Cellules dendritiques

Rev M&d

Interne

0 Elsevier,

(1995)

16, 555-557

Paris

Lexique

Cellules dendritiques A Hosmalin Service

d’immunologie

tissulaire

et cellulaire,

CHU

Pitie-Salph-iPre,

47-83,

bd de l’H6pital.

75651

Paris

Cedex

13, France

(resu le 12 avril 1995 ; accept6 le 18 avril 1995)

Les cellules dendritiques sont des leucocytes du lignage myelomonocytaire. Leur nombre est faible et l’absence de marqueurs specifiques disponibles jusqu’a une periode recente, les a rendues difficiles a etudier. Leur role est fondamental : ces cellules semblent etres seules capables de presenter l’antigene aux lymphocytes T ndifs, c’est-a-dire d’initier les reponses immunes en situation de primo-infection ou de vaccination. Elles ont CtC appelees <ket commencent a &tre utilisees par certaines Cquipes pour augmenter l’immunit& antitumorale. NOMENCLATURE Les cellules dendritiques qui font l’objet de ce lexique sont des leucocytes issus de la moelle osseuse qui presentent l’antigene aux lymphocytes T. 11ne faut pas les confondre ni avec les cellules dendritiques du systbme nerveux, ni avec les cellules dendritiques folliculaires, d’origine encore ma1 connue (peut-&tre fibroblastique), et qui presentent l’antigene aux lymphocytes B. Les cellules dendritiques folliculaires n’ont pas les m&mes capacites de digestion et de presentation de l’antigene. En revanche, elles gardent a leur surface les antigenes intacts sous forme de complexes immuns (VIH, par exemple). ORIGINE

- LOCALISATION

Les cellules dendritiques et les monocytes/macrophages ont dans la moelle osseuse un precurseur commun (fig 1). On trouve dans le sang et dans la rate des precurseurs de cellules dendritiques, qui ne representent qu’environ 0,5% des leucocytes. Dans les ganglions et les amygdales, ces cellules sont retrouvees sous forme de cellules dendritiques interdigitees, probablement plus matures, p&es a presenter l’anti-

gene aux lymphocytes T. Dans la peau et dans tous les autres epitheliums, elles deviennent les cellules de Langerhans. A cette interface entre le milieu exterieur et le milieu interieur, elles rencontrent les antigenes exterieurs au <,microorganismes ou allergenes. Elles sont alors capables de les processer, de migrer par voie lymphatique vers les regions T-dependantes des ganglions drainants, oti elles presentent ces antigenes aux lymphocytes T. MORPHOLOGIE

ET PHfiNOTYPE

Les cellules dendritiques matures ont un noyau irregulier, un cytoplasme abondant et une surface membranaire irreguliere, soulevee de dendrites plus ou moins spicules, dont l’aspect <>est visible en microscopie electronique a balayage. Une tres grande mobiIitC les caracttrise. La morphologie des cellules dendritiques immatures est beaucoup moins caracteristique. En raison de leur faible nombre par rapport aux autres leucocytes, les cellules dendritiques doivent &tre isolees par differentes Ctapes avant d’etre analysees par cytometric en flux. Elles ont une grande taille et une structure complexe comme les monocytes. Comme il est illustre dans la figure 1, les cellules dendritiques du sang peripherique expriment CD4, comme les monocytes et les lymphocytes T auxiliaires. Elles se differencient des monocytes par une expression faible ou nulle du recepteur pour le LPS (CD14), des recepteurs pour le fragment constant des immunoglobulines (FcR, notamment CD 64) et de CD1 lb. Elles . Elles ne portent pas les molecules de surface caracteristiques des lignages T (CD3, recepteur T) ou B (CDl9,20,22). En revanche, elles expriment les antigenes d’histocompatibilite de classe I et de classe II, notamment HLA-DQ. Une sous-population de cellules dendritiques matures du sang peripherique exprime la molecule CD83. Les

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A Hosmalin

MOELLE OSSEUSE SANGCORDON

Monocyte

n/ iiCD34+

CD14+ CD33+ CDllb+ RFc+

I

R61e: PRESENTATION DE L’ANTIGENE AUX LYMPHOCYTES T en immunisation primalre et secondaire

DR+

Pr6curseur

\

Cellule dendrltique immature

DQ+ CD4+ 0?-

HLA-DR+ HLA-DO+ CD4+ CD33+ CD14-lfaible CD1 1 b-(adhgsion) RFc+lB7(activation marqueuro autres lignages -

GANGLION

EPITHELIUM

SANG PERIPHERIQUE

Cellule dendritique mature

(7

Cellule de Langerhans

T)

Fig 1. Origine,

localisation

et phtnotype

I +++

CD14RFcCD4-

/ CDla+ CD4+ Granule Birbeck

HLA classe DR+++ DQ+++

de

des cellules dendritiques.

cellules dendritiques matures perdent CD4, mais expriment les antigenes d’histocompatibilite avec une tres forte intensite, ainsi que B7.1 et B7.2, qui sont d’importantes molecules costimulatrices des lymphocytes T, et des molecules d’adhesion aux lymphocytes T (LFA-3, ICAMet -3, etc). Les cellules de Langerhans ont un noyau irregulier et possedent un organite particulier, le granule de Birbeck, identifiable uniquement en microscopic Clectronique, qui ressemble a une vesicule en forme de raquette. Les cellules de Langerhans ont le meme phenotype que les cellules dendritiques immatures, mais elles expriment CD14 et FcR comme les monocytes. De plus elles expriment CD 1, marqueur bien specilique, qui permet de les isoler. Dans le thymus, les cellules dendritiques expriment aussi CD 1, mais elles partagent alors cette caracteristique avec les thymocytes. Cette description des differents membres du lignage des cellules dendritiques reflete une conception selon laquelle ce lignage serait jalousement &pare de celui des monocytes-macrophages. En realite, le point de separation est encore ma1 connu, et des etudes recentes in

montrent que des monocytes du sang circulant peuvent donner naissance a des cellules ressemblant aux cellules de Langerhans s’ils sont cultives en presence de GM-CSF et d’IL4.

vitro

PRhENTATION DE L’ANTIGi?NE AUX LYMPHOCYTES T Les lymphocytes T ne reconnaissent pas comme les lymphocytes B des antigenes intacts, mais plutdt des fragments de proteines, les Cpitopes T, associes a une molecule du complexe majeur d’histocompatibilid (CMH). C’est cette association qui donne la restriction de la reponse, garantissant contre des reponses inapproprites des lymphocytes T. Les molecules du CMH de classe I sont exprimees par presque toutes les cellules de l’organisme, alors que celles du CMH de classe II (sauf activation particuliere) sont exprimees par les cellules presentatrices de l’antigene (macrophages, lymphocytes B, cellules dendritiques). Ces cellules specialisees sont done les seules a pouvoir induire la reponse des lymphocytes T CD4, qui en general apportent une

Cellules

reponse auxiliaire (en produisant des interleukines) aux cellules effectrices de la reponse immunitaire (lymphocytes B et lymphocytes T cytotoxiques). Les cellules presentatrices sont particulierement efficaces pour capter et processer (digerer, degrader) les antigenes et les presenter sous forme d’epitopes T associes Bune molecule du CMH. Chacurie de ces cellules a un role particulier dam la presentation de l’antigene. Les macrophages, outre leurs capacites effectrices propres, phagocytent les antigenes particulaires et ont un systeme endosomolysosomal particuliitrement developpk. Lot-s dune rkponse immunitaire secondaire B un antigene don& (rappel), de nombreux lymphocytes B portent deja a leur surface des anticorps specifiques pour cet antigene, et le captent avec une efftcacitk optimale. Le role particulier devolu aux cellules dendritiques semble &tre de presenter les antigenes nouveaux pour l’organisme, c’est-adire d’activer des lymphocytes T ndifs. Elles ont les proprietes suivantes : 1) capter et retenir l’antigene ; 2) migrer vers les regions T-dependantes des organes lymphdides ; 3) former des conjugues stables avec des lymphocytes T au repos pour les activer. Le transfert a une souris de cellules dendritiques spleniques dune souris syngenique incubkes in vitro avec un antigene soluble est suffisant pour induire rapidement une reponse CMH-restrcinte des lymphocytes T Ztcet antigene dans les ganglions drainants. L’induction dune reaction lymphocytaire mixte demande 50 a 100 fois moins de cellules dendritiques que de leucocytes non separtk. Outre la presentation d’antigenes aux lymphocytes T miifs, les cellules dendritiques sont egalement plus efftcaces que les autres cellules presentatrices pour induire des reponses de lymphocytes T memoire : si on utilise des cellules dendritiques plutot que des lymphocytes B ou des macrophages, il faut des concentrations plus faibles d’antigene pour indune la reponse d’un clone T spkcifique de cet antigtne. Les bases des proprietes presentatrices particulieres des cellules dendritiques sont encore ma1connues. Leur forte expression des antigenes d’histocompatibilite, des molecules costimulatrices et de molecules d’adhesion aux lymphocytes T y est probablement like, mais n’est pas vraiment specifiques. Une activite de macropinocytose nettement plus ClevCe que celle des lymphocytes B a CtC Cvoquee. Enfin, il existe & leur surface un recepteur du mannose qui leur serait propre et leur permettrait de lier, processer et presenter des microorganismes pathogenes tres glycosyles. IMPLICATIONS YHYSIOPATHOLOGIQUES ET THERAPEUTIQUES Les pathologies impliquant les cellules dendritiques semblaient se limiter aux histiocytoses, notamment

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dendritiques

l’histiocytose X dont la physiopathologie est encore obscure. A present, le role d’une presentation anormale par les cellules dendritiques ou de Langerhans est de plus en plus CtudiC, en particulier dans les phenomenes allergiques (eczema de contact, asthme) et les maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoi’de, avec l’espoir de realiser une immuno-intervention specifique. Dans l’infection par le VIH, on pense que la localisation muqueuse des cellules de Langerhans qui portent le recepteur CD4 en font la premiere cible cellulaire du virus et un transporteur ideal vers les ganglions. En activant les lymphocytes T de man&e optimale, elles sont alors susceptibles de leur conferer l’infection. En revanche, le nombre de cellules de Langerhans ou de cellules dendritiques infectees dans l’organisme est faible par rapport a celui des lymphocytes T CD4. En cancerologie, l’injection de cellules dendritiques incubees avec des antigenes tumoraux a des souris previent l’etablissement de certaines tumeurs malignes, et m&me dans certains cas induit la regression de tumeurs ttablies. Un essai de ce genre a debut6 chez des patients porteurs de lymphome B. En transplantation, l’elimination selective des cellules dendritiques du donneur pourrait diminuer les rejets. Enfin, la comprehension des mecanismes d’induction des reponses primaires par les cellules dendritiques devrait aider a la mise au point de strategies vaccinales plus efficaces. CONCLUSION Longtemps connues uniquement Sitravers les cellules de Langerhans qui les representent dans les epitheliums et sont pathognomoniques des lesions d’histiocytose X, les cellules dendritiques constituent une famille de cellules proche des monocytes dont le role est primordial dans la presentation d’antigenes aux lymphocytes T nai’fs. L’expansion actuelle des recherches et des connaissances permet d’esperer le developpement de nouvelles strategies vaccinales et de nouvelles therapeutiques en candrologie, en allergologie et contre les maladies infectieuses. POUR EN SAVOIR PLUS I Steinman FW. The dendritic cell system and its role in immunogenicity. Annu Rev Immunol 1991;9:271-96 2 Banchereau .I, Schmitt D. Dendritic cells in fundamental and clinical immunology. London : Plenum Press, 1995 3 Dendritic cells: antigen presenting cells of T and B lymphocytes. Keystone symposium, Taos, NM, Etats-Unis, IO-16 mars 1995 4 Schmitt D. Cellules dendritiques. PatholBiol 1995, n’ special ?I paraitre