Wyniki skojarzonego leczenia nerwiaka węchowego (olfactory neuroblastoma) w materiale Centrum Onkologii w Warszawie

PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS

93

:\QLNLVNRMDU]RQHJROHF]HQLDQHUZLDNDZÚFKRZHJRolfactory neuroblastoma) w materiale Centrum Onkologii w Warszawie The Results of combinet treatment patients with olfactory neuroblastoma in material of Cancer Center in Warsaw $QGU]HM-DU]ÈEVNL'RURWD.LSULDQ=ELJQLHZ6]XWNRZVNL$QGU]HM.DZHFNL:RMFLHFK0LFKDOVNL SUMMARY The results of combined treatment patients with olfactory neuroblastoma in material of Cancer Center in Warsaw $LP The analysis of the results of combined treatment patients with olfactory neuroblastoma in material of Cancer Center in Warsaw. 0DWHULDO$XWKRUVSUHVHQWPDWHULDORIFDVHVROIDFWRU\QHXUREODVWRPD WUHDWHGLQ&DQFHU&HQWHURI:DUVDZIURPWR7KHPHGLDQDJH ZDV\HDUVUDQJHļ 7KHPHGLDQREVHUYDWLRQZDVPRQWKVUDQJH ļ 7KHWXPRUVZHUHVHHQLQZRPHQDQGPHQ$FFRUGLQJWR.DGLVK VWDJLQJWKHUHZHUHRQH$HLJKW%DQGVHYHQWHHQ&VWDJHWXPRU7KHSDtients in stage A and B was treated by surgery and radiotherapy (mean dose LQZKROHPDWHULDOZDV*\UDQJHļ )LYHSDWLHQWVLQVWDJH&ZDV WUHDWHGE\VXUJHU\UDGLRWKHUDS\DQGDGMXYDQWFKHPRWKHUDS\)LYHSDWLHQWV ZHUHWUHDWHGE\QHRDGMXYDQWFKHPRWKHUDS\DQGUDGLRWKHUDS\6L[SDWLHQWV XQGHUZHQWVXUJHU\DQGUDGLRWKHUDS\2QHSDWLHQWZDVGLHGGXULQJDGMXYDQW chemotherapy. One patient in stage B had local recurrence, one local recurrence and metastases and one had only metastases. In stage C 4 patients was GLHGEHFDXVHRIPHWDVWDVHVRQHKDGORFDOUHFXUUHQFHDQGZDVGLHGEHFDXVH of other reasons. Patients who was failed, underwent surgery, chemotherapy or radiotherapy, it was dependent of clinical situation. 5HVXOWV$FRPSOHWHUHJUHVVLRQZDVVHHQLQSDWLHQWVLQHDUO\VWDJHV$ DQG% DQGSDWLHQWVLQVWDJH&7KH\HDUORFDOSURJUHVVLRQIUHHVXUYLYDO UDWHZDVLQHDUO\VWDJHVDQGLQVWDJH&7KH/3)6LQZKROHJURXS ZDV7KH\HDUGLVHDVHIUHHVXUYLYDOUDWHZDVLQHDUO\VWDJHV LQVWDJH&7KH'6)UDWHLQZKROHJURXSZDV7KH\HDURYHUDOO VXUYLYDOUDWHZDVLQVWDJHV$DQG%LQVWDJH&7KH26LQZKROH JURXSZDV7KH\HDUVXUYLYDOUDWHZDVIRUSDWLHQWVZKRKDG recurrence and/or metastases. &RQFOXVLRQ A combination of surgery and radiotherapy appears to be adHTXDWHWUHDWPHQWIRUHDUO\VWDJHV$DQG% ROIDFWRU\QHXUREODVWRPD7KHUH are still no clear protocols of treatment patients in stage C.

©by Polskie Towarzystwo Otorynolaryngologów ļ&KLUXUJöZ*ïRZ\Lb6]\L Otrzymano5HFHLYHG  =DDNFHSWRZDQRGRGUXNX$FFHSWHG 08.08.2011 .OLQLND1RZRWZRUöZ*ïRZ\Lb6]\L&HQWUXP 2QNRORJLL,QVW\WXWLP06NïRGRZVNLHM&XULH Zb:DUV]DZLH .LHURZQLNSURIGUKDEQPHG$.DZHFNL 3UDFRZQLDELRVWDW\VW\NLPHG\F]QHM&HQWUXP 2QNRORJLL,QVW\WXWLP06NïRGRZVNLHM&XULH Zb:DUV]DZLH .LHURZQLNPJU:RMFLHFK0LFKDOVNL :NïDGSUDF\DXWRUöZ$XWKRUVFRQWULEXWLRQ :JNROHMQRĂFL Konflikt interesu&RQIOLFWVRILQWHUHVW $XWRU]\SUDF\QLH]JïDV]DMÈNRQIOLNWXLQWHUHVöZ $GUHVGRNRUHVSRQGHQFML/ $GGUHVVIRUFRUUHVSRQGHQFH LPLÚLbQD]ZLVNR$QGU]HM-DU]ÈEVNL DGUHVSRF]WRZ\ .DWHGUDLb.OLQLND2WRODU\QJRORJLL :DUV]DZVNL8QLZHUV\WHW0HG\F]Q\ .OLQLND1RZRWZRUöZ*ïRZ\Lb6]\L Centrum Onkologii Instytut LP06NïRGRZVNLHM&XULH :LOKHOPD.RQUDGD5RHQWJHQD :DUV]DZD tel. 22 546 20 00

+DVïDLQGHNVRZHHVWHVLQHXUREODVWRPDQHUZLDNZÚFKRZ\FKLUXUJLDUDGLRWHUDpia, chemioterapia .H\ZRUGV estesineuroblastoma, olfactory neuroblastoma, surgery, radiotherapy, chemotherapy

:VWÚS Nerwiak węchowy (olfactory neuroblastoma) jest bardzo rzadkim guzem powstającym w obrębie receptorów węchowych błony śluzowej jamy nosowej. Stanowi on około 3% nowotworów występujących w obrębie jamy nosa [1]. Nowotwór został opisany po raz pierwszy przez Bergera w 1924 i nazwany olfactory esthesioneuroepithelioma [2]. Hyams [3] zaproponował klasyfikację histologiczną opartą na czterech postaciach morfologicznych tego guza, gdzie guzy pierwszego typu cechują 2 W R O D U \ Q J R O R J L D  3 R O V N D  W R P      Q U   D   Z U ] H V L H ñ    

się dobrym rokowaniem, zaś czwartego typu bardzo złym rokowaniem. Obecnie w literaturze światowej nowotwór ten określany jest nazwą olfactory neuroblastoma lub esthesioneuroblastoma. Nowotwór może wystąpić w każdym wieku, najczęściej spotykany jest u chorych między 11.–20. r.ż. i 40.–60. r.ż. Rozwój nowotworu jest powolny, objawy utrzymują się miesiącami, a niekiedy latami. Najczęściej nowotwór powstaje w obrębie jamy nosa, a następnie

Otolaryngol Pol 2011; D 

94

PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS

Tabela I..ODV\ğNDFMDVWRSQLDNOLQLF]QHJR]DDZDQVRZDQLDQHUZLDNDZÚFKRZHJRZJ.DGLVKDU Table I.&ODVVLğFDWLRQRIWKHGHJUHHRIFOLQLFDODGYDQFHPHQWRIROIDFWRU\QHXUREODVWRPDDFFRUGLQJ.DGLVK 6WRSLHñ

Zakres zmian

A

JX]RJUDQLF]RQ\GRMDP\QRVD

B

JX]QDFLHNDMÈF\MDPÚQRVDLMHGQÈOXEZLÚFHM]DWRNSU]\QRVRZ\FK

C

JX]Z\NUDF]DSR]DREUÚEMDP\QRVDL]DWRNSU]\QRVRZ\FK]DMÚFLHRF]RGRïXSRGVWDZ\OXEMDPF]DV]NL SU]HU]XW\GRZÚ]ïöZFKïRQQ\FKOXESU]HU]XW\RGOHJïH

0RG\ğNDFMDZJ0RULWDU D

REHFQRĂÊSU]HU]XWöZGRZÚ]ïöZFKïRQQ\FKLOXESU]HU]XWöZRGOHJï\FK

Ryc. 1 DLE3DFMHQWNDO]QHUZLDNLHPZÚFKRZ\PZVWRSQLX]DZDQVRZDQLD&ZJ.DQGLVKDFKRUDPLDïDSU]HSURZDG]RQ\ ]DELHJRSHUDF\MQ\QDSURPLHQLDQLHZGDZFH*\RUD]DGMXZDQWRZÈFKHPLRWHUDSLÚNXUVöZ&$9 SR]RVWDMHZREVHUZD FMLPFEH]FHFKQDZURWXQRZRWZRUX

nacieka komórki sitowe, zatoki przynosowe, oczodoły oraz przedni dół czaszki, zajmując mózg (Ryc. 1 a i b). Rozsiew drogą naczyń limfatycznych następuje najczęściej w późnych stadiach choroby i obserwowany jest u 20–40% pacjentów, zaś u chorych we wczesnych stopniach zaawansowania spotykany jest u mniej niż 10% przypadków. Przerzuty drogą krwiopochodną występują tylko u pacjentów z bardzo dużym zaawansowaniem miejscowym i stwierdza się je w 20–60% przypadków. Odzwierciedleniem naturalnego przebiegu nowotworu jest klasyfikacja stopnia zawansowania klinicznego opracowana przez Kadisha i wsp. w 1976 r. (Tab. I) [4].

Cel pracy Ocena wyników terapii chorych na nerwiaka węchowego leczonych w Centrum Onkologii w Warszawie.

0DWHULDïLbPHWRGD W okresie od 3.11.1965 do 16.01.2008 r. w Centrum Onkologii w Warszawie było leczonych 27 pacjentów

w wieku od 10 do 74 lat (mediana 43,8 roku). Pacjenci znajdują się w obserwacji od 2 do 235 miesięcy (mediana 72,2 m-ca). W materiale tym znalazło się 15 kobiet i 12 mężczyzn. W stopniu zaawansowania A wg Kandisha była leczona tylko jedna osoba, w B – 9 osób, zaś w C – 17 osób. Pacjenci w stopniu zaawansowania A i B jako pierwotne leczenie mieli wykonywany zabieg rynotomii, a następnie była przeprowadzona uzupełniająca radioterapia. Chorzy w stopniu zaawansowania C byli leczeni w sposób skojarzony. Chemioterapię neoadjuwantowa, a następnie radioterapię otrzymało 5 pacjentów. Sześciu pacjentów miało przeprowadzony zabieg operacyjny z uzupełniającą radioterapią, a u 5 kolejnych pacjentów zabieg operacyjny i radioterapię uzupełniono o adjuwantową chemioterapię. Jeden pacjent zmarł w trakcie neoadjuwantowej chemioterapii z powodu powikłań leczenia. Radioterapia była przeprowadzona u 26 osób. Napromienianie było prowadzone w sposób konwencjonalny (dawka frakcyjna 1,8–2 Gy), wysokość dawki całkowitej wahała się między 70–44 Gy (średnia dawka 57,15 Gy). Czterech pacjentów otrzymało 2 W R O D U \ Q J R O R J L D  3 R O V N D  W R P      Q U   D   Z U ] H V L H ñ    

PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS

Ryc. 2.3U]Hĝ\FLHFDïNRZLWHEDGDQHMJUXS\

Ryc. 4.3U]Hĝ\FLHEH]QLHSRZRG]HQLDPLHMVFRZHJRZEDGD nej grupie

Ryc. 3.3U]Hĝ\FLHFDïNRZLWHZUR]ELFLXQDVWRSQLH]DDZDQVR ZDQLD$L%RUD]&S 

Ryc 5. 3U]Hĝ\FLHZROQHRGZ]QRZ\PLHMVFRZHMZUR]ELFLX QDVWRSQLH]DDZDQVRZDQLDS 

chemioterapię wg programu CAV, 3 osoby otrzymały ten sam program leczenia rozszerzony o prednison, następne 3 osoby otrzymały DDP i VP 16, a jedna osoba otrzymała chemioterapię wg programu PACE. Wśród pacjentów, którzy uzyskali CR po pierwotnym leczeniu, w stopniu zaawansowania B 1 miał wznowę miejscową, 1 wznowę miejscową i przerzuty odległe i 1 pacjent tylko przerzuty odległe, w stopniu zaawansowania C 4 pacjentów miało przerzuty odległe, 1 wznowę miejscową i u 3 pacjentów wystąpił zgon niezwiązany z nowotworem. Przerzuty odległe wystąpiły 6 pacjentów (22%), w tym do kanału rdzenia u 3, do kości 3, do płuc 2, zaś do mózgu, wątroby i skóry po jednym pacjencie. Pacjenci, u których wystąpiła progresja nowotworu, byli leczeni w zależności od sytuacji klinicznej głównie chemioterapią, radioterapią przy przerzutach do kośćca oraz chirurgicznie przy wystąpieniu wznowy miejscowej.

Opracowanie statystyczne materiału zostało przeprowadzone testem Log Rank (Mantel-Cox) i metodą Kaplan-Meier [5].

2 W R O D U \ Q J R O R J L D  3 R O V N D  W R P      Q U   D   Z U ] H V L H ñ    

Wyniki Przeżycie całkowite w badanej grupie wyniosło 55,6% (Ryc. 2), w grupie pacjentów w stopniu A i B 80%, zaś w grupie pacjentów w stopniu zaawansowania C wyniosło 41,2 % (p=0,03) (Ryc. 3). Całkowitą regresję zmian nowotworowych uzyskano u 100% chorych w stopniu zawansowania A i B. W stopniu zaawansowania C całkowitą regresję uzyskano u 82% pacjentów. Pięcioletnią kontrolę miejscową w badanej grupie uzyskano u 66,7% pacjentów (Ryc. 4), a w stopniu zaawansowania A i B uzyskano w 91% przypadków, zaś w stopniu zaawansowania C w 60% przypadków (p. 0,16) (Ryc. 5). Pięcioletnie prze-

95

96

PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS życie wolne od progresji w badanej grupie uzyskano w 44,4% (Ryc. 6), a w 91% przypadków pacjentów w stopniu zaawansowania A i B, zaś w stopniu zaawansowania C w 46% przypadków (p=0,045) (Ryc. 7). Pięcioletnie przeżycie u pacjentów po wystąpieniu niepowodzenia leczenia (wznowa miejscowa i/lub przerzuty odległe) w badanej grupie wyniosło 20% (Ryc. 8).

Omówienie

Ryc. 6.3U]Hĝ\FLHZROQHRGSURJUHVMLZEDGDQHMJUXSLH

Ryc. 7.3U]Hĝ\FLHEH]QLHSRZRG]HQLDZGODSRV]F]HJöOQ\FK VWRSQL]DDZDQVRZDQLDS 

Ryc. 8.3U]Hĝ\FLHZEDGDQHMJUXSLHSRZ\VWÈSLHQLXQLHSR ZRG]HQLDOHF]HQLD

Ze względu na niewielką ilość przypadków nerwiaka węchowego leczonych na świecie nie ma ściśle określonych zasad postępowania. Publikowane w literaturze światowej prace zawierają często opisy pojedynczych przypadków, a czasami analizy kilkudziesięcioosobowej grupy. Metaanaliza przeprowadzona przez Dulguerova i wsp. [6] na 390 przypadkach opublikowanych w literaturze światowej wykazała, że w przypadku nerwiaka węchowego 5-letnie przeżycie wynosi średnio 45%. Różnice w wynikach poszczególnych ośrodków są zaskakująco duże i wahają się od 85% [7] do 0 % [8]. Średnie pięcioletnie przeżycia bez objawów nowotworu w metaanalizie wyniosły 41%, zaś wyniki dla poszczególnych stopni zaawansowania wyniosły: dla stopnia A – 72%, dla B – 59%, C – 47%. W analizie Yan-Feng Chena i wsp. [9] przeżycia całkowite dla poszczególnych stopni zaawansowania wyniosły: dla stopnia A – 100%, dla B – 37%, zaś dla C 31%. Analiza Dulguerova wykazała, że uzyskiwane wyniki leczenia zależą od zastosowanej terapii i tak: dla chirurgii z radioterapią średnie przeżycia całkowite wyniosły 65%, dla radioterapii z chemioterapią – 51%, dla samodzielnej chirurgii – 48%, dla skojarzonego leczenia – chirurgia, radioterapia i chemioterapia – 47%, zaś dla samodzielnej radioterapii – 37%. Dziwić może stosunkowo słaby wynik leczenia skojarzonego wszystkich trzech sposobów terapii, należy jednak pamiętać, że ten sposób postępowania był stosowany w najbardziej zawansowanych przypadkach (stopień C). Inna metaanaliza [10] potwierdziła zależność uzyskiwanych wyników od zastosowanego leczenia: przeżycia całkowite dla skojarzenia chirurgii z radioterapią wyniosły 72,5%, dla samodzielnej chirurgii – 62,5%, zaś samodzielnej radioterapii – 53,8%. W metaanalizie Kane’a [11] nie wykazano znamiennie statystycznych różnic w wynikach uzyskiwanych za pomocą leczenia skojarzonego chirurgia i radioterapia w porównaniu z samodzielną chirurgią, zaś 5-letnie przeżycia całkowite wynosiły odpowiednio 75% i 78% (p= 0,3). W tym przypadku też trzeba brać po uwagę, że prace poddane analizie nie były z oczywistych przyczyn randomizowane i najczęściej do leczenia skojarzonego byli kierowani pacjenci w wyższych stopniach zaawansowania. Większość doniesień wykazuje, że dla wczesnych stopni zaawansowania A i B najbardziej optymalnym postępowanie jest przeprowadzenie radykalnego zabiegu operacyjnego 2 W R O D U \ Q J R O R J L D  3 R O V N D  W R P      Q U   D   Z U ] H V L H ñ    

PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS oraz uzupełniająca radioterapia w dawkach 50–60 Gy (w zależności od wielkości marginesu chirurgicznego). Najgorsze rokowanie mają pacjenci w stopniu zaawansowania C i w tym przypadku istnieje wiele kontrowersji co do sposobu optymalnego postępowania. Najczęściej preferowane jest leczenie skojarzone chirurgia, radioterapia i chemioterapia stosowane w różnych sekwencjach. Najbardziej obiecujący wydaje się być protokół stosowany na Uniwersytecie Virginia [12], gdzie pacjenci w stopniu zaawansowania C rozpoczynają leczenie od dwu kursów chemioterapii (cykolfosfamid, vincrystyna i doxyrubicyna), następnie otzrymują radioterapię przedoperacyjną (50 Gy). Kolejnym krokiem jest przeprowadzenie resekcji czaszkowo-twarzowej. Dzięki tej procedurze uzyskano 5-letnie przeżycia całkowite w stopniu zaawansowania C w wysokość 72%, a 10-letnie w 60%.

2.

Wnioski

8.

Berger L, Luc R. : L’esthesioneuroepithelioma olfactif. Bull, Assoc. Fr. Etude Cancer, 1924;13:410–421.

3.

Hyans VJ.: Tumors of the upper respiratory tract and ear.: Hyams VJ, Batskis JG, Michaels L, eds. Atlas of tumor pathology 2nd ed series, Fascicle 25. Wshington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 1988;240–248.

4.

Kadish S, Goodman M, Wang CC.: Olfactory neuroblastoma. A clinical analysis of 17 cases. Cancer, 1976;37:1971– 1976.

5.

Kaplan EL, Meier P.: Non-parametrc estimation form in-

6.

Dulguerov P, Allai AS, Calcaterra TC: Esthesioneuroblas-

complete observation. J AM Stat Soc C, 1958;53:457–487. toma: a meta-analysis and review. The Lancet Oncology, 2001;2. 7.

Biller HF, Fass DE, Brenner HA i wsp.: Esthesioneuroblastoma: is the a role for elective neck treatment. Head Neck 1991;13:321–26.

Uzyskane wyniki w badanej grupie są podobne do opisywanych w literaturze światowej. Wydaje się, że właściwy sposób postępowania we wczesnych stopniach zawansowania (A i B) to zabieg chirurgiczny z uzupełniającą radioterapią. W wyższym stopniu zawansowania (C) nie ustalono jedynego właściwego sposobu leczenia – wymaga to dalszych badań.

Ahern VA, Poulsen MG. Olfactory neuroblastoma – management of rare tumor at Queensland Radium Institute and literature revive. Australian Radiol 1991;35:366–69.

9.

Yan-Feng Chen, An-Kui Yang, Quan Zhang i wsp.: Chinese J of Cancer, 2009;28(3):259–262.

10. Broich G, Pagliari A, Ottaviani F.: Esthesioneuroblastoma; a general revive of the cases published since the tumor in 1924. Anticancer Research 1997;17:2683–2707. 11. Kane AJ, Sughrue ME, Rutkowski MJ i wsp.: J Neurosurg. 2010;113(2):340–51.

3,¥0,(11,&7:2 1.

12. Eden BV, Debo RF, Laner JM i wsp.: Esthesioneuroblas-

Eden BV, Debo RF, Larner JM et al.: Esthesioneuoblasto-

toma: longterm outcame and patterns of failure the Univer-

ma. Cancer 1994;73:2556–2562.

sity of Virginia experience. Cancer 1994;73:2556–62.

2 W R O D U \ Q J R O R J L D  3 R O V N D  W R P      Q U   D   Z U ] H V L H ñ    

97