- Email: [email protected]
Actualités du purpura thrombopénique immunologique
Actualités du purpura thrombopénique immunologique Bertrand Godeaua,*
1. Introduction
2. Physiopathologie du PTI
Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) est la cytopénie auto-immune la plus fréquente de l’adulte. Il est défini par une thrombopénie isolée inférieure à 100 G/l, en l’absence de toute autre cause identifiée et/ou de maladie associée [1]. Le PTI peut survenir à tous les âges de la vie, avec un âge moyen au diagnostic d’environ 50 ans. Il existe une prédominance féminine uniquement chez l’adulte jeune. Dans les formes vues après l’âge de 60 ans, les hommes sont plus fréquemment atteints. Le PTI répond à la définition d’une maladie orpheline avec une incidence estimée en Europe à environ 5 nouveaux cas pour 100 000 habitants par an. Chez l’enfant, le PTI survient souvent au décours d’une infection virale et guérit en quelques semaines dans 80 % des cas. Chez l’adulte, une évolution chronique est au contraire fréquente et plus de 60 % des malades ont une évolution supérieure à 1 an, date au-delà de laquelle les guérisons spontanées sont rares. La mortalité par hémorragie est inférieure à 3 %. La terminologie a été récemment précisée par un groupe d’experts internationaux [1]. Il a été proposé de séparer l’évolution du PTI en trois périodes : le PTI nouvellement diagnostiqué correspondant aux trois premiers mois d’évolution, le PTI persistant défini par une durée d’évolution comprise entre 3 et 12 mois et le PTI chronique caractérisé par une durée d’évolution supérieure à 1 an. Cette distinction a des implications dans la prise en charge thérapeutique. Au cours de la première année suivant la date du diagnostic, une rémission spontanée est en effet possible et il faut éviter de proposer des traitements radicaux et dont les conséquences sont irréversibles telle que la splénectomie. En revanche, lorsque le PTI est passé à la chronicité, la probabilité de guérisons spontanées étant très faible, il est alors justifié de proposer dans les formes les plus sévères une splénectomie ou le recours aux immunosuppresseurs [2-4]. Les immunothérapies ciblées trouvent également toute leur place à ce stade évolutif de la maladie.
Le PTI est caractérisé par une destruction des plaquettes d’origine immunologique [5, 6]. Il a été longtemps considéré que la thrombopénie était uniquement due à un excès de destruction des plaquettes lié à la présence d’auto-anticorps (Ac) dirigés contre des épitopes présents sur les glycoprotéines plaquettaires (GP), principalement la GPIIb/IIIa. Les Ac sont souvent polyspécifiques et sont produits par des clones lymphocytaires B (LyB) auto-réactifs ayant subi une mutation somatique, ce qui traduit le rôle important des lymphocytes T (LyT) dans leur genèse, notamment via l’interaction CD40–CD154 au sein des organes lymphoïdes. Le PTI est associé à un déséquilibre des populations LyT avec un profil de réponse de type Th1 [7]. La fixation des auto-Ac sur le Fc γ récepteur de type activateurs des macrophages spléniques entraînant la destruction des plaquettes. Il est maintenant bien démontré que ce mécanisme n’explique pas la totalité de la physiopathologie du PTI et qu’il existe également une production médullaire inadaptée chez environ 2/3 des patients. Le défaut de production médullaire répond probablement à plusieurs mécanismes. Il est en partie lié à une destruction des mégacaryocytes par des Ac antiplaquettes reconnaissant des épitopes exprimés précocement au cours de la thrombopoïèse. Ce défaut de production médullaire pourrait également être dû à une apoptose accrue et anormale des mégacaryocytes et à un mécanisme de cytotoxicité directe vis-à-vis des mégacaryocytes exercé par des LyT cytotoxiques. L’hypothèse d’une production médullaire insuffisante a été magistralement confirmée in vivo par les résultats remarquables obtenus avec l’utilisation d’agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (TPO) comme cela sera abordé au cours de cet article.
a Centre de référence des cytopénies auto-immunes de l’adulte Service de médecine interne Centre hospitalier universitaire Henri-Mondor (AP-HP) – UPEC 51, av. du Mal-de-Lattre-de-Tassigny 94010 Créteil cedex
* Correspondance [email protected] © 2013 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.
14
// REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - FÉVRIER 2013 - 449 BIS
3. Principes du traitement du PTI (figure 1) Le traitement du PTI a longtemps été basé sur les résultats d’études rétrospectives non contrôlées et sur des avis d’experts. La situation a beaucoup évolué au cours des deux dernières décennies où plusieurs études prospectives contrôlées ont été publiées. Il n’en reste pas moins que si le traitement de première ligne du PTI nouvellement diagnostiqué est désormais bien codifié et relativement consensuel, il n’en est pas de même pour les traitements de deuxième ligne et la place respective des différents traitements et notamment de la splénectomie, du rituximab et des agonistes de la thrombopoïétine (TPO) reste débattue [8]. Pour aider les cliniciens, un consensus inter-
55es JOURNÉES DE BIOLOGIE CLINIQUE NECKER THÉMATIQUE – INSTITUT PASTEUR À TAPER
Figure 1 – Stratégie thérapeutique au cours du PTI.
D’après le PNDS 2009, www.has.fr
national, des recommandations de l’American society of hematology et en France des recommandations du Centre de référence des cytopénies auto-immunes de l’adulte ont été publiées [2-4]. Il existe un consensus international pour définir un seuil du nombre de plaquettes ≥ 30 G/l comme seuil de sécurité permettant d’éviter des complications hémorragiques graves. Certains patients peuvent néanmoins rester en abstention thérapeutique malgré un chiffre de plaquettes inférieur à ce seuil, dés lors qu’ils sont asymptomatiques et indemnes de co-morbidité. Les indications thérapeutiques sont en effet basées surtout sur l’importance des signes hémorragiques plus que sur le chiffre de plaquettes. Il est en revanche parfois nécessaire de relever le seuil de plaquettes en deçà duquel on considère qu’un traitement est indiqué à 50 G/L chez le sujet âgé et/ou en cas de co-morbidités associées et/ou de nécessité d’un traitement au long cours par antiagrégant ou anticoagulant, situations au cours desquelles le risque hémorragique est potentiellement plus important [9]. La prednisone à la dose de 1 mg/kg par jour prescrite sur une durée de trois semaines puis interrompue brutalement ou en quelques jours est le traitement de première ligne. Il est délétère de poursuivre la corticothérapie au-delà de ce délai car les corticoïdes n’ont pas d’influence sur l’évolution à long terme de la maladie et la poursuite du traitement audelà de ce délai expose à des effets secondaires sévères. Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) sont remarquablement efficaces avec un taux de réponse à court terme de près de 90 % mais ce traitement très coûteux et non dénué d’effets secondaires a un effet toujours limité au mieux à quelques semaines. Son utilisation est donc réservée aux formes graves lorsqu’il est nécessaire d’augmenter rapidement le chiffre de plaquettes. Le Centre de référence des cytopénies auto-immunes de l’adulte a publié un score hémorragique
pour guider le clinicien dans ses prescriptions, évitant ainsi une sur-prescription d’IgIV [10]. En cas d’échec primaire ou de rechute précoce après un traitement de première ligne, la splénectomie a longtemps été considérée comme le traitement de référence. Elle ne doit être envisagée que chez les patients ayant un chiffre de plaquettes inférieur à 30 G/L en présence de signes hémorragiques. Il est fortement recommandé d’attendre au moins 1 an d’évolution après la date du diagnostic de PTI avant de proposer la splénectomie car une guérison du PTI peut être observée jusqu’à cette date. Chez les patients chez qui la splénectomie est contre-indiquée ou lorsqu’elle est refusée par le patient, ce qui est une situation de plus en plus fréquente, de nouvelles voies thérapeutiques ont été développées.
3.1. Anticorps anti-CD20 et PTI Le rituximab (Mabthera®, Roche) est un anticorps monoclonal murin humanisé qui se lie de façon spécifique à l’antigène CD20 exprimé à la surface des LyB. L’administration d’antiCD20 entraîne ainsi une déplétion LyB profonde et prolongée pendant 6 à 9 mois mais n’entraîne en théorie pas d’hypogammaglobulinémie en raison de la préservation du pool de LyB mémoires, ce qui pourrait expliquer la bonne tolérance du traitement, notamment en termes de risque infectieux. Le rituximab a été développé initialement pour traiter des lymphomes B. L’intérêt du rituximab dans le traitement du PTI a été rapporté il y a plus de 10 ans et une revue de la littérature basée sur des données rétrospectives portant sur près de 300 malades montre que 60 % des malades atteints de PTI, qu’ils soient ou non splénectomisés, répondent au traitement et une réponse prolongée est observée dans 30 à 40 % des cas [11]. Ces résultats encourageants ont été confirmés dans une méta analyse conduite chez les patients REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - FÉVRIER 2013 - 449 BIS //
15
traités par rituximab et non splénectomisés [12]. Une étude prospective conduite en France chez 60 malades non splénectomisés a en effet montré qu’après 2 ans de suivi, 40 % des malades gardaient un chiffre de plaquettes supérieur à 30 G/L sans traitement ce qui a permis à moyen terme d’éviter le recours à la chirurgie [13]. Des rechutes tardives sont cependant fréquentes et une étude rétrospective portant sur plus de 100 malades adultes a montré qu’avec 5 ans de recul, seulement 20 % des malades restaient en rémission [14]. Un des objectifs sera à l’avenir de mettre en évidence des facteurs prédictifs de réponse permettant d’identifier les malades susceptibles de répondre de manière prolongée. Le caractère encourageant de ces résultats explique pourquoi le rituximab est désormais largement utilisé, notamment en France, et est considéré par de nombreuses équipes comme un traitement de seconde ligne après échec de la splénectomie, ou en cas de contre-indication de cette dernière. Plusieurs questions importantes ne sont cependant pas résolues. Un point important est celui de la dose et des modalités d’administration. Les essais conduits jusqu’ici au cours du PTI ont utilisé la posologie prescrite au cours des lymphomes c’est-à-dire quatre injections hebdomadaires de 375 mg/m2. Il est possible que des doses beaucoup plus faibles soient suffisantes au cours du PTI comme le suggère une étude prospective ayant porté sur près de 50 malades et chez qui une dose six fois plus faible a permis d’obtenir une fréquence de réponse à court terme similaire à celle observée avec le schéma de dose utilisé au cours des lymphomes [15]. Il semble néanmoins que cette posologie expose à des rechutes plus précoces. Une étude rétrospective française en voie de finalisation suggère que le schéma posologique de deux injections de 1 000 mg à 2 semaines d’intervalle utilisé au cours d’autres maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus serait aussi efficace au cours du PTI [16]. La sécurité à long terme du produit est un autre point important qui devra être précisé. Il a été rapporté d’exceptionnelles infections mortelles du système nerveux central par le virus JC chez des patients atteints de maladies auto-immunes [17]. À notre connaissance, seules deux observations ont été rapportées au cours du PTI alors que ce traitement a été probablement administré à plus de 10 000 patients dans cette indication. La fréquence des accidents infectieux et le risque potentiel d’hypogammaglobulinémie restent cependant mal connus. Pour répondre à ces importantes questions, un registre prospectif a été mis en place en France par le centre de référence des cytopénies auto-immunes de l’adulte. Ce registre qui a inclus 250 malades atteints de PTI ayant reçu du rituximab dans le cadre d’un PTI vient d’être clos et les premiers résultats de tolérance et d’efficacité sur un large échantillon de malades devraient être prochainement disponibles. Le mode d’action du rituximab au cours du PTI reste mal compris. Au-delà de ses effets directs sur les LyB matures, les mécanismes par le biais desquels le rituximab peut induire une réponse parfois durable au cours du PTI ne sont pas clairement établis. Le rituximab n’agit pas que sur les LyB et Stasi et coll. ont montré qu’au cours du PTI, le rituximab est capable de restaurer des anomalies préexistantes touchant les LyT parmi lesquelles : la balance TH1/TH2 et Tc1/Tc2 mais également la proportion de LyT régulateurs qui
16
// REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - FÉVRIER 2013 - 449 BIS
pourrait rendre compte des succès prolongés observés chez certains malades [18, 19]. Il sera important dans le futur de mieux comprendre le mécanisme d’action du rituximab au cours du PTI, avec comme objectif de mettre en évidence des facteurs prédictifs de réponse. Aucun facteur prédictif n’a en effet été à ce jour clairement identifié. Les données de pharmacogénétique et en particulier les études du polymorphisme des récepteurs FC gamma et du polymorphisme V/F 158 du FcGRIIIA ont abouti à des résultats contradictoires. L’étude du répertoire B splénique chez les patients atteints de PTI et splénectomisés après échec d’un traitement par le rituximab est actuellement en cours au sein de plusieurs équipes et permettra peut-être dans un avenir proche de mieux comprendre les mécanismes de résistance au traitement et notamment les rechutes souvent observées à distance de l’administration du traitement [20, 21].
3.2. Agonistes du récepteur de la thrombopoïétine et PTI La meilleure compréhension de la physiopathologie du PTI et en particulier la mise en évidence d’une production médullaire inadaptée a conduit au développement de molécules visant à augmenter la production médullaire de plaquettes. Cette production est essentiellement sous la dépendance d’un facteur de croissance principalement produit par le foie, la TPO, qui agit après fixation à son récepteur MPL exprimé à la surface des plaquettes et des mégacaryocytes. Dans un premier temps, des molécules recombinantes mimant l’action de la TPO endogène ont été développées mais cette voie de recherche a dû être abandonnée car des volontaires sains ayant reçu ces produits ont développé des thrombopénies sévères prolongées liées à l’apparition d’anticorps anti-TPO résultants d’une immunisation croisée entre les molécules recombinantes et la TPO endogène. Les industriels ont contourné cet obstacle majeur en développant des peptides ou de « petites molécules » non peptidiques n’ayant aucune homologie de séquence avec la TPO endogène et agissant comme des agonistes du récepteur de la TPO. Deux molécules, le romiplostim (Nplate® Amgen Inc. Thousand Oaks, CA, USA) et l’eltrombopag (Revolade ®, GlaxoSmithKline, Collegeville, PA, USA) sont commercialisées et ont obtenu une AMM aussi bien aux USA qu’en Europe. Elles ont en effet prouvé leur efficacité dans des études contrôlées randomisées avec une méthodologie irréprochable. Le romiplostim est constitué de quatre copies identiques d’un même peptide liées à un fragment Fc d’immunoglobuline humaine (IgG1). Il se lie à la portion extra-membranaire du récepteur MPL entraînant par le biais d’une cascade de phosphorylation impliquant notamment la voie Jak/Stat un signal de prolifération, de différenciation et de survie de la lignée mégacaryocytaire. Il est administré par injection hebdomadaire sous-cutanée. L’eltrombopag est une petite molécule non peptidique qui agit au niveau de la portion transmembranaire du récepteur du récepteur MPL et donc à un site différent du romiplostim. Ce traitement est administré en une seule prise orale à distance des repas. Dans des études de phase III, ces deux molécules ont une efficacité globale comparable de l’ordre de 70 à 80 % de réponse à court terme avec plus de 50 % de réponses
55es JOURNÉES DE BIOLOGIE CLINIQUE NECKER – INSTITUT PASTEUR
prolongées et soutenues en utilisant des critères de réponses très stricts [22, 23]. Une étude conduite en France chez 72 patients ayant reçu du romiplostim avant sa mise sur le marché dans le cadre d’une ATU nominative a confirmé dans une population de malades non sélectionnés dont certains présentaient des co-morbidités qui les auraient exclus des études pivotales initiales ces excellents résultats [24]. En cas d’inefficacité ou d’intolérance à l’un des produits, une étude rétrospective conduite en France actuellement soumise pour publication et portant sur une cinquantaine de malades montre qu’un changement d’agoniste est pertinent en cas d’échec ou d’intolérance après l’essai d’un premier agoniste avec une probabilité importante de réponse lorsqu’un deuxième agoniste est testé [25]. Une fluctuation parfois importante des plaquettes sous dose stable de romiplostim ou d’eltrombopag est observée chez certains patients. Chez les patients répondeurs, la réponse perdure sous traitement à moyen et long terme (avec plus de 5 ans de recul chez certains patients sous romiplostim) et il ne semble pas exister de phénomène de tachyphylaxie. Le profil de tolérance du romiplostim et de l’eltrombopag est bon à court et moyen terme. Il existe un risque de cytolyse hépatique avec le romiplostim obligeant à une surveillance des transaminases mais la cytolyse est régressive à l’arrêt du traitement et aucune hépatite grave n’a à notre connaissance été rapportée. Une des inquiétudes liées à l’utilisation de ce type de produit est le risque d’induire des thromboses, en particulier chez les patients chez qui une grande fluctuation du chiffre de plaquettes est observée. Il n’est cependant pas apparu de différence significative du risque thrombotique entre les groupes de patients traités par agonistes du récepteur de la TPO et les patients traités par placebo. Une autre inquiétude tient au risque d’induire une myélofibrose. Un excès de dépôts médullaires de réticuline, à distinguer d’une fibrose collagène, a été observé chez 3 à 4 % des patients traités. Un seul cas de dépôt collagène a été rapporté. Les dépôts de réticuline seraient réversibles à l’arrêt du traitement dans la majorité des cas rapportés à ce jour [26]. Des études avec la réalisation systématique de biopsies médullaires sont en cours. Outre les incertitudes qui demeurent sur la tolérance à très long terme de ces produits en cas d’utilisation très prolongée, plusieurs éléments limitent leur utilisation à large échelle. On soulignera d’une part leur coût particulièrement élevé. Un autre élément limitant tient à leur effet purement « suspensif », une rechute du nombre de plaquettes survenant dans la grande majorité des cas dans les 10 jours après l’interruption du traitement. Dans de rares cas, les agonistes de la TPO pourraient cependant induire une « tolérance immunologique » et entraîner une rémission durable de la maladie en favorisant l’expansion de populations de LyT régulateurs [27]. En France, le romiplostim et l’eltrombopag ont obtenu une AMM chez l’adulte présentant un PTI chronique réfractaire aux autres traitements après échec de la splénectomie ou ayant une contre-indication à la splénectomie.
3.3. Stratégie thérapeutique du PTI chronique La place respective de la splénectomie, du rituximab et des agonistes de la TPO au cours du PTI chronique reste débattue. Si l’on suit scrupuleusement les données de l’autorisation
de mise sur le marché des agonistes du récepteur de la TPO, ces derniers devraient en théorie être réservés aux patients en échec de splénectomie ou en cas de contre-indication de cette dernière en soulignant qu’avec les progrès de la chirurgie et des techniques d’anesthésie, les réelles contre-indications à la splénectomie sont désormais rares. De même, aucune licence n’a été soumise aux autorités de santé américaines ou européennes par le laboratoire Roche qui commercialise le rituximab. Il est néanmoins largement utilisé et bénéficie en France d’un protocole temporaire de traitement délivré par les autorités de santé. Le rituximab devrait également être en théorie réservé aux patients en échec de splénectomie. Les recommandations de l’ASH proposent enfin les agonistes du récepteur de la TPO et le rituximab en 3e ligne de traitement après échec de la splénectomie. En pratique, il est clair que de très nombreux patients mais également de très nombreux cliniciens sont récalcitrants à accepter/prescrire l’indication d’une splénectomie dès lors qu’il existe des alternatives médicamenteuses efficaces et globalement bien tolérées. Un groupe d’experts a récemment proposé de stratifier les indications de ces trois traitements en tenant compte de différents critères tels que l’âge du patient, l’ancienneté du PTI, l’adhérence du patient à un suivi régulier, la présence éventuelle de co-morbidités [8]. L’idéal serait de pouvoir disposer d’études randomisées avec un suivi très prolongé sur le long terme comparant ces différentes stratégies. Il est peu probable que nous disposions des résultats de telles études qui paraissent techniquement et méthodologiquement difficiles à réaliser.
3.4. Intérêt potentiel d’autres biothérapies au cours du PTI La meilleure compréhension de la physiopathologie du PTI devrait permettre aux patients atteints de PTI de bénéficier du développement des biothérapies testées dans le cadre d’indications onco-hématologiques ou dans d’autres maladies auto-immunes telles que le lupus ou la polyarthrite rhumatoïde. Parmi les anticorps monoclonaux anti-CD20 humanisés actuellement développés par l’industrie pharmaceutique, le veltuzumab qui peut être administré par voie sous-cutanée a montré des taux de réponse globalement comparables à ceux obtenus avec le rituximab dans une étude de phase I/II conduite chez des adultes atteints de PTI chronique réfractaire. Les publications rapportant l’efficacité d’un traitement par anti-TNFα au cours du PTI sont anecdotiques et il n’y a pas d’arguments physiopathologiques pertinents justifiant leur utilisation. En revanche, il serait intéressant de tester au cours du PTI d’autres molécules ciblant les LyB que le rituximab tels que l’epratuzumab (anticorps monoclonal anti-CD22), le belimumab, anticorps monoclonal anti-BAFF, le CTLA4Ig (abatacept) ou encore l’atacicept (TACI Ig), protéine de fusion recombinante inhibant à la fois BAFF/Blys et APRIL. Il existe des arguments expérimentaux forts en faveur de l’implication au cours du PTI des voies de co-stimulation entre les LyB et les LyT et notamment la voie CD40-CD40 ligand. Les essais visant à bloquer cette cible ont été néanmoins abandonnés en raison de problèmes de tolérance en particulier du risque de phénomènes thrombotiques. Une autre stratégie serait d’agir plus en amont de la réponse immunitaire. Plusieurs études ayant testé des anticorps monoclonaux bloquant spécifiquement le récepteur Fc gamma ont REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - FÉVRIER 2013 - 449 BIS //
17
été interrompues en raison de problèmes de tolérance et notamment du risque de neutropénies sévères symptomatiques. Une alternative est représentée par le blocage de la transduction du signal activateur après fixation de l’anticorps par l’intermédiaire de son fragment Fc sur le récepteur Fc gamma activateur présent sur la cellule présentatrice d’antigène à l’aide d’un inhibiteur sélectif de Syk a donné des résultats préliminaires très intéressants [28]. Une étude de phase II conduite chez des patients atteints d’un PTI sévère dont la plupart étaient en échec de splénectomie a montré plus de 50 % de réponses mais au prix d’une tolérance digestive médiocre.
4. Conclusion et perspectives Ces dernières années, de grands progrès ont été accomplis dans la prise en charge du PTI avec une meilleure connaissance de l’épidémiologie de cette maladie orpheline et une meilleure compréhension de la physiopathologie qui est
Références [1] Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113:2386-93. [2] Provan D, Stasi R, Newland AC, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010;115:168-86. [3] Neunert C, Lim W, Crowther M, et al., American society of hematology. The American society of hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 2011;117:4190-207. [4] Purpura thrombopénique immunologique de l’enfant et de l’adulte, Protocole national de diagnostic et de soins, 2009. www.has-sante.fr [5] Stasi R, Evangelista ML, Stipa E, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: current concepts in pathophysiology and management. Thromb Haemost 2008;99(1):4-13. [6] Audia S, Lorcerie B, Godeau B, et al. Physiopathologie du purpura thrombopénique immunologique. Rev Med Int 2011;32:350-7. [7] Stasi R. Immune thrombocytopenia: pathophysiology and clinical update. Semin Thromb Hemost 2012;38:1-9. [8] Ghanima W, Godeau B, Cines DB, et al. How I treat immune thrombocytopenia: the choice between splenectomy or a medical therapy as a second-line treatment. Blood 2012;120:960-9. [9] Michel M, Rauzy OB, Thoraval FR, et al. Characteristics and outcome of immune thrombocytopenia in elderly: results from a single center case-controlled study. Am J Hematol 2011;86:980-4. [10] Khellaf M, Michel M, Schaeffer A, et al. Assessment of a therapeutic strategy for adults with severe autoimmune thrombocytopenic purpura based on a bleeding score rather than platelet count. Haematologica. 2005;90:829-32. [11] Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, et al. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 2007;146:25-33. [12] Auger S, Duny Y, Rossi JF, et al. Rituximab before splenectomy in adults with primary idiopathic thrombocytopenic purpura: a meta-analysis. Br J Haematol 2012;158:386-98. [13] Godeau B, Porcher R, Fain O, et al. Rituximab efficacy and safety in adult splenectomy candidates with chronic immune thrombocytopenic purpura: results of a prospective multicenter phase 2 study. Blood 2008;112:999-1004. [14] Patel VL, Mahévas M, Lee SY, et al. Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia. Blood 2012;119:5989-95. [15] Zaja F, Vianelli N, Volpetti S. Low-dose rituximab in adult patients with primary immune thrombocytopenia. Eur J Haematol 2010;85:329-34.
18
// REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - FÉVRIER 2013 - 449 BIS
beaucoup plus complexe et hétérogène que ce que l’on pouvait initialement imaginer. Ces progrès ont abouti au développement de nouvelles voies thérapeutiques qui ont bouleversé la prise en charge des patients et notamment de ceux atteints d’un PTI chronique sévère où malgré son caractère bénin, le PTI reste une maladie pouvant mettre en jeu le pronostic vital et avec une altération de la qualité de vie. Malgré ces progrès, il reste encore beaucoup à faire dans la compréhension de la physiopathologie avec l’espoir de développer de nouvelles voies thérapeutiques. Dans l’attente de l’arrivée de nouveaux traitements, la poursuite d’une recherche clinique basée sur des travaux prospectifs couplée à une analyse médico-économique devrait permettre de mieux cerner la place des traitements actuellement disponibles et notamment les places respectives de la splénectomie et des biothérapies. Déclaration d’intérêts : l’auteur est consultant pour les laboratoires LFB, Roche, AMGEN, GSK, SuppreMol, ESAI et a reçu des fonds pour la recherche de la part du laboratoire Roche.
[16] Mahévas M, Khellaf M, Limal N. Efficacité à court terme du traitement par rituximab selon le schéma d’administration au cours du purpura thrombopénique immunologique de l’adulte. Analyse rétrospective à partir d’une série monocentrique de 50 patients. Rev Med Int 2010;31(suppl3):S402. [17] Molloy ES, Calabrese LH. Progressive multifocal leukoencephalopathy associated with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases: evolving role of biologic therapies. Arthritis Rheum 2012;64:3043-51. [18] Stasi R, Del Poeta G, Stipa E, et al. Response to B-cell depleting therapy with rituximab reverts the abnormalities of T-cell subsets in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2007;110:2924-30. [19] Stasi R, Cooper N, Del Poeta G, et al. Analysis of regulatory T-cell changes in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura receiving B cell-depleting therapy with rituximab. Blood 2008;112:1147-50. [20] Audia S, Samson M, Guy J, et al. Immunologic effects of rituximab on the human spleen in immune thrombocytopenia. Blood 2011;118:4394-400. [21] Mahévas M, Patin P, Huetz F, et al. B-cell depletion in immune thrombocytopenia reveals splenic long-lived plasma cells with unique characteristics. J Clin Invest 2012, in press. [22] Bussel JB, Kuter DJ, Pullarkat V, et al. Safety and efficacy of longterm treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood 2009;113:2161-71, Erratum in: Blood 2009;113:4822. [23] Cheng G, Saleh MN, Marcher C, et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet 2011;377(9763):393-402. [24] Khellaf M, Michel M, Quittet P, et al. Romiplostim safety and efficacy for immune thrombocytopenia in clinical practice: 2-year results of 72 adults in a romiplostim compassionate-use program. Blood 2011;118:4338-45. [25] Khellaf M, Viallard JF, Cheze S, et al. Intérêt de l’alternance des agonistes du récepteur de la thrombopoïetine (étude Switch) au cours du purpura thrombopénique immunologique. Rev Med Int 2012;33(suppl1):S59-S60. [26] Kuter DJ, Mufti GJ, Bain BJ, et al. Evaluation of bone marrow reticulin formation in chronic immune thrombocytopenia patients treated with romiplostim. Blood 2009;114:3748-56. [27] Bao W, Bussel JB, Heck S, et al. Improved regulatory T-cell activity in patients with chronic immune thrombocytopenia treated with thrombopoietic agents. Blood 2010;116:4639-45. [28] Podolanczuk A, Lazarus AH, Crow AR, et al. Of mice and men : an open-label pilot study for treatment of immune thrombocytopenic purpura by an inhibitor of Syk. Blood 2009;113:3154- 60.
1. Introduction
2. Physiopathologie du PTI
Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) est la cytopénie auto-immune la plus fréquente de l’adulte. Il est défini par une thrombopénie isolée inférieure à 100 G/l, en l’absence de toute autre cause identifiée et/ou de maladie associée [1]. Le PTI peut survenir à tous les âges de la vie, avec un âge moyen au diagnostic d’environ 50 ans. Il existe une prédominance féminine uniquement chez l’adulte jeune. Dans les formes vues après l’âge de 60 ans, les hommes sont plus fréquemment atteints. Le PTI répond à la définition d’une maladie orpheline avec une incidence estimée en Europe à environ 5 nouveaux cas pour 100 000 habitants par an. Chez l’enfant, le PTI survient souvent au décours d’une infection virale et guérit en quelques semaines dans 80 % des cas. Chez l’adulte, une évolution chronique est au contraire fréquente et plus de 60 % des malades ont une évolution supérieure à 1 an, date au-delà de laquelle les guérisons spontanées sont rares. La mortalité par hémorragie est inférieure à 3 %. La terminologie a été récemment précisée par un groupe d’experts internationaux [1]. Il a été proposé de séparer l’évolution du PTI en trois périodes : le PTI nouvellement diagnostiqué correspondant aux trois premiers mois d’évolution, le PTI persistant défini par une durée d’évolution comprise entre 3 et 12 mois et le PTI chronique caractérisé par une durée d’évolution supérieure à 1 an. Cette distinction a des implications dans la prise en charge thérapeutique. Au cours de la première année suivant la date du diagnostic, une rémission spontanée est en effet possible et il faut éviter de proposer des traitements radicaux et dont les conséquences sont irréversibles telle que la splénectomie. En revanche, lorsque le PTI est passé à la chronicité, la probabilité de guérisons spontanées étant très faible, il est alors justifié de proposer dans les formes les plus sévères une splénectomie ou le recours aux immunosuppresseurs [2-4]. Les immunothérapies ciblées trouvent également toute leur place à ce stade évolutif de la maladie.
Le PTI est caractérisé par une destruction des plaquettes d’origine immunologique [5, 6]. Il a été longtemps considéré que la thrombopénie était uniquement due à un excès de destruction des plaquettes lié à la présence d’auto-anticorps (Ac) dirigés contre des épitopes présents sur les glycoprotéines plaquettaires (GP), principalement la GPIIb/IIIa. Les Ac sont souvent polyspécifiques et sont produits par des clones lymphocytaires B (LyB) auto-réactifs ayant subi une mutation somatique, ce qui traduit le rôle important des lymphocytes T (LyT) dans leur genèse, notamment via l’interaction CD40–CD154 au sein des organes lymphoïdes. Le PTI est associé à un déséquilibre des populations LyT avec un profil de réponse de type Th1 [7]. La fixation des auto-Ac sur le Fc γ récepteur de type activateurs des macrophages spléniques entraînant la destruction des plaquettes. Il est maintenant bien démontré que ce mécanisme n’explique pas la totalité de la physiopathologie du PTI et qu’il existe également une production médullaire inadaptée chez environ 2/3 des patients. Le défaut de production médullaire répond probablement à plusieurs mécanismes. Il est en partie lié à une destruction des mégacaryocytes par des Ac antiplaquettes reconnaissant des épitopes exprimés précocement au cours de la thrombopoïèse. Ce défaut de production médullaire pourrait également être dû à une apoptose accrue et anormale des mégacaryocytes et à un mécanisme de cytotoxicité directe vis-à-vis des mégacaryocytes exercé par des LyT cytotoxiques. L’hypothèse d’une production médullaire insuffisante a été magistralement confirmée in vivo par les résultats remarquables obtenus avec l’utilisation d’agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (TPO) comme cela sera abordé au cours de cet article.
a Centre de référence des cytopénies auto-immunes de l’adulte Service de médecine interne Centre hospitalier universitaire Henri-Mondor (AP-HP) – UPEC 51, av. du Mal-de-Lattre-de-Tassigny 94010 Créteil cedex
* Correspondance [email protected] © 2013 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.
14
// REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - FÉVRIER 2013 - 449 BIS
3. Principes du traitement du PTI (figure 1) Le traitement du PTI a longtemps été basé sur les résultats d’études rétrospectives non contrôlées et sur des avis d’experts. La situation a beaucoup évolué au cours des deux dernières décennies où plusieurs études prospectives contrôlées ont été publiées. Il n’en reste pas moins que si le traitement de première ligne du PTI nouvellement diagnostiqué est désormais bien codifié et relativement consensuel, il n’en est pas de même pour les traitements de deuxième ligne et la place respective des différents traitements et notamment de la splénectomie, du rituximab et des agonistes de la thrombopoïétine (TPO) reste débattue [8]. Pour aider les cliniciens, un consensus inter-
55es JOURNÉES DE BIOLOGIE CLINIQUE NECKER THÉMATIQUE – INSTITUT PASTEUR À TAPER
Figure 1 – Stratégie thérapeutique au cours du PTI.
D’après le PNDS 2009, www.has.fr
national, des recommandations de l’American society of hematology et en France des recommandations du Centre de référence des cytopénies auto-immunes de l’adulte ont été publiées [2-4]. Il existe un consensus international pour définir un seuil du nombre de plaquettes ≥ 30 G/l comme seuil de sécurité permettant d’éviter des complications hémorragiques graves. Certains patients peuvent néanmoins rester en abstention thérapeutique malgré un chiffre de plaquettes inférieur à ce seuil, dés lors qu’ils sont asymptomatiques et indemnes de co-morbidité. Les indications thérapeutiques sont en effet basées surtout sur l’importance des signes hémorragiques plus que sur le chiffre de plaquettes. Il est en revanche parfois nécessaire de relever le seuil de plaquettes en deçà duquel on considère qu’un traitement est indiqué à 50 G/L chez le sujet âgé et/ou en cas de co-morbidités associées et/ou de nécessité d’un traitement au long cours par antiagrégant ou anticoagulant, situations au cours desquelles le risque hémorragique est potentiellement plus important [9]. La prednisone à la dose de 1 mg/kg par jour prescrite sur une durée de trois semaines puis interrompue brutalement ou en quelques jours est le traitement de première ligne. Il est délétère de poursuivre la corticothérapie au-delà de ce délai car les corticoïdes n’ont pas d’influence sur l’évolution à long terme de la maladie et la poursuite du traitement audelà de ce délai expose à des effets secondaires sévères. Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) sont remarquablement efficaces avec un taux de réponse à court terme de près de 90 % mais ce traitement très coûteux et non dénué d’effets secondaires a un effet toujours limité au mieux à quelques semaines. Son utilisation est donc réservée aux formes graves lorsqu’il est nécessaire d’augmenter rapidement le chiffre de plaquettes. Le Centre de référence des cytopénies auto-immunes de l’adulte a publié un score hémorragique
pour guider le clinicien dans ses prescriptions, évitant ainsi une sur-prescription d’IgIV [10]. En cas d’échec primaire ou de rechute précoce après un traitement de première ligne, la splénectomie a longtemps été considérée comme le traitement de référence. Elle ne doit être envisagée que chez les patients ayant un chiffre de plaquettes inférieur à 30 G/L en présence de signes hémorragiques. Il est fortement recommandé d’attendre au moins 1 an d’évolution après la date du diagnostic de PTI avant de proposer la splénectomie car une guérison du PTI peut être observée jusqu’à cette date. Chez les patients chez qui la splénectomie est contre-indiquée ou lorsqu’elle est refusée par le patient, ce qui est une situation de plus en plus fréquente, de nouvelles voies thérapeutiques ont été développées.
3.1. Anticorps anti-CD20 et PTI Le rituximab (Mabthera®, Roche) est un anticorps monoclonal murin humanisé qui se lie de façon spécifique à l’antigène CD20 exprimé à la surface des LyB. L’administration d’antiCD20 entraîne ainsi une déplétion LyB profonde et prolongée pendant 6 à 9 mois mais n’entraîne en théorie pas d’hypogammaglobulinémie en raison de la préservation du pool de LyB mémoires, ce qui pourrait expliquer la bonne tolérance du traitement, notamment en termes de risque infectieux. Le rituximab a été développé initialement pour traiter des lymphomes B. L’intérêt du rituximab dans le traitement du PTI a été rapporté il y a plus de 10 ans et une revue de la littérature basée sur des données rétrospectives portant sur près de 300 malades montre que 60 % des malades atteints de PTI, qu’ils soient ou non splénectomisés, répondent au traitement et une réponse prolongée est observée dans 30 à 40 % des cas [11]. Ces résultats encourageants ont été confirmés dans une méta analyse conduite chez les patients REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - FÉVRIER 2013 - 449 BIS //
15
traités par rituximab et non splénectomisés [12]. Une étude prospective conduite en France chez 60 malades non splénectomisés a en effet montré qu’après 2 ans de suivi, 40 % des malades gardaient un chiffre de plaquettes supérieur à 30 G/L sans traitement ce qui a permis à moyen terme d’éviter le recours à la chirurgie [13]. Des rechutes tardives sont cependant fréquentes et une étude rétrospective portant sur plus de 100 malades adultes a montré qu’avec 5 ans de recul, seulement 20 % des malades restaient en rémission [14]. Un des objectifs sera à l’avenir de mettre en évidence des facteurs prédictifs de réponse permettant d’identifier les malades susceptibles de répondre de manière prolongée. Le caractère encourageant de ces résultats explique pourquoi le rituximab est désormais largement utilisé, notamment en France, et est considéré par de nombreuses équipes comme un traitement de seconde ligne après échec de la splénectomie, ou en cas de contre-indication de cette dernière. Plusieurs questions importantes ne sont cependant pas résolues. Un point important est celui de la dose et des modalités d’administration. Les essais conduits jusqu’ici au cours du PTI ont utilisé la posologie prescrite au cours des lymphomes c’est-à-dire quatre injections hebdomadaires de 375 mg/m2. Il est possible que des doses beaucoup plus faibles soient suffisantes au cours du PTI comme le suggère une étude prospective ayant porté sur près de 50 malades et chez qui une dose six fois plus faible a permis d’obtenir une fréquence de réponse à court terme similaire à celle observée avec le schéma de dose utilisé au cours des lymphomes [15]. Il semble néanmoins que cette posologie expose à des rechutes plus précoces. Une étude rétrospective française en voie de finalisation suggère que le schéma posologique de deux injections de 1 000 mg à 2 semaines d’intervalle utilisé au cours d’autres maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus serait aussi efficace au cours du PTI [16]. La sécurité à long terme du produit est un autre point important qui devra être précisé. Il a été rapporté d’exceptionnelles infections mortelles du système nerveux central par le virus JC chez des patients atteints de maladies auto-immunes [17]. À notre connaissance, seules deux observations ont été rapportées au cours du PTI alors que ce traitement a été probablement administré à plus de 10 000 patients dans cette indication. La fréquence des accidents infectieux et le risque potentiel d’hypogammaglobulinémie restent cependant mal connus. Pour répondre à ces importantes questions, un registre prospectif a été mis en place en France par le centre de référence des cytopénies auto-immunes de l’adulte. Ce registre qui a inclus 250 malades atteints de PTI ayant reçu du rituximab dans le cadre d’un PTI vient d’être clos et les premiers résultats de tolérance et d’efficacité sur un large échantillon de malades devraient être prochainement disponibles. Le mode d’action du rituximab au cours du PTI reste mal compris. Au-delà de ses effets directs sur les LyB matures, les mécanismes par le biais desquels le rituximab peut induire une réponse parfois durable au cours du PTI ne sont pas clairement établis. Le rituximab n’agit pas que sur les LyB et Stasi et coll. ont montré qu’au cours du PTI, le rituximab est capable de restaurer des anomalies préexistantes touchant les LyT parmi lesquelles : la balance TH1/TH2 et Tc1/Tc2 mais également la proportion de LyT régulateurs qui
16
// REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - FÉVRIER 2013 - 449 BIS
pourrait rendre compte des succès prolongés observés chez certains malades [18, 19]. Il sera important dans le futur de mieux comprendre le mécanisme d’action du rituximab au cours du PTI, avec comme objectif de mettre en évidence des facteurs prédictifs de réponse. Aucun facteur prédictif n’a en effet été à ce jour clairement identifié. Les données de pharmacogénétique et en particulier les études du polymorphisme des récepteurs FC gamma et du polymorphisme V/F 158 du FcGRIIIA ont abouti à des résultats contradictoires. L’étude du répertoire B splénique chez les patients atteints de PTI et splénectomisés après échec d’un traitement par le rituximab est actuellement en cours au sein de plusieurs équipes et permettra peut-être dans un avenir proche de mieux comprendre les mécanismes de résistance au traitement et notamment les rechutes souvent observées à distance de l’administration du traitement [20, 21].
3.2. Agonistes du récepteur de la thrombopoïétine et PTI La meilleure compréhension de la physiopathologie du PTI et en particulier la mise en évidence d’une production médullaire inadaptée a conduit au développement de molécules visant à augmenter la production médullaire de plaquettes. Cette production est essentiellement sous la dépendance d’un facteur de croissance principalement produit par le foie, la TPO, qui agit après fixation à son récepteur MPL exprimé à la surface des plaquettes et des mégacaryocytes. Dans un premier temps, des molécules recombinantes mimant l’action de la TPO endogène ont été développées mais cette voie de recherche a dû être abandonnée car des volontaires sains ayant reçu ces produits ont développé des thrombopénies sévères prolongées liées à l’apparition d’anticorps anti-TPO résultants d’une immunisation croisée entre les molécules recombinantes et la TPO endogène. Les industriels ont contourné cet obstacle majeur en développant des peptides ou de « petites molécules » non peptidiques n’ayant aucune homologie de séquence avec la TPO endogène et agissant comme des agonistes du récepteur de la TPO. Deux molécules, le romiplostim (Nplate® Amgen Inc. Thousand Oaks, CA, USA) et l’eltrombopag (Revolade ®, GlaxoSmithKline, Collegeville, PA, USA) sont commercialisées et ont obtenu une AMM aussi bien aux USA qu’en Europe. Elles ont en effet prouvé leur efficacité dans des études contrôlées randomisées avec une méthodologie irréprochable. Le romiplostim est constitué de quatre copies identiques d’un même peptide liées à un fragment Fc d’immunoglobuline humaine (IgG1). Il se lie à la portion extra-membranaire du récepteur MPL entraînant par le biais d’une cascade de phosphorylation impliquant notamment la voie Jak/Stat un signal de prolifération, de différenciation et de survie de la lignée mégacaryocytaire. Il est administré par injection hebdomadaire sous-cutanée. L’eltrombopag est une petite molécule non peptidique qui agit au niveau de la portion transmembranaire du récepteur du récepteur MPL et donc à un site différent du romiplostim. Ce traitement est administré en une seule prise orale à distance des repas. Dans des études de phase III, ces deux molécules ont une efficacité globale comparable de l’ordre de 70 à 80 % de réponse à court terme avec plus de 50 % de réponses
55es JOURNÉES DE BIOLOGIE CLINIQUE NECKER – INSTITUT PASTEUR
prolongées et soutenues en utilisant des critères de réponses très stricts [22, 23]. Une étude conduite en France chez 72 patients ayant reçu du romiplostim avant sa mise sur le marché dans le cadre d’une ATU nominative a confirmé dans une population de malades non sélectionnés dont certains présentaient des co-morbidités qui les auraient exclus des études pivotales initiales ces excellents résultats [24]. En cas d’inefficacité ou d’intolérance à l’un des produits, une étude rétrospective conduite en France actuellement soumise pour publication et portant sur une cinquantaine de malades montre qu’un changement d’agoniste est pertinent en cas d’échec ou d’intolérance après l’essai d’un premier agoniste avec une probabilité importante de réponse lorsqu’un deuxième agoniste est testé [25]. Une fluctuation parfois importante des plaquettes sous dose stable de romiplostim ou d’eltrombopag est observée chez certains patients. Chez les patients répondeurs, la réponse perdure sous traitement à moyen et long terme (avec plus de 5 ans de recul chez certains patients sous romiplostim) et il ne semble pas exister de phénomène de tachyphylaxie. Le profil de tolérance du romiplostim et de l’eltrombopag est bon à court et moyen terme. Il existe un risque de cytolyse hépatique avec le romiplostim obligeant à une surveillance des transaminases mais la cytolyse est régressive à l’arrêt du traitement et aucune hépatite grave n’a à notre connaissance été rapportée. Une des inquiétudes liées à l’utilisation de ce type de produit est le risque d’induire des thromboses, en particulier chez les patients chez qui une grande fluctuation du chiffre de plaquettes est observée. Il n’est cependant pas apparu de différence significative du risque thrombotique entre les groupes de patients traités par agonistes du récepteur de la TPO et les patients traités par placebo. Une autre inquiétude tient au risque d’induire une myélofibrose. Un excès de dépôts médullaires de réticuline, à distinguer d’une fibrose collagène, a été observé chez 3 à 4 % des patients traités. Un seul cas de dépôt collagène a été rapporté. Les dépôts de réticuline seraient réversibles à l’arrêt du traitement dans la majorité des cas rapportés à ce jour [26]. Des études avec la réalisation systématique de biopsies médullaires sont en cours. Outre les incertitudes qui demeurent sur la tolérance à très long terme de ces produits en cas d’utilisation très prolongée, plusieurs éléments limitent leur utilisation à large échelle. On soulignera d’une part leur coût particulièrement élevé. Un autre élément limitant tient à leur effet purement « suspensif », une rechute du nombre de plaquettes survenant dans la grande majorité des cas dans les 10 jours après l’interruption du traitement. Dans de rares cas, les agonistes de la TPO pourraient cependant induire une « tolérance immunologique » et entraîner une rémission durable de la maladie en favorisant l’expansion de populations de LyT régulateurs [27]. En France, le romiplostim et l’eltrombopag ont obtenu une AMM chez l’adulte présentant un PTI chronique réfractaire aux autres traitements après échec de la splénectomie ou ayant une contre-indication à la splénectomie.
3.3. Stratégie thérapeutique du PTI chronique La place respective de la splénectomie, du rituximab et des agonistes de la TPO au cours du PTI chronique reste débattue. Si l’on suit scrupuleusement les données de l’autorisation
de mise sur le marché des agonistes du récepteur de la TPO, ces derniers devraient en théorie être réservés aux patients en échec de splénectomie ou en cas de contre-indication de cette dernière en soulignant qu’avec les progrès de la chirurgie et des techniques d’anesthésie, les réelles contre-indications à la splénectomie sont désormais rares. De même, aucune licence n’a été soumise aux autorités de santé américaines ou européennes par le laboratoire Roche qui commercialise le rituximab. Il est néanmoins largement utilisé et bénéficie en France d’un protocole temporaire de traitement délivré par les autorités de santé. Le rituximab devrait également être en théorie réservé aux patients en échec de splénectomie. Les recommandations de l’ASH proposent enfin les agonistes du récepteur de la TPO et le rituximab en 3e ligne de traitement après échec de la splénectomie. En pratique, il est clair que de très nombreux patients mais également de très nombreux cliniciens sont récalcitrants à accepter/prescrire l’indication d’une splénectomie dès lors qu’il existe des alternatives médicamenteuses efficaces et globalement bien tolérées. Un groupe d’experts a récemment proposé de stratifier les indications de ces trois traitements en tenant compte de différents critères tels que l’âge du patient, l’ancienneté du PTI, l’adhérence du patient à un suivi régulier, la présence éventuelle de co-morbidités [8]. L’idéal serait de pouvoir disposer d’études randomisées avec un suivi très prolongé sur le long terme comparant ces différentes stratégies. Il est peu probable que nous disposions des résultats de telles études qui paraissent techniquement et méthodologiquement difficiles à réaliser.
3.4. Intérêt potentiel d’autres biothérapies au cours du PTI La meilleure compréhension de la physiopathologie du PTI devrait permettre aux patients atteints de PTI de bénéficier du développement des biothérapies testées dans le cadre d’indications onco-hématologiques ou dans d’autres maladies auto-immunes telles que le lupus ou la polyarthrite rhumatoïde. Parmi les anticorps monoclonaux anti-CD20 humanisés actuellement développés par l’industrie pharmaceutique, le veltuzumab qui peut être administré par voie sous-cutanée a montré des taux de réponse globalement comparables à ceux obtenus avec le rituximab dans une étude de phase I/II conduite chez des adultes atteints de PTI chronique réfractaire. Les publications rapportant l’efficacité d’un traitement par anti-TNFα au cours du PTI sont anecdotiques et il n’y a pas d’arguments physiopathologiques pertinents justifiant leur utilisation. En revanche, il serait intéressant de tester au cours du PTI d’autres molécules ciblant les LyB que le rituximab tels que l’epratuzumab (anticorps monoclonal anti-CD22), le belimumab, anticorps monoclonal anti-BAFF, le CTLA4Ig (abatacept) ou encore l’atacicept (TACI Ig), protéine de fusion recombinante inhibant à la fois BAFF/Blys et APRIL. Il existe des arguments expérimentaux forts en faveur de l’implication au cours du PTI des voies de co-stimulation entre les LyB et les LyT et notamment la voie CD40-CD40 ligand. Les essais visant à bloquer cette cible ont été néanmoins abandonnés en raison de problèmes de tolérance en particulier du risque de phénomènes thrombotiques. Une autre stratégie serait d’agir plus en amont de la réponse immunitaire. Plusieurs études ayant testé des anticorps monoclonaux bloquant spécifiquement le récepteur Fc gamma ont REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - FÉVRIER 2013 - 449 BIS //
17
été interrompues en raison de problèmes de tolérance et notamment du risque de neutropénies sévères symptomatiques. Une alternative est représentée par le blocage de la transduction du signal activateur après fixation de l’anticorps par l’intermédiaire de son fragment Fc sur le récepteur Fc gamma activateur présent sur la cellule présentatrice d’antigène à l’aide d’un inhibiteur sélectif de Syk a donné des résultats préliminaires très intéressants [28]. Une étude de phase II conduite chez des patients atteints d’un PTI sévère dont la plupart étaient en échec de splénectomie a montré plus de 50 % de réponses mais au prix d’une tolérance digestive médiocre.
4. Conclusion et perspectives Ces dernières années, de grands progrès ont été accomplis dans la prise en charge du PTI avec une meilleure connaissance de l’épidémiologie de cette maladie orpheline et une meilleure compréhension de la physiopathologie qui est
Références [1] Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113:2386-93. [2] Provan D, Stasi R, Newland AC, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010;115:168-86. [3] Neunert C, Lim W, Crowther M, et al., American society of hematology. The American society of hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 2011;117:4190-207. [4] Purpura thrombopénique immunologique de l’enfant et de l’adulte, Protocole national de diagnostic et de soins, 2009. www.has-sante.fr [5] Stasi R, Evangelista ML, Stipa E, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: current concepts in pathophysiology and management. Thromb Haemost 2008;99(1):4-13. [6] Audia S, Lorcerie B, Godeau B, et al. Physiopathologie du purpura thrombopénique immunologique. Rev Med Int 2011;32:350-7. [7] Stasi R. Immune thrombocytopenia: pathophysiology and clinical update. Semin Thromb Hemost 2012;38:1-9. [8] Ghanima W, Godeau B, Cines DB, et al. How I treat immune thrombocytopenia: the choice between splenectomy or a medical therapy as a second-line treatment. Blood 2012;120:960-9. [9] Michel M, Rauzy OB, Thoraval FR, et al. Characteristics and outcome of immune thrombocytopenia in elderly: results from a single center case-controlled study. Am J Hematol 2011;86:980-4. [10] Khellaf M, Michel M, Schaeffer A, et al. Assessment of a therapeutic strategy for adults with severe autoimmune thrombocytopenic purpura based on a bleeding score rather than platelet count. Haematologica. 2005;90:829-32. [11] Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, et al. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 2007;146:25-33. [12] Auger S, Duny Y, Rossi JF, et al. Rituximab before splenectomy in adults with primary idiopathic thrombocytopenic purpura: a meta-analysis. Br J Haematol 2012;158:386-98. [13] Godeau B, Porcher R, Fain O, et al. Rituximab efficacy and safety in adult splenectomy candidates with chronic immune thrombocytopenic purpura: results of a prospective multicenter phase 2 study. Blood 2008;112:999-1004. [14] Patel VL, Mahévas M, Lee SY, et al. Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia. Blood 2012;119:5989-95. [15] Zaja F, Vianelli N, Volpetti S. Low-dose rituximab in adult patients with primary immune thrombocytopenia. Eur J Haematol 2010;85:329-34.
18
// REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - FÉVRIER 2013 - 449 BIS
beaucoup plus complexe et hétérogène que ce que l’on pouvait initialement imaginer. Ces progrès ont abouti au développement de nouvelles voies thérapeutiques qui ont bouleversé la prise en charge des patients et notamment de ceux atteints d’un PTI chronique sévère où malgré son caractère bénin, le PTI reste une maladie pouvant mettre en jeu le pronostic vital et avec une altération de la qualité de vie. Malgré ces progrès, il reste encore beaucoup à faire dans la compréhension de la physiopathologie avec l’espoir de développer de nouvelles voies thérapeutiques. Dans l’attente de l’arrivée de nouveaux traitements, la poursuite d’une recherche clinique basée sur des travaux prospectifs couplée à une analyse médico-économique devrait permettre de mieux cerner la place des traitements actuellement disponibles et notamment les places respectives de la splénectomie et des biothérapies. Déclaration d’intérêts : l’auteur est consultant pour les laboratoires LFB, Roche, AMGEN, GSK, SuppreMol, ESAI et a reçu des fonds pour la recherche de la part du laboratoire Roche.
[16] Mahévas M, Khellaf M, Limal N. Efficacité à court terme du traitement par rituximab selon le schéma d’administration au cours du purpura thrombopénique immunologique de l’adulte. Analyse rétrospective à partir d’une série monocentrique de 50 patients. Rev Med Int 2010;31(suppl3):S402. [17] Molloy ES, Calabrese LH. Progressive multifocal leukoencephalopathy associated with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases: evolving role of biologic therapies. Arthritis Rheum 2012;64:3043-51. [18] Stasi R, Del Poeta G, Stipa E, et al. Response to B-cell depleting therapy with rituximab reverts the abnormalities of T-cell subsets in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2007;110:2924-30. [19] Stasi R, Cooper N, Del Poeta G, et al. Analysis of regulatory T-cell changes in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura receiving B cell-depleting therapy with rituximab. Blood 2008;112:1147-50. [20] Audia S, Samson M, Guy J, et al. Immunologic effects of rituximab on the human spleen in immune thrombocytopenia. Blood 2011;118:4394-400. [21] Mahévas M, Patin P, Huetz F, et al. B-cell depletion in immune thrombocytopenia reveals splenic long-lived plasma cells with unique characteristics. J Clin Invest 2012, in press. [22] Bussel JB, Kuter DJ, Pullarkat V, et al. Safety and efficacy of longterm treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood 2009;113:2161-71, Erratum in: Blood 2009;113:4822. [23] Cheng G, Saleh MN, Marcher C, et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet 2011;377(9763):393-402. [24] Khellaf M, Michel M, Quittet P, et al. Romiplostim safety and efficacy for immune thrombocytopenia in clinical practice: 2-year results of 72 adults in a romiplostim compassionate-use program. Blood 2011;118:4338-45. [25] Khellaf M, Viallard JF, Cheze S, et al. Intérêt de l’alternance des agonistes du récepteur de la thrombopoïetine (étude Switch) au cours du purpura thrombopénique immunologique. Rev Med Int 2012;33(suppl1):S59-S60. [26] Kuter DJ, Mufti GJ, Bain BJ, et al. Evaluation of bone marrow reticulin formation in chronic immune thrombocytopenia patients treated with romiplostim. Blood 2009;114:3748-56. [27] Bao W, Bussel JB, Heck S, et al. Improved regulatory T-cell activity in patients with chronic immune thrombocytopenia treated with thrombopoietic agents. Blood 2010;116:4639-45. [28] Podolanczuk A, Lazarus AH, Crow AR, et al. Of mice and men : an open-label pilot study for treatment of immune thrombocytopenic purpura by an inhibitor of Syk. Blood 2009;113:3154- 60.