- Email: [email protected]
Zespół duplikacji MECP2 – opis przypadku
pediatria polska 89 (2014) 453–456
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Kazuistyka/Case report
Zespół duplikacji MECP2 – opis przypadku MECP2 duplication syndrome – case report Ewa Jamroz 1, Ewa Grzywna-Rozenek 2,*, Antoni Pyrkosz 3 1
Klinika Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego Katedry Pediatrii SUM w Katowicach, Polska Katedra i Klinika Pediatrii SUM w Zabrzu, Polska 3 Katedra i Zakład Biologii Ogólnej, Molekularnej i Genetyki SUM w Katowicach, Polska 2
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Microdeletion/microduplication syndromes belong to a group of disorders of chromoso-
Otrzymano: 29.06.2014
mal aberrations, so-called adjacent genes whose detection requires the use of molecular
Zaakceptowano: 08.08.2014
cytogenetic techniques (FISH, MLPA, aCGH). MECP2 duplication syndrome is clinically
Dostępne online: 18.08.2014
characterized by psychomotor retardation, minor dysmorphic facial features, hypotonia
Słowa kluczowe: MECP2,Xq28
traits, disorders of speech development, epilepsy, recurrent infections, gastro-oesopha-
in infancy and increasing spasticity later in life. Among the other symptoms, autistic geal reflux and constipations have been reported. The authors present the case of a
mikroduplikacja opóźnienie rozwoju
4-year-old boy with MECP2 duplication syndrome diagnosed due to the delay psychomo-
nawracające infekcje
tion changes in MRI inborn errors of metabolism, including mutations in the gene SCO2,
tor development and muscle hypotonia. Due to the clinical features and de/dysmyelinawas excluded. Diagnosis of proband was estimated on the result of aCGH studies, which
Keywords: MECP2,Xq28 Microduplication Developmental delay
concluded duplication of Xq28 region covering the gene MECP2. The authors emphasize that in cases of delayed psychomotor development of unclear etiology, with or without dysmorphic features, diagnosis based on aCGH should be considered. © 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All
Recurrent infections
Wstęp Zespoły przyległych genów należą do aberracji chromosomalnych uwarunkowanych mikroduplikacją lub mikrodelecją dwóch lub więcej sąsiadujących genów. Ich wykrycie wymaga zastosowania technik cytogenetyczno-molekularnych, takich jak fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH), multipleksowej amplifikacji sondy zależnej od ligacji (MLPA) lub techniki porównawczej hybrydyzacji genomowej do
rights reserved.
mikromacierzy (aCGH). W porównaniu z badaniami FISH oraz MLPA, wymagającymi zastosowania specyficznych sond dla określonych loci genomowych, metoda aCGH pozwala na detekcję mikrodelecji lub mikroduplikacji, nawet dotychczas nieopisywanych regionów, a zatem nie konieczne jest wysunięcie określonego podejrzenia o charakterze aberracji chromosomowych. Technika ta stosowana jest głównie w diagnostyce opóźnienia rozwoju psychoruchowego, niepełnosprawności intelektualnej, wad rozwojowych i cech dysmorfii [1].
* Adres do korespondencji: Katedra i Klinika Pediatrii SUM w Zabrzu, ul. 3 Maja 13-15, 41 800 Zabrze, Polska. Tel.: +48 32 370 42 83. Adres email: [email protected] (E. Grzywna-Rozenek). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.08.002 0031-3939/© 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.
454
pediatria polska 89 (2014) 453–456
Produkt genu MECP2, białko MeCP2 (Methyl-CpG-Binding Protein 2; OMIM 300005) jest czynnikiem regulującym transkrypcje poprzez hamowanie lub aktywację docelowych genów. Bierze udział w procesie dojrzewania układu nerwowego i synaptogenezie. Duplikacja genu MECP2 została opisana w 2004 roku u dziewczynki z nietypowym zespołem Retta, natomiast po raz pierwszy zespół duplikacji MECP2 u chłopca przedstawili w 2005 roku Meins i wsp. [2, 3]. Jest to zespół sprzężony z płcią spowodowany duplikacją regionu Xq28 obejmującą gen MECP2. Charakteryzuje się on opóźnieniem rozwoju psychoruchowego, hipotonią mięśniową w okresie niemowlęcym oraz narastającą w wieku późniejszym spastycznością. Wśród innych objawów opisywano cechy autystyczne, zaburzenia rozwoju mowy, padaczkę, ataksję, bruksizm, nawracające infekcje, refluks żołądkowo-przełykowy oraz zaparcia. U pacjentów mogą występować cechy dysmorfii, takie jak krótkogłowie, duże małżowiny uszne, płaska nasada nosa, wąskie usta [4–8]. Objawy zespołu wykazują głównie chłopcy, natomiast w rzadkich przypadkach może on dotyczyć dziewczynek z współistniejącymi zaburzeniami inaktywacji chromosomu X [9]. Kobiety z duplikacją genu MECP2 zazwyczaj nie wykazują deficytów intelektualnych, natomiast opisywano u nosicielek tej mutacji objawy depresji, lęku lub cech autystycznych [5].
Prezentacja pacjenta 4-letni chłopiec z ciąży I, zagrożonej porodem przedwczesnym, podtrzymywanej farmakologicznie, powikłanej w II trymestrze odmiedniczkowym zapaleniem nerek, urodzony o czasie, w 42. Hbd, siłami natury, z masą ciała 3280 g, obwodem głowy 32,5 cm, w stanie dobrym (9/10 pkt. w skali Apgar). Wywiad rodzinny obciążony trisomią 21 (brat babci ze strony ojca probanta). Od urodzenia stwierdzano u dziecka hipotonię mięśniową, pomimo prowadzonej od 5. mż. rehabilitacji rozwój przebiegał z opóźnieniem (unosił głowę w 6. mż., siadał w 18. mż., w 4. rż. nie wstawał samodzielnie, gaworzył w 5. mż., w 4. rż. nie mówił). Ze względu na objawy refluksu żołądkowo-przełykowego oraz występujące od 1. rż. zaparcia chłopiec objęty został opieką poradni gastroenterologicznej. W wywiadzie występowały u dziecka częste infekcje górnych i dolnych dróg oddechowych. W 2. i 3. roku życia chłopiec hospitalizowany był w Klinice Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego w Katowicach. W badaniu fizykalnym stwierdzano: słaby kontakt wzrokowy, brak reakcji na imię, brak mowy, stereotypie ruchowe, bruksizm, cechy dysmorfii twarzy (Ryc. 1), krótkogłowie, ,,szewską’’ klatkę piersiową. W badaniu neurologicznym: obwód głowy 25.–50. centyla, hipotonia mięśniowa przy obecnych odruchach głębokich. Badaniem psychologicznym Skalą Psyche i Cattell stwierdzono opóźnienie rozwoju intelektualnego (II = 21). Ambulatoryjnie psychiatra rozpoznał autyzm wczesnodziecięcy. W wykonanych badaniach laboratoryjnych w surowicy nie stwierdzono odchyleń w zakresie stężenia enzymów mięśniowych, kwasu mlekowego oraz immunoglobulin. Obraz dna oka był w granicach normy. Obraz narządów
Ryc. 1 – Fenotyp chłopca z zespołem duplikacji MECP2 (uzyskano zgodę rodziców na umieszczenie fotografii) Fig. 1 – Phenotype of boy with MECP2 duplication syndrome (with parental consent to present the photograph)
jamy brzusznej i przestrzeni zaotrzewnowej w badaniu USG był prawidłowy. Ze względu na obserwowane w trakcie hospitalizacji krótkotrwałe incydenty ,,znieruchomienia’’ wykonano badanie EEG. W zapisie stwierdzono nieprawidłowości uogólnione o niewielkim nasileniu, głównie w okolicach ciemieniowo-potylicznych i skroniowych (nienapadowe i okresowo napadowe grupy 1 sekundowych serii fal d i t oraz 1–2-sekundowych wyładowań fal d, t, ostrych oraz zespołów fali ostrej z wolną). W wideo EEG zmiany w zapisie nie korelowały z objawami klinicznymi. Wynik badania EMG w 13. i 27. mż. było prawidłowe, natomiast w 30. mż. stwierdzono zwolnienie szybkości przewodzenia oraz zaznaczone cechy neurogenne. W 13. mż. w MR głowy w obrębie istoty białej, w sąsiedztwie komory bocznej, w wieńcu promienistym oraz w środku półowalnym uwidoczniono rozlane, nieprawidłowe obszary podwyższonego sygnału w sekwencji T2 i FLAIR oraz poszerzenie przestrzeni Virchowa i Robina. W kontrolnym MR w 33. mż. obraz struktur mózgowia porównywalny z badaniem poprzednim. Biorąc pod uwagę stan kliniczny oraz zmiany w badaniu neuroobrazowym, poszerzono diagnostykę w kierunku wrodzonych błędów metabolizmu (profil kwasów organicznych w moczu metodą GC/MS, aminogram osocza, profil acylokarnityn we krwi metodą Tandem MS, stężenie kwasu mlekowego i pirogronowego we krwi w dożylnym teście obciążenia glukozą, stężenie karnityny w surowicy oraz izoformy transferyny były prawidłowe). W badaniach molekularnych nie wykazano mutacji polegającej na delecji eksonu 7 genu SMN1 odpowiedzialnej za rdzeniowy zanik mięśni oraz nie stwierdzono defektu molekularnego w obrębie genu PLP1 związanego z chorobą Pelizaeusa i Merzbachera. Ze względu na hipotonię mięśniową, niewielkie pogrubienie mięśniówki lewej komory serca w badaniu UKG, cechy neurogenne zapisu ENG oraz charakter zmian w badaniu MR głowy, mogące sugerować cytopatię mitochondrialną, wykluczono mutację w genie SCO2.
455
pediatria polska 89 (2014) 453–456
Z uwagi na niejasną etiologię obserwowanych zaburzeń rozwoju, obraz kliniczny i podejrzenie aberracji chromosomalnej chłopiec objęty został opieką poradni genetycznej. W badaniu molekularnym metodą mikromacierzy klinicznych (aCGH) wykazano obecność interstycjalnej duplikacji w chromosomie X obejmującej gen MECP2 (region Xq28, rozmiar duplikacji 522.40-547.80 kb) oraz geny: PDZD4, L1CAM, AVPR2, HGAP4, NAA10, RENBP, HCFC1, TMEM187, IRAK1, MECP2, OPN1MW, TEX28,TKTL1,FLNA, EMD (Ryc. 2).
Omówienie Ciężkość objawów w zespole duplikacji MECP2 nie zależy od rozmiaru mutacji [6]. Jakkolwiek objęte są nią też inne przyległe geny, wydaje się, że decydujące znaczenie dla obrazu klinicznego ma duplikacja genu MECP2 [5, 10]. Jego funkcja jest związana z ekspresją genów poprzez zmianę części regulatorowych jak metylacja wysp CpG oraz acetylacja białek chromatyny, w tym histonu AA10. Funkcja innego genu – NAA10 (OMIM 300013) znajdującego się w regionie krytycznym, który uległ duplikacji u opisywanego chłopca, ma również charakter epigenetyczny. Trudno jest jednak określić, jakie objawy związane są bezpośrednio z tego typu zmianą. Porównanie cech klinicznych typowych dla zespołu duplikacji MECP2 oraz objawów stwierdzanych u pacjenta przedstawiono w tabeli I. Do głównych symptomów należy opóźnienie rozwoju psychoruchowego, występująca od urodzenia hipotonia mięśniowa oraz narastające w późniejszym wieku napięcie mięśniowe, bardziej nasilone w kończynach dolnych. U prezentowanego chłopca nie obserwowano objawów spastyczności. Jest ona zwykle stwierdzana u dzieci powyżej 3. roku życia, jakkolwiek opisywano ją również u dziecka rocznego [6]. Istotnym problemem, dotyczącym około 70% pacjentów z opisywanym zespołem genetycznym, są nawracające infekcje dróg oddechowych [8]. Wiążą się one często z koniecznością hospitalizacji, w niektórych przypadkach mogą przebiegać z niewydolnością oddechową wymagającą stosowania mechanicznej wentylacji oraz stanowią najczęstszą przyczynę zgonów w tej grupie chorych. U części pacjentów obserwuje się niedobory w zakresie immunoglobulin, w tym głównie immunoglobuliny A [7], natomiast u opisanego dziecka nie stwierdzono odchyleń w stężeniu immunoglobulin. Wśród innych przyczyn zwiększonej podatności na infekcje dróg oddechowych należy wymienić hipotonię mięśniową oraz refluks
Ryc. 2 – Wynik badania aCGH pacjenta Fig. 2 – Result of patient's aCGH analysis
Tabela I – Objawy kliniczne zespołu duplikacji MECP2 u prezentowanego chłopca Table I – Clinical symptoms of MECP2 duplication syndrome in the presented boy Cechy kliniczne typowe dla zespołu MECP2 Cechy dysmorfii: płaska nasada nosa, wąskie usta duże uszy brachycefalia, mikrocefalia makrocefalia asymetria czaszki Opóźnienie rozwoju psychoruchowego Padaczka Hipotonia mięśniowa Spastyczność Zaburzenia ze spektrum autyzmu Brak rozwoju mowy Bruksizm Refluks żołądkowo-przełykowy Zaparcia Nawracające infekcje dróg oddechowych Niedobór IgA Zaburzenia snu Wnętrostwo
Cechy kliniczne pacjenta + + + + + + + + + + + + -
żołądkowo-przełykowy. Zaburzenia odporności mogą mieć związek z zaburzeniem funkcji genu IRAK1(OMIM 300283), kodującego białko kinazy 1 związanej z receptorem interleukiny 1 [4, 5, 8, 10]. Z kolei duplikacja genu FLNA (OMIM 300017) wiązana jest z stwierdzaną u części pacjentów skłonnością do zaparć oraz objawami przewlekłej rzekomej niedrożności jelit [4, 8, 10]. Napady padaczkowe występują u ponad 50% pacjentów z zespołem duplikacji MECP2 i podobnie jak spastyczność w większości przypadków ujawniają się w okresie późniejszego dzieciństwa lub u pacjentów nastoletnich. Mogą mieć one różną morfologię, często są to napady atoniczne [11]. Obserwowane u prezentowanego chłopca incydenty znieruchomienia nie miały korelacji z zapisem w trakcie video EEG, pomimo że zapis był nieprawidłowy. Zalecono okresową kontrolę EEG ze względu na ryzyko ujawnienia się padaczki w wieku późniejszym. W badaniu MR pacjentów z zespołem MECP2 opisywano zarówno prawidłowy obraz struktur mózgowia, jak i cechy zaniku kory mózgu, hipoplazję ciała modzelowatego, niespecyficzne zmiany dotyczące istoty białej, poszerzenie przestrzeni płynowych oraz poszerzenie przestrzeni okołonaczyniowych Virchowa-Robina [3, 5, 6, 8, 9]. U prezentowanego chłopca stwierdzono rozległe zmiany w istocie białej o charakterze dys/demielinizacji. W związku z obrazem klinicznym oraz wynikiem badania neuroobrazowego poszerzono diagnostykę metaboliczną z uwzględnieniem encefalopatii mitochondrialej związanej z genem SCO2. Rozpoznanie u dziecka ustalono na podstawie badania aCGH. W regionie objętym duplikacją nie ma genów bezpośrednio wpływających na funkcję mitochondriów. W przypadkach opóźnienia rozwoju psychoruchowego o niejasnej etiologii i/lub bez cech dysmorfii przeprowadzona powinna być diagnostyka oparta na badaniu molekularnym metodą mikromacierzy klinicznych. Niestety obecnie
456
pediatria polska 89 (2014) 453–456
badanie to nie jest w Polsce refundowane. Wydaje się, że zwiększenie jego dostępności byłoby zasadne również z punktu widzenia ekonomii. Wiązałoby się z możliwością szybszego właściwego rozpoznania, skrócenia czasu hospitalizacji oraz z ograniczeniem kosztów diagnostyki. U pacjentów z wysuniętym na podstawie obrazu klinicznego podejrzeniem zespołu duplikacji MECP2 możliwa jest również analiza molekularna z zastosowaniem tańszej techniki, jaką jest MLPA.
[2]
[3]
Wkład autorów/Authors' contributions EJ – koncepcja pracy, akceptacja ostatecznej wersji. EG-R – koncepcja pracy, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie literatury. AP – akceptacja ostatecznej wersji.
Konflikt interesu/Conflict of interest
[4] [5]
[6]
Nie występuje.
Finansowanie/Financial support [7]
Nie występuje.
Etyka/Ethics
[8] [9]
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] Szczałuba K, Obersztyn E, Mazurczak T. Zastosowanie nowoczesnych technik cytogenetyki molekularnej
[10]
[11]
w diagnostyce wrodzonych wad rozwojowych. Perinatologia Neonatologia i Ginekologia 2010;3:108–116. Ariani F, Mari F, Pescucci C, Longo I, Bruttini M, Meloni I, et al. Real-time quantitative PCR as a routine method for screening large rearrangements in Rett syndrome: Report of one case of MECP2 deletion and one case of MECP2 duplication. Hum Mutat 2004;24: 172–177. Meins M, Lehmann J, Gerresheim F, Herchenbach J, Hagedorn M, Hameister K, et al. Submicroscopic duplication in Xq28 causes increased expression of the MECP2 gene in a boy with severe mental retardation and features of Rett syndrome. J Med Genet 2005;42:e12. Ramocki MB, Tavyev YJ, Peters SU. The MECP2 duplication syndrome. Am J Med Genet A 2010;152A:1079–1088. Ramocki MB, Peters SU, Tavyev YJ, Zhang F, Carvalho CM, Schaaf CP, et al. Autism and other neuropsychiatric symptoms are prevalent in individuals with MeCP2 duplication syndrome. Ann Neurol 2009;66: 771–782. Lugtenberg D, Kleefstra T, Oudakker AR, Nillesen WM, Yntema HG, Tzschach A, et al. Structural variation in Xq28: MECP2 duplications in 1% of patients with unexplained XLMR and in 2% of male patients with severe encephalopathy. Eur J Hum Genet 2009;17: 444–453. Friez MJ, Jones JR, Clarkson K, Lubs H, Abuelo D, Bier JA, et al. Recurrent infections, hypotonia, and mental retardation caused by duplication of MECP2 and adjacent region in Xq28. Pediatrics 2006;118:687–695. Van Esch H. MECP2 Duplication Syndrome. Mol Syndromol 2011;2:128–136. Shimada S, Okamoto N, Ito M, Arai Y, Momosaki K, Togawa M, et al. MECP2 duplication syndrome in both genders. Brain Dev 2013;35:411–419. Breman AM, Ramocki MB, Kang SH, Williams M, Freedenberg D, Patel A, et al. MECP2 duplications in six patients with complex sex chromosome rearrangements. Eur J Hum Genet 2011;19:409–415. Vignoli A, Borgatti R, Peron A, Zucca C, Ballarati L, Bonaglia C, et al. Electroclinical pattern in MECP2 duplication syndrome: eight new reported cases and review of literature. Epilepsia 2012;53:1146–1155.
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Kazuistyka/Case report
Zespół duplikacji MECP2 – opis przypadku MECP2 duplication syndrome – case report Ewa Jamroz 1, Ewa Grzywna-Rozenek 2,*, Antoni Pyrkosz 3 1
Klinika Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego Katedry Pediatrii SUM w Katowicach, Polska Katedra i Klinika Pediatrii SUM w Zabrzu, Polska 3 Katedra i Zakład Biologii Ogólnej, Molekularnej i Genetyki SUM w Katowicach, Polska 2
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Microdeletion/microduplication syndromes belong to a group of disorders of chromoso-
Otrzymano: 29.06.2014
mal aberrations, so-called adjacent genes whose detection requires the use of molecular
Zaakceptowano: 08.08.2014
cytogenetic techniques (FISH, MLPA, aCGH). MECP2 duplication syndrome is clinically
Dostępne online: 18.08.2014
characterized by psychomotor retardation, minor dysmorphic facial features, hypotonia
Słowa kluczowe: MECP2,Xq28
traits, disorders of speech development, epilepsy, recurrent infections, gastro-oesopha-
in infancy and increasing spasticity later in life. Among the other symptoms, autistic geal reflux and constipations have been reported. The authors present the case of a
mikroduplikacja opóźnienie rozwoju
4-year-old boy with MECP2 duplication syndrome diagnosed due to the delay psychomo-
nawracające infekcje
tion changes in MRI inborn errors of metabolism, including mutations in the gene SCO2,
tor development and muscle hypotonia. Due to the clinical features and de/dysmyelinawas excluded. Diagnosis of proband was estimated on the result of aCGH studies, which
Keywords: MECP2,Xq28 Microduplication Developmental delay
concluded duplication of Xq28 region covering the gene MECP2. The authors emphasize that in cases of delayed psychomotor development of unclear etiology, with or without dysmorphic features, diagnosis based on aCGH should be considered. © 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All
Recurrent infections
Wstęp Zespoły przyległych genów należą do aberracji chromosomalnych uwarunkowanych mikroduplikacją lub mikrodelecją dwóch lub więcej sąsiadujących genów. Ich wykrycie wymaga zastosowania technik cytogenetyczno-molekularnych, takich jak fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH), multipleksowej amplifikacji sondy zależnej od ligacji (MLPA) lub techniki porównawczej hybrydyzacji genomowej do
rights reserved.
mikromacierzy (aCGH). W porównaniu z badaniami FISH oraz MLPA, wymagającymi zastosowania specyficznych sond dla określonych loci genomowych, metoda aCGH pozwala na detekcję mikrodelecji lub mikroduplikacji, nawet dotychczas nieopisywanych regionów, a zatem nie konieczne jest wysunięcie określonego podejrzenia o charakterze aberracji chromosomowych. Technika ta stosowana jest głównie w diagnostyce opóźnienia rozwoju psychoruchowego, niepełnosprawności intelektualnej, wad rozwojowych i cech dysmorfii [1].
* Adres do korespondencji: Katedra i Klinika Pediatrii SUM w Zabrzu, ul. 3 Maja 13-15, 41 800 Zabrze, Polska. Tel.: +48 32 370 42 83. Adres email: [email protected] (E. Grzywna-Rozenek). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.08.002 0031-3939/© 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.
454
pediatria polska 89 (2014) 453–456
Produkt genu MECP2, białko MeCP2 (Methyl-CpG-Binding Protein 2; OMIM 300005) jest czynnikiem regulującym transkrypcje poprzez hamowanie lub aktywację docelowych genów. Bierze udział w procesie dojrzewania układu nerwowego i synaptogenezie. Duplikacja genu MECP2 została opisana w 2004 roku u dziewczynki z nietypowym zespołem Retta, natomiast po raz pierwszy zespół duplikacji MECP2 u chłopca przedstawili w 2005 roku Meins i wsp. [2, 3]. Jest to zespół sprzężony z płcią spowodowany duplikacją regionu Xq28 obejmującą gen MECP2. Charakteryzuje się on opóźnieniem rozwoju psychoruchowego, hipotonią mięśniową w okresie niemowlęcym oraz narastającą w wieku późniejszym spastycznością. Wśród innych objawów opisywano cechy autystyczne, zaburzenia rozwoju mowy, padaczkę, ataksję, bruksizm, nawracające infekcje, refluks żołądkowo-przełykowy oraz zaparcia. U pacjentów mogą występować cechy dysmorfii, takie jak krótkogłowie, duże małżowiny uszne, płaska nasada nosa, wąskie usta [4–8]. Objawy zespołu wykazują głównie chłopcy, natomiast w rzadkich przypadkach może on dotyczyć dziewczynek z współistniejącymi zaburzeniami inaktywacji chromosomu X [9]. Kobiety z duplikacją genu MECP2 zazwyczaj nie wykazują deficytów intelektualnych, natomiast opisywano u nosicielek tej mutacji objawy depresji, lęku lub cech autystycznych [5].
Prezentacja pacjenta 4-letni chłopiec z ciąży I, zagrożonej porodem przedwczesnym, podtrzymywanej farmakologicznie, powikłanej w II trymestrze odmiedniczkowym zapaleniem nerek, urodzony o czasie, w 42. Hbd, siłami natury, z masą ciała 3280 g, obwodem głowy 32,5 cm, w stanie dobrym (9/10 pkt. w skali Apgar). Wywiad rodzinny obciążony trisomią 21 (brat babci ze strony ojca probanta). Od urodzenia stwierdzano u dziecka hipotonię mięśniową, pomimo prowadzonej od 5. mż. rehabilitacji rozwój przebiegał z opóźnieniem (unosił głowę w 6. mż., siadał w 18. mż., w 4. rż. nie wstawał samodzielnie, gaworzył w 5. mż., w 4. rż. nie mówił). Ze względu na objawy refluksu żołądkowo-przełykowego oraz występujące od 1. rż. zaparcia chłopiec objęty został opieką poradni gastroenterologicznej. W wywiadzie występowały u dziecka częste infekcje górnych i dolnych dróg oddechowych. W 2. i 3. roku życia chłopiec hospitalizowany był w Klinice Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego w Katowicach. W badaniu fizykalnym stwierdzano: słaby kontakt wzrokowy, brak reakcji na imię, brak mowy, stereotypie ruchowe, bruksizm, cechy dysmorfii twarzy (Ryc. 1), krótkogłowie, ,,szewską’’ klatkę piersiową. W badaniu neurologicznym: obwód głowy 25.–50. centyla, hipotonia mięśniowa przy obecnych odruchach głębokich. Badaniem psychologicznym Skalą Psyche i Cattell stwierdzono opóźnienie rozwoju intelektualnego (II = 21). Ambulatoryjnie psychiatra rozpoznał autyzm wczesnodziecięcy. W wykonanych badaniach laboratoryjnych w surowicy nie stwierdzono odchyleń w zakresie stężenia enzymów mięśniowych, kwasu mlekowego oraz immunoglobulin. Obraz dna oka był w granicach normy. Obraz narządów
Ryc. 1 – Fenotyp chłopca z zespołem duplikacji MECP2 (uzyskano zgodę rodziców na umieszczenie fotografii) Fig. 1 – Phenotype of boy with MECP2 duplication syndrome (with parental consent to present the photograph)
jamy brzusznej i przestrzeni zaotrzewnowej w badaniu USG był prawidłowy. Ze względu na obserwowane w trakcie hospitalizacji krótkotrwałe incydenty ,,znieruchomienia’’ wykonano badanie EEG. W zapisie stwierdzono nieprawidłowości uogólnione o niewielkim nasileniu, głównie w okolicach ciemieniowo-potylicznych i skroniowych (nienapadowe i okresowo napadowe grupy 1 sekundowych serii fal d i t oraz 1–2-sekundowych wyładowań fal d, t, ostrych oraz zespołów fali ostrej z wolną). W wideo EEG zmiany w zapisie nie korelowały z objawami klinicznymi. Wynik badania EMG w 13. i 27. mż. było prawidłowe, natomiast w 30. mż. stwierdzono zwolnienie szybkości przewodzenia oraz zaznaczone cechy neurogenne. W 13. mż. w MR głowy w obrębie istoty białej, w sąsiedztwie komory bocznej, w wieńcu promienistym oraz w środku półowalnym uwidoczniono rozlane, nieprawidłowe obszary podwyższonego sygnału w sekwencji T2 i FLAIR oraz poszerzenie przestrzeni Virchowa i Robina. W kontrolnym MR w 33. mż. obraz struktur mózgowia porównywalny z badaniem poprzednim. Biorąc pod uwagę stan kliniczny oraz zmiany w badaniu neuroobrazowym, poszerzono diagnostykę w kierunku wrodzonych błędów metabolizmu (profil kwasów organicznych w moczu metodą GC/MS, aminogram osocza, profil acylokarnityn we krwi metodą Tandem MS, stężenie kwasu mlekowego i pirogronowego we krwi w dożylnym teście obciążenia glukozą, stężenie karnityny w surowicy oraz izoformy transferyny były prawidłowe). W badaniach molekularnych nie wykazano mutacji polegającej na delecji eksonu 7 genu SMN1 odpowiedzialnej za rdzeniowy zanik mięśni oraz nie stwierdzono defektu molekularnego w obrębie genu PLP1 związanego z chorobą Pelizaeusa i Merzbachera. Ze względu na hipotonię mięśniową, niewielkie pogrubienie mięśniówki lewej komory serca w badaniu UKG, cechy neurogenne zapisu ENG oraz charakter zmian w badaniu MR głowy, mogące sugerować cytopatię mitochondrialną, wykluczono mutację w genie SCO2.
455
pediatria polska 89 (2014) 453–456
Z uwagi na niejasną etiologię obserwowanych zaburzeń rozwoju, obraz kliniczny i podejrzenie aberracji chromosomalnej chłopiec objęty został opieką poradni genetycznej. W badaniu molekularnym metodą mikromacierzy klinicznych (aCGH) wykazano obecność interstycjalnej duplikacji w chromosomie X obejmującej gen MECP2 (region Xq28, rozmiar duplikacji 522.40-547.80 kb) oraz geny: PDZD4, L1CAM, AVPR2, HGAP4, NAA10, RENBP, HCFC1, TMEM187, IRAK1, MECP2, OPN1MW, TEX28,TKTL1,FLNA, EMD (Ryc. 2).
Omówienie Ciężkość objawów w zespole duplikacji MECP2 nie zależy od rozmiaru mutacji [6]. Jakkolwiek objęte są nią też inne przyległe geny, wydaje się, że decydujące znaczenie dla obrazu klinicznego ma duplikacja genu MECP2 [5, 10]. Jego funkcja jest związana z ekspresją genów poprzez zmianę części regulatorowych jak metylacja wysp CpG oraz acetylacja białek chromatyny, w tym histonu AA10. Funkcja innego genu – NAA10 (OMIM 300013) znajdującego się w regionie krytycznym, który uległ duplikacji u opisywanego chłopca, ma również charakter epigenetyczny. Trudno jest jednak określić, jakie objawy związane są bezpośrednio z tego typu zmianą. Porównanie cech klinicznych typowych dla zespołu duplikacji MECP2 oraz objawów stwierdzanych u pacjenta przedstawiono w tabeli I. Do głównych symptomów należy opóźnienie rozwoju psychoruchowego, występująca od urodzenia hipotonia mięśniowa oraz narastające w późniejszym wieku napięcie mięśniowe, bardziej nasilone w kończynach dolnych. U prezentowanego chłopca nie obserwowano objawów spastyczności. Jest ona zwykle stwierdzana u dzieci powyżej 3. roku życia, jakkolwiek opisywano ją również u dziecka rocznego [6]. Istotnym problemem, dotyczącym około 70% pacjentów z opisywanym zespołem genetycznym, są nawracające infekcje dróg oddechowych [8]. Wiążą się one często z koniecznością hospitalizacji, w niektórych przypadkach mogą przebiegać z niewydolnością oddechową wymagającą stosowania mechanicznej wentylacji oraz stanowią najczęstszą przyczynę zgonów w tej grupie chorych. U części pacjentów obserwuje się niedobory w zakresie immunoglobulin, w tym głównie immunoglobuliny A [7], natomiast u opisanego dziecka nie stwierdzono odchyleń w stężeniu immunoglobulin. Wśród innych przyczyn zwiększonej podatności na infekcje dróg oddechowych należy wymienić hipotonię mięśniową oraz refluks
Ryc. 2 – Wynik badania aCGH pacjenta Fig. 2 – Result of patient's aCGH analysis
Tabela I – Objawy kliniczne zespołu duplikacji MECP2 u prezentowanego chłopca Table I – Clinical symptoms of MECP2 duplication syndrome in the presented boy Cechy kliniczne typowe dla zespołu MECP2 Cechy dysmorfii: płaska nasada nosa, wąskie usta duże uszy brachycefalia, mikrocefalia makrocefalia asymetria czaszki Opóźnienie rozwoju psychoruchowego Padaczka Hipotonia mięśniowa Spastyczność Zaburzenia ze spektrum autyzmu Brak rozwoju mowy Bruksizm Refluks żołądkowo-przełykowy Zaparcia Nawracające infekcje dróg oddechowych Niedobór IgA Zaburzenia snu Wnętrostwo
Cechy kliniczne pacjenta + + + + + + + + + + + + -
żołądkowo-przełykowy. Zaburzenia odporności mogą mieć związek z zaburzeniem funkcji genu IRAK1(OMIM 300283), kodującego białko kinazy 1 związanej z receptorem interleukiny 1 [4, 5, 8, 10]. Z kolei duplikacja genu FLNA (OMIM 300017) wiązana jest z stwierdzaną u części pacjentów skłonnością do zaparć oraz objawami przewlekłej rzekomej niedrożności jelit [4, 8, 10]. Napady padaczkowe występują u ponad 50% pacjentów z zespołem duplikacji MECP2 i podobnie jak spastyczność w większości przypadków ujawniają się w okresie późniejszego dzieciństwa lub u pacjentów nastoletnich. Mogą mieć one różną morfologię, często są to napady atoniczne [11]. Obserwowane u prezentowanego chłopca incydenty znieruchomienia nie miały korelacji z zapisem w trakcie video EEG, pomimo że zapis był nieprawidłowy. Zalecono okresową kontrolę EEG ze względu na ryzyko ujawnienia się padaczki w wieku późniejszym. W badaniu MR pacjentów z zespołem MECP2 opisywano zarówno prawidłowy obraz struktur mózgowia, jak i cechy zaniku kory mózgu, hipoplazję ciała modzelowatego, niespecyficzne zmiany dotyczące istoty białej, poszerzenie przestrzeni płynowych oraz poszerzenie przestrzeni okołonaczyniowych Virchowa-Robina [3, 5, 6, 8, 9]. U prezentowanego chłopca stwierdzono rozległe zmiany w istocie białej o charakterze dys/demielinizacji. W związku z obrazem klinicznym oraz wynikiem badania neuroobrazowego poszerzono diagnostykę metaboliczną z uwzględnieniem encefalopatii mitochondrialej związanej z genem SCO2. Rozpoznanie u dziecka ustalono na podstawie badania aCGH. W regionie objętym duplikacją nie ma genów bezpośrednio wpływających na funkcję mitochondriów. W przypadkach opóźnienia rozwoju psychoruchowego o niejasnej etiologii i/lub bez cech dysmorfii przeprowadzona powinna być diagnostyka oparta na badaniu molekularnym metodą mikromacierzy klinicznych. Niestety obecnie
456
pediatria polska 89 (2014) 453–456
badanie to nie jest w Polsce refundowane. Wydaje się, że zwiększenie jego dostępności byłoby zasadne również z punktu widzenia ekonomii. Wiązałoby się z możliwością szybszego właściwego rozpoznania, skrócenia czasu hospitalizacji oraz z ograniczeniem kosztów diagnostyki. U pacjentów z wysuniętym na podstawie obrazu klinicznego podejrzeniem zespołu duplikacji MECP2 możliwa jest również analiza molekularna z zastosowaniem tańszej techniki, jaką jest MLPA.
[2]
[3]
Wkład autorów/Authors' contributions EJ – koncepcja pracy, akceptacja ostatecznej wersji. EG-R – koncepcja pracy, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie literatury. AP – akceptacja ostatecznej wersji.
Konflikt interesu/Conflict of interest
[4] [5]
[6]
Nie występuje.
Finansowanie/Financial support [7]
Nie występuje.
Etyka/Ethics
[8] [9]
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] Szczałuba K, Obersztyn E, Mazurczak T. Zastosowanie nowoczesnych technik cytogenetyki molekularnej
[10]
[11]
w diagnostyce wrodzonych wad rozwojowych. Perinatologia Neonatologia i Ginekologia 2010;3:108–116. Ariani F, Mari F, Pescucci C, Longo I, Bruttini M, Meloni I, et al. Real-time quantitative PCR as a routine method for screening large rearrangements in Rett syndrome: Report of one case of MECP2 deletion and one case of MECP2 duplication. Hum Mutat 2004;24: 172–177. Meins M, Lehmann J, Gerresheim F, Herchenbach J, Hagedorn M, Hameister K, et al. Submicroscopic duplication in Xq28 causes increased expression of the MECP2 gene in a boy with severe mental retardation and features of Rett syndrome. J Med Genet 2005;42:e12. Ramocki MB, Tavyev YJ, Peters SU. The MECP2 duplication syndrome. Am J Med Genet A 2010;152A:1079–1088. Ramocki MB, Peters SU, Tavyev YJ, Zhang F, Carvalho CM, Schaaf CP, et al. Autism and other neuropsychiatric symptoms are prevalent in individuals with MeCP2 duplication syndrome. Ann Neurol 2009;66: 771–782. Lugtenberg D, Kleefstra T, Oudakker AR, Nillesen WM, Yntema HG, Tzschach A, et al. Structural variation in Xq28: MECP2 duplications in 1% of patients with unexplained XLMR and in 2% of male patients with severe encephalopathy. Eur J Hum Genet 2009;17: 444–453. Friez MJ, Jones JR, Clarkson K, Lubs H, Abuelo D, Bier JA, et al. Recurrent infections, hypotonia, and mental retardation caused by duplication of MECP2 and adjacent region in Xq28. Pediatrics 2006;118:687–695. Van Esch H. MECP2 Duplication Syndrome. Mol Syndromol 2011;2:128–136. Shimada S, Okamoto N, Ito M, Arai Y, Momosaki K, Togawa M, et al. MECP2 duplication syndrome in both genders. Brain Dev 2013;35:411–419. Breman AM, Ramocki MB, Kang SH, Williams M, Freedenberg D, Patel A, et al. MECP2 duplications in six patients with complex sex chromosome rearrangements. Eur J Hum Genet 2011;19:409–415. Vignoli A, Borgatti R, Peron A, Zucca C, Ballarati L, Bonaglia C, et al. Electroclinical pattern in MECP2 duplication syndrome: eight new reported cases and review of literature. Epilepsia 2012;53:1146–1155.