aux États-Unis, les recommandations de l’ACIP (Advisory Committtee on Immunization Practices) incluent les adultes et enfants de plus de deux ans appartenant aux groupes suivants : personnes âgées de plus de 65 ans ; patients atteints de pathologies chroniques (maladie cardiovasculaire, maladie bronchopulmonaire, diabète, cirrhose), les patients alcooliques, ainsi que les patients présentant une brèche méningée ; les patients immunodéprimés, c’est-à-dire présentant une asplénie anatomique ou fonctionnelle (ou devant subir une splénectomie), une drépanocytose, un lymphome, un myélome multiple, une maladie d’Hodgkin, une insuffisance rénale chronique, un syndrome néphrotique ou une transplantation d’organe, les patients infectés par le VIH, symptomatiques ou non ; enfin, les personnes vivant dans un environnement à risque ou ethniquement sujettes à des complications fréquentes [54]. Des recommandations superposables ont été proposées au Canada et dans la plupart des pays d’Europe [61]. En France, l’AMM a été élargie selon les indications suivantes : sujets âgés de plus de 65 ans, particulièrement personnes âgées vivant en institution ; sujets immunocompétents fragilisés ou susceptibles d’être fréquemment hospitalisés (diabète, bronchite chronique, insuffisance respiratoire, insuffisance cardiaque, terrain alcoolo-tabagique) ; sujets immunodéprimés : splénectomisés, drépanocytaires, syndrome néphrotique ; sujets porteurs d’une brèche ostéoméningée. Le vaccin est remboursé à un taux de 65 % dans les indications suivantes : tous les cinq ans pour les sujets splénectomisés, les drépanocytaires homozygotes, les patients atteints de syndrome

néphrotique, les insuffisants respiratoires, les patients alcooliques avec hépatopathie chronique, les insuffisants cardiaques et les sujets ayant des antécédents d’infection pulmonaire ou invasive à pneumocoque [62].

DISCUSSION Les résultats des essais cliniques randomisés sont concordants en faveur d’une efficacité de la vaccination pneumococcique dans la prévention des pneumonies des sujets jeunes sans facteur de risque autre qu’environnemental. L’efficacité est d’autant mieux établie qu’il s’agit de pneumonies bactériémiques. La réduction relative du risque vis-à-vis des sérotypes vaccinaux est de l’ordre de 80 %. Les essais cliniques randomisés ne sont pas concluants en revanche dans des sous-populations de personnes âgées, de sujets à risque ou d’immunodéprimés. Ces résultats s’expliquent chez l’immunodéprimé par l’affaiblissement ou l’absence de réponse anticorps. Tel n’est pas le cas chez les personnes âgées ou les sujets à risque non immunodéprimés dont la réponse anticorps, plus hétérogène que chez de jeunes adultes sains, demeure significative. En fait, en dehors de quelques réserves méthodologiques propres à chaque étude, leur point commun est le manque de puissance par insuffisance de l’effectif étudié ; compte tenu de la prévalence de la maladie, le volume de la population à inclure versus placebo a été évalué entre 20 000 et 50 000 dans chaque bras [40]. La réalisation d’un essai de cette ampleur se heurte à des difficultés logistiques, économiques et éthiques insurmontables. Les études cas-témoins et de cohorte indirecte permettent d’évaluer l’efficacité vaccinale dans des sous-groupes ciblés avec un effectif restreint. Ces études doivent appliquer une méthodologie rigoureuse pour éviter les biais, en particulier de sélection. Elles portent exclusivement sur les pneumonies bactériémiques. L’interprétation causale ne peut être envisagée que sous un certain nombre de conditions, en particulier lorsque les résultats de plusieurs études sont concordants. Huit études sur neuf sont en faveur d’une efficacité vaccinale au cours des pneumonies bactériémiques avec un bénéfice moyen de 56 à 81 % (la seule étude négative a une méthodologie critiquable). Le bénéfice est significatif dans les populations des personnes âgées au-delà de 65 ans et chez des sujets à risque non imunodéprimés (en particulier atteints de bronchopneumopathies chroniques, cardiopathie ou diabète). À cet égard, une étude portant sur le suivi prospectif d’une cohorte a établi un bénéfice synergique (sur la fréquence des hospitalisations et la mortalité) des vaccinations grippale et pneumococcique de sujets de plus de 65 ans ayant une pathologie respiratoire chronique [52, 53]. Le bénéfice n’est pas démontré chez les immunodéprimés. Dans le cas particulier des splénectomisés, le bénéfice est significatif, mais doit être relativisé par un large écart-type. Sur ces bases, la vaccination est largement préconisée par l’OMS et la plupart des organismes de santé publique

192

P. Léophonte, F. Neukirch

Tableau VI. AMM du vaccin pneumococcique (24 septembre 1997). Indications thérapeutiques Ce vaccin est indiqué pour la prévention des infections à pneumocoques, en particulier des pneumonies, dues aux sérotypes contenus dans le vaccin, chez les sujets à risque, à partir de l’âge de 2 ans : – sujets âgés de plus de 65 ans, particulièrement personnes âgées vivant en institution, – sujets immunocompétents fragilisés ou susceptibles d’être fréquemment hospitalisés (diabète, bronchite chronique, insuffisance respiratoire, insuffisance cardiaque, terrain alcoolo-tabagique), – sujets immunodéprimés : splénectomisés, drépanocytaires, syndrome néphrotique, – sujets porteurs d’une brêche ostéo-méningée. Il convient de préciser que les infections récidivantes des voies aériennes supérieures, notamment otites moyennes et sinusites, ne sont pas une indication de la vaccination.

des pays industrialisés. Les études médico-économiques, réalisées principalement aux États-Unis, concluent à une efficience de la vaccination dans certains groupes de la population, en particulier chez les personnes âgées ; qu’il s’agisse d’une épargne financière par rapport au bénéfice [63 – 65], ou d’un faible coût par rapport à l’efficacité [66 – 69]. Une seule étude a été publiée en France [70] : sur la base d’une efficacité attendue de 75 %, l’auteur a démontré un bénéfice supérieur au coût chez les plus de 45 ans à haut risque. En pratique, l’infection à pneumocoque demeure un problème de santé publique majeur. L’étude la plus récente [27] évaluait l’incidence des pneumonies à 132 000 cas annuels en France, la mortalité oscillant entre 5 900 et 15 800 cas dont 95 % au-delà de 60 ans. Malgré les antibiotiques, la mortalité demeure depuis plusieurs années incompressible au voisinage de 10 %. La vaccination est à ce jour la seule alternative pour réduire l’incidence et la mortalité. Un bénéfice relatif démontré de 60 à 80 % au cours des pneumonies bactériémiques justifie en soi une politique vaccinale étendue aux populations à risque telles qu’elles sont définies dans le libellé de l’AMM actualisé (tableau VI). Ce dernier n’inclut pas les patients séropositifs pour le VIH alors que cette indication est retenue dans la plupart des pays industrialisés. Les vaccins conjugués (dont l’immunogénécité est potentialisée par une protéine de couplage) sont en phase III d’évaluation. Les vaccins à l’étude ont un nombre de valences limité n’excédant pas 11 sérotypes, ciblant préférentiellement les sérotypes peu antigéniques souvent responsables d’otites et de méningites. Il est à prévoir que cette vaccination dont on ignore à ce jour le délai de disponibilité soit principalement destiné à l’enfant en bas âge. Des études préliminaires ont démontré que cette vaccination réduisait le portage nasopharyngé de pneumocoques chez l’enfant, principal vecteur de souches résistantes, mais avec une substitution fréquente de souches de sérotypes non inclus dans le vaccin [71]. Il y a là une voie possible pour contrôler l’épidémie de pneumococcémies multirésistantes aux antibiotiques. Il ne paraît pas toutefois que cette vaccination, en raison du nombre limité de sérotypes inclus, puisse se substituer chez l’adulte

à la vaccination par 23 sérotypes. L’éventualité d’une potentialisation d’une vaccination par l’autre est une hypothèse de travail.

NOTA Depuis la rédaction de cette revue générale, deux articles importants ont été publiés: – une méta-analyse sur plus de 65 000 patients établissant après vaccination une réduction du risque d’infection systémique par les sérotypes vaccinaux de 83 % et pour l’ensemble des pneumocoques de 73 %, aucune donnée probante n’établissant une moindre efficacité chez les personnes âgées ou les malades chroniques ; en revanche, l’hétérogénéite des résultats ne permet pas d’évaluer l’effet protecteur au cours des pneumonies présumées à pneumocoque. (Hutchinson BG, Oxman AD, Shannon HS, et al., Can. Fam. Physician, 1999, 45, 2381-93) ; – un essai contrôlé randomisé contre placebo n’a pas démontré d’efficacité vaccinale dans une population d’adultes en Ouganda, infectés par le VIH (Franch N, Nakiyingi J, Carpenter LM, et al., Lancet, 2000, 355, 2106-11).

RÉFÉRENCES 1 Fine MJ, Smith MA, Carson CA, et al. Efficacy of pneumococcal vaccination in adults. A meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994 ; 154 : 2666-77. 2 Fedson DS, Musher DM, Eskola J. Pneumococcal vaccine. In : Plotkin SA, Orenstein WA, editors. Vaccines. Saunders pub ; 1999, p. 553-607. 3 Austrian R. Bacterial polysaccharide vaccines. In : Plotkin S, Fantini B, editors. Vaccinia, vaccination and vaccinology: Jenner, Pasteur and their successors. Elsevier Paris pub ; 1996, p. 127-33. 4 Austrian R, Gold J. Pneumococcal bacteremia with especial reference to bacteremia pneumococcal pneumonia. Ann Intern Med 1964 ; 60 : 759-76. 5 Austrian R, Douglas RM, Schiffman G, et al. Prevention of pneumococcal pneumonia by vaccination. Trans Assoc Am Physicians 1976 ; 89 : 184-94. 6 Smit P, Oberholzer D, Hayden-Smith S, et al. Protective efficacy of pneumococcal polysaccharide vaccines. JAMA 1977 ; 238 : 2613-6. 7 Henrichsen J. Six newly recognized types of Streptococcus pneumoniae. J Clin Microbiol 1995 ; 33 : 2759-62.

Vaccination anti-pneumococcique

8 Lagrange PH. Infections par Streptococcus pneumoniae: physiopathologie et réponses immunitaires. Méd Mal Infect 1994 ; 24 : 927-38. Spécial. 9 Cadoz M, Armand J, Arminjon F, et al. A new 23 valent pneumococcal vaccine: immunogénicity and reactogenicity in adults. J Biol Standard 1985 ; 13 : 261-5. 10 Mufson MA, Kranse KB, Schiffman G, et al. Pneumococcal antibody levels. One decade after immunization of healthy adults. Am J Med Sci 1987 ; 293 : 279-84. 11 Musher DM, Groover JE, Watson DA, et al. Genetic regulation of the capacity to make immunoglobulin G to pneumococcal capsular polysaccharides. J Investig Med 1997 ; 45 : 57-68. 12 Denis F, Ploy MC. Le pneumocoque. Immunité naturelle et vaccinale en France. Méd Mal Infect 1995 ; 25 : 642-5. Spécial. 13 Go ES, Balls ZK. Anti-pneumococcal antibody response in normal subjects: a meta-analysis. J Allergy Clin Immunol 1996 ; 98 : 20515. 14 Musher DM, Groover JE, Rowland JM, et al. Antibody to capsular polysaccharide of Streptococcus pneumoniae; prevalence, persistance and response to revaccination. Clin Infect Dis 1993 ; 17 : 66-73. 15 Konradsen HB. Quantity and avidity of pneumococcal antibodies before and up to five years after pneumococcal vaccination of elderly persons. Clin Infect Dis 1995 ; 21 : 616-20. 16 Roghmann KJ, Tabloski PA, Bentlzy DW, et al. Immune response of elderly adults to pneumococcus: variation by age, sex and functional impairment. J Gerontol 1987 ; 42 : 265-70. 17 Sankilampi U, Honkanen PO, Bloigu A, et al. Persistance of antibodies to pneumococcal capsular polysaccharide vaccine in the elderly. J Infect Dis 1997 ; 176 : 1100-4. 18 Ambrosino DM, Siber GR, Chilmonczyk BA, et al. An immunodéficiency characterized by impaired antibody response to polysaccharides. N Engl J Med 1987 ; 3416 : 790-3. 19 Rubins JB, Puri AK, Loch J, et al. Magnitude, duration, quality and function of pneumococal vaccine response in elderly adults. J Infect Dis 1998 ; 178 : 431-40. 20 Rodriguez-Barradas MC, Musher DM, et al. Antibody to capsular polysaccharides of Streptococcus pneumoniae after vaccination of human immunodeficiency virus-infected subjects with 23-valent pneumococcal vaccine. J Infect Dis 1992 ; 165 : 553-6. 21 Vandenbruane M, Colebunders R, Mascart-Lemone F, et al. Equal IgG antibody response to pneumococcal vaccination in all stages of human immunodeficiency virus disease. J Infect Dis 1995 ; 172 : 551-3. 22 Carson PJ, Schut RL, Simpson ML, et al. Antibody class and subclass responses to pneumococcal polysaccharides following immunization of human immunodeficiency virus-infected patients. J Infect Dis 1995 ; 172 : 340-5. 23 Glazer JB, Volpe S, Agurre A, et al. Zidovudine improves response to pneumococcal vaccine among persons with AIDS and AIDSrelated complex. J Infect Dis 1991 ; 104 : 761-4. 24 Davidson M, Bulkow LR, Grabman J, et al. Immunogenicity of pneumococcal revaccination in patients with chronic disease. Arch Intern Med 1994 ; 154 : 2209-14. 25 Hedlund JU, Kalin ME, Ortqvist AB, et al. Antibody response to pneumococcal vaccine in middle-aged elderly patients recently treated for pneumonia. Arch Intern Med 1994 ; 154 : 1961-5. 26 Simberkoff MS, Cross AP, Al-Ibrahim M, et al. Efficacy of pneumococcal vaccine in high-risk patients. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1986 ; 315 : 131827. 27 Gaillat J. Epidémiologie des infections systémiques à Streptococcus pneumoniae. Presse Méd 1998 ; 27(Suppl 1) : 9-16. 28 Riley ID, Tarr PJ, Andrews M, et al. Immunization with a polyvalent pneumococcal vaccine. Lancet 1977 ; i : 1338-41. 29 Austrian R. Surveillance of pneumococcal infection for field trials of polyvalent pneumococcal vaccines. Bethesda, Maryland : National Institute of Healt ; 1980. Report DAB VDP, 12-84, p. 1-84.

193

30 Schwartz JS. Pneumococcal vaccine: clinical efficacy and effectiveness. Ann Intern Med 1982 ; 96 : 208-20. 31 Gaillat J, Zmirou D, Mallaret MR, et al. Essai clinique du vaccin antipneumococcique chez des personnes âgées vivant en institution. Rev Epidém et Santé Publ 1985 ; 33 : 437-44. 32 Hirschmann JV, Lipsky BA. The pneumococcal vaccine after 15 years of use. Arch Intern Med 1994 ; 154 : 373-7. 33 Fedson DS. Pneumococcal vaccination in the prevention of community-acquired pneumonia: an optimistic view of costeffectiveness. Semin Respir Infect 1993 ; 8 : 285-93. 34 Klastersky J, Mommen P, Cantraine F, et al. Placebo controlled pneumococcal immunization in patients with bronchogenic carcinoma. Eur J Cancer Chim Oncol 1986 ; 22 : 807-13. 35 Davis AL, Aranda CP, Schiffman G, et al. Pneumococcal infection and immunologic response to pneumococcal vaccine in chronic obstructive pulmonary disease: a pilot study. Chest 1987 ; 92 : 20412. 36 Leech JA, Gervais A, Ruben FL, Efficacy of pneumococcal vaccine in severe chronic obstructive pulmonary disease. Can Med Assoc J 1987 ; 136 : 361-5. 37 Koivula J, Sten M, Leinonen M, et al. Clinical efficacy of pneumococcal vaccine in the elderly: a randomized single-blind populationbased trial. Am J Med 1997 ; 103 : 281-90. 38 Ortqvist A, Hedlund J, Burman LA, et al. Randomised trial of 23valent pneumococcal capsular polysaccharide vaccine in prevention of pneumonia in middle-aged and elderly people. Lancet 1998 ; 351 : 399-403. 39 Ortqvist A, Hedlund J, Kalin M. Aldre bör vaccineras mot pneumokocker. Läkartidmigen 1999 ; 96 : 1305-8. 40 Spika JS, Fedson DS, Fack Lam RR. Pneumococcal vaccination: controversies and opportunities. Infect Dis Nth Amer 1990 ; 4 : 1127. 41 Fedson DS. The clinical effectiveness of pneumococcal vaccination: a brief review. Vaccine 1999 ; 17 : S85-90. 42 Shapiro ED, Clemens JD. A controlled evaluation of the protective efficacy of pneumococcal vaccine for patients at high risk of serious pneumococcal infections. Ann Intern Med 1984 ; 101 : 325-30. 43 Forrester HL, Jahnigen DW, Laforge FM. Inefficacy of pneumococcal vaccine in a high-risk population. Am J Med 1987 ; 83 : 425-30. 44 Sims RV, Steinmann WC, Mc Conville JH, et al. The clinical effectiveness of pneumococcal vaccine in the elderly. Ann Intern Med 1988 ; 108 : 653-7. 45 Shapiro ED, Berg AT, Austrian R, et al. The protective efficacy of polyvalent pneumococcal polysaccharide vaccine. N Engl J Med 1991 ; 325 : 1453-60. 46 Davidson M, Parkinson AJ, Bulkow LR, et al. Epidemiology of invasive pneumococcal disease. Reply J Infect Dis 1995 ; 1971 : 1065-6. 47 Farr BM, Johnston BL, Cobb DK, et al. Preventing pneumococcal bacteremia in patients at risk. Results of a matched care-control study. Arch Intern Med 1995 ; 155 : 2336-40. 48 Broome CV, Facklam RR, Fraser DW. Pneumococcal disease after pneumococcal vaccination. An alternative method to estimate the efficacy of pneumococcal vaccine. N Engl J Med 1980 ; 303 : 54952. 49 Bolan G, Broome CV, Facklam RR, et al. Pneumococcal vaccine efficacy in selected population in the United States. Ann Intern Med 1986 ; 104 : 1-6. 50 Butler JC, Breiman RF, Campbell JF, et al. Pneumococcal polysaccharide vaccine efficacy. An evolution of current recommandations. JAMA 1993 ; 270 : 1826-31. 51 Honranen PA, Keistinen T, Mietrinen L, et al. Incremental effectiveness of pneumococcal vaccine on simultaneously administered influenza vaccine in preventing pneumonia and pneumococcal pneumonia among persons aged 65 years or older. Vaccine 1999 ; 17 : 2493-500.

194

P. Léophonte, F. Neukirch

52 Nichol KL. The additive benefits of influenza and pneumococcal vaccinations during influenza seasons among elderly persons with chronic lung disease. Vaccine 1999 ; 17 : S91-3. 53 Nichol KL, Baken L, Whorenma J, et al. The health and economic benefits associated with pneumococcal vaccination of elderly persons with chronic lung disease. Arch Intern Med 1999 ; 159 : 2437-42. 54 Center for Disease control and prevention of pneumococcal disease: recommandations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 1997 ; 46 : 1-24. 55 Nichol KL, Mac Donald RM, Hange M. Side effects associated with pneumococcal vaccination. Am J Infect Control 1997 ; 25 : 223-8. 56 Sankilampi U, Honkanen PO, Pyhala R, et al. Associations of prevaccination antibody levels with adverse reactions to pneumococcal and influenza vaccines administered in the elderly. Vaccine 1997 ; 15 : 1133-7. 57 Brichacek B, Swindells S, Janoff EK, et al. Increased plasma human immunodeficiency virus type 1 burden following antigenic challenge with pneumococcal vaccine. J Infect Dis 1996 ; 174 : 1191-9. 58 Stanley SK, Astrowski MA, Justement JS, et al. Effect of immunization with a common recall antigen on viral expression in patients infected with HIV type I. N Engl J Med 1996 ; 334 : 1222-30. 59 Jackson LA, Benson P, Sneller VP. Safety of revaccination with pneumococcal polysaccharide vaccine. JAMA 1999 ; 281 : 243-8. 60 Fedson D, Henrichsen J, Makela PH, et al. Who recommendations on pneumococcal vaccination. Infection 1989 ; 6 : 437-41. 61 Fedson DS, Soubeyrand B. Généralisation de la vaccination pneumococcique dans les pays industrialisés : la France se joindra-t’elle

au mouvement ? Presse Med 1998 ; 27 : S50-4. 62 Avis du Conseil Supérieur d’Hygiène Publique en France (Section des maladies transmissibles). BEH 1999 ; 22 : 87-9. 63 Gable CB, Botteman M, Savage G, et al. The cost effectiveness of pneumococcal vaccination strategie. Pharmaco-economics 1997 ; 12 : 161-74. 64 Holzer S, Gable CB, Friedman RB. Cost-effectiveness of pneumococcal vaccine: implications for managed care. J Research Pharmacent Economics 1993 ; 5 : 79-95. 65 Patrick KM, Woolley FR. A cost-benefit analysis of immunization for pneumococcal pneumonia. JAMA 1981 ; 245 : 473-7. 66 Rubio PP, Morales PG, Sanmarti LS. Cost-effecitiveness of neumococcinal vaccination in Catalonia. Rev Esp Salud Publica 1995 ; 69 : 409-17. 67 Baltussen R, Ament R, Leidl R. Cost-effectiveness of vaccination against pneumococcal pneumonia in the Netherlands. Europ J Pub Health 1997 ; 7 : 153-61. 68 Sisk JE, Moskowitz AJ, Whang W, et al. Cost-effectiveness of vaccination against pneumococcal bacteremia among elderly people. JAMA 1997 ; 278 : 1333-9. 69 Sisk J, Sanders CR, Riddiough MA, et al. Cost-effectiveness of vaccination against pneumoccal pneumonia. N Engl J Med 1980 ; 303 : 553-9. 70 Levy E. Evaluation socio-économique d’un vaccin contre l’infection pneumococcique. Rev Epidém et Santé Publ 1981 ; 29 : 133-53. 71 Dagan R, Muallem M, Melamed R, et al. Reduction of pneumococcal nasopharyngeal carriage in early infancy after immunization with tetravalent pneumococcal vaccines conjugated to either tetanos toxoid ou diphteria toxoid. Pediatr Infect Dis J 1997 ; 16 : 1060-4.