Rôle des cellules dendritiques dans l’immunité

Formation médicale continue Regard sur la recherche

Ann Dermatol Venereol 2004;131:93-103

Rôle des cellules dendritiques dans l’immunité Utilisation clinique possible A. ELBE-BÜRGER, G. STINGL

D

epuis la naissance jusqu’à la mort, l’organisme humain lutte pour la constante détection et l’élimination des microorganismes extérieurs ainsi que l’élimination de cellules en transformation maligne. Ce travail est effectué par le système immun dont le principe de base est la reconnaissance des antigènes. Dans les organismes supérieurs la première barrière filtrant les agents extérieurs est la peau qui, pendant une longue période, a été considérée être une simple protection passive. Néanmoins, il apparaît maintenant que des leucocytes dérivés de la moëlle osseuse (les cellules de Langerhans ou LC, et les cellules dendritiques dermiques (DDC) en association avec d’autres cellules immunitaires résidentes telles que des kératinocytes, des mélanocytes, des cellules endothéliales ou des fibroblastes induisent et régulent des réponses immunes qui sont impliquées pour la protection de la peau. L’ensemble de ces acteurs sont en constante inter-action avec le système immun général. Dans cette revue seront mis en lumière les développements récents de la biologie des cellules dendritiques et les ponts qui permettent de les rapprocher dès l’application clinique.

Distribution des cellules dendritiques Les LC et les DDC appartiennent à la famille des cellules présentatrices d’antigènes (APC), appelées aussi cellules dendritiques (DC). Les DC sont issues de la moëlle osseuse et ces précurseurs migrent à travers le flux sanguin pour atteindre tous les organes périphériques. Les LC sont localisées en position supra basale dans les épithélium stratifiés squameux en particulier la peau (fig. 1) où elles constituent un réseau continu cellulaire (fig. 2). Bien que les LC soient considérées comme résidentes dans la peau, leur fonctionnalité implique en réalité une migration qui commence et se termine en dehors de la peau : elles sont en effet issues de la moëlle osseuse, migrent dans le système vasculaire périphérique, restent résidentes dans la peau jusqu’à être activées par des antigènes, subissent alors des mo-

difications phénotypiques, puis remigrent vers les ganglions régionaux, effectuent un apprêtement des antigènes en petits peptides immunogènes et finalement réalisent la présentation des antigènes aux cellules T. À l’issue de ces étapes, les cellules T répondeuses vont se diviser de nombreuses fois et acquièrent la capacité à migrer dans la peau où leurs fonctions de protection immune vont prendre place. Le derme contient aussi un nombre élevé de cellules dendritiques. Bien qu’un certain nombre de celles-ci représente des LC en route ou provenant de l’épiderme, la plupart de ces DDC sont différentes des LC. Elles sont retrouvées dans les régions péri vasculaires des plexus vasculaires superficiels.

Phénotype et fonction des LC et des DDC Les LC ont plusieurs points communs avec les autres types de DC. Néan-

Département de Dermatologie, Division d’Immunologie, Allergie et Maladies Infectieuses, Université de l’Ecole Médicale de Vienne, Vienne Centre de Recherche Internationale, Autriche. Tirés à part : A. ELBE-BÜRGER, à l’adresse cidessus.

Fig. 1. Cellules de Langerhans en position suprabasale.

93

Ann Dermatol Venereol 2004;131:93–103

A. ELBE-BÜRGER, G. STINGL

A

B

C

Fig. 2. Réseau continu de cellules de Langerhans.

moins il existe quelques points qui permettent de les discriminer des autres DC. En microscopie électronique, les LC ont des granules de Birbeck (BG). Les LC expriment la Langerine (un récepteur d’endocytose induisant la formation des granules BG), la cadhérine E (une molécule homophilique permettant l’adhésion aux kératinocytes) et le récepteur de chemokine CCR6 (récepteur de la β-défensine et de la molécule CCL 20/MIP-3α). En outre les LC humaines et murines résidentes dans la peau expriment des taux faibles des molécules MHC I et II ainsi que différents récepteurs de captation de l’antigène, mais pas de molécules de costimulation (LC immatures). Les LC résidentes humaines expriment en outre la molécule CD 1a, des récepteurs Fcε-IgE (FcεRI), CD4 et la protéine S-100. La fonction majeure des DC résidents dans les tissus non lymphoïdes est la capture des antigènes. Ceci est réalisé par macro-pinocytose à travers des récepteurs spécialisés membranaires. Les LC expriment les récepteurs Fcγ et Fcε ainsi que les lectines de type I et IIC DEC-205 (CD 205) et la Langerine. Les autres DC expriment le récepteur de type lectine IC macrophage manose recepteur (MMR/CD 206), la molécule d’adhésion inter-cellulaire spécifique des cellules dendritiques (DC-SIGN/CD209), plusieurs isoformes du récepteur aux 94

asialoglycoprotines qui sont des lectines de type II, le récepteur immun DC qui est une lectine de type II (DCIR) l’anti-antigène sanguin DC II (BDCA-2) et le récepteur pour les heat shock protéine 60 et 70. Les antigènes peuvent être délivrés aux DC in vivo via le récepteur DC 205 pour la présentation MHC I et II. Le récepteur DC 205 est donc un outil de ciblage des antigènes pour les DC. La Langérine est une molécule de 40 kDa ayant une spécificité pour le mannose. Son expression est augmentée par le TGF-β et diminuée par le processus de maturation des cellules de Langerhans. La Langérine n’est pas associée aux molécules de classe II du MCH ni à la protéine membranaire lysosomale associée aux cellules dendritiques, indiquant que la fonction de la Langérine n’est pas liée au ciblage des antigènes par la voie du CMH de classe II. La question de savoir si la Langérine est impliquée dans le trafic des antigènes extracellulaires par la voie le CMH de classe I ou la voie CD1 n’est pas encore éclaircie. Les LC peuvent être identifiées par technique d’immunohistochimie utilisant l’ATPase membranaire qui peut hydrolyser l’ATP aussi bien que l’ADP. La découverte que le CD39, initialement identifié comme un marqueur d’activation pour les leucocytes et les cellules endothéliales, soit responsable de l’activité NTPDase associée aux cel-

lules endothéliales ont conduit Mizumoto et al. à rechercher si cette molécule pouvait être également responsable des activités ectoNTPDase associées aux cellules de CL. Les auteurs ont découvert que l’épiderme des souris DC CD39–/– contenait des cellules de Langerhans qui cependant n’exprimaient aucune activité NTPDase. Alors que la réponse inflammatoire aux agents irritants est considérablement augmentée chez les souris CD39–/– comparée aux souris sauvages, l’hypersensibilité allergique de contact médiée par les cellules T est sévèrement diminuée chez de tels animaux. Le fait que les cellules T voient leur concentration péricellulaire d’ATP augmentée en réponse à l’activation médiée par le CD3/TCR- et le CD28, et que les CD39–/– aient un défaut de présentation antigénique implique que l’ATP provenant des cellules T activées agit comme une molécule de signalisation dans la communication cellules dendritiques-cellules T. En réponse à un certain nombre de stimuli et de signaux de danger (par exemple médiateurs de l’inflammation, haptènes chimiques, nécroses cellulaires, de nombreux composants pathogènes incluant des structures de la paroi moléculaire bactérienne tel que le lipopolysaccharide, les motifs CpG non méthylés et l’ARN double brin qui sont tous reconnus par une famille large de récepteurs de surface

Ann Dermatol Venereol 2004;131:93–103

Rôle des cellules dendritiques dans l’immunité

ADN

ADHÉSION ARN

Nécroses

Epiderme

Allergène

ADHÈSION

s ue

iq at

ph m Ly

Derme

cytoïde

nt re fé af

pré-DC2

pré-DC2

s

pré-LC

Cellule souche PROGÉNITEURS

GANGLION

Fig. 3. Origine des cellules dendritiques.

appelés récepteurs Toll), les LC entrent dans un processus d’activation également baptisé maturation (fig. 3). Ce processus est caractérisé (a) par la synthèse de novo et la charge de peptides antigéniques aux molécules du CMH, qui est suivie du transport d’un complexe stable peptide-CMH jusqu’à la surface, (b) par la diminution d’expression des motifs de capture d’antigène (FcεRI, granules de Birbeck, estérase non spécifique et ATPase), (c) par la synthèse de novo et l’augmentation d’expression des molécules CD25, CD40, CD54, CD80, CD83 et CD86 et (d) l’expression accrue des cytokines activatrices de la réponse cellulaire T (IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18). La conséquence de ce processus est la réduction de la fonction capture et présentation de l’antigène et l’acquisition de la capacité à stimuler les cellules T naïves. Si l’on considère que ces observa-

tions in vitro sont également relevantes in vivo, il faut constater que les LC jouent un rôle important dans l’immunosurveillance par la présentation des antigènes microbiens et des antigènes associés aux tumeurs, prévenant ainsi l’invasion par les micro-organismes et le développement de clones cellulaires néoplasiques. Cependant, les LC n’initient pas seulement des réponses protectrices mais peuvent également jouer une rôle pathogène dans la survenue de réponse d’hypersensibilité à des antigènes environnementaux et probablement également à des autoantigènes. Afin de confirmer cette hypothèse, des souris transgéniques surexprimant le ligand CD40L dans l’assise kératinocytaire basale ont été créées. Cela conduit à l’activation continue in situ de ces CL exprimant le CD40-L. Ces souris développent des signes d’auto-immunité avec des lé-

sions cutanées inflammatoires, polyadénopathies, protéinurie, fibrose pulmonaire interstitielle et synthétisent des auto-anticorps et des cellules T autoréactives. Ces données suggèrent qu’une activation continue des cellules de Langerhans in situ peut être responsable de phénomènes d’autoimmunité. Sur le plan ultrastructural, les DDC ont un noyau distinct et une surface renflée irrégulière. Leur cytoplasme relativement sombre contient des organelles impliquées dans les activités cellulaires métaboliques, mais ne contient pas de granules de Birbeck (GB). Leur capacité immunostimulatrice est similaire à celle constatée chez les autres CD matures. Les DDC expriment le CD45, le CMH de classe I et II, les CD1b et le CD1c et, dans une moindre mesure, le CD1a, CD11c, CD40, CD54, CD80, CD33 et 95

Ann Dermatol Venereol 2004;131:93–103

A. ELBE-BÜRGER, G. STINGL

CD36, et la sous unité A du facteur XIIII coagulation (revu en référence [1, 2]). Elles expriment également les molécules du CD1d qui sont importantes pour la présentation des antigènes lipidiques et pour la réponse immune dirigée contre les mycobactéries et les tumeurs [3-27]. Les signaux micro-environnementaux qui sont transmis aux LC et DDC ne conduisent pas nécessairement à l’activation de ces cellules mais peuvent également aboutir à une immunosuppression. Il a été démontré que l’augmentation dans la peau irradiée d’IL-10 et peut être d’IL-6 et d’acide cis-urocanique étaient responsables de ce phénomène de suppression. Chez de nombreux patients avec cancer, le défaut d’immunité anti-tumorale est en partie du au défaut ou à la perte de la fonction immuno-stimulatrice des DC et LC [28]. Les cytokines inhibitrices dérivées des cellules cancéreuses comme l’IL-10 [29], ou certains oncogènes qui sont directement inhibiteurs [30] sont responsables de cela. Récemment, il a été montré que des tumeurs cutanées pouvaient produire du TGF-β1 qui inhibe la migration des CL aux ganglions lymphatiques et les maintiennet dans une forme immature [31]. Les infections virales conduisent parfois également à une profonde immuno-suppression. Les LC peuvent être la cible de l’infection par le VIH, infection conduisant à une perte partielle de leur capacité immunostimulatrice (revu en [32]). De nombreux virus peuvent infecter les DC et CL et par conséquent interférer avec leur maturation terminale dépendant du CD40-L, aboutissant à un défaut d’activation de l’immunité cellulaire T [33]. Il apparaît ainsi que les DC cutanés présentent une fonction double dans les réponses immunes cutanées. Sous certaines conditions favorisant leur maturation terminale, les DCC et LC vont protéger la peau au travers de mécanisme particulier d’immunosurveillance. D’un autre côté, les stimuli qui interfèrent avec l’acquisition de molécules de maturation immunostimulantes et/ou qui confèrent aux LC/DDC des capacités de tolérance et 96

d’anergie ne rendent pas seulement la peau plus sensible à des agents invasifs, mais prévient également les réponses tissulaires exagérées à des agents inoffensifs tels que des allergènes ou des auto-antigènes. Une autre conséquence de la capture antigénique par les CD cutanées pourrait être un effet immunologique nul, mais cette hypothèse n’a jamais été démontrée expérimentalement.

Origine des cellules dendritiques Les cellules hématopoëtiques se différencient en progéniteurs communs lymphoïdes (CLP) et progéniteurs communs myéloïdes (CMP) dans la moëlle osseuse. Chez l’homme, les CMP CD34+ se développent probablement en populations, des cellules exprimant l’antigène de domiciliation cutanée (CLA+) et les populations ne l’exprimant pas (CLA-). Les populations CLA+ se différencient par la suite en cellules dendritiques CD1a+CD11c+ alors que les populations CLA– se différencient en cellules dendritiques CD1a-CD11c+. La population immature de cellules dendritiques CD1a+CD11c+ existe dans le sang périphérique et représente les précurseurs immédiats des CL [34]. La population de CD immatures CD1a-CD11c+ migre à partir du sang vers le derme et dans d’autres tissus [36]. Les cellules souches hématopoiétiques donnent également naissance à 2 autres types de précurseurs de CD. D’une part, les CD14+CD11b+CD11c+ qui peuvent se différencier en DC1 myéloïdes ou monocytes. D’autre part, les cellules CD14CD11c-CD123 + CD45RA + BDCA-2 + (fig. 3). En microscopie électronique, ces dernières cellules ont une apparence de cellules plasmatiques et sont donc appelées cellules dendritiques plasmocytoïdes (pDC). Elles peuvent se différencier en CD immature en réponse à l’IL3, se différencier en CD matures (de type DC2) après stimulation par le CD40L ou stimulation virale et produire alors des taux élevés d’IFN-α [37]. Les DC1 induisent une forte réponse TH1 et une réponse lymphocytaire T cytotoxique (CTL), qui peut induire et amplifier une réaction

du greffon contre l’hôte (GvHD) ou un rejet de greffe. Alors que les DC2 activées par la voie du CD40L et/ou l’IL-3 induisent une réponse de type Th2, les DC2 stimulées par des virus vont elles induire les lymphocytes naifs CD4 vers la la synthèse d’IFN-γ et d’IL-10 [38-40]. Les pDC peuvent donc avoir différentes fonctions dans l’immunité innée et adaptative. Il a été montré récemment que les DC2 pouvaient induire le développement d’une population des cellules T régulatrices CD8+ qui sont anergiques, non cytotoxiques et capables elles mêmes d’inhiber les réponses des cellules T via la synthèse d’IL-10 [41]. En effet, il a été montré que la greffe de cellules sanguines mobilisées par le GM-CSF — qui contenaient un nombre accru de précurseurs des DC2 — induisait une GvHD faible. Une des hypothèses pour expliquer cette observation est que les précurseurs de DC2 greffés capturent un alloantigène, se différencient sous une forme de DC2, et présentent l’alloantigène aux cellules T du donneur qui ont été rendues tolérantes par l’induction de cellules T régulatrices [42]. Par conséquent, les DC2 pourraient jouer un rôle dans la tolérance immunologique des greffes. Le fait que ces cellules soient retrouvées dans les lésions du lupus cutané érythémateux pourrait traduire la recherche d’inhibition de réactions immunes non souhaitables [43]. Les CL diffèrent des autres CD par les facteurs conduisant à leur différenciation. Le TGFβ joue apparemment un rôle important dans le développement des CL comme le montre l’absence de CL dans les souris KO TGF-β –/– [44]. Mais cette molécule n’intervient pas dans la différenciation des autres CD [44]. De même, la présence du TGF-β est requise pour permettre la différenciation des progéniteurs humains CD34 et de monocytes en cellules type CL [45-47]. L’IL-15 est une cytokine qui se lie à la chaine γ du récepteur à l’IL-2, et qui est produite constitutivement dans de nombreux tissus et/ou en réponse à des stimuli inflammatoires. Combinée au GM-CSF, l’IL-15 fait se différencier les monocytes en cellules de type CL, qui expriment la Langé-

Rôle des cellules dendritiques dans l’immunité

rine mais pas les BG [48]. Ces cellules semblent plus efficaces pour induire des réponses primaires CD8 que les CD activées par le GM-CSF et l’IL-4. Elles pourraient donc représenter d’excellents outils pour l’induction de l’immunité infectieuse et de l’immunité anti-tumorale en thérapie cellulaire.

Recrutement des précurseurs des CL dans la peau Nous commençons juste à comprendre les signaux régulateurs des CL et des précurseurs des CL du sang jusqu’à la peau. La molécule CLA est une glycoprotéine de surface cellulaire avec un résidu fucosyl (PSGL-1) qui et a été initialement identifiée comme une molécule de domiciliation cutanée à partir d’une population de cellules T mémoire. Elle interagit avec les selectines exprimées à la surface des cellules endothéliales et conduit à une cascade aboutissant à la migration transendothéliale. La présence de la molécule CLA sur les CL épidermiques [49] et leurs précurseurs dans le sang périphérique soutient l’hypothèse que la molécule CLA participe à la domiciliation dans la peau des précurseurs des CL [35]. Cette hypothèse est renforcée par plusieurs observations : (a) les CD circulantes humaines expriment et utilisent le PSGL-1 pour « rouler » le long de la surface des vaisseaux sanguins des souris en utilisant les molécules sélectines E et P [50], (b) les cellules immatures dendritiques requièrent des ligands d’un résidu fucosyl à la surface des cellules endothéliales pour leur extravasation dans la peau inflammatoire [51]. Cela pourrait contituer un mécanisme potentiel pour fournir des CPA permettant la présentation antigénique aux cellules T effectrices dans les tissus enflammés et permettre ainsi une réponse inflammatoire persistante dans le cas d’une stimulation antigènique persistante. La migration des CD dans la peau semble être régulée par différentes chemokines et leurs récepteurs. Le CCL20/MIP-3α qui est constitutivement exprimé par les cellules kératinocytaires basales et suprabasales, et dont l’expression est considérablement

accrue par les signaux inflammatoires, induit la migration sélective des précurseurs CL CCR6+ [52, 53]. La reconnaissance du fait que l’IL-10 augmente l’expression du CCR6 à la surface des précurseurs LC durant leur différentiation — alors que l’IL-4 et l’IFN-γ inhibent l’expression de CCR6 – suggère que le recrutement des précurseurs LC pourrait être amplifié durant les réponses immunes régulatrices et inhibé au cours des réponse immunes médiées par les cellules T auxiliaires [54]. Plus récemment, une population de précurseurs de LC a été caractérisée dans le derme. Elle exprime le CD14, la Langérine et le récepteur CCR6 fonctionnel. En présence du TGFβ, ces cellules pourraient se différencier en CL épidermiques [46, 55].

Migration des CL et CDD en dehors de la peau Le processus de migration et de maturation des CL est initié et régulé par des cytokines cutanées. Le trafic des CL de la peau aux ganglions de drainage est induit par des modifications de l’expression des récepteurs des chémokines et des interactions spécifiques récepteurs de chémokines - ligands. Le TNFα (qui diminue l’expression de la E-cadherin à la surface des CL) et l’IL1-β sont des cytokines clés dans la mobilisation des CL (fig. 3). Cependant un grand nombre d’autres facteurs semble être également impliqué, par exemple l’IL-16. Cette cytokine est synthétisée par les cellules CD4 et CD8, les mastocytes, les éosinophiles et les cellules épithéliales et secrétée en réponse à des antigènes, des mitogènes, l’histamine et la sérotonine. L’IL-16 induit une réponse chémotactique des cellules T, monocytes et éosinophiles, via le récepteur CD4 [56]. L’ajout d’IL-16 à des explants de peau en culture augmente la migration extra-cutanée des LC, aussi bien que des CDD. Cet effet peut être complètement bloqué par l’utilisation d’anticorps monoclonal dirigé contre l’IL-16 ou le CD4 [57]. Ces résultats suggèrent que l’IL-16 synthétisée localement pourrait servir à favoriser la migration des CD cutanées et optimi-

Ann Dermatol Venereol 2004;131:93–103

ser la réponse à des antigènes étrangers pénétrant la peau. L’IL16 devient donc une molécule importante en raison de son implication dans de nombreuses maladies notamment cutanées. Les CL produisent de l’IL16 chez les patients atteints de dermatite atopique [28] dans l’allergie IgE médiée [59]. Cela suggère que les LC pourraient contribuer à l’activation et au recrutement de cellules CD4, de monocytes et d’éosinophiles et fournir ainsi un lien possible entre les réponses cellulaires inflammatoires et les réponses médiées par le IgE. L’IL18, une cytokine produite à la fois par le CL et les kératinocytes induit la migration des LC par un mécanisme impliquant le TNFα et l’IL-1β [60]. Une autre molécule participant à la réponse immune induite par la sensibilisation cutanée est l’ostéopontine. La concentration de cette protéine est accrue dans la peau et les ganglions de drainage sensibilisés par des haptènes et induit alors la migration chémotactique des CL : elle initie leur émigration de l’épiderme vers les ganglions de drainage par une interaction avec le CD44 et l’intégrine αvβ3 [61]. Les LC qui quittent l’épiderme doivent traverser la membrane basale et la matrice extracellulaire dermique pour atteindre un vaisseau lymphatique (fig. 3, 4). Les CD cutanées accomplissent cette tâche via les intégrines α6, CD44 et les métalloprotéinases matricielles 2 et 9 [6264]. Au cours de leur maturation, les CL augmentent l’expression du CCR7 [65, 66]. Le ligand de CCR7 dans les tissus lymphoïdes secondaires est le SLC/CCL21. Cette molécule est retrouvée à la fois dans l’endothélium lymphatique et dans les tissus lymphoïdes secondaires [97]. Un autre ligand de CCR7 est la molécule EBV induite ELC/CCL19 produite par les cellules stromales des zones T et des tissus lymphoïdes [67, 68]. Ces 2 ligands sont capables de réguler l’émigration extra cutanée des CD [66, 69-71]. L’importance du CCR7, de CCL19 et CCL21 dans le trafic migratoire des CL vers les ganglions de drainage a été confirmée par la découverte d’un blocage complet de ce processus chez les sou97

Ann Dermatol Venereol 2004;131:93–103

A. ELBE-BÜRGER, G. STINGL

ris CCR7 –/– [72]. Plus récemment, Kriehuber et al. ont isolé, expandu et caractérisé des cellules dermiques endothéliales appartenant aux vaisseaux lymphatiques (LEC) et sanguins (BEC) [73]. Les LEC, mais pas les BEC, exprimaient la podoplanine (fig. 5) et secrètaient le CCL21. Mais ces 2 populations produisaient du CCL20 après activation. Le CCL21 est donc un bon candidat pour le recrutement des CL CCR 7+ à partir des espaces interstitiels vers les vaisseaux lymphatiques. De plus, l’expression du CCL20 par les cellules endothéliales et les kératinocytes, après activation, semble être un point central à la régulation de l’entrée

et de l’émigration des CL à partir de la peau inflammatoire. En accord avec de récentes observations, l’inhibition de la migration des CL semble être une stratégie utilisée par des agents pathogènes infectieux pour échapper à la surveillance immunitaire de l’hôte. L’exposition des CL aux lipophosphoglycanes de Leishmania major inhibe l’activité migratoire des LC et réduit leur flux dans des explants de peau et leur migration dans des puits de culture [74]. Dans un autre modèle d’infection percutanée de souris à Schistosoma mansoni, il y avait une activation de CL, mais dans le même temps, leur captation dans l’épi-

Fig. 4. Cellules de Langerhans traversant la membrane basale.

derme via la prostaglandine D2 et son récepteur [75]. La première observation clinique humaine d’une altération de la migration in vivo des CL a été récemment décrite. Les souris CL40–/–, un équivalent du syndrome hyper immunoglobulinémique IgM humain, ont un défaut de mobilisation des CL vers les ganglions de draînage après stimulation antigénique. Ce défaut est corrélé avec une diminution de synthèse du TNF-α [76]. Les cytokines, telles que l’IL-10, pourrait servir à contre réguler cela, permettant d’inhiber, du moins diminuer, la migration des CL [77].

Trafic constitutif d’antigènes dans la peau Des granules de mélanine capturées dans la peau sont accumulées dans les ganglions lymphatiques régionaux mais pas dans d’autres tissus [78]. L’observation que les souris TGFβ1–/– ont un faible volume de granules de mélanine dans les ganglions suggère que les antigènes transportés du derme et l’épiderme aux ganglions lymphatiques le sont uniquement par des cellules TGF-β1, qui sont de la lignée CL/CDD [78]. Ces constatations ont été complétées et étendues par d’autres auteurs qui ont démontré que les CL migrant dans les lymphatiques dermiques transportaient des corps apoptotiques et des mélanosomes [79].

Les cellules dendritiques comme vecteurs de vaccination IMMUNOTHÉRAPIE DES CANCERS ET MALADIES INFECTIEUSES

Fig. 5. Expression par les cellules endothéliales lymphatiques de podoplanine.

98

Les lymphocytes T jouent un rôle crucial dans la défense immunitaire anticancéreuse. Néanmoins, bien qu’il y ait des antigènes associés aux tumeurs (par exemple les membres des familles MAGE, MART-1, gp100/Pmel17, tyrosinase, CDK4, β-catenine, Ras...), les cellules T apparaissent incapables de conduire à une réponse antitumorale adaptée et efficace. D’où l’idée de tenter d’induire des immunothérapies antitumorales afin d’induire ou d’aug-

Rôle des cellules dendritiques dans l’immunité

menter l’immunité antitumorale des cellules T. Des vaccins constitués de cellules tumorales transduites avec des gènes de cytokines dans le but d’accroître leur immunogénicité et d’autres stratégies ont été à la base de nombreuses recherches dans la dernière décennie [80]. Une autre alternative, visant à accroître l’immunogénicité des cellules tumorales, était de présenter ces cellules tumorales par la voie des CD. De fait, l’amélioration de la connaissance de la physiologie des CD, tout comme la possibilité accrue de produire un grand nombre de CD de différentes sources humaines (par exemple des monocytes du sang périphérique, des progéniteurs CD34 hématopoïétiques dans la moëlle osseuse et le sang) a facilité les essais de vaccins utilisant des CD en tant qu’agents de l’immunité antitumorale. De nombreuses stratégies visant à présenter les antigènes tumoraux aux CD ont été développées. Il s’agissait par exemple d’utiliser des lysats de tumeur syngénique ou allogénique, des corps apoptotiques dérivés de tumeurs, des protéines d’antigènes tumoraux purifiés, des peptides dérivant des antigènes tumoraux, des ARN ou ADN complémentaires codant pour des antigènes tumoraux, l’ARN de la télomérase, des vecteurs adénoviraux ou rétroviraux exprimant les antigènes tumoraux, la fusion des cellules dendritiques avec les cellules tumorales etc. Dans le mélanome, un grand nombre d’études cliniques anciennes ou en cours, dans de nombreux centres, ont utilisé des CD chargées avec des antigènes tumoraux, par exemple des antigènes du mélanome dérivés de mélanges de peptides extraits de lysats tumoraux [81-88]. Ces études ont toutes montré le fait que ces vaccins de CD chargées conduisaient à une activation cellulaire T spécifique du mélanome, avec dans quelques cas, à une réponse clinique. En général, les études actuelles utilisent les CD matures, plutôt qu’immatures, et la voie d’administration préferentielle est la voie sous cutanée plutôt qu’intraveineuse. Mais la significativité de ces observations ne pourrait être obtenue que par des études comparatives et randomisées. Actuellement, la

vaccination via les CD est encore à un stade très précoce et de nombreux paramètres doivent encore être mieux contrôlés : (a) la source des cellules dendritiques (cellules dendritiques dérivées des monocytes CD14 du sang circulant versus CD dérivés des progéniteurs hématopoïétiques CD34+, etc. ; (b) type des sous populations de CD ; (c) statut optimal d’activation et de maturation des CD (les stimuli permettant un processus de maturation équivalent des différentes sous populations de CD doivent être identifiés) ; (d) la posologie et la fréquence d’administration des CD ; (e) la surveillance du trafic et de la survie des CD ; (f) la nature des antigènes, leur préparation et la façon de les charger sur les CD. Certaines études ont exploré in vivo l’efficacité des CD chargées d’antigènes dans les maladies infectieuses. Les CD+ chargées ex vivo par un antigène de Leishmania major induisaient une protection de longue durée chez des souris soumises par la suite à cette infection parasitaire [89]. Cela suggérait que les CD étaient un système efficace de stimulation immune par les antigènes et pourrait être utilisé dans des modèles de vaccination antiinfectieuse [89]. L’utilisation de CD produits ex vivo est utilisable dans l’immunisation anticancéreuse et anti-infectieuse. En tant qu’alternative, des ADN vaccinaux sont utilisés depuis une décennie dans de nombreuses maladies infectieuses et tumorales [90]. A l’opposé des vaccins qui utilisent des bactéries et des virus recombinant, les vaccins d’origine génétique utilisent seulement le DNA (plasmides) ou de l’ARN messager qui sont pris en charge par des cellules et transcrits en protéines. Les protéines issues de ces acides nucléiques induisent à la fois les réponses CMH de classe I et II permettant l’activation des cellules CD8 et CD4 respectivement. Les plasmides de DNA sans adjuvant sont capables d’induire une forte réponse immunitaire contre l’antigène codé. Cet effet pourrait être dû à des séquences immunostimulantes appartenant au DNA lui-même [91]. L’immunisation cutanée avec du DNA nu conduit à une réponse cellulaire T

Ann Dermatol Venereol 2004;131:93–103

cytotoxique et auxiliaire, spécifique de l’antigène [92, 93]. La transfection directe des cellules dendritiques de la peau semble être le mécanisme majeur par lequel ces injections de DNA nus induisent une réponse antitumorale [92, 94-96]. Des stratégies pour délivrer des gènes codant pour des antigènes ainsi que des gènes codant pour des molécules immunorégulatrices aux mêmes cellules dendritiques, pourrait permettre d’induire ou à l’inverse de supprimer la réponse immunitaire spécifique chez un hôte. Une approche novatrice pour cibler directement des antigènes tumoraux aux CL in situ a été développée récemment chez la souris [97]. Celle-ci consiste dans l’implantation souscutanée d’un polymère de vinyl-acétate qui libère du CCL19/MIP-3 β (aboutissant à un gradient de la chemokine attractante pour les CL) et application d’haptène (afin d’activer les CL et de favoriser leur migration à partir de l’épiderme). Il en résulte que les CL sont transitoirement sequestrées entre le pannicule adipeux et le fascia murin. Ultérieurement, ces CL sequestrées à ce site sont pulsées in situ avec des antigènes tumoraux qui sont injectés couplés à un dispositif au même site. STRATÉGIES DE DÉSENSIBILISATION Il existe des arguments pour penser que les CD et CL jouent un rôle important dans l’induction de la tolérance immunologique. En particulier, les CD immatures résident dans les tissus sains peuvent capter des antigènes inoffensifs environnementaux ou des corps apoptotiques, migrer vers les organes lymphoïdes, inhiber une non réponse des cellules T spécifiques et, de ce fait, permettre la tolérance du système immunitaire vis-à-vis du soi et du non soi inoffensif [98]. En plus de l’existence « naturelle » de CD ayant des propriétés inhibitrices, une autre approche pour induire leur tolérogénicité est de supprimer la maturation de ces CD. Plusieurs agents antiinflammatoires (acide salicylique, corticoïdes), immuno-suppresseurs (mycophénolate mofétil, 1,25 OH2-vitamine D3), des cytokines immunorégulatrices 99

Ann Dermatol Venereol 2004;131:93–103

A. ELBE-BÜRGER, G. STINGL

(IL-10, TGF-β), de petites doses de GM-CSF et le facteur de croissance vasculaire endothélial VEGF ont été utilisés pour induire des DC immatures [99]. De plus, des DC modifiées in vitro par transfection avec des gènes codant pour l’inhibition de l’interaction CD-cellules T (CTLA4 et CD40 solubles), ou des gènes induisant l’apoptose (FasL/CD95L) ou des gènes de molécules immunosuppressives (IL-10, TGF-β) constituent une approche différente pour produire des CD tolérogènes [100]. Il semble actuellement que ces cellules dendritiques immatures ou modulées via les cytokines aient différentes fonctions dans l’inhibition des réponses cellulaires T. Les CD immatures conduisent au développement de cellules T régulatrices qui suppriment l’activation cellulaire T via une voie indépendante de l’antigène [101, 102]. Les CD modulées par l’IL-10 rendent les cellules T spécifiques d’antigènes anergiques [101, 102]. Des CD modifiées peuvent faire basculer la réponse immune de type Th2 dans une voie Th1. Ces observations ouvrent la voie à l’utilisation des CD et LC immatures ou modulées de manière appropriée, pour éviter le rejet après transplantation d’organe ou dans le traitement des maladies autoimmunes ou allergiques. Des études chez l’animal ont montré la faisabilité de cette approche thérapeutique [100].

Conclusion Des méthodes reproductibles existent aujourd’hui qui nous permettent d’expandre et de manipuler les CL in vitro. La connaissance accrue de leur capacité immuno-suppressive et anergisante ouvre une nouvelle dimension à la classique vision de leur capacité unique immuno-stimulatrice. C’est très important d’imaginer vers quels horizons cette connaissance pourrait mener. Les nouveaux outils et techniques actuellement disponibles vont permettre rapidement une meilleure compréhension des bases cellulaires et moléculaires des maladies cutanées, et de ce fait, conduire à des thérapeutiques innovantes. Les capacités immunosuppressives et anergisantes des CL 100

amènent à penser des approches thérapeutiques tout à fait nouvelles, en particulier pour les maladies antérieurement orphelines de traitement, les maladies inflammatoires cutanées chroniques et les maladies autoimmunes.

Remerciements. Ce travail a été soutenu par la Fondation Autrichienne pour la Science (P14243-MED).

Références 1. Epidermal Langerhans cells. Schuler G, ed. Florida: CRC Press, 1991. 2. Maurer D, Stingl G. Langerhans cells. In: Lotze MT, Thomson AW, eds. Dendritic cells: Biology and clinical applications. London: Academic Press, 2001:35-50. 3. Jiang W, Swiggard WJ, Heufler C, Peng M, Mirza A, Steinman RM, Nussenzweig MC. The receptor DEC-205 expressed by dendritic cells and thymic epithelial cells is involved in antigen processing. Nature 1995;375:151-5. 4. Valladeau J, Ravel O, Dezutter-Dambuyant C, Moore K, Kleijmeer M, Liu Y, Duvert-Frances V, Vincent C, Schmitt D, Davoust J, Caux C, Lebecque S, Saeland S. Langerin, a novel C-type lectin specific to Langerhans cells, is an endocytic receptor that induces the formation of Birbeck granules. Immunity 2000;12:71-81. 5. Sallusto F, Cella M, Danieli C, Lanzavecchia A. Dendritic cells use macropinocytosis and the mannose receptor to concentrate macromolecules in the major histocompatibility complex class II compartment: downregulation by cytokines and bacterial products. J Exp Med 1995; 182:389-400. 6. Geijtenbeek TB, Torensma R, van Vliet SJ, van Duijnhoven GC, Adema GJ, Van Kooyk Y, Figdor CG. Identification of DC-SIGN, a novel dendritic cell-specific ICAM-3 receptor that supports primary immune responses. Cell 2000;100:575-85. 7. Valladeau J, Duvert-Frances V, Pin JJ, Kleijmeer MJ, Ait-Yahia S, Ravel O, Vincent C, Vega F, Jr., Helms A, Gorman D, Zurawski SM, Zurawski G, Ford J, Saeland S. Immature human dendritic cells express asialoglycoprotein receptor isoforms for efficient receptor-mediated endocytosis. J Immunol 2001;167:5767-74. 8. Bates EE, Fournier N, Garcia E, Valladeau J, Durand I, Pin JJ, Zurawski SM, Patel S, Abrams JS, Lebecque S, Garrone P, Saeland S. APCs express DCIR, a novel C-type lectin surface

receptor containing an immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif. J Immunol 1999;163:1973-83. 9. Dzionek A, Sohma Y, Nagafune J, Cella M, Colonna M, Facchetti F, Gunther G, Johnston I, Lanzavecchia A, Nagasaka T, Okada T, Vermi W, Winkels G, Yamamoto T, Zysk M, Yamaguchi Y, Schmitz J. BDCA-2, a novel plasmacytoid dendritic cell-specific type II C-type lectin, mediates antigen capture and is a potent inhibitor of interferon alpha/beta induction. J Exp Med 2001;194:1823-34. 10. Lipsker D, Ziylan U, Spehner D, Proamer F, Bausinger H, Jeannin P, Salamero J, Bohbot A, Cazenave JP, Drillien R, Delneste Y, Hanau D, de La Salle H. Heat shock proteins 70 and 60 share common receptors which are expressed on human monocyte-derived but not epidermal dendritic cells. Eur J Immunol 2002;32:322-32. 11. Hawiger D, Inaba K, Dorsett Y, Guo M, Mahnke K, Rivera M, Ravetch JV, Steinman RM, Nussenzweig MC. Dendritic cells induce peripheral T cell unresponsiveness under steady state conditions in vivo. J Exp Med 2001;194: 769-79. 12. Wolff K, Winkelmann RK. Ultrastructural localization of nucleoside triphosphatase in Langerhans cells. J Invest Dermatol 1967;48: 50-4. 13. Chaker MB, Tharp MD, Bergstresser PR. Rodent epidermal Langerhans cells demonstrate greater histochemical specificity for ADP than for ATP and AMP. J Invest Dermatol 1984;82:496-500. 14. Maliszewski CR, Delespesse GJ, Schoenborn MA, Armitage RJ, Fanslow WC, Nakajima T, Baker E, Sutherland GR, Poindexter K, Birks C. The CD39 lymphoid cell activation antigen. Molecular cloning and structural characterization. J Immunol 1994;153:3574-83. 15. Kaczmarek E, Koziak K, Sevigny J, Siegel JB, Anrather J, Beaudoin AR, Bach FH, Robson SC. Identification and characterization of CD39/vascular ATP diphosphohydrolase. J Biol Chem 1996;271:33116-22. 16. Wang TF, Guidotti G. CD39 is an ecto(Ca2+,Mg2+)-apyrase. J Biol Chem 1996;271: 9898-901. 17. Mizumoto N, Kumamoto T, Robson SC, Sevigny J, Matsue H, Enjyoji K, Takashima A. CD39 is the dominant Langerhans cellassociated ecto-NTPDase: modulatory roles in inflammation and immune responsiveness. Nat Med 2002;8:358-65. 18. Medzhitov R, Janeway C, Jr. Innate immunity. N Engl J Med 2000;343:338-44. 19. Konecny P, Stagg AJ, Jebbari H, English N, Davidson RN, Knight SC. Murine dendritic cells internalize Leishmania major promastigotes,

Rôle des cellules dendritiques dans l’immunité

produce IL-12 p40 and stimulate primary T cell proliferation in vitro. Eur J Immunol 1999;29: 1803-11. 20. Grabbe S, Bruvers S, Gallo RL, Knisely TL, Nazareno R, Granstein RD. Tumor antigen presentation by murine epidermal cells. J Immunol 1991;146:3656-61. 21. Celluzzi CM, Falo LD. Epidermal dendritic cells induce potent antigen-specific CTLmediated immunity. J Invest Dermatol 1997; 108:716-20. 22. Hauser C. Cultured epidermal Langerhans cells activate effector T cells for contact sensitivity. J Invest Dermatol 1990;95:436-40. 23. Mehling A, Loser K, Varga G, Metze D, Luger TA, Schwarz T, Grabbe S, Beissert S. Overexpression of CD40 ligand in murine epidermis results in chronic skin inflammation and systemic autoimmunity. J Exp Med 2001;194:615-28. 24. Gerlini G, Hefti HP, Kleinhans M, Nickoloff BJ, Burg G, Nestle FO. CD1d is expressed on dermal dendritic cells and monocyte-derived dendritic cells. J Invest Dermatol 2001;117:57682. 25. Niizeki H, Streilein JW. Hapten-specific tolerance induced by acute, low-dose ultraviolet B radiation of skin is mediated via interleukin-10. J Invest Dermatol 1997;109:25-30. 26. Nishimura N, Tohyama C, Satoh M, Nishimura H, Reeve VE. Defective immune response and severe skin damage following UVB irradiation in interleukin-6-deficient mice. Immunology 1999;97:77-83. 27. Norval M. Chromophore for UV-induced immunosuppression: urocanic acid. Photochem Photobiol 1996;63:386-90. 28. Enk AH, Jonuleit H, Saloga J, Knop J. Dendritic cells as mediators of tumor-induced tolerance in metastatic melanoma. Int J Cancer 1997;73:309-16. 29. Pietra G, Mortarini R, Parmiani G, Anichini A. Phases of apoptosis of melanoma cells, but not of normal melanocytes, differently affect maturation of myeloid dendritic cells. Cancer Research 2001;61:8218-26. 30. Woods GM, Doherty KV, Malley RC, Rist MJ, Muller HK. Carcinogen-modified dendritic cells induce immunosuppression by incomplete T-cell activation resulting from impaired antigen uptake and reduced CD86 expression. Immunology 2000;99:16-22. 31. Halliday GM, Le S. Transforming growth factor-beta produced by progressor tumors inhibits, while IL-10 produced by regressor tumors enhances, Langerhans cell migration from skin. Int Immunol 2001;13:1147-54. 32. Jakob T, Udey MC. Epidermal Langerhans cells: from neurons to nature’s adjuvants. Adv Dermatol 1999;14:209-58.

33. Servet-Delprat C, Vidalain PO, Bausinger H, Manie S, Le Deist F, Azocar O, Hanau D, Fischer A, Rabourdin-Combe C. Measles virus induces abnormal differentiation of CD40 ligandactivated human dendritic cells. J Immunol 2000;164:1753-60. 34. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL. Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature 2001;414:105-11. 35. Strunk D, Egger C, Leitner G, Hanau D, Stingl G. A skin homing molecule defines the Langerhans cell progenitor in human peripheral blood. J Exp Med 1997;185:1131-6. 36. Ito T, Inaba M, Inaba K, Toki J, Sogo S, Iguchi T, Adachi Y, Yamaguchi K, Amakawa R, Valladeau J, Saeland S, Fukuhara S, Ikehara S. A CD1a+/CD11c+ subset of human blood dendritic cells is a direct precursor of Langerhans cells. J Immunol 1999;163:1409-19. 37. Liu YJ. Dendritic cell subsets and lineages, and their functions in innate and adaptive immunity. Cell 2001;106:259-62. 38. Rissoan MC, Soumelis V, Kadowaki N, Grouard G, Briere F, Malefyt RW, Liu YJ. Reciprocal control of T helper cell and dendritic cell differentiation. Science 1999;283:1183-6. 39. Ito T, Amakawa R, Inaba M, Ikehara S, Inaba K, Fukuhara S. Differential regulation of human blood dendritic cell subsets by IFNs. J Immunol 2001;166:2961-9. 40. Kadowaki N, Antonenko S, Lau JY, Liu YJ. Natural interferon alpha/beta-producing cells link innate and adaptive immunity. J Exp Med 2000;192:219-26. 41. Gilliet M, Liu YJ. Generation of human CD8 T regulatory cells by CD40 ligand-activated plasmacytoid dendritic cells. J Exp Med 2002;195: 695-704. 42. Arpinati M, Green CL, Heimfeld S, Heuser JE, Anasetti C. Granulocyte-colony stimulating factor mobilizes T helper 2-inducing dendritic cells. Blood 2000;95:2484-90. 43. Farkas L, Beiske K, Lund-Johansen F, Brandtzaeg P, Jahnsen FL. Plasmacytoid dendritic cells (natural interferon- alpha/betaproducing cells) accumulate in cutaneous lupus erythematosus lesions. Am J Pathol 2001;159: 237-43. 44. Borkowski TA, Nelson AJ, Farr AG, Udey MC. Expression of gp40, the murine homologue of human epithelial cell adhesion molecule (EpCAM), by murine dendritic cells. Eur J Immunol 1996;26:110-4. 45. Strobl H, Riedl E, Scheinecker C, BelloFernandez C, Pickl WF, Rappersberger K, Majdic O, Knapp W. TGF-?1 promotes in vitro development of dendritic cells from CD34+ hemopoietic progenitors. J Immunol 1996;157:1499-507.

Ann Dermatol Venereol 2004;131:93–103

46. Jaksits S, Kriehuber E, Charbonnier AS, Rappersberger K, Stingl G, Maurer D. CD34+ cellderived CD14+ precursor cells develop into Langerhans cells in a TGF-beta 1-dependent manner. J Immunol 1999;163:4869-77. 47. Geissmann F, Prost C, Monnet JP, Dy M, Brousse N, Hermine O. Transforming growth factor β1, in the presence of granulocyte/macrophage colony-stimulating factor and interleukin 4, induces differentiation of human peripheral blood monocytes into dendritic Langerhans cells. J Exp Med 1998;187:961-6. 48. Mohamadzadeh M, Berard F, Essert G, Chalouni C, Pulendran B, Davoust J, Bridges G, Palucka AK, Banchereau J. Interleukin 15 skews monocyte differentiation into dendritic cells with features of Langerhans cells. J Exp Med 2001;194:1013-20. 49. Koszik F, Strunk D, Simonitsch I, Picker LJ, Stingl G, Payer E. Expression of monoclonal antibody HECA-452-defined E-Selectin ligands on Langerhans cells in normal and diseased skin. J Invest Dermatol 1994;102:773-80. 50. Robert C, Fuhlbrigge RC, Kieffer JD, Ayehunie S, Hynes RO, Cheng G, Grabbe S, Von Andrian UH, Kupper TS. Interaction of dendritic cells with skin endothelium: a new perspective on immunosurveillance. J Exp Med 1999;189: 627-35. 51. Pendl GG, Robert C, Steinert M, Thanos R, Eytner R, Borges E, Wild MK, Lowe JB, Fuhlbrigge RC, Kupper TS, Vestweber D, Grabbe S. Immature mouse dendritic cells enter inflamed tissue, a process that requires E- and P-selectin, but not P-selectin glycoprotein ligand 1. Blood 2002;99:946-56. 52. Charbonnier AS, Kohrgruber N, Kriehuber E, Stingl G, Rot A, Maurer D. Macrophage inflammatory protein 3alpha is involved in the constitutive trafficking of epidermal Langerhans cells. J Exp Med 1999;190:1755-68. 53. Dieu-Nosjean MC, Massacrier C, Homey B, Vanbervliet B, Pin JJ, Vicari A, Lebecque S, Dezutter-Dambuyant C, Schmitt D, Zlotnik A, Caux C. Macrophage inflammatory protein 3alpha is expressed at inflamed epithelial surfaces and is the most potent chemokine known in attracting Langerhans cell precursors. J Exp Med 2000;192:705-18. 54. Dieu-Nosjean MC, Massacrier C, Vanbervliet B, Fridman WH, Caux C. IL-10 induces CCR6 expression during Langerhans cell development while IL-4 and IFN-gamma suppress it. J Immunol 2001;167:5594-602. 55. Larregina AT, Morelli AE, Spencer LA, Logar AJ, Watkins SC, Thomson AW, Falo LD, Jr. Dermal-resident CD14+ cells differentiate into Langerhans cells. Nat Immunol 2001;2:1151-8.

101

Ann Dermatol Venereol 2004;131:93–103

A. ELBE-BÜRGER, G. STINGL

56. Center DM, Kornfeld H, Cruikshank WW. Interleukin 16 and its function as a CD4 ligand. Immunol Today 1996;17:476-81. 57. Stoitzner P, Ratzinger G, Koch F, Janke K, Scholler T, Kaser A, Tilg H, Cruikshank WW, Fritsch P, Romani N. Interleukin-16 supports the migration of Langerhans cells, partly in a CD4-independent way. J Invest Dermatol 2001; 116:641-9. 58. Reich K, Hugo S, Middel P, Blaschke V, Heine A, Gutgesell C, Williams R, Neumann C. Evidence for a role of Langerhans cell-derived IL-16 in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2002;109:681-7. 59. Reich K, Heine A, Hugo S, Blaschke V, Middel P, Kaser A, Tilg H, Blaschke S, Gutgesell C, Neumann C. Engagement of the Fc epsilon RI stimulates the production of IL-16 in Langerhans cell-like dendritic cells. J Immunol 2001; 167:6321-9. 60. Cumberbatch M, Dearman RJ, Antonopoulos C, Groves RW, Kimber I. Interleukin (IL)-18 induces Langerhans cell migration by a tumour necrosis factor-alpha- and IL-1beta-dependent mechanism. Immunology 2001;102:323-30. 61. Weiss JM, Renkl AC, Maier CS, Kimmig M, Liaw L, Ahrens T, Kon S, Maeda M, Hotta H, Uede T, Simon JC. Osteopontin is involved in the initiation of cutaneous contact hypersensitivity by inducing Langerhans and dendritic cell migration to lymph nodes. J Exp Med 2001;194: 1219-29. 62. Price AA, Cumberbatch M, Kimber I, Ager A. α6 integrins are required for Langerhans cell migration from the epidermis. J Exp Med 1997; 186:1725-35. 63. Weiss JM, Sleeman J, Renkl A, Dittmar H, Termeer CC, Taxis S, Howells N, Hofmann M, Köhler G, Schöpf E, Ponta H, Herrlich P, Simon JC. An essential role for CD44 variant isoforms in epidermal Langerhans cell and blood dendritic cell function. J Cell Biol 1997;137:1137-47. 64. Ratzinger G, Stoitzner P, Ebner S, Lutz MB, Layton GT, Rainer C, Senior RM, Shipley JM, Fritsch P, Schuler G, Romani N. Matrix metalloproteinases 9 and 2 are necessary for the migration of Langerhans cells and dermal dendritic cells from human and murine skin. J Immunol 2002;168:4361-71. 65. Yanagihara S, Komura E, Nagafune J, Watarai H, Yamaguchi Y. EBI1/CCR7 is a new member of dendritic cell chemokine receptor that is up-regulated upon maturation. J Immunol 1998; 161:3096-102. 66. Saeki H, Moore AM, Brown MJ, Hwang ST. Cutting edge: secondary lymphoid-tissue chemokine (SLC) and CC chemokine receptor 7 (CCR7) participate in the emigration pathway of

102

mature dendritic cells from the skin to regional lymph nodes. J Immunol 1999;162:2472-5. 67. Gunn MD, Tangemann K, Tam C, Cyster JG, Rosen SD, Williams LT. A chemokine expressed in lymphoid high endothelial venules promotes the adhesion and chemotaxis of naive T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95:258-63. 68. Zlotnik A, Morales J, Hedrick JA. Recent advances in chemokines and chemokine receptors. Crit Rev Immunol 1999;19:1-47. 69. Gunn MD, Kyuwa S, Tam C, Kakiuchi T, Matsuzawa A, Williams LT, Nakano H. Mice lacking expression of secondary lymphoid organ chemokine have defects in lymphocyte homing and dendritic cell localization. J Exp Med 1999; 189:451-60. 70. Engeman TM, Gorbachev AV, Gladue RP, Heeger PS, Fairchild RL. Inhibition of functional T cell priming and contact hypersensitivity responses by treatment with anti-secondary lymphoid chemokine antibody during hapten sensitization. J Immunol 2000;164:5207-14. 71. Robbiani DF, Finch RA, Jager D, Muller WA, Sartorelli AC, Randolph GJ. The leukotriene C(4) transporter MRP1 regulates CCL19 (MIP-3beta, ELC)- dependent mobilization of dendritic cells to lymph nodes. Cell 2000;103:757-68. 72. Förster R, Schubel A, Breitfeld D, Kremmer E, Renner-Muller I, Wolf E, Lipp M. CCR7 coordinates the primary immune response by establishing functional microenvironments in secondary lymphoid organs. Cell 1999;99:23-33. 73. Kriehuber E, Breiteneder-Geleff S, Groeger M, Soleiman A, Schoppmann SF, Stingl G, Kerjaschki D, Maurer D. Isolation and characterization of dermal lymphatic and blood endothelial cells reveal stable and functionally specialized cell lineages. J Exp Med 2001;194:797-808. 74. Ponte-Sucre A, Heise D, Moll H. Leishmania major lipophosphoglycan modulates the phenotype and inhibits migration of murine Langerhans cells. Immunology 2001;104:462-7. 75. Angeli V, Faveeuw C, Roye O, Fontaine J, Teissier E, Capron A, Wolowczuk I, Capron M, Trottein F. Role of the parasite-derived prostaglandin D2 in the inhibition of epidermal Langerhans cell migration during schistosomiasis infection. J Exp Med 2001;193:1135-47. 76. Moodycliffe AM, Shreedhar V, Ullrich SE, Walterscheid J, Bucana C, Kripke ML, FloresRomo L. CD40-CD40 ligand interactions in vivo regulate migration of antigen-bearing dendritic cells from the skin to draining lymph nodes. J Exp Med 2000;191:2011-20. 77. Wang B, Zhuang L, Fujisawa H, Shinder GA, Feliciani C, Shivji GM, Suzuki H, Amerio P, Toto P, Sauder DN. Enhanced epidermal Langerhans cell migration in IL-10 knockout mice. J Immunol 1999;162:277-83.

78. Hemmi H, Yoshino M, Yamazaki H, Naito M, Iyoda T, Omatsu Y, Shimoyama S, Letterio JJ, Nakabayashi T, Tagaya H, Yamane T, Ogawa M, Nishikawa S, Ryoke K, Inaba K, Hayashi S, Kunisada T. Skin antigens in the steady state are trafficked to regional lymph nodes by transforming growth factor-beta1-dependent cells. Int Immunol 2001;13:695-704. 79. Stoitzner P, Pfaller K, Stössel H, Romani N. A close-up view of migrating Langerhans cells in the skin. J Invest Dermatol 2002;118:117-25. 80. Stingl G. Skin cancer — prospects for novel therapeutic approaches. In: Walden P, Sterry W., Hennekes H, eds. 30. Therapeutic vaccination strategies (Ernst Schering Research Foundation Workshop, 30). Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag, 2000:137-53. 81. Nestle FO, Alijagic S, Gilliet M, Sun Y, Grabbe S, Dummer R, Burg G, Schadendorf D. Vaccination of melanoma patients with peptideor tumor lysate-pulsed dendritic cells. Nature Med 1998;4:328-2. 82. Thurner B, Haendle I, Roder C, Dieckmann D, Keikavoussi P, Jonuleit H, Bender A, Maczek C, Schreiner D, von den DP, Bröcker EB, Steinman RM, Enk A, Kämpgen E, Schuler G. Vaccination with mage-3A1 peptide-pulsed mature, monocyte-derived dendritic cells expands specific cytotoxic T cells and induces regression of some metastases in advanced stage IV melanoma. J Exp Med 1999;190:1669-78. 83. Schuler-Thurner B, Dieckmann D, Keikavoussi P, Bender A, Maczek C, Jonuleit H, Roder C, Haendle I, Leisgang W, Dunbar R, Cerundolo V, von den DP, Knop J, Bröcker EB, Enk A, Kämpgen E, Schuler G. Mage-3 and influenzamatrix peptide-specific cytotoxic T cells are inducible in terminal stage HLA-A2.1+ melanoma patients by mature monocyte-derived dendritic cells. J Immunol 2000;165:3492-6. 84. Mackensen A, Herbst B, Chen JL, Kohler G, Noppen C, Herr W, Spagnoli GC, Cerundolo V, Lindemann A. Phase I study in melanoma patients of a vaccine with peptide-pulsed dendritic cells generated in vitro from CD34(+) hematopoietic progenitor cells. Int J Cancer 2000;86:385-92. 85. Lau R, Wang F, Jeffery G, Marty V, Kuniyoshi J, Bade E, Ryback ME, Weber J. Phase I trial of intravenous peptide-pulsed dendritic cells in patients with metastatic melanoma. J Immunother 2001;24:66-78. 86. Jonuleit H, Giesecke-Tuettenberg A, Tuting T, Thurner-Schuler B, Stuge TB, Paragnik L, Kandemir A, Lee PP, Schuler G, Knop J, Enk AH. A comparison of two types of dendritic cell as adjuvants for the induction of melanomaspecific T-cell responses in humans following intranodal injection. Int J Cancer 2001;93:243-51.

Rôle des cellules dendritiques dans l’immunité

87. Banchereau J, Palucka AK, Dhodapkar M, Burkeholder S, Taquet N, Rolland A, Taquet S, Coquery S, Wittkowski KM, Bhardwaj N, Pineiro L, Steinman R, Fay J. Immune and clinical responses in patients with metastatic melanoma to CD34(+) progenitor-derived dendritic cell vaccine. Cancer Res 2001;61:6451-8. 88. Andersen MH, Keikavoussi P, Brocker EB, Schuler-Thurner B, Jonassen M, Sondergaard I, Straten PT, Becker JC, Kämpgen E. Induction of systemic CTL responses in melanoma patients by dendritic cell vaccination: cessation of CTL responses is associated with disease progression. Int J Cancer 2001;94:820-4. 89. Moll H, Berberich C. Dendritic cell-based vaccination strategies: Induction of protective immunity against leishmaniasis. Immunobiology 2001;204:659-66. 90. Leitner WW, Ying H, Restifo NP. DNA and RNA-based vaccines: principles, progress and prospects. Vaccine 1999;18:765-77. 91. Weiner GJ, Liu HM, Wooldridge JE, Dahle CE, Krieg AM. Immunostimulatory oligodeoxynucleotides containing the CpG motif are effective as immune adjuvants in tumor antigen immunization. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94:10833-7.

92. Condon C, Watkins SC, Celluzzi CM, Thompson K, Falo LD. DNA-based immunization by in vivo transfection of dendritic cells. Nature Med 1996;2:1122-8. 93. Casares S, Inaba K, Brumeanu TD, Steinman RM, Bona CA. Antigen presentation by dendritic cells after immunization with DNA encoding a major histocompatibility complex class IIrestricted viral epitope. J Exp Med 1997;186: 1481-6. 94. Porgador A, Irvine KR, Iwasaki A, Barber BH, Restifo NP, Germain RN. Predominant role for directly transfected dendritic cells in antigen presentation to CD8+ T cells after gene gun immunization. J Exp Med 1998;188:1075-82. 95. Wagner SN, Wagner C, Luhrs P, Weimann TK, Kutil R, Goos M, Stingl G, Schneeberger A. Intracutaneous genetic immunization with autologous melanoma-associated antigen Pmel17/gp100 induces T cell-mediated tumor protection in vivo. J Invest Dermatol 2000;115: 1082-7. 96. Larregina AT, Watkins SC, Erdos G, Spencer LA, Storkus WJ, Beer SD, Falo LD, Jr. Direct transfection and activation of human cutaneous dendritic cells. Gene Ther 2001;8:608-17.

Ann Dermatol Venereol 2004;131:93–103

97. Kumamoto T, Huang EK, Paek HJ, Morita A, Matsue H, Valentini RF, Takashima A. Induction of tumor-specific protective immunity by in situ Langerhans cell vaccine. Nat Biotechnol 2002; 20:64-9. 98. Steinman RM, Nussenzweig MC. Inaugural Article: Avoiding horror autotoxicus: The importance of dendritic cells in peripheral T cell tolerance. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99: 351-8. 99. Morelli AE, Hackstein H, Thomson AW. Potential of tolerogenic dendritic cells for transplantation. Semin Immunol 2001;13:323-35. 100. Hackstein H, Morelli AE, Thomson AW. Designer dendritic cells for tolerance induction: guided not misguided missiles. Trends Immunol 2001;22:437-42. 101. Jonuleit H, Schmitt E, Steinbrink K, Enk AH. Dendritic cells as a tool to induce anergic and regulatory T cells. Trends Immunol 2001;22: 394-400. 102. Steinbrink K, Graulich E, Kubsch S, Knop J, Enk AH. CD4(+) and CD8(+) anergic T cells induced by interleukin-10-treated human dendritic cells display antigen-specific suppressor activity. Blood 2002;99:2468-76.

103