Les cellules dendritiques des voies respiratoires

REVUE FRAN(~AISE D'ALLERGOLOGIE ET D'Ih~tUNOLOGIE CUNIQUE

Les cellules dendritiques des voies respiratoires P. S O L E R

Rt~SUMI~

SUMMARY

Les cellules dendritiques, puissantes cellules accessoires initialement d4crites dans les organes lymphoYdes, sont largement distribu4es dans tout l'organisme. Elles sont pr4sentes dans le poumon normal, infiltrant pr6f4rentiellement le tissu conjonctif p6ribronchiolaire et l'interstitium alv4olaire. Les cellules de Langerhans, qui constituent une sous-population de cellules dendritiques assocides aux muqueuses, ~ localisation essentiellement intra-6pith4liale, sont 6galement pr~sentes, mais limit6es ~t l'6pith41ium des voles respiratoires. Intercal4es entre les cellules 4pithdliales off elles constituent un v4ritable rdseau, les cellules de Langerhans des voles respiratoires, comme les autres cellules de Langerhans de l'organisme, sont en position id4ale pour exercer une fonction de surveillance (cellules ~
Dendritic cells of the respiratory tract. - Dendritic cells, potent accessory cells initially described in lymphoid organs, are largely distributed throughout the body. They are present in normal lung, preferentially infiltrating the peribronchiolar connective tissue and alveolar interstitium. Langerhans cells, constituting a subpopulation of dendritic cells associated with mucous membranes, with an essentially intraepithelial distribution, are also present, but limited to the epithelium of the respiratory tract. Inserted between epithelial cells where they constitute a real network, Langerhans cells of the respiratory tract, like Langerhans cells in other parts of the body, are in ideal position to exert a surveillance function (" sentinel" cells). All of the functional data, essentially obtained in animals, suggest that Langerhans cells, derived from dendritic cells of the lamina propria, are able to deal with exogenous antigens which have penetrated into the epithelium, without generating a local immune response. They then migrate to regional organs and, during this migration, acquire the functional and phenotypic profiles necessary to activate specific T lymphocytes. Langerhans cells represent the main respiratory tract antigen-presenting cells. They probably play an important role in pulmonary immune responses. They are involved in the pathogenesis of certain diseases, such as histiocytosis X and are probably also involved in the pathophysiology of immunoallergic diseases such as asthma.

MOTS-CL]~S : Cellules dendritiques - Asthme - Histiocytose X.

KEY-WORDS : Dendritic cells - Asthma - Histiocytosis X.

I n s e r m U 82, Facult6 Xavier Bichat/BP 416, 75870 PARIS Cedex 18.

SOLER P. - Les cellules dendritiques des voies respiratoires. Rev. fr. Allergol., 1997, 37 (3), 254-258.

Tir6s &part : Dr P. Soler (m~me adresse). © Expansion Scienfifique Franfaise, 1997

/LES CELLULES DENDR1TIQUES DES VOLES RESPIRATOIRES ®

LES CELLULES DE LA LIGNITE DENDRITIQUE De description relativement r4cente, les cellules dendritiques constituent une lign6e de cellules mobiles, d'origine m6dullaire, caract4ris4es par leur aspect morphologique, mais surtout par une trhs forte capacit6 fi activer les lymphocytes T [ 11, 24]. Elles sont largement distribu6es dans tout l'organisme et ont 6t6 initialement ddcrites sous des appellations diverses selon le site anatomique :

cellules dendritiques circulantes, cellules interdigitdes du ganglion lymphatique, cellules dendritiques spldniques, cellules en voile de la lymphe aff6rente. Les cellules de Langerhans, initialement d4crites dans l'6piderme, constituent une sous-population de cellules dendritiques ~ localisation essentiellement intra-6pith61iale. Elles infiltrent h l'6tat normal tousles 4pith61iums de rev4tement en contact avec l'ext6rieur et d6rivent trhs vraisemblablement des cellules dendritiques pr6sentes dans le chorion des muqueuses [11, 24]. C'est dans le microenvirormement 6pith61ial qu'elles acqui6rent les caract6ristiques qui les distinguent des autres cellules dendritiques, comme la pr4sence d'un marqueur ultrastructural sp6cifique (granule de Birbeck) et l'expression d'un ph6notype de surface particulier (antig6ne CD 1a notamment).

LES CELLULES DENDRITIQUES PULMONAIRES Les cellules dendritiques sont pr4sentes dans le poumon normal. Elles sont largement distribu6es dans le tissu conjonctif sous-pleural et pdribronchiolaire, dans l'interstitium alv4olaire, et, chez l'animal, dans le tissu lymphoide associ6 aux bronches [7]. Chez l'homme, ces cellules expriment fortement l'antighne CD 1c et sont essentiellement retrouvdes dans le parenchyme alvdolaire et le chorion des voles a6riennes. Les cellules de Langerhans, qui expriment fortement le CDla, sont 4galement prdsentes mais limitdes presque exclusivement h l'4pith61ium des voies respiratoires, intercal6es entre les cellules 4pith4liales [22]. Elles d6rivent vraisemblablement des cellules dendritiques de la sous-muqueuse si Yon consid6re que des cellules exprimant les deux d6terminants antig6niques, 6quivalentes aux cellules inddtermin6es du derme CD 1a+/CD 1c+, ont 6t6 retrouv4es au niveau des voies a6riennes [22]. La microscopie 61ectronique montre que la majotit6 des cellules de morphologie dendritique prdsentes au sein des 4pith61iums respiratoires chez l'homme contiennent des granules de Birbeck en petit nombre. Ces derniers n'ont, par contre, jamais 6t6 identifi6s dans les cellules dendritiques qui infiltrent les voies a6riennes des rongeurs, et, Rev. fi. Allergol., 1997, 37, 3.

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de ce fait, celles-ci sont d6nomm4es cellules dendritiques intra6pith61iales [5, 20]. Sur coupes tangentielles, ces dernibres forment un v6ritable r6seau de cetlules 6mettant de tr6s longs prolongements cytoplasmiques intercal4s entre les cellules 4pith61iales [20], tout h fait comparable celui form6 par les cellules de Langerhans dpidermiques. Les cellules dendritiques, qui ont une origine mddullaire, sont apparent4es h la lignde my61omonocytaire [18]. Elles sont suppos6es passer dans le compartiment sanguin off elles reprdsentent moins de 0,5 % des cellules mononuc164es, puis dans les diffdrents tissus de l'organisme, y compris le parenchyme pulmonaire off elles sont pr4sentes avant la naissance [ 14]. Ces cellules sont mobiles et il est tr6s vraisemblable que les cellules de Langerhans pulmonaires, comme les autres cellules de Langerhans, se diff6rencient h partir de cellules dendritiques ayant migr6 dans les 6pith61iums des voies respiratoires. Leur recrutement au niveau 6pith61ial et leur diff6renciation sereblent s'opdrer sous l'action, au moins en partie, de facteurs tel le GM-CSF [26]. CARACTERES FONCTIONNELS DES CELLULES DENDRITIQUES PULMONAIRES Les cellules dendritiques pulmonaires, comme les autres cellules dendritiques, sont de puissantes cellules pr6sentatrices d'antig6ne aux lymphocytes T. En particulier, les cellules dendritiques pulmonaires sont beaucoup plus puissantes que les macrophages alv4olaires ou les monocytes sanguins pour induire une prolif4ration lymphocytaire T en rdponse h des antig6nes solubles ou en rdaction lymphocytaire mixte allog6nique, et seul un petit nombre de cellules dendritiques est n4cessaire pour induire une r4ponse significative [17]. Les macrophages alv6olaires, bien que pr6dominants, apparaissent comme de faibles cellules accessoires, capables m6me d'inhiber la prolif6ration lymphocytaire T induite par les cellules dendritiques [9]. Par ailleurs, h la diff6rence des autres cellules pr4sentatrices d'antig6ne, les cellules dendritiques sont seules capables de stimuler les lymphocytes T nails [11, 24]. En relation avec leurs fonctions immunologiques, les cellules de la lign6e dendritique expriment fortement les antig6nes de classe II du complexe majeur d'histocompatibilit6 (HLA-DR, DP, DQ). Elles expriment plus faiblement les antighnes de classe I (HLA-A, B, C) et de fagon variable diffdrents autres marqueurs, notamment les mol6cules CD1, CD4, CD40, les r4cepteurs pour I'IL-2 (CD25), la fraction C3 du compl6ment et le fragment Fc des immunoglobulines G et E [11, 24].

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Les molecules de costimulation de la famille B7, essentielles pour l'activation des lymphocytes T [ 13], sont 6galement exprimees de fa~on variable par les cellules dendritiques/cellules de Langerhans [ 12, 19]. Si les cellules de la lignee dendritique sont routes des cellules accessoires, il est clair cependant qu'elles pr~sentent une certaine hdt~rogeneit6 dans l'expression de leur phenotype de surface comme dans leur capacit6 ~ exercer les diffdrentes 6tapes de la presentation antigenique. En faR, comme cela a 6t6 clairement montr6 pour les cellules de Langerhans cutanees, il faut considerer que les differentes activites des cellules de la lignee dendritique s'exergent de fa~on sdquentielle. Les cellules de Langerhans 4pidermiques fraichement isolees sont capables, en effet, d'apprater les prot6ines exogenes bien plus efficacement que les cellules dendritiques spleniques, mais n'ont pas la capacit6 d'exercer des activites lymphostimulatrices. Maintenues en culture in vitro, elles perdent la capacit6 d'appreter l'antigene et acquierent les capacites lymphostimulatrices caract6ristiques des cellules dendritiques spleniques [11, 24]. L'ensemble des donn6es fonctionnelles, essentiellement obtenues chez l'animal, suggere que les cellules de Langerhans sont capables de prendre en charge les antigenes exogenes et de migrer secondairement vers les organes lympho~des. Au cours de cette migration, elles acquierent les profils phenotypique et fonctionnel necessaires pour y activer les lymphocytes T specifiques [ 11, 24]. Les modifications observees lors de l'incubation in vitro de cellules de Langerhans fraichement isolees simule les modifications qu'elles subissent in vivo lors de leur migration jusqu'aux organes lymphoides. Intercalees entre les cellules 6pitheliales oh elles constituent un veritable reseau, les cellules de Langerhans sont en position ideale pour exercer une fonction de surveillance des muqueuses. D'une maniere finaliste, on peut considerer que ces cellules, issues des cellules dendritiques du chorion conjonctif, reprEsentent une population intra-epitheliale de cellules ~
* P. SOLER/

pulmonaire chez les rongeurs, montrent que les cellules intra-dpitheliales sont, comme les cellules de Langerhans cutandes, bien plus efficaces pour appreter l'antigene que pour activer les lympbocytes T [5]. De marne, chez l'homme, les cellules de Langerhans 6pidermiques [19] et celles qui infiltrent les epitheliums respiratoires (P. Soler, en preparation) n'expriment pas les molecules B7, ce qui conforte l'hypothbse de leur incapacit6 ~t generer une reponse immunitaire localement. II reste, cependant, ~ caracteriser leur migration lors du transport de l'antig6ne et les facteurs qui la regulent.

LES CELLULES DENDRITIQUES PULMONAIRES ENT PATHOLOGIE Les cetlules de la lignee dendritique etant de puissantes cellules accessoires, elles jouent vraisemblablement un r61e essentiel dans les reponses immunitaires pulmonaires. Leurs capacit4s fonctionnelles sont largement modulees par les cytokines et autres facteurs pro-inflammatoires [24, 25], laissant supposer qu'elles jouent 6galement un r61e actif en pathologie. Peu de donnees sont disponibles dans ce domaine concernant les cellules dendritiques. Les cellules de Langerhans, connues depuis plus longtemps, ont par contre 6t4 identifiees dans diverses situations physiopathologiques.

Cellules de Langerhans et anomalies 6pith6limes pulmonaires Des cellules de Langerhans ont 6td observdes en nombre limite, 6troitement associees aux epitheliums pulmonaires hyperplasiques des sujets tabagiques, ou de patients non-fumeurs presentant certaines maladies infiltratives diffuses chroniques du poumon [1]. Du fait de leur tropisme bien particulier, il est tres vraisemblable que les modifications 6pithdliales developpees chez ces individus soient seules responsables de leur presence. A cet 6gard, la necessit6 d'un microenvironnement epithelial pour la differenciation des cellules de Langerhans suppose que des contacts avec les cellules 6pithdliales et la production par celles-ci de mediateurs solubles influencent leur recrutement et leur differenciation. Le GM-CSF, dont on salt le rele sur la survie et les fonctions des cellules de Langerhans in vitro [24, 25], semble 4tre Fun de ces facteurs. Les cellules de Langerhans expriment en effet des recepteurs pour le GM-CSF [10], et il a 4t6 clairement montr4 que cette cytokine est produite dans le poumon ~ttousles sites o/t des cellules de Langerhans sont presentes : l'epithelium bronchiolaire normal, Fepithelium alveolaire hyperplasique, et certains cancers bronchopulmonaires [26]. Rev. fr. Allergol., 1997, 37, 3.

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Cellules de Langerhans et cancers bronchopulmonaires Les cellules de Langerhans peuvent s'accumuler en association avec des processus nEoplasiques tels que les lymphomes hodgkiniens ou non hodgkiniens, et il n'est pas rare qu'elles soient associEes, patrols en grand hombre, aux cellules tumorales de divers cancers [6], ce qui suggEre un r61e dans les rEponses anti-tumorales. Dans les cancers bronchopulmonaires, elles sont toujours localisOes h l'intErieur des nodules tumoraux, ~troitement associ~es aux cellules tumorales, et infiltrent trEs peu le stroma conjonctif. Leur n o m b r e varie considdrablement d'une t u m e u r ~t l'autre, ainsi que d'une travEe tumorale h l'autre ~ l'intdrieur d'un mOme prE16vement. Cette variation est liEe la capacit6 des cellules tumorales de produire du GM-CSF, une Etroite correlation ayant dtE observde entre la p r o d u c t i o n de ce facteur par les tumeurs bronchopulmonaires et leur degr6 d'infiltration par les cellules de Langerhans [26].

Granulomatose Langerhans

pulmonaire

h cellules de

La granulomatose A cellules de Langerhans, ou histiocytose X, est une maladie d'Etiologie inconnue caractErisde par l'accumulation d'un grand nombre de cellules de Langerhans organisEes en granulomes. A c6tE des formes systEmiques ou multifocales qui t o u c h e n t avec predilection l'enfant, les formes de l'adulte sont en gEnEral monotissulaires et affectent principalement l'os ou le poumon. La pathogEnie de l'histiocytose X demeure un sujet de controverse, mais des mEcanismes distincts pourraient Otre impliquEs dans les diffErentes formes de la maladie. Une nature tumorale p a r Z t pouvoir 6tre exclue dans la forme pulmonaire isolEe de l'adulte off plusieurs arguments suggErent qu'une reaction i m m u n i t a i r e incontr61Ee initiEe par les cellules de Langerhans activdes est ~ l'origine de la maladie [23]. Des cellules de Langerhans activEes exprimant fortement les antigbnes CD l a, CD 1c et CD4, ainsi que des lymphocytes T CD4+ sont les seules cellules qui composent les ldsions prdcoces de l'histiocytose X pulmonaire, et la microscopie 61ectronique a mis en Evidence des contacts Etroits entre ces deux types cellulaires [27]. Par ailleurs, les cellules de Langerhans prdsentent d'autres stigmates d'actiration c o m m e l'expression fi leur surface de molEcules d'adhEsion [4], de molecules de costimulation de la famille B7 (P. Soler, en preparation), et la production de diverses cytokines [3]. L'histiocytose X pulmonaire isolde de l'adulte se rencontre presque exclusivement chez les snjets fumeurs, laissant supposer un r61e pathog~ne du tabac, vraisemblablement lid aux modifications Epithdliales qu'il est capable d'induire. A c e titre, Rev.fi. Allergol., 1997, 37, 3.

les bronchioles distales off siegent des lesions prdcoces d'histiocytose X semblent produire des quantitEs importantes de GM-CSF, ce qui suggbre un r61e de ce facteur dans le r e c m t e m e n t de cellules de Langerhans en grand n o m b r e et dans l'expression de leurs capacitds lymphostimulatrices aux sites des lesions [28]. Les antigbnes prEsentds par les cellules de Langerhans activEes ne sont cependant pas connus, et il n'est pas impossible que la rEponse immunitaire qu'elles induisent soit dirigEe contre les cellules Epithdliales elles-m~mes [22].

Cellules de Langerhans et asthme Les cellules de Langerhans reprEsentant les principales cellules accessoires des voies aEriennes, il est trEs probable qu'elles interviennent dans la physiopathologie de maladies immuno-allergiques c o m m e l'asthme. On sait par exemple que ces cellules participent ~ l'infiltrat inflammatoire qui accompagne les dermatites atopiques, en Etroite association avec des lymphocytes T CD4+ [29]. Elles expriment dans ces conditions des rEcepteurs pour le fragment Fc des IgE et stimulent trhs fortement les lymphocytes T in vitro en presence de l'allergEne spEcifique [2]. D'autre part, il semble que les cellules de Langerhans soient prEsentes en plus grand nombre dans les biopsies bronchiques de sujets allergiques asthmatiques [15]. Enfin, des Etudes rEalisEes chez l'animal suggErent que dans certaines circonstances les cellules de Langerhans activent prEfErentiellement les lymphocytes T de type TH2 [21 ], impliquEs dans les reactions allergiques [ 16], et des clones cellulaires T spEcifiques d'haptEnes obtenus par stimulation rEpEtEe en presence de cellules de Langerhans expriment tous un phEnotype TH2 [8].

CONCLUSION Les cellules de la lignEe dendritique sont largement distribuOes dans le poumon. Elles sont de puissantes cellules prEsentatrices d'antigEnes professionnelles, sans nul doute essentielles 5 l'initiation des rdponses immunitaires pulmonaires. Leur 6tude repr6sente une voie importante de recherches en immunologie et immunopathologie pulmonaires. D'importantes questions restent posEes, comme par exemple la caractErisation des facteurs contrElant le recrutement, la distribution, la migration et les capacitEs fonctionnelles de ces cellules 5 l'6tat normal et en situation physiopathologique. Les rEponses/t ces questions devraient permettre de mieux cerner la pathogEnie des maladies pulmonaires d'origine dysimmunitaire, et favoriser l'Emergence de nouvelles strategies thErapeutiques.

® P. SOLERI

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