Valeur pronostique de la méthylation de l’ADN des cortico-surrénalomes

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cellulaire pourraient être une nouvelle approche thérapeutique pour ces patients. Les inhibiteurs de la voie FGFR pourraient également être une option thérapeutique potentielle dans un sous-ensemble de patients. Les autres thérapies ciblées devront être considérées au cas par cas. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2013.07.102 CO-39

Facteurs pronostiques de survie globale des cortico-surrénalomes (CS) avancés (stade III et IV ENS@T) : une étude multicentrique des réseaux COMETE et ENS@T R. Libe a,∗ , C. Philippe b , B.C. Franc¸oise c , C. Olivier d , C. Ronchi e , M. Terzolo f , H. Michaela e , K. Thomas g , T. Antoine h , D.L.F. Christelle i , N. Patricia j , D. Delphine k , H. Annie Claude l , G. Bernard m , P. Alfred n , M. Massimo o , H. Harm p , B. Felix q , B. Jérôme r , B. Alfredo s , F. Martin t , I. Borget u , B. Eric u a INCa COMETE NETWORK, Paris, France b CHU de Toulouse, Toulouse, France c CHU de Lyon, Lyon, France d CHU de Grenoble, Grenoble, France e University of Wuerzburg, Wuerzburg, Allemagne f Orbassano Hospital, Turin, Italie g Univeristy of Eindhoven, Eindhoven, Pays bas h CHU de Bordeaux, Bordeaux, France i Centre Léon Bérard, Lyon, France j CHU de Marseille, Marseille, France k CHU de Nantes, Nantes, France l CHU de Reims, Reims, France m CHU de Strasbourg, Strasbourg, France n CHU de Besan¸ con, Besan¸con, France o University of Florence, Florence, Italie p University of Eindhoven, Eindhoven, Pays bas q University of Munich, Munich, Allemagne r CHU Cochin, Paris, France s University of Bresci, Brescia, Italie t University of Wuerzburg, Wuerzbourg, Allemagne u Institut Gustave roussy, Villejuif, France ∗ Auteur correspondant. Introduction.– Le pronostic des CS avancés est sombre et hétérogène. But.– Le but de cette étude est d’analyser les facteurs pronostiques de survie globale (SG) des patients porteurs d’un corti-cosurrénalome de stade avancé. Méthodes.– Les patients inclus dans le registre franc¸ais et européen entre 2000 et 2009, de plus de 18 ans et, porteurs d un CS de stade III et IV ENS@T ont été sélectionnés. Les paramètres cliniques, thérapeutiques et pathologiques ont étés analysés en analyse uni variée puis multivariée, avant (modèle 1) puis après chirurgie (modèle 2). Résultats.– Un total de 444 patients (200 stade III et 234 stade IV) ont été inclus. Le suivi moyen était de 55,2 mois, la survie médiane était de 24 mois. En analyse multivariée (modèle 1) l’âge > 50 ans (HR : 1,6, p < 0,0001), la présence d’un symptôme au diagnostic (HR : 1,6, p < 0,02), la présence de ganglions métastastiques (HR : 1,5, p < 0,01), d’un nombre d’organes envahis > 2 (HR : 2,8, p < 0,001) et de l’infiltration du tissue adipeux (HR : 1,8, p < 0,0001) sont significativement associés à un mauvais pronostic. Dans le modèle 2, le statut de résection « R » (HR : 2,1, p < ,001), le Ki-67 % > 20 (HR :1,7, p = 0,001) et le Weiss score > 6 (HR : 1,9, p = 0,001) deviennent statistiquement significatifs. Conclusions.– Le volume tumoral ou statut de résection couplé à l’index de prolifération au sein du score de Weiss constituent la base de la nouvelle classification des CS avancés. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2013.07.103 CO-40

Validation de la valeur diagnostique des anomalies chromosomiques mesurées par qPCR dans les tumeurs unilatérales de la cortico-surrénale

O. Barreau a,∗ , A. Jouinot b , R. Libe c , M.J. Grivel d , S. Rodriguez b , F. René-Corail b , K. Perlemoine b , W. Luscap b , F. Tissier b , M. Sibony e , B. Dousset f , E. Baudin g , L. Groussin a , X. Bertagna h , A. De Reynies i , E. Clauser d , J. Bertherat a , G. Assié a a Inserm U1016, CNRS UMR8104, Institut Cochin, Université Paris Descartes, Paris, France b Inserm U1016, CNRS UMR8104, Institut Cochin, Paris, France c Service d’endocrinologie, Centre de référence des maladies rares de la surrénale, AP–PH, hôpital Cochin, Paris, France d Service d’oncogénétique, AP–PH, hôpital Cochin, Paris, France e Service d’anatomo-pathologie, AP–PH, hôpital Cochin, Paris, France f Service de chirurgie digestive et endocrinienne, AP–PH, hôpital Cochin, Paris, France g Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France h Service d’endocrinologie, AP–PH, hôpital Cochin, Réseau COMETE-INCA, Paris, France i Programme cartes d’identité des tumeurs (CIT), Ligue nationale contre le cancer, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Les cortico-surrénalomes présentent de nombreuses anomalies chromosomiques. But.– Comparer la valeur prédictive de malignité des pertes et gains chromosomiques proposée récemment (Barreau JCEM 2012), et la perte d’hétérozygotie (LOH) en 17p13 proposée antérieurement (Gicquel Cancer Res 2001). Méthodes.– Un total de 133 tumeurs de la surrénale (69 adénomes, 64 corticosurrénalomes) ont été incluses dans le cadre du réseau COMETE. Pertes et gains chromosomiques sont mesurés en PCR quantitative sur six loci. La LOH en 17p13 est identifiée par microsatellites. La valeur diagnostique de ces marqueurs est évaluée par la méthode des LogRank sur la survie sans récidive. Résultats.– Trente adénomes (43 %) étaient sécrétants. Les cortico-surrénalomes présentaient un score de Weiss médian de 5 (2 à 9). Quarante-cinq corticosurrénalomes (75 %) étaient localisés (stades ENSAT I et II), et 15 (25 %) étaient invasifs ou métastatiques (stades ENSAT III et IV). Trente-sept cortico-surrénalomes (58 %) étaient sécrétants. Le marqueur basé sur la LOH en 17p13 a une sensibilité de 91 % et une spécificité de 61 % pour le diagnostic de malignité. Le marqueur basé sur les pertes et gains chromosomiques a une sensibilité de 80 % et une spécificité de 73 %. En combinant les deux marqueurs, la sensibilité est de 83 % et la spécificité de 75 %. Ces deux marqueurs prédisent la survie sans récidive (p = 0,007 pour les pertes et gains, p = 0,0006 pour la LOH). Discussion.– L’identification de quelques pertes et gains chromosomiques ciblés en PCRq peut aider à prédire la survie sans récidive. Il peut être utile de combiner les marqueurs pour améliorer la prédiction. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2013.07.104 CO-41

Valeur pronostique de la méthylation de l’ADN des cortico-surrénalomes A. Jouinot a,∗ , O. Barreau b , R. Libé c , M.J. Grivel d , S. Rodriguez a , K. Perlemoine a , F. René-Corail a , W. Luscap a , N. Hamzaoui d , A. De Reynies e , E. Clauser d , M. Sibony f , F. Tissier a , B. Dousset g , L. Groussin h , E. Baudin i , X. Bertagna j , M. Fassnacht k , G. Assié h , J. Bertherat b a Institut Cochin, Inserm U1016, CNRS UMR8104, Paris, France b Institut Cochin, Inserm U1016, CNRS UMR8104, université Paris Descartes, Paris, France c Centre de référence des maladies rares de la surrénale, AP–HP, hôpital Cochin, Paris, France d Service d’oncogénétique, AP–HP, hôpital Cochin, Paris, France e Programme cartes d’identité des tumeurs (CIT), Ligue nationale contre le cancer, Paris, France f Service d’anatomo-pathologie, AP–HP, hôpital Cochin, Paris, France g Service de chirurgie digestive et endocrinienne, AP–HP, hôpital Cochin, Paris, France

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Service d’endocrinologie, AP–HP, hôpital Cochin, université Paris Descartes, Paris, France i Service de médecine nucléaire, Institut Gustave-Roussy, Réseau COMETE-INCA, Villejuif, France j Service d’endocrinologie, AP–HP, hôpital Cochin, université Paris Descartes, Réseau COMETE-INCA, Paris, France k ACC-ENSAT Working Group, Würzburg ∗ Auteur correspondant. Introduction.– L’évolution du cortico-surrénalome est hétérogène. Des marqueurs pronostiques sont importants pour la prise en charge. Nous avons identifié qu’un groupe de cortico-surrénalomes agressifs présentait une hyperméthylation de l’ADN tumoral des régions régulatrices (îlots CpG) (Barreau, JCEM 2013). Objectif.– Valider la valeur pronostique de la méthylation de certains îlots CpG sur une large cohorte. Matériel et méthodes.– Un total de 93 cortico-surrénalomes ont été inclus, issus de centres franc¸ais (réseau COMETE) et européens (réseau ENSAT), définis par un score de Weiss > 3. La méthylation des régions promotrices de 24 gènes a été mesurée par Methylation-Specific Multiplex-Ligation-Dependent Probe Amplification (MS-MLPA) avec le kit ME002-B1 (MRC-Holland, Amsterdam). La survie a été analysée par le modèle de Cox. Résultats.– Le niveau de méthylation observé allait de 0 à 23,3 %, avec une médiane de 3,6 %. Le suivi médian était de 35 mois. Soixante-sept pour cent des tumeurs étaient localisées (stades ENSAT I-II), et 33 % invasives ou métastatiques (stades III–IV). Parmi, 71 % présentaient une hypersécrétion hormonale. L’hyperméthylation était associée avec une diminution de la survie globale (Hasard Ratio = 1,07 [1,02–1,11], p = 0,005) et de la survie sans progression (Hasard Ratio = 1,05 [1,01–1,09], p = 0,0096). Après stratification sur l’extension tumorale, l’effet de l’hyperméthylation montre une tendance péjorative sur la survie globale (Hasard Ratio = 1,04 [0,99–1,09], p = 0,14). Des résultats sur une plus importante cohorte seront présentés. Conclusion.– L’analyse de la méthylation par MS-MLPA pourrait offrir un outil moléculaire simple de prédiction du pronostic des cortico-surrénalomes. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2013.07.105 CO-42

Les microARN circulants miR-483-5p et miR-195 prédisent le risque de récidive et de décès des cancers cortico-surrénaliens

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O. Chabre a , R. Libe b , G. Assie b , O. Barreau b , J. Bertherat b , X. Bertagna b , J.J. Feige c , N. Cherradi c,∗ a CHU, université Joseph-Fourier, Inserm 1036, Grenoble, France b CHU Cochin, université Descartes, Inserm 1016, Paris, France c Inserm 1036, Grenoble, France ∗ Auteur correspondant. Le cortico-surrenalome ou cancer cortico-surrenalien (CCS) est un cancer rare dont le mauvais pronostic est lié à ses récidives locorégionales ou à distance. Nous avons cherché à déterminer si la mesure des microARN tissulaires ou sériques permettait de prédire ces récidives. Nous avons appelé « agressifs » (aCCS) les CCS récidivant dans les trois ans après chirurgie et « non agressifs » (naCCS) les autres. L’expression des microARN tissulaires a été déterminée par microarrays dans une série de 18 tumeurs cortico-surrénaliennes : six adénomes, six naCCS, six aCCS, permettant de sélectionner huit microARN dont l’expression a été mesurée par RT/QPCR dans une deuxième série de validation (dix adénomes, neuf naCCS, neuf aCCS) et dans trois surrénales normales. La mesure de cinq microARN sériques a été réalisée par RT/QPCR chez 19 sujets témoins et 37 patients porteurs d’une tumeur cortico-surrénalienne (14 adénomes, neuf naCCS, neuf aCCS). Les CCS se distinguent des adénomes et surrénales normales par une surexpression de miR-139-5p et miR-483-5p et une sous-expression de miR-195 et miR-335, au niveau tissulaire et sérique. Les aCCS se distinguent des naCCS par une expression tissulaire encore plus forte de miR-139-5p mais surtout les patients aCCS sont les seuls à présenter des taux mesurables de miR-483-5p. Des taux circulants détectables de miR-483-5p ou abaissés de miR-195 sont associés à des survies sans récidive et globale plus courtes. En conclusion, notre étude montre pour la première fois que miR-483-5p et miR-195 sont des marqueurs circulants de grand intérêt pronostique pour les patients porteurs de CCS. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2013.07.106