- Email: [email protected]
Zmiany okulistyczne w zespole Bardeta i Biedla – opis przypadku
P R AC A K A Z U I S T YC Z N A
Zmiany okulistyczne w zespole Bardeta i Biedla – opis przypadku Ophthalmological manifestations of Bardet-Biedl syndrome – case report Monika Aniukiewicz1, Beata Kocyła-Karczmarewicz2 1 Specjalistyczny Ośrodek Szkolno-Wychowawczy dla Dzieci i Młodzieży Słabowidzącej i Niewidomej im. L. Braile’a w Bydgoszczy Kierownik: Maria Jankowska 2 Klinika Okulistyki Instytutu „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. med. Mirosława Grałek
Wstęp. Zespół Bardeta-Biedla (BBS) jest schorzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie. W przeszłości łączony z zespołem Laurence’a-Moona-Biedla. Od 1920 i 1922 r. opisywany jako odrębny zespół. Charakteryzuje się otyłością, upośledzeniem umysłowym, dysmorfią twarzy i wadami kończyn (syndaktylia, brachydaktylia i polidaktylia, zwyrodnieniem tapetoretinalnym siatkówki, hipogonadyzmem i hipogenitalizmem u mężczyzn oraz zaburzeniami budowy i funkcji nerek. Zmiany okulistyczne to: zwyrodnienie siatkówki (w tym zwyrodnienie barwnikowe), zanik nerwu wzrokowego, zawężenie pola widzenia, „ślepota nocna”, utrata centralnego widzenia i widzenia barwnego, minimalna lub wygaszona odpowiedź w elektroretinografii ERG). Cel. Opisano przypadek 13-letniej dziewczynki z BBS rozpoznanym dwa lata temu w Centrum Zdrowia Dziecka. W badaniu fizykalnym stwierdzono hipoteloryzm, otyłość twarzy, tułowia i kończyn, brachydaktylię dłoni i stóp, dodatkowy palec lewej ręki w wywiadzie. W badaniu okulistycznym oczopląs, astygmatyzm, najlepiej skorygowaną ostrość wzroku okiem prawym 3/50 i lewym 2/50, cechy retinopatii barwnikowej i zaniku nerwu wzrokowego na dnie oka i wygaszony zapis w ERG. Podsumowanie. Badanie okulistyczne i elektroretinograficzne pozwala w zespole Bardeta-Biedla na postawienie prawidłowej diagnozy. Słowa kluczowe: zespół Bardeta-Biedla, retinopatia barwnikowa, otyłość Introduction. Bardet-Biedl syndrom (BBS) is a hereditary autosomal-recessive disorder, characterized by obesity, mental retardation, dysmorphic extremitis, tapetoretinal degeneration, hypogonadism or hypogenitalism (limited to male patients) and kidney structural abnormalities or functional impairment. There are some ophtalmological symptoms of BBS: retinal dystrophy (including a typical retinitis pigmentosa), optic atrophy, nystagmus, reduction of visual field and loss of central vision. The aim of the study is to present a case of 13-years girl with BBS. Physical examination disclosed ocular hypotelorism, obesity, braquidactyly of hands and feet, polydactyly of left hand in anamnesis. The ophtalmic examination findings were: nystagmus, astigmatism, best corrected visual acuity in right eye 3/50 and in left eye 2/50, tapetoretinal dystrophy and optic atrophy, elongated latency and particular anomalies of retino-cortical conduction and extinguished fotopic and scotopic response in electroretinogram. Conclusions. Ophtalmological and electrophysiological examination are essential for a correct diagnosis of BBS. Key words: Bardet-Biedl syndrome, retinal dystrophy, obesity Pediatr Pol 2008; 83 (5): 553–556 © 2008 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne
Z
espół Bardeta i Biedla (BBS) jest uwarunkowany genetycznie i dziedziczony autosomalnie recesywnie. W przeszłości łączony był z zespołem Laurence’a-Moona-Biedla opisanym w 1886 r., a charakteryzującym się występowaniem upośledzenia umysłowego, retinopatii barwnikowej, hipogenitalizmu i paraplegii, przy braku polidaktylii i otyłości. Od 1920 r. wyodrębniony został jako oddzielny zespół [1, 2]. Charakteryzuje się występowaniem otyłości, upośledzeniem umysłowym, dysmorfią kończyn, zwyrodnieniem siatkówki, hipogonadyzmem (u mężczyzn) oraz zaburzeniami budowy i funkcji nerek. Jest rzadko występującą chorobą genetyczną – do 1988 r. opisano 500 przypadków tego zespołu [3]. Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów
553
Opis przypadku Trzynastoletnia dziewczynka z zespołem Bardeta i Biedla pozostaje pod opieką poradni okulistycznej w Specjalistycznym Ośrodku Szkolno-Wychowawczym dla Dzieci i Młodzieży Słabowidzącej i Niewidomej im. L. Braile’a w Bydgoszczy. Rozpoznanie ustalono dwa lata temu w IP CZD w Warszawie. Z wywiadu zebranego od matki ustalono, że rodzice nie są spokrewnieni. Ciąża i poród przebiegały bez powikłań. Poród nastąpił o czasie. Urodzeniowa masa ciał i wzrost były prawidłowe. Istnieje możliwość zaburzeń genetycznych w rodzinie ojca dziewczynki (wujek był opóźniony umysłowo, a u dziadka stwierdzono brak nerki). Przy urodzeniu występował
P E D I AT R I A P O L S K A tom 83, nr 5, wrzesień–październik 2008
554
Amplitude
50 uV/div 50 uV/div
1-L
2-R
5 ms per Division Ryc. 1. ERG skotopowe. Brak odpowiedzi Fig. 1. Scotopic ERG. No response detectable
1-L
20 uV/div
2-R
Amplitude
20 uV/div
5 ms per Division Ryc. 2. ERG fotopowe. Brak odpowiedzi Fig. 1. Fotopic ERG. No response detectable
20 uV/div
1-L
20 uV/div
2-R
Amplitude
dodatkowy palec po stronie pozaosiowej lewej ręki, który z czasem uległ nekrozie. Od 2 miesiąca życia wystąpił szybki przyrost wzrostu i masy ciała powyżej 90 centyla. Prawidłowy rozwój motoryczny obserwowano do 18 miesiąca życia. Dziewczynka zaczęła mówić około piątego roku życia. W wieku szkolnym zaobserwowano upośledzenie umysłowe. W badaniu fizykalnym stwierdzono prawidłowe ukształtowanie czaszki, węższe rozstawienie oczu, otyłość twarzy, tułowia i kończyn, brachydaktylię dłoni i stóp, koślawość kolan i płaskostopie, brak zmian patologicznych w osłuchiwaniu serca i płuc. W badaniach dodatkowych nie wykazano zmian patologicznych w tomografii komputerowej jamy brzusznej. W rezonansie magnetycznym głowy stwierdzono nieznaczne poszerzenie komór bocznych, zaokrąglenie rogów czołowych, wydłużenie rogów potylicznych i niewielkie zmiany będące następstwem niedotlenienia okołoporodowego. Badania laboratoryjne wykazały prawidłową morfologię, OB, poziom glikemii, poziom transaminaz, trójglicerydy, poziom cholesterolu, fosfatazy alkalicznej i kreatyniny. Stwierdzono nieznaczne obniżenie TSH, FT3 i FT4, co pozwoliło rozpoznać niedoczynność tarczycy. Dziewczynka przyjmuje Euthyrox i jest pod opieką poradni endokrynologicznej. Badania genetyczne wykazały prawidłowy kariotyp oraz brak zmian w badaniach chromosomów. Planowane jest wykonanie urografii. Występują zaburzenia cyklu miesięcznego. W badaniu okulistycznym stwierdzono wąskie szpary powiekowe i wąski rozstaw gałek ocznych przy prawidłowym ich osadzeniu i pełnej ruchomości oraz oczopląs rotacyjny i poziomy. Najlepiej skorygowana ostrość wzroku wynosi okiem prawym 3/50, a okiem lewym 2/50. U dziewczynki występuje astygmatyzm mieszany (refrakcja oka prawego +1,25 Dsph/–4,5
5 ms per Division Ryc. 3. ERG fotopowe flicker 30Hz. Brak odpowiedzi Fig. 3. Fotopic ERG flicker 30Hz. No response detectable
Dcyl ax 180 stopni; oka lewego +1,5 Dsph/–4,75 Dcyl ax 0 stopni). Nie stwierdzono zmian patologicznych spojówki, rogówki i twardówki. Ciało szkliste i soczewka są przezierne. Komora przednia oka prawidłowa. Dno oka wykazuje zmiany o charakterze zwyrodnienia barwnikowego siatkówki oraz zaniku nerwów wzrokowych. Dno oka: tarcze nerwu wzrokowego pionowo owalne o wyraźnych granicach, blade o cechach zaniku, naczynia siatkówki zwężone, siatkówka znacznie ścieńczała z uwidocznieniem naczyń naczyniówki, na średnim obwodzie niespecyficzne zmiany barwnikowe, plamka bez refleksu, zanikowa. Ze względu na brak współpracy nie udało się wykonać pola widzenia i angiografii fluoresceinowej. W elektroretinografii stwierdzono wygaszoną odpowiedź w obu oczach. Wzrokowe Potencjały Wywołane ujawniły obustronne uszkodzenie drogi wzrokowej z nasileniem po stronie lewej. Latencja odpowiedzi wywołanej p100 była obustronnie wydłużona (po stronie prawej129 ms, po stronie lewej 199 ms).
P R AC A K A Z U I S T YC Z N A Monika Aniukiewicz, Beata Kocyła-Karczmarewicz t Zmiany okulistyczne w zespole Bardeta i Biedla – opis przypadku
555
Omówienie Częstotliwość występowania zespołu Bardeta i Biedla różni się w zależności od populacji. Wynosi 1:17 500 w Kanadzie, 1:160 000 w Szwajcarii, 1:125 000 w Wielkiej Brytanii, 1:13500 w Kuwejcie (duża liczba spokrewnionych małżeństw). Indeks mężczyzn do kobiet wynosi 47:41[3]. BBS jest dziedziczony autosomalnie recesywnie. Do tej pory znaleziono 5 miejsc na różnych chromosomach odpowiedzialnych za występowanie tego zespołu. Są to:BBS1-11q, BBS2-16q, BBS3-3p, BBS4-15q, BBS5-2q [3]. Mimo że różne formy BBS związane są z zaburzeniami genetycznymi, rozpoznanie ustala się na podstawie objawów klinicznych, często z opóźnieniem, ze względu na różnorodność i występowanie objawów w różnym wieku. Podstawowe cechy zespołu zdefiniowali GREEN i wsp. [5] oraz SCHACHAT i wsp. [6]. Do rozpoznania zespołu wymagane jest ujawnienie się co najmniej czterech z sześciu cech: opóźnienia umysłowego, otyłości, hipogenitalizmu u mężczyzn, dysmorfii kończyn (syndaktylii, brachydakylii, polidaktylii), tapetoretinalnej dystrofii siatkówki i zaburzeń budowy i funkcji nerek [7]. Do innych objawów, które mogą towarzyszyć BBS, zalicza się: nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, nabyte choroby serca, marskość wątroby, zaburzenia cyklu miesięcznego u kobiet, atrezję pochwy, zaburzenia rozwojowe układu moczowo-płciowego, niedokrwistość [3]. U homozygot opisywano cukrzycę typu 2 z insulinoopornością, hiperfibrynogemię, trombofilię [3]. U pacjentów z BBS dystrofia siatkówki jest najczęściej występującym objawem (nawet od 69% do 100% pacjentów). Izolowane zwyrodnienie barwnikowe obejmuje jedynie 5–8% pacjentów [3, 4]. W zespole BBS występują różne formy zwyrodnienia siatkówki od zmian typowych dla zwyrodnienia barwnikowego (retinitis pigmentosa), poprzez chorioretinopatię typu pieprz–sól, rozsianą niecharakterystyczną pigmentację w tylnym biegunie, fundus albipunctatus, zwyrodnienie barwnikowe bez barwnika, do makulopatii „bawole oko” i makulopatii celofanowej [8]. Różnorodność objawów może zależeć od stopnia rozwoju choroby w zależności od wieku. We wczesnym niemowlęctwie dno oka może nie wykazywać zmian patologicznych. Wczesne zmiany to zwężenie naczyń siatkówki, plamkowate zaniki nabłonka barwnikowego z uwidocznieniem naczyń naczyniówki, rozsiany barwnik na średnim obwodzie oraz w plamce i blade nerwy wzrokowe [4]. W okresie późniejszym w izolowanej postaci retinopatii barwnikowej w BBS, znacznie częściej dochodzi do zajęcia średniego obwodu siatkówki przez specyficzne zmiany barwnikowe typu komórek kostnych. Zmiany ulegają progresji zarówno w kierunku
obwodu siatkówki, jak i części centralnej, powodując degradację siatkówki, z zawężeniem pola widzenia i wydłużonym czasem adaptacji do ciemności, tzw. nocną ślepotą. Centralna część siatkówki pozostaje długi czas prawie niezmieniona. Zmianom tym towarzyszy znaczne zwężenie naczyń siatkówki oraz zanik nerwu wzrokowego. Jest to typ dystrofii pręcikowo-czopkowej. W zespole Bardeta-Biedla znacznie częściej występują zmiany typu dystrofii czopkowo-pręcikowej, gdzie najpierw pogarsza się widzenie centralne, a później dochodzi do zajęcia obwodowej części siatkówki i nocnej ślepoty [4]. Wcześnie dochodzi do zaburzenia widzenia barwnego [3]. Zmiany w obwodowej części siatkówki mogą przypominać nietypowe retinitis pigmentosa. W plamce występują zmiany od hipopigmentacji, zaniku nabłonka barwnikowego, makulopatii celofanowej do makulopatii „bawole oko” i zbliznowacenia plamki. W badaniach IANELLO i wsp. zaawansowane zmiany w plamce wykazano u 23% badanych pacjentów. Towarzyszący objawom retinopatii zanik nerwu wzrokowego może być odpowiedzialny za wczesne pogorszenie widzenia centralnego [3]. Badania histopatologiczne siatkówki u osoby z BBS wykazały rozległą utratę czopków i pręcików na obwodzie siatkówki, a w plamce brak jednej warstwy czopków, których segmenty były skrócone, a synapsy prawidłowo ukształtowane. Mechanizmy degradacji czopków (mutacje genu rodopsyny) i pręcików (mutacje genu CRX) różnią się, ale efekt jest ten sam – apoptoza obu typów komórek [9]. Elektroretinografia (ERG) pozwala na wczesne rozpoznanie retinopatii, kiedy zmiany siatkówkowe są minimalne i mało charakterystyczne [4]. Zmiany w ERG postępują w czasie odpowiednio do obniżenia ostrości wzroku i zmian siatkówkowych. Badania wykazały, że w retinopatii BBS początkowo dochodzi do wygaszenia odpowiedzi fotopowej w ERG (zarówno odpowiedź na pojedyncze błyski, jak i 30 Hz flicker) przy obniżonej odpowiedzi skotopowej, a więc do zajęcia najpierw systemu fotopowego (czopki), a później skotopowego (pręciki). W bardziej zaawansowanym stadium retinopatii w BBS dochodzi do wygaszenia zarówno odpowiedzi fotopowej, jak i ekotopowej [4]. Dystrofia w BBS jest dystrofią czopkowo-pręcikową, za czym przemawia również częste występowanie fotofobii (światłowstręt) [3, 4]. Trudno wykonać wiarygodne badanie pola widzenia u pacjentów z BBS, ze względu na upośledzenie umysłowe i brak współpracy, a często również na wiek pacjenta, gdyż objawy retinopatii pojawiają się już w pierwszej dekadzie życia. W badaniach SPAGGIARI i wsp. [4] stwierdzono symetryczne, obustronne zawężenie pola widzenia do 30–40 stopni wokół punktu fiksacji.
P E D I AT R I A P O L S K A tom 83, nr 5, wrzesień–październik 2008
556
W izolowanej postaci zwyrodnienia barwnikowego siatkówki u osób bez BBS pole może być zawężone do 3–5 stopni. Adaptacja do ciemności pogarsza się z wiekiem [10]. W pierwszej dekadzie życia jest już znacząco poniżej normy. Ze względu na trudności z określeniem ostrości wzroku u dzieci badanie to może być przydatne w klinicznym badaniu pacjenta z BBS [10]. W BBS może występować oczopląs podobny do „spasmus nutans” [3, 4, 11]. Różnicą jest brak ruchów głowy (kiwania lub skłonów) lub nieprawidłowego ustawienia głowy wywołujących blokadę oczopląsu. Oczopląs jest zazwyczaj zdysocjowany, szybki, przerywany, wahadłowy, przeważnie horyzontalny, z dużą amplitudą. U dzieci z oczopląsem podobnym do „spasmus nutans” z ruchami głową lub bez powinno się podejrzewać chorobę siatkówki i wykonać badanie dna oka i elektroretinografię [11]. Oczopląs podobny do „spasmus nutans” został opisany u bliźniaków z BBS przez GOTTLOB i wsp. [11]. W BSS opisano pojedyncze przypadki jaskry młodzieńczej i płaski przyczep siatkówki „iris plateau” [12]. W BBS u dzieci najczęściej występuje zez rozbieżny (wg badań SPAGGIARI i wsp. [4]), a rzadziej zez zbieżny, co w ogólnej populacji dzieci zdrowych pozostaje w odwrotnym stosunku. Prognoza co do widzenia jest bardzo zła. Widzenie centralne i obwodowe pogarsza się gwałtownie z wiekiem. Utrata ostrości wzroku postępuje w pierwszej dekadzie życia i w 10 roku życia wynosi > 6/36. Do utraty funkcjonalnego widzenia dochodzi między drugą a trzecią dekadą życia, a w 30 roku życia może dojść do utraty poczucia światła.
PIŚMIENNICTWO 1.
Bardet G. Sur un syndrome d’obesite congenitale avec polydactylie et retinite pigmentaire (contribution a l’etude formes cliniques de l’obessite hypophysaire). Thesis. Paris: University of Paris; 1920.
2.
Biedl A. Ein Geschwisterrpaar mit adiposo-genitaler Dystro-
3.
Ianello S, Bosco P, Cavaleri A, Caputo M, Milazzo P, Belfiore F.
phie. Dtsch Med Wochenschr 1922; 48: 1630. A review of the literature of Bardet-Biedl disease and report of three cases associated with metabolic syndrome and diagnosed after the age of fifty. 2002 The Internat. Assos. For the Study of Obesity. Review: 3: 123–135. 4.
Spaggiari E, Salami R, Nicolini P, Borgatti R, Pozwoli U, Polenghi F. Evolution of ocular and electrophysiological findings in pediatric Bardet-Biedl syndrome. Int Ophthalmol 1999; 23(2): 61–67.
5.
Green JS, Parfrey PS, Haenett JD, Farad NR, Kramer BC, Johnson G, i wsp. The cardinal manifestation of Bardet-Biedl syndrome, a form of Laurence-Moon-Biedl syndrome. N Engl J Med 1989; 321: 1002–1009.
6.
Schachat AP, Maumenee IH. Bardet-Biedl sydrome and related
7.
Beatles PL, Elcioglu N, Wolf AS, Parker D, Flinter FA. New cri-
disorders. Arch Ophthalmol 1982; 100: 285–288. teria for improved diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: results of population survey. J Med Genet 1999; 36: 1–9. 8.
Akerman J, Brody P, Kanarek I, Gottlieb F. Macular wrinkling and atypical retinitis pigmentosa in Laurence-Moon-Biedl syndrome. Ann Ophthalmol 1980; 12: 632.
9.
Gregory-Evans K, Harris RN, Possin DE, Gregory-Evans CY. Abnormal cone synapses in human cone-rod dystrophy. Ophthalmology 1998; 105: 2306–2312.
10. Leys MJ, Schreiner LA, Hansen RM, Mayer DL, Fulton AB.Vi-
Podsumowanie Zespół Bardeta i Biedla jest rzadko występującą chorobą genetyczną, często niezdiagnozowaną lub nieprawidłowo rozpoznaną. Rozpoznanie powinno być ustalane przez zespół specjalistów: okulistów, endokrynologów i nefrologów. Badanie okulistyczne i elektroretinograficzne jest niezbędne do prawidłowej diagnozy i określenia rokowania co do widzenia na przyszłość, a także wczesnego rozpoczęcia leczenia i rehabilitacji osoby słabowidzącej.
sual acuities and dark-adapted thresholds of children with Bardet-Biedl Syndrome. Am J Ophthalmol 1988; 106: 561–569. 11. Gottlob I, Helling CO. Nystagmus mimicking spasmus nutans as the presenting sign of Bardet-Biedl Syndrome. Am J Ophthalmol 1999; 128: 770–772. 12. Ventura MP, Vianna RNG, Solari, HP, Filho JPS, Burnier MN Jr. Bardet-Biedl syndrome associated with glaukoma. Eye 2006; 20: 114–134.
Adres do korespondencji:
lek. med. Monika Aniukiewicz ul. Skłodowskiej-Curie 90/16 85-733 Bydgoszcz Pracę nadesłano 17.04.2008 r.
Zmiany okulistyczne w zespole Bardeta i Biedla – opis przypadku Ophthalmological manifestations of Bardet-Biedl syndrome – case report Monika Aniukiewicz1, Beata Kocyła-Karczmarewicz2 1 Specjalistyczny Ośrodek Szkolno-Wychowawczy dla Dzieci i Młodzieży Słabowidzącej i Niewidomej im. L. Braile’a w Bydgoszczy Kierownik: Maria Jankowska 2 Klinika Okulistyki Instytutu „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. med. Mirosława Grałek
Wstęp. Zespół Bardeta-Biedla (BBS) jest schorzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie. W przeszłości łączony z zespołem Laurence’a-Moona-Biedla. Od 1920 i 1922 r. opisywany jako odrębny zespół. Charakteryzuje się otyłością, upośledzeniem umysłowym, dysmorfią twarzy i wadami kończyn (syndaktylia, brachydaktylia i polidaktylia, zwyrodnieniem tapetoretinalnym siatkówki, hipogonadyzmem i hipogenitalizmem u mężczyzn oraz zaburzeniami budowy i funkcji nerek. Zmiany okulistyczne to: zwyrodnienie siatkówki (w tym zwyrodnienie barwnikowe), zanik nerwu wzrokowego, zawężenie pola widzenia, „ślepota nocna”, utrata centralnego widzenia i widzenia barwnego, minimalna lub wygaszona odpowiedź w elektroretinografii ERG). Cel. Opisano przypadek 13-letniej dziewczynki z BBS rozpoznanym dwa lata temu w Centrum Zdrowia Dziecka. W badaniu fizykalnym stwierdzono hipoteloryzm, otyłość twarzy, tułowia i kończyn, brachydaktylię dłoni i stóp, dodatkowy palec lewej ręki w wywiadzie. W badaniu okulistycznym oczopląs, astygmatyzm, najlepiej skorygowaną ostrość wzroku okiem prawym 3/50 i lewym 2/50, cechy retinopatii barwnikowej i zaniku nerwu wzrokowego na dnie oka i wygaszony zapis w ERG. Podsumowanie. Badanie okulistyczne i elektroretinograficzne pozwala w zespole Bardeta-Biedla na postawienie prawidłowej diagnozy. Słowa kluczowe: zespół Bardeta-Biedla, retinopatia barwnikowa, otyłość Introduction. Bardet-Biedl syndrom (BBS) is a hereditary autosomal-recessive disorder, characterized by obesity, mental retardation, dysmorphic extremitis, tapetoretinal degeneration, hypogonadism or hypogenitalism (limited to male patients) and kidney structural abnormalities or functional impairment. There are some ophtalmological symptoms of BBS: retinal dystrophy (including a typical retinitis pigmentosa), optic atrophy, nystagmus, reduction of visual field and loss of central vision. The aim of the study is to present a case of 13-years girl with BBS. Physical examination disclosed ocular hypotelorism, obesity, braquidactyly of hands and feet, polydactyly of left hand in anamnesis. The ophtalmic examination findings were: nystagmus, astigmatism, best corrected visual acuity in right eye 3/50 and in left eye 2/50, tapetoretinal dystrophy and optic atrophy, elongated latency and particular anomalies of retino-cortical conduction and extinguished fotopic and scotopic response in electroretinogram. Conclusions. Ophtalmological and electrophysiological examination are essential for a correct diagnosis of BBS. Key words: Bardet-Biedl syndrome, retinal dystrophy, obesity Pediatr Pol 2008; 83 (5): 553–556 © 2008 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne
Z
espół Bardeta i Biedla (BBS) jest uwarunkowany genetycznie i dziedziczony autosomalnie recesywnie. W przeszłości łączony był z zespołem Laurence’a-Moona-Biedla opisanym w 1886 r., a charakteryzującym się występowaniem upośledzenia umysłowego, retinopatii barwnikowej, hipogenitalizmu i paraplegii, przy braku polidaktylii i otyłości. Od 1920 r. wyodrębniony został jako oddzielny zespół [1, 2]. Charakteryzuje się występowaniem otyłości, upośledzeniem umysłowym, dysmorfią kończyn, zwyrodnieniem siatkówki, hipogonadyzmem (u mężczyzn) oraz zaburzeniami budowy i funkcji nerek. Jest rzadko występującą chorobą genetyczną – do 1988 r. opisano 500 przypadków tego zespołu [3]. Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów
553
Opis przypadku Trzynastoletnia dziewczynka z zespołem Bardeta i Biedla pozostaje pod opieką poradni okulistycznej w Specjalistycznym Ośrodku Szkolno-Wychowawczym dla Dzieci i Młodzieży Słabowidzącej i Niewidomej im. L. Braile’a w Bydgoszczy. Rozpoznanie ustalono dwa lata temu w IP CZD w Warszawie. Z wywiadu zebranego od matki ustalono, że rodzice nie są spokrewnieni. Ciąża i poród przebiegały bez powikłań. Poród nastąpił o czasie. Urodzeniowa masa ciał i wzrost były prawidłowe. Istnieje możliwość zaburzeń genetycznych w rodzinie ojca dziewczynki (wujek był opóźniony umysłowo, a u dziadka stwierdzono brak nerki). Przy urodzeniu występował
P E D I AT R I A P O L S K A tom 83, nr 5, wrzesień–październik 2008
554
Amplitude
50 uV/div 50 uV/div
1-L
2-R
5 ms per Division Ryc. 1. ERG skotopowe. Brak odpowiedzi Fig. 1. Scotopic ERG. No response detectable
1-L
20 uV/div
2-R
Amplitude
20 uV/div
5 ms per Division Ryc. 2. ERG fotopowe. Brak odpowiedzi Fig. 1. Fotopic ERG. No response detectable
20 uV/div
1-L
20 uV/div
2-R
Amplitude
dodatkowy palec po stronie pozaosiowej lewej ręki, który z czasem uległ nekrozie. Od 2 miesiąca życia wystąpił szybki przyrost wzrostu i masy ciała powyżej 90 centyla. Prawidłowy rozwój motoryczny obserwowano do 18 miesiąca życia. Dziewczynka zaczęła mówić około piątego roku życia. W wieku szkolnym zaobserwowano upośledzenie umysłowe. W badaniu fizykalnym stwierdzono prawidłowe ukształtowanie czaszki, węższe rozstawienie oczu, otyłość twarzy, tułowia i kończyn, brachydaktylię dłoni i stóp, koślawość kolan i płaskostopie, brak zmian patologicznych w osłuchiwaniu serca i płuc. W badaniach dodatkowych nie wykazano zmian patologicznych w tomografii komputerowej jamy brzusznej. W rezonansie magnetycznym głowy stwierdzono nieznaczne poszerzenie komór bocznych, zaokrąglenie rogów czołowych, wydłużenie rogów potylicznych i niewielkie zmiany będące następstwem niedotlenienia okołoporodowego. Badania laboratoryjne wykazały prawidłową morfologię, OB, poziom glikemii, poziom transaminaz, trójglicerydy, poziom cholesterolu, fosfatazy alkalicznej i kreatyniny. Stwierdzono nieznaczne obniżenie TSH, FT3 i FT4, co pozwoliło rozpoznać niedoczynność tarczycy. Dziewczynka przyjmuje Euthyrox i jest pod opieką poradni endokrynologicznej. Badania genetyczne wykazały prawidłowy kariotyp oraz brak zmian w badaniach chromosomów. Planowane jest wykonanie urografii. Występują zaburzenia cyklu miesięcznego. W badaniu okulistycznym stwierdzono wąskie szpary powiekowe i wąski rozstaw gałek ocznych przy prawidłowym ich osadzeniu i pełnej ruchomości oraz oczopląs rotacyjny i poziomy. Najlepiej skorygowana ostrość wzroku wynosi okiem prawym 3/50, a okiem lewym 2/50. U dziewczynki występuje astygmatyzm mieszany (refrakcja oka prawego +1,25 Dsph/–4,5
5 ms per Division Ryc. 3. ERG fotopowe flicker 30Hz. Brak odpowiedzi Fig. 3. Fotopic ERG flicker 30Hz. No response detectable
Dcyl ax 180 stopni; oka lewego +1,5 Dsph/–4,75 Dcyl ax 0 stopni). Nie stwierdzono zmian patologicznych spojówki, rogówki i twardówki. Ciało szkliste i soczewka są przezierne. Komora przednia oka prawidłowa. Dno oka wykazuje zmiany o charakterze zwyrodnienia barwnikowego siatkówki oraz zaniku nerwów wzrokowych. Dno oka: tarcze nerwu wzrokowego pionowo owalne o wyraźnych granicach, blade o cechach zaniku, naczynia siatkówki zwężone, siatkówka znacznie ścieńczała z uwidocznieniem naczyń naczyniówki, na średnim obwodzie niespecyficzne zmiany barwnikowe, plamka bez refleksu, zanikowa. Ze względu na brak współpracy nie udało się wykonać pola widzenia i angiografii fluoresceinowej. W elektroretinografii stwierdzono wygaszoną odpowiedź w obu oczach. Wzrokowe Potencjały Wywołane ujawniły obustronne uszkodzenie drogi wzrokowej z nasileniem po stronie lewej. Latencja odpowiedzi wywołanej p100 była obustronnie wydłużona (po stronie prawej129 ms, po stronie lewej 199 ms).
P R AC A K A Z U I S T YC Z N A Monika Aniukiewicz, Beata Kocyła-Karczmarewicz t Zmiany okulistyczne w zespole Bardeta i Biedla – opis przypadku
555
Omówienie Częstotliwość występowania zespołu Bardeta i Biedla różni się w zależności od populacji. Wynosi 1:17 500 w Kanadzie, 1:160 000 w Szwajcarii, 1:125 000 w Wielkiej Brytanii, 1:13500 w Kuwejcie (duża liczba spokrewnionych małżeństw). Indeks mężczyzn do kobiet wynosi 47:41[3]. BBS jest dziedziczony autosomalnie recesywnie. Do tej pory znaleziono 5 miejsc na różnych chromosomach odpowiedzialnych za występowanie tego zespołu. Są to:BBS1-11q, BBS2-16q, BBS3-3p, BBS4-15q, BBS5-2q [3]. Mimo że różne formy BBS związane są z zaburzeniami genetycznymi, rozpoznanie ustala się na podstawie objawów klinicznych, często z opóźnieniem, ze względu na różnorodność i występowanie objawów w różnym wieku. Podstawowe cechy zespołu zdefiniowali GREEN i wsp. [5] oraz SCHACHAT i wsp. [6]. Do rozpoznania zespołu wymagane jest ujawnienie się co najmniej czterech z sześciu cech: opóźnienia umysłowego, otyłości, hipogenitalizmu u mężczyzn, dysmorfii kończyn (syndaktylii, brachydakylii, polidaktylii), tapetoretinalnej dystrofii siatkówki i zaburzeń budowy i funkcji nerek [7]. Do innych objawów, które mogą towarzyszyć BBS, zalicza się: nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, nabyte choroby serca, marskość wątroby, zaburzenia cyklu miesięcznego u kobiet, atrezję pochwy, zaburzenia rozwojowe układu moczowo-płciowego, niedokrwistość [3]. U homozygot opisywano cukrzycę typu 2 z insulinoopornością, hiperfibrynogemię, trombofilię [3]. U pacjentów z BBS dystrofia siatkówki jest najczęściej występującym objawem (nawet od 69% do 100% pacjentów). Izolowane zwyrodnienie barwnikowe obejmuje jedynie 5–8% pacjentów [3, 4]. W zespole BBS występują różne formy zwyrodnienia siatkówki od zmian typowych dla zwyrodnienia barwnikowego (retinitis pigmentosa), poprzez chorioretinopatię typu pieprz–sól, rozsianą niecharakterystyczną pigmentację w tylnym biegunie, fundus albipunctatus, zwyrodnienie barwnikowe bez barwnika, do makulopatii „bawole oko” i makulopatii celofanowej [8]. Różnorodność objawów może zależeć od stopnia rozwoju choroby w zależności od wieku. We wczesnym niemowlęctwie dno oka może nie wykazywać zmian patologicznych. Wczesne zmiany to zwężenie naczyń siatkówki, plamkowate zaniki nabłonka barwnikowego z uwidocznieniem naczyń naczyniówki, rozsiany barwnik na średnim obwodzie oraz w plamce i blade nerwy wzrokowe [4]. W okresie późniejszym w izolowanej postaci retinopatii barwnikowej w BBS, znacznie częściej dochodzi do zajęcia średniego obwodu siatkówki przez specyficzne zmiany barwnikowe typu komórek kostnych. Zmiany ulegają progresji zarówno w kierunku
obwodu siatkówki, jak i części centralnej, powodując degradację siatkówki, z zawężeniem pola widzenia i wydłużonym czasem adaptacji do ciemności, tzw. nocną ślepotą. Centralna część siatkówki pozostaje długi czas prawie niezmieniona. Zmianom tym towarzyszy znaczne zwężenie naczyń siatkówki oraz zanik nerwu wzrokowego. Jest to typ dystrofii pręcikowo-czopkowej. W zespole Bardeta-Biedla znacznie częściej występują zmiany typu dystrofii czopkowo-pręcikowej, gdzie najpierw pogarsza się widzenie centralne, a później dochodzi do zajęcia obwodowej części siatkówki i nocnej ślepoty [4]. Wcześnie dochodzi do zaburzenia widzenia barwnego [3]. Zmiany w obwodowej części siatkówki mogą przypominać nietypowe retinitis pigmentosa. W plamce występują zmiany od hipopigmentacji, zaniku nabłonka barwnikowego, makulopatii celofanowej do makulopatii „bawole oko” i zbliznowacenia plamki. W badaniach IANELLO i wsp. zaawansowane zmiany w plamce wykazano u 23% badanych pacjentów. Towarzyszący objawom retinopatii zanik nerwu wzrokowego może być odpowiedzialny za wczesne pogorszenie widzenia centralnego [3]. Badania histopatologiczne siatkówki u osoby z BBS wykazały rozległą utratę czopków i pręcików na obwodzie siatkówki, a w plamce brak jednej warstwy czopków, których segmenty były skrócone, a synapsy prawidłowo ukształtowane. Mechanizmy degradacji czopków (mutacje genu rodopsyny) i pręcików (mutacje genu CRX) różnią się, ale efekt jest ten sam – apoptoza obu typów komórek [9]. Elektroretinografia (ERG) pozwala na wczesne rozpoznanie retinopatii, kiedy zmiany siatkówkowe są minimalne i mało charakterystyczne [4]. Zmiany w ERG postępują w czasie odpowiednio do obniżenia ostrości wzroku i zmian siatkówkowych. Badania wykazały, że w retinopatii BBS początkowo dochodzi do wygaszenia odpowiedzi fotopowej w ERG (zarówno odpowiedź na pojedyncze błyski, jak i 30 Hz flicker) przy obniżonej odpowiedzi skotopowej, a więc do zajęcia najpierw systemu fotopowego (czopki), a później skotopowego (pręciki). W bardziej zaawansowanym stadium retinopatii w BBS dochodzi do wygaszenia zarówno odpowiedzi fotopowej, jak i ekotopowej [4]. Dystrofia w BBS jest dystrofią czopkowo-pręcikową, za czym przemawia również częste występowanie fotofobii (światłowstręt) [3, 4]. Trudno wykonać wiarygodne badanie pola widzenia u pacjentów z BBS, ze względu na upośledzenie umysłowe i brak współpracy, a często również na wiek pacjenta, gdyż objawy retinopatii pojawiają się już w pierwszej dekadzie życia. W badaniach SPAGGIARI i wsp. [4] stwierdzono symetryczne, obustronne zawężenie pola widzenia do 30–40 stopni wokół punktu fiksacji.
P E D I AT R I A P O L S K A tom 83, nr 5, wrzesień–październik 2008
556
W izolowanej postaci zwyrodnienia barwnikowego siatkówki u osób bez BBS pole może być zawężone do 3–5 stopni. Adaptacja do ciemności pogarsza się z wiekiem [10]. W pierwszej dekadzie życia jest już znacząco poniżej normy. Ze względu na trudności z określeniem ostrości wzroku u dzieci badanie to może być przydatne w klinicznym badaniu pacjenta z BBS [10]. W BBS może występować oczopląs podobny do „spasmus nutans” [3, 4, 11]. Różnicą jest brak ruchów głowy (kiwania lub skłonów) lub nieprawidłowego ustawienia głowy wywołujących blokadę oczopląsu. Oczopląs jest zazwyczaj zdysocjowany, szybki, przerywany, wahadłowy, przeważnie horyzontalny, z dużą amplitudą. U dzieci z oczopląsem podobnym do „spasmus nutans” z ruchami głową lub bez powinno się podejrzewać chorobę siatkówki i wykonać badanie dna oka i elektroretinografię [11]. Oczopląs podobny do „spasmus nutans” został opisany u bliźniaków z BBS przez GOTTLOB i wsp. [11]. W BSS opisano pojedyncze przypadki jaskry młodzieńczej i płaski przyczep siatkówki „iris plateau” [12]. W BBS u dzieci najczęściej występuje zez rozbieżny (wg badań SPAGGIARI i wsp. [4]), a rzadziej zez zbieżny, co w ogólnej populacji dzieci zdrowych pozostaje w odwrotnym stosunku. Prognoza co do widzenia jest bardzo zła. Widzenie centralne i obwodowe pogarsza się gwałtownie z wiekiem. Utrata ostrości wzroku postępuje w pierwszej dekadzie życia i w 10 roku życia wynosi > 6/36. Do utraty funkcjonalnego widzenia dochodzi między drugą a trzecią dekadą życia, a w 30 roku życia może dojść do utraty poczucia światła.
PIŚMIENNICTWO 1.
Bardet G. Sur un syndrome d’obesite congenitale avec polydactylie et retinite pigmentaire (contribution a l’etude formes cliniques de l’obessite hypophysaire). Thesis. Paris: University of Paris; 1920.
2.
Biedl A. Ein Geschwisterrpaar mit adiposo-genitaler Dystro-
3.
Ianello S, Bosco P, Cavaleri A, Caputo M, Milazzo P, Belfiore F.
phie. Dtsch Med Wochenschr 1922; 48: 1630. A review of the literature of Bardet-Biedl disease and report of three cases associated with metabolic syndrome and diagnosed after the age of fifty. 2002 The Internat. Assos. For the Study of Obesity. Review: 3: 123–135. 4.
Spaggiari E, Salami R, Nicolini P, Borgatti R, Pozwoli U, Polenghi F. Evolution of ocular and electrophysiological findings in pediatric Bardet-Biedl syndrome. Int Ophthalmol 1999; 23(2): 61–67.
5.
Green JS, Parfrey PS, Haenett JD, Farad NR, Kramer BC, Johnson G, i wsp. The cardinal manifestation of Bardet-Biedl syndrome, a form of Laurence-Moon-Biedl syndrome. N Engl J Med 1989; 321: 1002–1009.
6.
Schachat AP, Maumenee IH. Bardet-Biedl sydrome and related
7.
Beatles PL, Elcioglu N, Wolf AS, Parker D, Flinter FA. New cri-
disorders. Arch Ophthalmol 1982; 100: 285–288. teria for improved diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: results of population survey. J Med Genet 1999; 36: 1–9. 8.
Akerman J, Brody P, Kanarek I, Gottlieb F. Macular wrinkling and atypical retinitis pigmentosa in Laurence-Moon-Biedl syndrome. Ann Ophthalmol 1980; 12: 632.
9.
Gregory-Evans K, Harris RN, Possin DE, Gregory-Evans CY. Abnormal cone synapses in human cone-rod dystrophy. Ophthalmology 1998; 105: 2306–2312.
10. Leys MJ, Schreiner LA, Hansen RM, Mayer DL, Fulton AB.Vi-
Podsumowanie Zespół Bardeta i Biedla jest rzadko występującą chorobą genetyczną, często niezdiagnozowaną lub nieprawidłowo rozpoznaną. Rozpoznanie powinno być ustalane przez zespół specjalistów: okulistów, endokrynologów i nefrologów. Badanie okulistyczne i elektroretinograficzne jest niezbędne do prawidłowej diagnozy i określenia rokowania co do widzenia na przyszłość, a także wczesnego rozpoczęcia leczenia i rehabilitacji osoby słabowidzącej.
sual acuities and dark-adapted thresholds of children with Bardet-Biedl Syndrome. Am J Ophthalmol 1988; 106: 561–569. 11. Gottlob I, Helling CO. Nystagmus mimicking spasmus nutans as the presenting sign of Bardet-Biedl Syndrome. Am J Ophthalmol 1999; 128: 770–772. 12. Ventura MP, Vianna RNG, Solari, HP, Filho JPS, Burnier MN Jr. Bardet-Biedl syndrome associated with glaukoma. Eye 2006; 20: 114–134.
Adres do korespondencji:
lek. med. Monika Aniukiewicz ul. Skłodowskiej-Curie 90/16 85-733 Bydgoszcz Pracę nadesłano 17.04.2008 r.