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Apathie et pathologies neuro-dégénératives : physiopathologie, évaluation diagnostique et traitement
Rev Neurol (Paris) 2007 ; 163 : 5, 513-521
© 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
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Revue générale Apathie et pathologies neuro-dégénératives : physiopathologie, évaluation diagnostique et traitement K. Dujardin Faculté de Médecine, Université du Droit et de la Santé de Lille, Institut Fédératif de Recherche (IFR 114, Neurosciences). Reçu le : 26/03/07 ; Accepté le : 04/04/07.
RÉSUMÉ L’apathie est un trouble de la motivation, entraînant des manifestations comportementales, émotionnelles et cognitives. D’un point de vue neurobiologique, l’apathie résulte d’un dysfonctionnement des régions frontales soit par lésion directe, soit par lésion de régions ayant des interconnexions réciproques avec le lobe frontal. Les circuits baso-thalamo-corticaux semblent particulièrement impliqués. L’apathie est fréquente dans les maladies neurodégénératives (maladie d’Alzheimer, syndromes parkinsoniens, démence fronto-temporale). Sa prise en charge est difficile, en partie par manque de moyens standardisés pour en détecter la présence et en évaluer la sévérité. De plus, il existe un recouvrement important entre les manifestations cliniques de l’apathie et d’autres aspects du comportement tels que l’humeur, l’hédonie, les traits de personnalité ou l’état cognitif. À ce jour, les traitements de l’apathie sont limités et très peu ont fait l’objet d’essais contrôlés.
Mots-clés : Apathie • Cortex cingulaire antérieur • Noyaux gris centraux • Démence • Dépression
SUMMARY Apathy an neurodenerative diseases: pathophysiology, diagnostic evaluation, and treatment. K. Dujardin Rev Neurol (Paris) 2007: 163: 5, 513-521 Apathy is usually defined as a lack of motivation leading to reduced interest and participation in various activities. From a pathophysiological viewpoint, the most common cause of apathy is dysfunction of the frontal lobes, following either direct lesion of the frontal cortex or damage to regions tightly connected to the latter (such as the basal ganglia). The frontal-subcortical circuits often seem to be involved. Apathy is a common behavioral consequence of neurodegenerative disorders (Alzheimer’s disease, parkinsonian syndromes, fronto-temporal dementia). The methods for detecting apathy and assessing its severity are various, the main difficulty being to disentangle apathy and depression. The treatment of apathy per se remains anecdotal and, to date, little research into the efficacy of medication therapy has been performed.
Keywords: Apathy • Anterior cingular cortex • Basal ganglia • Dementia • Depression
INTRODUCTION Avec ses manifestations comportementales, émotionnelles et cognitives, l’apathie est un trouble fréquent. Elle se caractérise essentiellement par une perte d’intérêt pour et une moindre participation aux activités habituelles, un manque d’initiative, une tendance à l’abandon prématuré des activités entamées, une indifférence à soi et aux autres ainsi qu’un émoussement affectif (Marin, 1991). Le concept d’apathie manque cependant de précision. En 1991, Marin apporta une contribution majeure en proposant de distinguer l’apathie en tant que symptôme (d’un trouble de l’humeur ou d’un état confusionnel, par exemple) et le syndrome apathique qui correspond à une modification durable (par rapport à l’état antérieur) de l’attitude du sujet non attribuable à une réduction du niveau de conscience, à un déclin cognitif ou à une détresse émotionnelle. Dans sa définition, Marin insiste sur
la composante motivationnelle et considère l’apathie comme un manque de motivation. D’autres auteurs insistent sur l’aspontanéité et définissent l’apathie comme une baisse de réactivité aux stimulations externes ou internes se manifestant par une réduction des activités volontaires (Stuss et al., 2000). Récemment, Levy et Dubois (2005) ont proposé une définition opérationnelle de l’apathie qu’ils considèrent comme la réduction (comparativement à l’état habituel du sujet) des comportements volontaires et dirigés vers un but. À cette diversité conceptuelle, s’ajoute l’existence d’un recouvrement important entre les manifestations cliniques de l’apathie et d’autres aspects du comportement tels que l’humeur, l’hédonie, les traits de personnalité ou l’état cognitif (Pluck et Brown, 2002). Après un bref rappel des bases neurobiologiques de l’apathie, nous examinerons sa fréquence et ses manifestations dans les principales pathologies neuro-dégénératives.
Correspondance : K. DUJARDIN, Service de Neurologie et Pathologie du Mouvement, Hôpital Salengro, CHU, rue Émile Laine, 59037 Lille Cedex. E-mail : [email protected]
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Nous traiterons ensuite des difficultés liées à l’évaluation de ce syndrome, au diagnostic différentiel avec la dépression. Enfin, nous envisagerons les possibilités de traitement.
BASES NEURO-FONCTIONNELLES La plupart des travaux s’accordent autour du fait que l’apathie résulte d’un dysfonctionnement des régions frontales soit par lésion directe de cette zone, soit par lésion de régions ayant des interconnexions réciproques avec le lobe frontal (Fig. 1). Les circuits baso-thalamo-corticaux semblent impliqués dans la plupart des situations pathologiques provoquant une apathie et en particulier le circuit cingulaire antérieur (Stuss et al., 2000). En effet, dès 1993, Cummings proposait sur la base du modèle des circuits baso-thalamo-corticaux décrits par Alexander et al. (1986), de distinguer trois grands syndromes frontaux-sous-corticaux : le syndrome préfrontal dorsolatéral essentiellement caractérisé par un trouble des fonctions exécutives et de la programmation motrice, le syndrome orbito-frontal caractérisé par des changements de personnalité et le syndrome cingulaire antérieur caractérisé par une apathie et une réduction des manifestations émotionnelles. Il soulignait que chacun de ces syndromes pouvait résulter de lésions directes du lobe frontal mais aussi d’un dysfonctionnement striatal et que des lésions du striatum ventral (noyau accumbens) pouvaient entraîner une apathie et un manque d’initiative. Cette implication du circuit cingulaire antérieur a d’ailleurs été confirmée par Migneco et al. (2001) qui ont comparé la mesure du débit sanguin cérébral en tomographie monophotonique chez des patients déments et non déments, apathiques et non apathiques. La principale différence entre ces deux groupes était la présence d’une hypoperfusion cingulaire chez les apathiques. Le cortex cingulaire antérieur (aires 24 & 32 de Broadmann), au centre d’un réseau cortico-sous-cortical en raison de ses
Cortex Cingulaire Antérieur
Cortex Orbito-Médian
Noyau Accumbens
nombreuses afférences (frontales, végétatives et sensorielles), apparaît donc comme un centre d’intégration des différentes composantes aboutissant aux comportements finalisés. Stuss et al. (2000) considèrent qu’un des principaux rôles de la région cingulaire antérieure serait d’évaluer l’information motivationnelle en provenance des stimuli internes et externes. Les résultats d’une récente étude clinico-métabolique suggèrent aussi l’implication du cortex fronto-médian droit (Sarazin et al., 2003). En effet, chez des patients porteurs de lésions frontales, ces auteurs observent une corrélation entre sévérité de l’apathie et réduction du métabolisme du glucose au niveau de cette région. Levy et Dubois (2005) adoptent une vision plus large du syndrome apathique et proposent de distinguer plusieurs formes d’apathie selon le siège des lésions corticales et sous-corticales (Fig. 2). L’apathie pourrait ainsi se manifester comme une incapacité à décoder la valence émotionnelle et affective des stimuli responsable de leur valeur motivationnelle, conduisant à une réduction de la volonté à réaliser des activités et/ou à les maintenir pour atteindre un objectif. Dans ce cas, elle résulterait de lésions du cortex préfrontal orbito-médian qui reçoit de nombreuses afférences en provenance des structures limbiques et des systèmes sensoriels et qui est intimement connecté aux régions ventrales du striatum. L’apathie pourrait aussi traduire une inertie cognitive. Dans ce cas, elle serait en lien avec un trouble des fonctions exécutives et serait la conséquence d’une incapacité à planifier et mener à terme des comportements finalisés. Elle résulterait alors d’une lésion du cortex préfrontal latéral ou des régions associatives des noyaux gris centraux (essentiellement la tête du noyau caudé). Enfin, l’apathie pourrait se manifester par des difficultés à activer spontanément des pensées ou des actions. Ce déficit d’auto-activation contrasterait avec une certaine préservation des réponses aux stimuli externes. Il serait la conséquence de lésions touchant les territoires associatifs et limbiques des noyaux gris centraux (en particulier le pallidum interne) ou le cortex préfrontal dorsomédian (notamment le cortex cingulaire antérieur). D’un point de vue physiopathologique, Levy et Dubois (2005) insistent sur le rôle des noyaux gris centraux dont la lésion ou le dysfonctionnement réduirait les capacités de sélection des informations pertinentes entravant ainsi les capacités
Cortex Orbito-médian
Cortex Pré-frontal Latéral
Cortex Cingulaire Antérieur
Aire Tegmentale Ventrale Amygdale
Striatum associatif (Noyau Caudé)
Striatum Ventral Pallidum Interne
Emoussement affectif
Inertie cognitive
Déficit d'auto-activation
Noyau Basal de Meynert Amygdale Aire Tegmentale Ventrale Substance Noire
Voie dopaminergique nigro striée Voie dopaminergique méso-cortico-limbique Voie cholinergique corticale
Fig. 1. – Zones fonctionnelles impliquées dans l’apathie. Functional areas involved in apathy.
Fig. 2. – Boucles cortico-sous-corticales à l’origine des différentes manifestations de l’apathie (d’après Levy et Dubois, 2005). Cortico-subcortical circuits involved in apathy (according to Levy and Dubois, 2005).
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du cortex frontal à sélectionner, initier et maintenir les programmes d’action. Ces lésions entraînent des désordres neurochimiques dont certains pourraient faciliter l’installation d’une apathie. La déplétion cholinergique au niveau du cortex frontal médian et des régions limbiques est souvent évoquée ainsi que la réduction de l’influx dopaminergique au niveau des voies sous-cortico-frontales (Fig. 1) (Boyle et Malloy, 2004 ; Levy et Dubois, 2005).
APATHIE ET SYNDROMES DÉGÉNÉRATIFS L’apathie est fréquente dans les maladies neurodégénératives où sa prévalence — toutes causes confondues — est estimée à 21 p. 100 (Steinberg et al., 2003). Elle influence le niveau global de handicap, augmente significativement le fardeau des aidants et a des implications négatives pour la prise en charge et le devenir à long terme des patients.
Apathie et maladie d’Alzheimer Systématiquement citée parmi les manifestations psychocomportementales de la maladie d’Alzheimer, l’apathie semble très fréquente dans cette affection. Selon plusieurs études récentes, l’apathie serait le trouble neuropsychiatrique le plus fréquent et le plus persistant, touchant jusqu’à 75 p. 100 des patients (Benoit et al., 2003 ; Craig et al., 2005). Ce pourcentage dépend cependant du mode d’évaluation puisqu’en utilisant un interview structuré, Starkstein et al. (2005) ont observé 19 p. 100 d’apathiques parmi les 154 patients interrogés. Il dépend aussi du type de population ciblée, consultants d’un service spécialisé ou tout venants. À l’issue d’une revue des différentes études rapportant la prévalence de l’apathie dans la maladie d’Alzheimer, van Reekum et al. (2005) aboutissent néanmoins à une prévalence moyenne de 55 p. 100. La sévérité de la démence ne semble pas être un déterminant majeur puisque l’apathie est présente à tous les stades de la démence, même si sa fréquence est plus importante au stade avancé de la maladie où plus de 90 p. 100 des patients seraient concernés (Landes et al., 2001). Sa survenue semble très précoce puisqu’elle est observée chez 39 p. 100 des cas de « mild cognitive impairment » (Hwang et al., 2004 ; Robert et al., 2006) et le suivi pendant un an d’une cohorte de sujets âgés à risque de développer une démence par Bartolini et al. (2005) révèle que le risque de conversion vers une maladie d’Alzheimer est plus important chez les sujets apathiques. Dans la maladie d’Alzheimer, la sévérité de l’apathie est corrélée à l’importance de la perte neuronale, au nombre de plaques séniles, aux hyperintensités de la substance blanche touchant des régions considérées comme des composantes essentielles des circuits sous-cortico-frontaux impliqués dans la régulation des émotions (Forstl et al., 1993 ; Tekin et al., 2001). Les premières études en tomographie monophotonique montraient que la sévérité de l’apathie dans la maladie d’Alzheimer était significativement corrélée à une réduction
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de la perfusion cérébrale dans les régions préfrontales et temporo-pariétales (Ott et al., 1996 ; Craig et al., 1996). Plusieurs études ultérieures ont confirmé l’implication du cortex frontal, en particulier les régions dorsolatérale et cingulaire antérieure (Lopez et al., 2001 ; Benoit et al., 1999, 2002, 2004). La diversité d’expression des symptômes apathiques dans la maladie d’Alzheimer pourrait refléter l’implication de plusieurs circuits neuroanatomiques : les symptômes apparaissant précocement seraient liés à la perte des influx cholinergiques en provenance du noyau basal de Meynert vers le cortex préfrontal et les structures sous corticales (Craig et al., 1996). L’aggravation de l’apathie aux stades plus avancés de la maladie serait consécutive à une augmentation de la déplétion cholinergique et à la progression des lésions corticales vers le cortex préfrontal et les régions antérieures et médianes du cortex temporal aux nombreuses connexions avec les circuits sous-corticaux. L’apathie étant plus fréquente quand la maladie d’Alzheimer s’accompagne de signes extrapyramidaux, il est probable que les circuits dopaminergiques ascendants qui régulent le niveau d’activité des circuits frontaux soient aussi impliqués dans l’apathie. Le lien entre apathie et déclin cognitif a été peu exploré dans la maladie d’Alzheimer. La majorité des études qui se sont penchées sur cette question ont utilisé le Mini Mental State Examination, une mesure du statut cognitif global, et n’ont pas toujours retrouvé de corrélation entre la sévérité de l’apathie et du déclin cognitif. Cependant, la nature de cette échelle qui minimise la demande exécutive, est probablement en partie à l’origine de ce résultat. En effet, quelques études se sont intéressées au lien entre apathie, dépression et performance à des épreuves spécifiques dans la maladie d’Alzheimer. Elles ont retrouvé une corrélation systématique entre la sévérité de l’apathie et des troubles aux épreuves évaluant les fonctions exécutives alors que le syndrome dysexécutif n’était pas corrélé aux troubles de l’humeur (Kuzis et al., 1999 ; Landes et al., 2005). Cette relation entre apathie et déclin exécutif suggère une physiopathologie commune aux deux syndromes et qui serait indépendante de la dépression. De même, l’anosognosie, très fréquente dans la maladie d’Alzheimer, est peu corrélée à la dépression alors qu’aux stades précoces de la maladie, elle est principalement liée à l’apathie, suggérant une éventuelle communauté des substrats neurobiologiques (Aalten et al., 2005).
Apathie et syndromes parkinsoniens Au cours de la maladie de Parkinson, la déplétion dopaminergique striatale induite par la mort des neurones dopaminergiques de la Substantia Nigra pars compacta va perturber le fonctionnement des boucles striato-thalamo-corticales, notamment celles qui relient les régions ventrales du striatum au cortex cingulaire antérieur. Il n’est donc pas surprenant que l’apathie participe au tableau clinique de cette maladie, même si les travaux qui lui sont consacrés sont relativement peu nombreux. Selon les données épidémiologiques, la prévalence de l’apathie dans la maladie de Parkinson est estimée
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entre 16 et 42 p. 100. Cette variabilité dépend de l’instrument utilisé ainsi que de la composition des échantillons examinés (Pluck et Brown, 2002). En utilisant le Neuropsychiatric Inventory, basé sur l’interview de l’aidant le plus proche, Aarsland et al. (1999) ont observé que 16,5 p. 100 des parkinsoniens étaient apathiques. Avec la version de l’échelle de Marin destinée au clinicien, Pluck et Brown (2002) obtiennent une proportion de 37,8 p. 100. Dans une étude récente menée auprès de 159 malades parkinsoniens, nous avons observé que 32,1 p. 100 des patients étaient apathiques, avec une fréquence élevée (56 p. 100) chez les patients déments et plus faible (15 p. 100) en début de maladie lorsque la symptomatologie reste discrète et bien stabilisée par le traitement (Dujardin et al., 2006). La sévérité de l’apathie n’est généralement pas liée à la sévérité des troubles moteurs. Par contre, elle semble en lien avec l’importance des troubles cognitifs, notamment exécutifs. Pluck et Brown (2002) ont évalué l’apathie chez 47 malades parkinsoniens non déments. Ils ont montré que les patients ayant un niveau d’apathie élevé n’étaient pas plus dépressifs ni plus anxieux et n’avaient pas de traits de personnalité différents de ceux ayant un faible niveau d’apathie. Par contre, malgré une efficience cognitive globalement préservée, ils présentaient des signes dysexécutifs plus sévères. Czernecki et al. (2002) décrivent des résultats comparables. Sur l’ensemble de la population que nous avons examinée (159 patients parkinsoniens et 58 témoins sains), nous avons également observé une nette corrélation négative entre le score obtenu par les sujets à l’échelle de démence de Mattis et la sévérité du syndrome apathique (Dujardin et al., 2006). De plus, parmi les 25 patients ayant une apathie sévère, 53 p. 100 étaient déments. Ceci renforce donc l’idée d’une physiopathologie commune aux troubles de la cognition et de la motivation. Le lien entre apathie et dépression est au centre de nombreux débats, étant donné que la dépression est très fréquente dans la maladie de Parkinson (environ 40 p. 100 des cas) et qu’il existe un certain recouvrement sémiologique entre les deux syndromes (voir infra). Cependant, malgré une co-morbidité relativement fréquente, plusieurs études ont mis en évidence une double dissociation, certains patients apathiques n’étant pas déprimés et inversement (Levy et al., 1998 ; Starkstein et al., 1992 ; Sockeel et al., 2006). L’apathie apparaît aussi comme une complication fréquente du traitement par stimulation des noyaux subthalamiques (Saint-Cyr et al., 2000 ; Trépanier et al., 2000 ; Houeto et al., 2002 ; Funkiewiez et al., 2004, Drapier et al., 2006). Czernecki et al. (2005) ont cependant obtenu des résultats différents en évaluant l’apathie à distance de l’intervention avec le stimulateur branché et débranché, chez des patients sevrés de leur traitement dopaminergique. Ils montrent que la stimulation à haute fréquence des noyaux subthalamiques entraîne une amélioration modérée mais significative du score à l’échelle d’apathie de Starkstein. Ces résultats doivent cependant être considérés avec une certaine réserve puisque seulement 33 p. 100 des patients examinés étaient apathiques au moment de l’évaluation. De
plus, l’instrument utilisé — comme la majorité des échelles d’apathie — demande au patient d’évaluer son état en se référant au mois qui vient de s’écouler, ce qui semble peu compatible avec deux évaluations séparées de 24 heures, comme c’était le cas dans cette étude. Cette question des conséquences de la stimulation des noyaux subthalamiques sur la motivation appelle donc à plus d’investigations. L’existence d’un syndrome apathique est aussi signalée dans d’autres pathologies des noyaux gris centraux. C’est une manifestation comportementale fréquente et précoce de la paralysie supranucléaire progressive (Litvan et al., 1996). Aarsland et al. (2001) ont évalué de façon systématique, au moyen du Neuropsychiatric Inventory, les troubles psychocomportementaux chez 61 patients ayant une paralysie supranucléaire progressive et 103 patients parkinsoniens. L’apathie était le trouble le plus fréquent dans la paralysie supranucléaire progressive, suivi de la désinhibition et des signes dépressifs. À sévérité des troubles moteurs comparable, l’apathie était plus sévère dans la paralysie supranucléaire progressive que dans la maladie de Parkinson, contrairement aux signes dépressifs, plus sévères dans la maladie de Parkinson. Selon Aarsland et al. (2001), le dysfonctionnement des circuits fonctionnels orbito- et médio-frontaux, plus marqué dans la paralysie supranucléaire progressive que dans la maladie de Parkinson, en raison de lésions plus étendues des noyaux gris centraux (touchant notamment le pallidum), expliquerait la sévérité de l’apathie, ce qui confirment les résultats d’une étude anatomo-clinique (Cordato et al., 2005). L’apathie a été peu étudiée dans la maladie de Huntington mais plusieurs travaux ont suggéré qu’il s’agissait d’une manifestation psycho-comportementale fréquente. Vingt et un pour cent des 34 patients examinés par Levy et al. (1998) avaient une apathie isolée et 38 p. 100 étaient apathiques et dépressifs. Lors d’une évaluation des troubles psycho-comportementaux auprès de 134 patients, Craufurd et al. (2001) rapportaient que les manifestations apathiques étaient les plus fréquentes, concernant plus de 60 p. 100 des patients interrogés alors que les troubles de l’humeur et l’irritabilité touchaient entre 30 et 50 p. 100 des participants. De plus, la sévérité des signes apathiques augmentait avec la durée d’évolution de la maladie, suggérant qu’il pourrait s’agir d’un marqueur général d’évolution de la maladie. Thompson et al. (2002) ont montré que la sévérité de l’apathie dans la maladie de Huntington était fortement corrélée à la réduction de la capacité fonctionnelle ainsi qu’à la sévérité des troubles cognitifs et des troubles moteurs. Ils ne retrouvaient pas une telle relation pour les troubles de l’humeur et l’irritabilité. Ces résultats incitent donc à une prise en compte plus systématique de l’apathie et de ses conséquences dans la vie quotidienne des patients souffrant d’une maladie de Huntington.
Apathie et démence fronto-temporale Les troubles du comportement caractérisent le tableau clinique de la démence fronto-temporale mais leur présentation
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est variable. Dans certains cas, c’est l’hyperactivité et la perte des conventions sociales qui prédominent ; dans d’autres, c’est l’inertie, l’apathie et l’indifférence affective ; parfois, ce sont les stéréotypies. L’apathie fait partie des signes initiaux les plus fréquents de la démence frontotemporale (Shinagawa et al., 2006). Sa prévalence est estimée à 70 p. 100 (Engelborghs et al., 2005) et elle s’observe à tous les stades de la maladie (Pasquier et al., 1999). Les patients sont la plupart du temps incapables d’auto-critique et ne sont pas conscients de ce trouble. Par conséquent, le diagnostic devra essentiellement se baser sur les informations fournies par l’aidant le plus proche. La recherche d’une apathie est essentielle car elle contribue au diagnostic différentiel entre les différentes formes cliniques de la démence fronto-temporale (variante frontale vs. temporale) ainsi qu’entre la démence fronto-temporale et d’autres formes de dégénérescences lobaires fronto-temporales (démence sémantique et aphasie progressive primaire). Dans la démence fronto-temporale, la sévérité de l’apathie est en lien avec l’importance de l’atrophie des régions dorso-latérales et ventro-médianes du cortex frontal (Liu et al., 2004 ; Neary et al., 2005).
ÉVALUATION DE L’APATHIE La prise en charge de l’apathie reste aujourd’hui difficile, en grande partie par manque de moyens standardisés pour en détecter la présence et en évaluer la sévérité. Or, une conceptualisation et une mesure précise des troubles du comportement sont des pré requis indispensables pour en déterminer la prévalence et l’impact sur la vie quotidienne. De plus, la démonstration de l’efficacité des traitements potentiels dépend de la disponibilité d’échelles ayant des qualités psychométriques valables (Stout et al., 2003). Marin et al. (1991) furent les premiers à proposer une échelle, l’Apathy Evaluation Scale (AES), spécifiquement dédiée à la mesure du syndrome apathique. Sa validité et sa sensibilité à évaluer l’apathie dans différentes pathologies ont été clairement établies, ce qui explique probablement qu’elle soit la plus utilisée. Elle est disponible en plusieurs versions, basée soit sur le discours spontané du patient, soit sur l’opinion de l’informant le plus proche ou administrable en auto-cotation. Cependant, l’AES souffre d’un manque de standardisation des consignes d’administration et du mode de cotation. Starkstein et al. (1992) en ont proposé une version abrégée, l’Apathy Scale (AS). Les 14 items s’administrent sous forme de questions lues au patient (p. ex. Vous sentez-vous motivé(e) ?) et ce dernier doit choisir sa réponse parmi 4 possibilités (Pas du tout, un peu, assez, beaucoup). L’AS n’a malheureusement été validée qu’auprès d’un échantillon de 22 patients ayant une maladie de Parkinson. Beaucoup d’études en recherche clinique et en pharmacologie ont utilisé le Neuropsychiatric Inventory (NPI, Cummings et al., 1994). C’est, en effet, l’instrument le plus utilisé pour évaluer les troubles neuropsychiatriques dans
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les maladies neurologiques. Il permet d’évaluer la présence et la sévérité de 12 symptômes dont l’apathie, à partir d’une interview semi-structurée de l’aidant. Sa validité et sa fidélité ont été démontrées. Le NPI a l’avantage d’appréhender plusieurs dimensions du comportement et la disponibilité de sous-échelles distinctes pour évaluer l’apathie et la dépression aide le clinicien à différentier ces syndromes. Cependant, Van Reekum et al. (2005) soulignent, à juste titre, l’absence de « cut-off » précis pour décider de la présence ou non d’un trouble. De plus, l’utilisation du NPI est complètement assujettie à la disponibilité d’un aidant fiable, ce qui constitue une limitation non négligeable. Robert et al. (2002) ont récemment validé l’Inventaire Apathie (IA), une échelle construite sur le principe du NPI mais permettant à la fois une cotation globale de l’apathie et une cotation séparée de 3 manifestations apathiques — l’émoussement affectif, le manque d’initiative et la perte d’intérêt. En plus de la version basée sur l’interview semistructurée de l’aidant, l’IA propose une version sous forme d’un auto-questionnaire, permettant de confronter l’avis du patient et de ses proches. Les qualités métrologiques de cette échelle ont été établies et l’étude de validité externe a permis de montrer que le score global de la version destinée à l’aidant était fortement corrélé au score à la sous-échelle d’apathie du NPI. Par contre, il n’existait pas de lien entre les résultats de l’auto-questionnaire et le score à la souséchelle d’apathie du NPI, sauf chez les patients non déments, suggérant que l’administration de l’auto-questionnaire doit se limiter à ce type de patients. Comme pour le NPI, la sensibilité et la spécificité de l’IA n’ont pas été établies. L’échelle des comportements frontaux (Frontal Systems Behavior Scale, FrSBe) de Grace et al. (1999) a été conçue pour déceler et évaluer les troubles du comportement consécutifs à un dysfonctionnement frontal. Elle comporte 46 items en rapport avec 3 grandes dimensions du syndrome frontal (l’apathie, la perte d’inhibition et le syndrome dysexécutif) et fournit une comparaison entre l’état actuel et prémorbide (Stout et al., 2003). Bien que la version destinée à l’aidant soit la plus utilisée, il existe aussi des versions destinées au personnel soignant ou au patient lui-même. Des travaux ont montré que le sous-score d’apathie de la FrSBe était corrélé au score à la sous-échelle d’apathie du NPI ainsi qu’à d’autres mesures d’initiation de l’action, mais pas à la sévérité des signes dépressifs (Norton et al., 2001 ; CahnWeiner et al., 2002 ; Ready et al., 2003). Il permettrait donc d’évaluer l’apathie indépendamment de la dépression. Plus récemment, deux nouveaux instruments ont été proposés : le Structured Interview for Apathy (SIA) par Starkstein et al. (2005) et la Lille Apathy Rating Scale (LARS) par Sockeel et al. (2006), ayant en commun d’être basés sur les critères de diagnostic de Marin (1991) et de proposer une procédure standardisée pour évaluer l’apathie. Le SIA est construit sur le modèle de l’interview clinique du DSM-IV avec deux questions génériques destinées à déterminer si un symptôme est présent, observé à un niveau infraclinique ou absent et des questions additionnelles permettant de juger de la sévérité des symptômes observés. Les qualités
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métrologiques de cette interview ont été évaluées auprès d’un échantillon de 20 patients ayant une maladie d’Alzheimer. L’étude a surtout permis de démontrer que l’apathie était à l’origine d’une part importante des manifestations dépressives dans la maladie d’Alzheimer et qu’en dépit d’un recouvrement important entre ces deux syndromes, il était utile de pouvoir les distinguer puisque l’apathie était retrouvée de façon isolée chez 19 p. 100 des 150 patients examinés. La LARS se présente sous la forme d’une interview structuré destiné au patient. Elle comporte 33 items répartis en 9 domaines correspondant aux différentes manifestations cliniques de l’apathie, chacun intervenant avec la même pondération dans le calcul du score total. L’échelle dont les qualités psychométriques sont satisfaisantes, a été validée auprès d’un échantillon de 58 sujets sains et 159 malades parkinsoniens. Les résultats révèlent une structuration de l’échelle en 4 dimensions (la curiosité intellectuelle, l’initiation de l’action, l’émotion et l’autocritique) permettant de définir des profils d’apathie. Son utilisation dans la maladie de Parkinson a permis de démontrer que la sévérité de l’apathie était en lien avec le déclin cognitif (Dujardin et al., 2006). Malgré le constat d’un recouvrement entre les manifestations de l’apathie et de la dépression, l’apathie existait en tant que syndrome isolé chez 23 p. 100 des patients examinés. La LARS est une des rares échelles à avoir bénéficié d’une étude de sensibilité et spécificité, ce qui a permis de définir un « cut-off » pour le diagnostic d’apathie et de proposer des degrés de sévérité. Actuellement, la principale limite de ces deux instruments est d’être validés dans le cadre d’une pathologie déterminée (la maladie d’Alzheimer pour le SIA et la maladie de Parkinson pour la LARS). Dans la maladie de Huntington, l’évaluation de l’apathie s’inscrit en général dans l’évaluation globale des manifestations psycho-comportementales au moyen d’instruments spécifiques à cette maladie. La partie comportementale de l’échelle UHDRS (United Huntington’s Disease Rating Scale, Huntington Study Group, 1996) comprend un item dédié à l’apathie et Craufurd et al. (2001) ont validé le “Problem Behaviors Assessement for Huntington’s Disease”, une interview semi-structuré qui comprend une section évaluant spécifiquement l’apathie. Étant donné que toutes ces échelles varient du point de vue de leur longueur, du contenu et du format des items utilisés, il reste aujourd’hui à déterminer leur comparabilité et leur sensibilité aux différentes présentations de l’apathie. Cependant, comme le souligne Dérouesné (2004), l’apathie est une variable latente et nous évaluons des comportements dont nous inférons la motivation du sujet. Par ailleurs, les instruments d’évaluation de l’apathie actuellement disponibles sont essentiellement descriptifs et reposent sur une conception énergétique quantitative de la motivation. Ils ne tiennent pas compte de facteurs psycho-affectifs susceptibles de la perturber ; or, l’apathie peut parfois représenter un mécanisme de défense contre les conséquences d’échecs répétés ou contre un entourage intolérant ou trop exigeant (Dérouesné, 2004).
APATHIE OU DÉPRESSION ? Le diagnostic différentiel de l’apathie et de la dépression est un véritable défi lancé au clinicien. En effet, non seulement ces deux syndromes coexistent souvent, mais il existe en plus un certain recouvrement sémiologique. Cette proximité peut s’expliquer d’un point de vue physiopathologique puisque ces syndromes résultent de la perturbation de circuits fonctionnels extrêmement liés. Leur proximité au niveau sous-cortical accroît la probabilité qu’une lésion affecte plusieurs circuits et donne lieu à des expressions sémiologiques plurielles (Mega et Cummings, 1994). Cependant, la confusion provient aussi du fait que la plupart des échelles de dépression contiennent des items portant sur des symptômes communs aux deux syndromes et considèrent l’apathie comme une simple manifestation de la dépression. Or, si certains symptômes (la perte d’intérêt, le manque d’initiative, le retrait social) sont communs aux deux conditions, il existe aussi de claires différences entre apathie et dépression (Royall, 1997). Les symptômes dysphoriques (tristesse, sentiment de culpabilité, dévalorisation, perte d’espoir, idées suicidaires) caractérisent le dépressif alors que l’apathique ne manifeste pas de réponse émotionnelle. La perte d’intérêt dans la dépression est généralement liée au sentiment de désespoir et au pessimisme, ce qui n’est pas le cas dans l’apathie où il existe une diminution de l’importance accordée à des domaines comme la socialisation, la productivité, l’initiative ou la persévérance. La dévalorisation et les pensées négatives à propos de l’avenir sont communes dans la dépression alors qu’elles sont absentes chez l’apathique qui se montre plutôt indifférent. Le tableau I reprend les manifestations cliniques communes et spécifiques à chaque syndrome. Dans les maladies neuro-dégénératives, ce sont les manifestations communes aux deux syndromes qui amènent Tableau I. – Manifestations cliniques communes et spécifiques à l’apathie et la dépression (selon Landes et al., 2001 ; Boyle et Malloy, 2004). Tableau I. – Symptoms of apathy and depression: overlap and specificity (according to Landes et al., 2001; Boyle and Malloy, 2004). Symptômes propres à l’apathie
Symptômes Symptômes propres communs à l’apathie à la dépression et la dépression
Absence de motivation Perte d’intérêt
Tristesse
Manque d’initiative
Idées suicidaires
Ralentissement psychomoteur
Réduction des réponses Fatigue, perte émotionnelles d’énergie
Dévalorisation
Indifférence
Hypersomnie
Sentiments de culpabilité
Retrait social
Manque de perspicacité
Pessimisme, idées noires
Absence de persévérance
Perte d’espoir
Perte d’appétit
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souvent à porter le diagnostic de dépression majeure alors même que les manifestations dysphoriques sont absentes, entraînant une surestimation des syndromes dépressifs dans ces populations. L’utilisation d’échelles adaptées, permettant une évaluation séparée de l’apathie et de la dépression, a permis de démontrer une certaine indépendance entre apathie et dépression. En utilisant le NPI auprès de 154 patients souffrant de maladies neuro-dégénératives, Levy et al. (1998) n’ont retrouvé que peu de lien entre apathie et dépression. Une forte proportion des patients déments présentait une apathie sévère et une dépression modérée et l’apathie existait en tant que syndrome isolé chez 56 des 154 patients examinés (36 p. 100). Des résultats convergents ont été retrouvés dans la plupart des études consacrées à cette question et dans une méta-analyse, van Reekum et al. (2005) signalent une co-morbidité entre apathie et dépression touchant entre 20 et 83 p. 100 des sujets selon les études et une proportion de sujets souffrant d’apathie « pure » variant entre 12 et 30 p. 100. Cette variabilité dépend du type d’échelle d’évaluation utilisée et des méthodes d’analyse des résultats. En se basant sur les résultats d’analyses factorielles, plusieurs études ont en effet montré que le score aux échelles de dépression était essentiellement dû à un sous-ensemble d’items concernant l’apathie alors que les items évaluant la dysphorie contribuaient peu et n’étaient pas corrélés au score d’apathie (Andersson et al., 1999 ; Starkstein et al., 2005 ; Sockeel et al., 2006). Au total, il est très probable que la prévalence de l’apathie soit largement sous-estimée justifiant un réel besoin de disposer d’échelles d’évaluation de la dépression indépendantes de l’apathie et inversement. Ceci permettrait d’accroître la précision du diagnostic de ces syndromes qui nécessitent une prise en charge spécifique.
TRAITEMENTS Les traitements de l’apathie sont limités et très peu ont fait l’objet d’essais contrôlés. Même s’ils ne sont pas prescrits pour cette indication, quelques études s’accordent à démontrer l’efficacité des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase. En dehors de leur effet bénéfique sur la cognition, ils entraînent une réduction des manifestations neuropsychiatriques chez les déments, en particulier de l’apathie. Ceci a été démontré dans la maladie d’Alzheimer (Gauthier et al., 2002) et signalé dans la démence à corps de Lewy (Simard et van Reekum et al., 2004). Dans la démence de la maladie de Parkinson, la seule étude en double aveugle contre placebo rapporte une réduction significative des troubles du comportement sous rivastigmine, sans spécifier son effet sur l’apathie (Emre et al., 2004). Soulignons cependant que manquent à ce jour des études évaluant les effets des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase sur les manifestations neuropsychiatriques en tant que critère principal d’efficacité. La plupart des données
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disponibles sont issues d’études les ayant considérées comme des critères secondaires. D’autres agents pharmacologiques ont fait la preuve de leur efficacité pour réduire l’apathie. Les psychostimulants, tels que le méthylphénidate et la dextroamphétamine, ont montré leur efficacité dans quelques cas. Ainsi, Chatterjee et Fahn (2002) ont rapporté le cas d’un malade parkinsonien chez qui l’administration de méthylphénidate a permis la réduction très nette d’une apathie sévère. Des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine ou l’amantadine ont aussi été prescrits avec succès chez certains patients (van Reekum et al., 2005). Dans la maladie d’Alzheimer, Landes et al. (2001) ont suggéré que des traitements dopaminergiques comme l’amantadine ou le bupropion pouvaient réduire efficacement l’apathie. Cependant, il manque aujourd’hui d’études contrôlées pour démontrer l’effet de ces substances. En dépit de ces limitations, ces données suggèrent qu’un traitement efficace de l’apathie passe par une augmentation de l’activité dopaminergique et/ou cholinergique du cerveau mais les cibles précises d’action restent à déterminer de même que l’importance des interactions entre ces systèmes de neurotransmission. Bien qu’ayant rarement fait l’objet d’études contrôlées, les interventions comportementales et psychosociales ne doivent probablement pas être négligées. Plusieurs études ont décrit l’efficacité de techniques d’aménagement de l’environnement ou d’apprentissage à la prise d’initiative (pour une revue, voir Stuss et al., 2000). Chez les déments, beaucoup d’interventions reposent sur l’aidant. Un programme d’éducation spécifique peut, dans un premier temps, aider ce dernier à mieux comprendre et affronter les manifestations de l’apathie. L’objectif de cette démarche éducative est d’éviter les interprétations erronées du comportement du patient souvent perçu comme paresseux ou opposant parce qu’il n’initie pas les activités dont il semble capable. Une information des familles et des aidants sur la nature de l’apathie et la manière dont elle se distingue de la dépression et du déclin cognitif peut profondément changer la perception qu’ils ont du patient et améliorer considérablement leur capacité à fournir une aide appropriée. On peut ensuite amener l’aidant à accroître le niveau d’activités quotidiennes du patient grâce à des interventions adaptées (structuration accrue des activités domestiques, stimulation à la prise d’initiative, accroissement des activités plaisantes et des stimulations sociales). Ce type d’intervention s’est montré efficace sur d’autres manifestations neuropsychiatriques de la démence (Teri et al., 1997), ce qui exhorte à en déterminer rapidement le bénéfice potentiel sur l’apathie. Aux stades sévères de la démence, l’efficacité de la stimulation multi-sensorielle (méthode Snoezelen) a été démontrée (Verkaik et al., 2005).
CONCLUSION Cette revue non exhaustive des travaux consacrés à l’apathie dans les pathologies neuro-dégénératives souligne qu’en
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dépit de difficultés conceptuelles, l’apathie est un trouble psycho-comportemental fréquent et invalidant, qui réduit significativement la qualité de vie des patients et des aidants. Le développement d’échelles spécifiques, basées sur les critères de diagnostic validés par Marin (1991) et permettant de dissocier les manifestations de l’apathie et de la dépression, devrait faciliter le diagnostic de l’apathie et permettre de déterminer la sévérité des troubles. De tels instruments devraient aussi permettre de relever le défi de mettre au point des traitements capables de supprimer ou de réduire les symptômes apathiques. Remerciements. Je remercie Luc Defebvre (Professeur de Neurologie, Faculté de Médecine de Lille) pour sa lecture attentive d’une version préalable de cet article.
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Revue générale Apathie et pathologies neuro-dégénératives : physiopathologie, évaluation diagnostique et traitement K. Dujardin Faculté de Médecine, Université du Droit et de la Santé de Lille, Institut Fédératif de Recherche (IFR 114, Neurosciences). Reçu le : 26/03/07 ; Accepté le : 04/04/07.
RÉSUMÉ L’apathie est un trouble de la motivation, entraînant des manifestations comportementales, émotionnelles et cognitives. D’un point de vue neurobiologique, l’apathie résulte d’un dysfonctionnement des régions frontales soit par lésion directe, soit par lésion de régions ayant des interconnexions réciproques avec le lobe frontal. Les circuits baso-thalamo-corticaux semblent particulièrement impliqués. L’apathie est fréquente dans les maladies neurodégénératives (maladie d’Alzheimer, syndromes parkinsoniens, démence fronto-temporale). Sa prise en charge est difficile, en partie par manque de moyens standardisés pour en détecter la présence et en évaluer la sévérité. De plus, il existe un recouvrement important entre les manifestations cliniques de l’apathie et d’autres aspects du comportement tels que l’humeur, l’hédonie, les traits de personnalité ou l’état cognitif. À ce jour, les traitements de l’apathie sont limités et très peu ont fait l’objet d’essais contrôlés.
Mots-clés : Apathie • Cortex cingulaire antérieur • Noyaux gris centraux • Démence • Dépression
SUMMARY Apathy an neurodenerative diseases: pathophysiology, diagnostic evaluation, and treatment. K. Dujardin Rev Neurol (Paris) 2007: 163: 5, 513-521 Apathy is usually defined as a lack of motivation leading to reduced interest and participation in various activities. From a pathophysiological viewpoint, the most common cause of apathy is dysfunction of the frontal lobes, following either direct lesion of the frontal cortex or damage to regions tightly connected to the latter (such as the basal ganglia). The frontal-subcortical circuits often seem to be involved. Apathy is a common behavioral consequence of neurodegenerative disorders (Alzheimer’s disease, parkinsonian syndromes, fronto-temporal dementia). The methods for detecting apathy and assessing its severity are various, the main difficulty being to disentangle apathy and depression. The treatment of apathy per se remains anecdotal and, to date, little research into the efficacy of medication therapy has been performed.
Keywords: Apathy • Anterior cingular cortex • Basal ganglia • Dementia • Depression
INTRODUCTION Avec ses manifestations comportementales, émotionnelles et cognitives, l’apathie est un trouble fréquent. Elle se caractérise essentiellement par une perte d’intérêt pour et une moindre participation aux activités habituelles, un manque d’initiative, une tendance à l’abandon prématuré des activités entamées, une indifférence à soi et aux autres ainsi qu’un émoussement affectif (Marin, 1991). Le concept d’apathie manque cependant de précision. En 1991, Marin apporta une contribution majeure en proposant de distinguer l’apathie en tant que symptôme (d’un trouble de l’humeur ou d’un état confusionnel, par exemple) et le syndrome apathique qui correspond à une modification durable (par rapport à l’état antérieur) de l’attitude du sujet non attribuable à une réduction du niveau de conscience, à un déclin cognitif ou à une détresse émotionnelle. Dans sa définition, Marin insiste sur
la composante motivationnelle et considère l’apathie comme un manque de motivation. D’autres auteurs insistent sur l’aspontanéité et définissent l’apathie comme une baisse de réactivité aux stimulations externes ou internes se manifestant par une réduction des activités volontaires (Stuss et al., 2000). Récemment, Levy et Dubois (2005) ont proposé une définition opérationnelle de l’apathie qu’ils considèrent comme la réduction (comparativement à l’état habituel du sujet) des comportements volontaires et dirigés vers un but. À cette diversité conceptuelle, s’ajoute l’existence d’un recouvrement important entre les manifestations cliniques de l’apathie et d’autres aspects du comportement tels que l’humeur, l’hédonie, les traits de personnalité ou l’état cognitif (Pluck et Brown, 2002). Après un bref rappel des bases neurobiologiques de l’apathie, nous examinerons sa fréquence et ses manifestations dans les principales pathologies neuro-dégénératives.
Correspondance : K. DUJARDIN, Service de Neurologie et Pathologie du Mouvement, Hôpital Salengro, CHU, rue Émile Laine, 59037 Lille Cedex. E-mail : [email protected]
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Nous traiterons ensuite des difficultés liées à l’évaluation de ce syndrome, au diagnostic différentiel avec la dépression. Enfin, nous envisagerons les possibilités de traitement.
BASES NEURO-FONCTIONNELLES La plupart des travaux s’accordent autour du fait que l’apathie résulte d’un dysfonctionnement des régions frontales soit par lésion directe de cette zone, soit par lésion de régions ayant des interconnexions réciproques avec le lobe frontal (Fig. 1). Les circuits baso-thalamo-corticaux semblent impliqués dans la plupart des situations pathologiques provoquant une apathie et en particulier le circuit cingulaire antérieur (Stuss et al., 2000). En effet, dès 1993, Cummings proposait sur la base du modèle des circuits baso-thalamo-corticaux décrits par Alexander et al. (1986), de distinguer trois grands syndromes frontaux-sous-corticaux : le syndrome préfrontal dorsolatéral essentiellement caractérisé par un trouble des fonctions exécutives et de la programmation motrice, le syndrome orbito-frontal caractérisé par des changements de personnalité et le syndrome cingulaire antérieur caractérisé par une apathie et une réduction des manifestations émotionnelles. Il soulignait que chacun de ces syndromes pouvait résulter de lésions directes du lobe frontal mais aussi d’un dysfonctionnement striatal et que des lésions du striatum ventral (noyau accumbens) pouvaient entraîner une apathie et un manque d’initiative. Cette implication du circuit cingulaire antérieur a d’ailleurs été confirmée par Migneco et al. (2001) qui ont comparé la mesure du débit sanguin cérébral en tomographie monophotonique chez des patients déments et non déments, apathiques et non apathiques. La principale différence entre ces deux groupes était la présence d’une hypoperfusion cingulaire chez les apathiques. Le cortex cingulaire antérieur (aires 24 & 32 de Broadmann), au centre d’un réseau cortico-sous-cortical en raison de ses
Cortex Cingulaire Antérieur
Cortex Orbito-Médian
Noyau Accumbens
nombreuses afférences (frontales, végétatives et sensorielles), apparaît donc comme un centre d’intégration des différentes composantes aboutissant aux comportements finalisés. Stuss et al. (2000) considèrent qu’un des principaux rôles de la région cingulaire antérieure serait d’évaluer l’information motivationnelle en provenance des stimuli internes et externes. Les résultats d’une récente étude clinico-métabolique suggèrent aussi l’implication du cortex fronto-médian droit (Sarazin et al., 2003). En effet, chez des patients porteurs de lésions frontales, ces auteurs observent une corrélation entre sévérité de l’apathie et réduction du métabolisme du glucose au niveau de cette région. Levy et Dubois (2005) adoptent une vision plus large du syndrome apathique et proposent de distinguer plusieurs formes d’apathie selon le siège des lésions corticales et sous-corticales (Fig. 2). L’apathie pourrait ainsi se manifester comme une incapacité à décoder la valence émotionnelle et affective des stimuli responsable de leur valeur motivationnelle, conduisant à une réduction de la volonté à réaliser des activités et/ou à les maintenir pour atteindre un objectif. Dans ce cas, elle résulterait de lésions du cortex préfrontal orbito-médian qui reçoit de nombreuses afférences en provenance des structures limbiques et des systèmes sensoriels et qui est intimement connecté aux régions ventrales du striatum. L’apathie pourrait aussi traduire une inertie cognitive. Dans ce cas, elle serait en lien avec un trouble des fonctions exécutives et serait la conséquence d’une incapacité à planifier et mener à terme des comportements finalisés. Elle résulterait alors d’une lésion du cortex préfrontal latéral ou des régions associatives des noyaux gris centraux (essentiellement la tête du noyau caudé). Enfin, l’apathie pourrait se manifester par des difficultés à activer spontanément des pensées ou des actions. Ce déficit d’auto-activation contrasterait avec une certaine préservation des réponses aux stimuli externes. Il serait la conséquence de lésions touchant les territoires associatifs et limbiques des noyaux gris centraux (en particulier le pallidum interne) ou le cortex préfrontal dorsomédian (notamment le cortex cingulaire antérieur). D’un point de vue physiopathologique, Levy et Dubois (2005) insistent sur le rôle des noyaux gris centraux dont la lésion ou le dysfonctionnement réduirait les capacités de sélection des informations pertinentes entravant ainsi les capacités
Cortex Orbito-médian
Cortex Pré-frontal Latéral
Cortex Cingulaire Antérieur
Aire Tegmentale Ventrale Amygdale
Striatum associatif (Noyau Caudé)
Striatum Ventral Pallidum Interne
Emoussement affectif
Inertie cognitive
Déficit d'auto-activation
Noyau Basal de Meynert Amygdale Aire Tegmentale Ventrale Substance Noire
Voie dopaminergique nigro striée Voie dopaminergique méso-cortico-limbique Voie cholinergique corticale
Fig. 1. – Zones fonctionnelles impliquées dans l’apathie. Functional areas involved in apathy.
Fig. 2. – Boucles cortico-sous-corticales à l’origine des différentes manifestations de l’apathie (d’après Levy et Dubois, 2005). Cortico-subcortical circuits involved in apathy (according to Levy and Dubois, 2005).
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du cortex frontal à sélectionner, initier et maintenir les programmes d’action. Ces lésions entraînent des désordres neurochimiques dont certains pourraient faciliter l’installation d’une apathie. La déplétion cholinergique au niveau du cortex frontal médian et des régions limbiques est souvent évoquée ainsi que la réduction de l’influx dopaminergique au niveau des voies sous-cortico-frontales (Fig. 1) (Boyle et Malloy, 2004 ; Levy et Dubois, 2005).
APATHIE ET SYNDROMES DÉGÉNÉRATIFS L’apathie est fréquente dans les maladies neurodégénératives où sa prévalence — toutes causes confondues — est estimée à 21 p. 100 (Steinberg et al., 2003). Elle influence le niveau global de handicap, augmente significativement le fardeau des aidants et a des implications négatives pour la prise en charge et le devenir à long terme des patients.
Apathie et maladie d’Alzheimer Systématiquement citée parmi les manifestations psychocomportementales de la maladie d’Alzheimer, l’apathie semble très fréquente dans cette affection. Selon plusieurs études récentes, l’apathie serait le trouble neuropsychiatrique le plus fréquent et le plus persistant, touchant jusqu’à 75 p. 100 des patients (Benoit et al., 2003 ; Craig et al., 2005). Ce pourcentage dépend cependant du mode d’évaluation puisqu’en utilisant un interview structuré, Starkstein et al. (2005) ont observé 19 p. 100 d’apathiques parmi les 154 patients interrogés. Il dépend aussi du type de population ciblée, consultants d’un service spécialisé ou tout venants. À l’issue d’une revue des différentes études rapportant la prévalence de l’apathie dans la maladie d’Alzheimer, van Reekum et al. (2005) aboutissent néanmoins à une prévalence moyenne de 55 p. 100. La sévérité de la démence ne semble pas être un déterminant majeur puisque l’apathie est présente à tous les stades de la démence, même si sa fréquence est plus importante au stade avancé de la maladie où plus de 90 p. 100 des patients seraient concernés (Landes et al., 2001). Sa survenue semble très précoce puisqu’elle est observée chez 39 p. 100 des cas de « mild cognitive impairment » (Hwang et al., 2004 ; Robert et al., 2006) et le suivi pendant un an d’une cohorte de sujets âgés à risque de développer une démence par Bartolini et al. (2005) révèle que le risque de conversion vers une maladie d’Alzheimer est plus important chez les sujets apathiques. Dans la maladie d’Alzheimer, la sévérité de l’apathie est corrélée à l’importance de la perte neuronale, au nombre de plaques séniles, aux hyperintensités de la substance blanche touchant des régions considérées comme des composantes essentielles des circuits sous-cortico-frontaux impliqués dans la régulation des émotions (Forstl et al., 1993 ; Tekin et al., 2001). Les premières études en tomographie monophotonique montraient que la sévérité de l’apathie dans la maladie d’Alzheimer était significativement corrélée à une réduction
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de la perfusion cérébrale dans les régions préfrontales et temporo-pariétales (Ott et al., 1996 ; Craig et al., 1996). Plusieurs études ultérieures ont confirmé l’implication du cortex frontal, en particulier les régions dorsolatérale et cingulaire antérieure (Lopez et al., 2001 ; Benoit et al., 1999, 2002, 2004). La diversité d’expression des symptômes apathiques dans la maladie d’Alzheimer pourrait refléter l’implication de plusieurs circuits neuroanatomiques : les symptômes apparaissant précocement seraient liés à la perte des influx cholinergiques en provenance du noyau basal de Meynert vers le cortex préfrontal et les structures sous corticales (Craig et al., 1996). L’aggravation de l’apathie aux stades plus avancés de la maladie serait consécutive à une augmentation de la déplétion cholinergique et à la progression des lésions corticales vers le cortex préfrontal et les régions antérieures et médianes du cortex temporal aux nombreuses connexions avec les circuits sous-corticaux. L’apathie étant plus fréquente quand la maladie d’Alzheimer s’accompagne de signes extrapyramidaux, il est probable que les circuits dopaminergiques ascendants qui régulent le niveau d’activité des circuits frontaux soient aussi impliqués dans l’apathie. Le lien entre apathie et déclin cognitif a été peu exploré dans la maladie d’Alzheimer. La majorité des études qui se sont penchées sur cette question ont utilisé le Mini Mental State Examination, une mesure du statut cognitif global, et n’ont pas toujours retrouvé de corrélation entre la sévérité de l’apathie et du déclin cognitif. Cependant, la nature de cette échelle qui minimise la demande exécutive, est probablement en partie à l’origine de ce résultat. En effet, quelques études se sont intéressées au lien entre apathie, dépression et performance à des épreuves spécifiques dans la maladie d’Alzheimer. Elles ont retrouvé une corrélation systématique entre la sévérité de l’apathie et des troubles aux épreuves évaluant les fonctions exécutives alors que le syndrome dysexécutif n’était pas corrélé aux troubles de l’humeur (Kuzis et al., 1999 ; Landes et al., 2005). Cette relation entre apathie et déclin exécutif suggère une physiopathologie commune aux deux syndromes et qui serait indépendante de la dépression. De même, l’anosognosie, très fréquente dans la maladie d’Alzheimer, est peu corrélée à la dépression alors qu’aux stades précoces de la maladie, elle est principalement liée à l’apathie, suggérant une éventuelle communauté des substrats neurobiologiques (Aalten et al., 2005).
Apathie et syndromes parkinsoniens Au cours de la maladie de Parkinson, la déplétion dopaminergique striatale induite par la mort des neurones dopaminergiques de la Substantia Nigra pars compacta va perturber le fonctionnement des boucles striato-thalamo-corticales, notamment celles qui relient les régions ventrales du striatum au cortex cingulaire antérieur. Il n’est donc pas surprenant que l’apathie participe au tableau clinique de cette maladie, même si les travaux qui lui sont consacrés sont relativement peu nombreux. Selon les données épidémiologiques, la prévalence de l’apathie dans la maladie de Parkinson est estimée
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entre 16 et 42 p. 100. Cette variabilité dépend de l’instrument utilisé ainsi que de la composition des échantillons examinés (Pluck et Brown, 2002). En utilisant le Neuropsychiatric Inventory, basé sur l’interview de l’aidant le plus proche, Aarsland et al. (1999) ont observé que 16,5 p. 100 des parkinsoniens étaient apathiques. Avec la version de l’échelle de Marin destinée au clinicien, Pluck et Brown (2002) obtiennent une proportion de 37,8 p. 100. Dans une étude récente menée auprès de 159 malades parkinsoniens, nous avons observé que 32,1 p. 100 des patients étaient apathiques, avec une fréquence élevée (56 p. 100) chez les patients déments et plus faible (15 p. 100) en début de maladie lorsque la symptomatologie reste discrète et bien stabilisée par le traitement (Dujardin et al., 2006). La sévérité de l’apathie n’est généralement pas liée à la sévérité des troubles moteurs. Par contre, elle semble en lien avec l’importance des troubles cognitifs, notamment exécutifs. Pluck et Brown (2002) ont évalué l’apathie chez 47 malades parkinsoniens non déments. Ils ont montré que les patients ayant un niveau d’apathie élevé n’étaient pas plus dépressifs ni plus anxieux et n’avaient pas de traits de personnalité différents de ceux ayant un faible niveau d’apathie. Par contre, malgré une efficience cognitive globalement préservée, ils présentaient des signes dysexécutifs plus sévères. Czernecki et al. (2002) décrivent des résultats comparables. Sur l’ensemble de la population que nous avons examinée (159 patients parkinsoniens et 58 témoins sains), nous avons également observé une nette corrélation négative entre le score obtenu par les sujets à l’échelle de démence de Mattis et la sévérité du syndrome apathique (Dujardin et al., 2006). De plus, parmi les 25 patients ayant une apathie sévère, 53 p. 100 étaient déments. Ceci renforce donc l’idée d’une physiopathologie commune aux troubles de la cognition et de la motivation. Le lien entre apathie et dépression est au centre de nombreux débats, étant donné que la dépression est très fréquente dans la maladie de Parkinson (environ 40 p. 100 des cas) et qu’il existe un certain recouvrement sémiologique entre les deux syndromes (voir infra). Cependant, malgré une co-morbidité relativement fréquente, plusieurs études ont mis en évidence une double dissociation, certains patients apathiques n’étant pas déprimés et inversement (Levy et al., 1998 ; Starkstein et al., 1992 ; Sockeel et al., 2006). L’apathie apparaît aussi comme une complication fréquente du traitement par stimulation des noyaux subthalamiques (Saint-Cyr et al., 2000 ; Trépanier et al., 2000 ; Houeto et al., 2002 ; Funkiewiez et al., 2004, Drapier et al., 2006). Czernecki et al. (2005) ont cependant obtenu des résultats différents en évaluant l’apathie à distance de l’intervention avec le stimulateur branché et débranché, chez des patients sevrés de leur traitement dopaminergique. Ils montrent que la stimulation à haute fréquence des noyaux subthalamiques entraîne une amélioration modérée mais significative du score à l’échelle d’apathie de Starkstein. Ces résultats doivent cependant être considérés avec une certaine réserve puisque seulement 33 p. 100 des patients examinés étaient apathiques au moment de l’évaluation. De
plus, l’instrument utilisé — comme la majorité des échelles d’apathie — demande au patient d’évaluer son état en se référant au mois qui vient de s’écouler, ce qui semble peu compatible avec deux évaluations séparées de 24 heures, comme c’était le cas dans cette étude. Cette question des conséquences de la stimulation des noyaux subthalamiques sur la motivation appelle donc à plus d’investigations. L’existence d’un syndrome apathique est aussi signalée dans d’autres pathologies des noyaux gris centraux. C’est une manifestation comportementale fréquente et précoce de la paralysie supranucléaire progressive (Litvan et al., 1996). Aarsland et al. (2001) ont évalué de façon systématique, au moyen du Neuropsychiatric Inventory, les troubles psychocomportementaux chez 61 patients ayant une paralysie supranucléaire progressive et 103 patients parkinsoniens. L’apathie était le trouble le plus fréquent dans la paralysie supranucléaire progressive, suivi de la désinhibition et des signes dépressifs. À sévérité des troubles moteurs comparable, l’apathie était plus sévère dans la paralysie supranucléaire progressive que dans la maladie de Parkinson, contrairement aux signes dépressifs, plus sévères dans la maladie de Parkinson. Selon Aarsland et al. (2001), le dysfonctionnement des circuits fonctionnels orbito- et médio-frontaux, plus marqué dans la paralysie supranucléaire progressive que dans la maladie de Parkinson, en raison de lésions plus étendues des noyaux gris centraux (touchant notamment le pallidum), expliquerait la sévérité de l’apathie, ce qui confirment les résultats d’une étude anatomo-clinique (Cordato et al., 2005). L’apathie a été peu étudiée dans la maladie de Huntington mais plusieurs travaux ont suggéré qu’il s’agissait d’une manifestation psycho-comportementale fréquente. Vingt et un pour cent des 34 patients examinés par Levy et al. (1998) avaient une apathie isolée et 38 p. 100 étaient apathiques et dépressifs. Lors d’une évaluation des troubles psycho-comportementaux auprès de 134 patients, Craufurd et al. (2001) rapportaient que les manifestations apathiques étaient les plus fréquentes, concernant plus de 60 p. 100 des patients interrogés alors que les troubles de l’humeur et l’irritabilité touchaient entre 30 et 50 p. 100 des participants. De plus, la sévérité des signes apathiques augmentait avec la durée d’évolution de la maladie, suggérant qu’il pourrait s’agir d’un marqueur général d’évolution de la maladie. Thompson et al. (2002) ont montré que la sévérité de l’apathie dans la maladie de Huntington était fortement corrélée à la réduction de la capacité fonctionnelle ainsi qu’à la sévérité des troubles cognitifs et des troubles moteurs. Ils ne retrouvaient pas une telle relation pour les troubles de l’humeur et l’irritabilité. Ces résultats incitent donc à une prise en compte plus systématique de l’apathie et de ses conséquences dans la vie quotidienne des patients souffrant d’une maladie de Huntington.
Apathie et démence fronto-temporale Les troubles du comportement caractérisent le tableau clinique de la démence fronto-temporale mais leur présentation
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est variable. Dans certains cas, c’est l’hyperactivité et la perte des conventions sociales qui prédominent ; dans d’autres, c’est l’inertie, l’apathie et l’indifférence affective ; parfois, ce sont les stéréotypies. L’apathie fait partie des signes initiaux les plus fréquents de la démence frontotemporale (Shinagawa et al., 2006). Sa prévalence est estimée à 70 p. 100 (Engelborghs et al., 2005) et elle s’observe à tous les stades de la maladie (Pasquier et al., 1999). Les patients sont la plupart du temps incapables d’auto-critique et ne sont pas conscients de ce trouble. Par conséquent, le diagnostic devra essentiellement se baser sur les informations fournies par l’aidant le plus proche. La recherche d’une apathie est essentielle car elle contribue au diagnostic différentiel entre les différentes formes cliniques de la démence fronto-temporale (variante frontale vs. temporale) ainsi qu’entre la démence fronto-temporale et d’autres formes de dégénérescences lobaires fronto-temporales (démence sémantique et aphasie progressive primaire). Dans la démence fronto-temporale, la sévérité de l’apathie est en lien avec l’importance de l’atrophie des régions dorso-latérales et ventro-médianes du cortex frontal (Liu et al., 2004 ; Neary et al., 2005).
ÉVALUATION DE L’APATHIE La prise en charge de l’apathie reste aujourd’hui difficile, en grande partie par manque de moyens standardisés pour en détecter la présence et en évaluer la sévérité. Or, une conceptualisation et une mesure précise des troubles du comportement sont des pré requis indispensables pour en déterminer la prévalence et l’impact sur la vie quotidienne. De plus, la démonstration de l’efficacité des traitements potentiels dépend de la disponibilité d’échelles ayant des qualités psychométriques valables (Stout et al., 2003). Marin et al. (1991) furent les premiers à proposer une échelle, l’Apathy Evaluation Scale (AES), spécifiquement dédiée à la mesure du syndrome apathique. Sa validité et sa sensibilité à évaluer l’apathie dans différentes pathologies ont été clairement établies, ce qui explique probablement qu’elle soit la plus utilisée. Elle est disponible en plusieurs versions, basée soit sur le discours spontané du patient, soit sur l’opinion de l’informant le plus proche ou administrable en auto-cotation. Cependant, l’AES souffre d’un manque de standardisation des consignes d’administration et du mode de cotation. Starkstein et al. (1992) en ont proposé une version abrégée, l’Apathy Scale (AS). Les 14 items s’administrent sous forme de questions lues au patient (p. ex. Vous sentez-vous motivé(e) ?) et ce dernier doit choisir sa réponse parmi 4 possibilités (Pas du tout, un peu, assez, beaucoup). L’AS n’a malheureusement été validée qu’auprès d’un échantillon de 22 patients ayant une maladie de Parkinson. Beaucoup d’études en recherche clinique et en pharmacologie ont utilisé le Neuropsychiatric Inventory (NPI, Cummings et al., 1994). C’est, en effet, l’instrument le plus utilisé pour évaluer les troubles neuropsychiatriques dans
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les maladies neurologiques. Il permet d’évaluer la présence et la sévérité de 12 symptômes dont l’apathie, à partir d’une interview semi-structurée de l’aidant. Sa validité et sa fidélité ont été démontrées. Le NPI a l’avantage d’appréhender plusieurs dimensions du comportement et la disponibilité de sous-échelles distinctes pour évaluer l’apathie et la dépression aide le clinicien à différentier ces syndromes. Cependant, Van Reekum et al. (2005) soulignent, à juste titre, l’absence de « cut-off » précis pour décider de la présence ou non d’un trouble. De plus, l’utilisation du NPI est complètement assujettie à la disponibilité d’un aidant fiable, ce qui constitue une limitation non négligeable. Robert et al. (2002) ont récemment validé l’Inventaire Apathie (IA), une échelle construite sur le principe du NPI mais permettant à la fois une cotation globale de l’apathie et une cotation séparée de 3 manifestations apathiques — l’émoussement affectif, le manque d’initiative et la perte d’intérêt. En plus de la version basée sur l’interview semistructurée de l’aidant, l’IA propose une version sous forme d’un auto-questionnaire, permettant de confronter l’avis du patient et de ses proches. Les qualités métrologiques de cette échelle ont été établies et l’étude de validité externe a permis de montrer que le score global de la version destinée à l’aidant était fortement corrélé au score à la sous-échelle d’apathie du NPI. Par contre, il n’existait pas de lien entre les résultats de l’auto-questionnaire et le score à la souséchelle d’apathie du NPI, sauf chez les patients non déments, suggérant que l’administration de l’auto-questionnaire doit se limiter à ce type de patients. Comme pour le NPI, la sensibilité et la spécificité de l’IA n’ont pas été établies. L’échelle des comportements frontaux (Frontal Systems Behavior Scale, FrSBe) de Grace et al. (1999) a été conçue pour déceler et évaluer les troubles du comportement consécutifs à un dysfonctionnement frontal. Elle comporte 46 items en rapport avec 3 grandes dimensions du syndrome frontal (l’apathie, la perte d’inhibition et le syndrome dysexécutif) et fournit une comparaison entre l’état actuel et prémorbide (Stout et al., 2003). Bien que la version destinée à l’aidant soit la plus utilisée, il existe aussi des versions destinées au personnel soignant ou au patient lui-même. Des travaux ont montré que le sous-score d’apathie de la FrSBe était corrélé au score à la sous-échelle d’apathie du NPI ainsi qu’à d’autres mesures d’initiation de l’action, mais pas à la sévérité des signes dépressifs (Norton et al., 2001 ; CahnWeiner et al., 2002 ; Ready et al., 2003). Il permettrait donc d’évaluer l’apathie indépendamment de la dépression. Plus récemment, deux nouveaux instruments ont été proposés : le Structured Interview for Apathy (SIA) par Starkstein et al. (2005) et la Lille Apathy Rating Scale (LARS) par Sockeel et al. (2006), ayant en commun d’être basés sur les critères de diagnostic de Marin (1991) et de proposer une procédure standardisée pour évaluer l’apathie. Le SIA est construit sur le modèle de l’interview clinique du DSM-IV avec deux questions génériques destinées à déterminer si un symptôme est présent, observé à un niveau infraclinique ou absent et des questions additionnelles permettant de juger de la sévérité des symptômes observés. Les qualités
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métrologiques de cette interview ont été évaluées auprès d’un échantillon de 20 patients ayant une maladie d’Alzheimer. L’étude a surtout permis de démontrer que l’apathie était à l’origine d’une part importante des manifestations dépressives dans la maladie d’Alzheimer et qu’en dépit d’un recouvrement important entre ces deux syndromes, il était utile de pouvoir les distinguer puisque l’apathie était retrouvée de façon isolée chez 19 p. 100 des 150 patients examinés. La LARS se présente sous la forme d’une interview structuré destiné au patient. Elle comporte 33 items répartis en 9 domaines correspondant aux différentes manifestations cliniques de l’apathie, chacun intervenant avec la même pondération dans le calcul du score total. L’échelle dont les qualités psychométriques sont satisfaisantes, a été validée auprès d’un échantillon de 58 sujets sains et 159 malades parkinsoniens. Les résultats révèlent une structuration de l’échelle en 4 dimensions (la curiosité intellectuelle, l’initiation de l’action, l’émotion et l’autocritique) permettant de définir des profils d’apathie. Son utilisation dans la maladie de Parkinson a permis de démontrer que la sévérité de l’apathie était en lien avec le déclin cognitif (Dujardin et al., 2006). Malgré le constat d’un recouvrement entre les manifestations de l’apathie et de la dépression, l’apathie existait en tant que syndrome isolé chez 23 p. 100 des patients examinés. La LARS est une des rares échelles à avoir bénéficié d’une étude de sensibilité et spécificité, ce qui a permis de définir un « cut-off » pour le diagnostic d’apathie et de proposer des degrés de sévérité. Actuellement, la principale limite de ces deux instruments est d’être validés dans le cadre d’une pathologie déterminée (la maladie d’Alzheimer pour le SIA et la maladie de Parkinson pour la LARS). Dans la maladie de Huntington, l’évaluation de l’apathie s’inscrit en général dans l’évaluation globale des manifestations psycho-comportementales au moyen d’instruments spécifiques à cette maladie. La partie comportementale de l’échelle UHDRS (United Huntington’s Disease Rating Scale, Huntington Study Group, 1996) comprend un item dédié à l’apathie et Craufurd et al. (2001) ont validé le “Problem Behaviors Assessement for Huntington’s Disease”, une interview semi-structuré qui comprend une section évaluant spécifiquement l’apathie. Étant donné que toutes ces échelles varient du point de vue de leur longueur, du contenu et du format des items utilisés, il reste aujourd’hui à déterminer leur comparabilité et leur sensibilité aux différentes présentations de l’apathie. Cependant, comme le souligne Dérouesné (2004), l’apathie est une variable latente et nous évaluons des comportements dont nous inférons la motivation du sujet. Par ailleurs, les instruments d’évaluation de l’apathie actuellement disponibles sont essentiellement descriptifs et reposent sur une conception énergétique quantitative de la motivation. Ils ne tiennent pas compte de facteurs psycho-affectifs susceptibles de la perturber ; or, l’apathie peut parfois représenter un mécanisme de défense contre les conséquences d’échecs répétés ou contre un entourage intolérant ou trop exigeant (Dérouesné, 2004).
APATHIE OU DÉPRESSION ? Le diagnostic différentiel de l’apathie et de la dépression est un véritable défi lancé au clinicien. En effet, non seulement ces deux syndromes coexistent souvent, mais il existe en plus un certain recouvrement sémiologique. Cette proximité peut s’expliquer d’un point de vue physiopathologique puisque ces syndromes résultent de la perturbation de circuits fonctionnels extrêmement liés. Leur proximité au niveau sous-cortical accroît la probabilité qu’une lésion affecte plusieurs circuits et donne lieu à des expressions sémiologiques plurielles (Mega et Cummings, 1994). Cependant, la confusion provient aussi du fait que la plupart des échelles de dépression contiennent des items portant sur des symptômes communs aux deux syndromes et considèrent l’apathie comme une simple manifestation de la dépression. Or, si certains symptômes (la perte d’intérêt, le manque d’initiative, le retrait social) sont communs aux deux conditions, il existe aussi de claires différences entre apathie et dépression (Royall, 1997). Les symptômes dysphoriques (tristesse, sentiment de culpabilité, dévalorisation, perte d’espoir, idées suicidaires) caractérisent le dépressif alors que l’apathique ne manifeste pas de réponse émotionnelle. La perte d’intérêt dans la dépression est généralement liée au sentiment de désespoir et au pessimisme, ce qui n’est pas le cas dans l’apathie où il existe une diminution de l’importance accordée à des domaines comme la socialisation, la productivité, l’initiative ou la persévérance. La dévalorisation et les pensées négatives à propos de l’avenir sont communes dans la dépression alors qu’elles sont absentes chez l’apathique qui se montre plutôt indifférent. Le tableau I reprend les manifestations cliniques communes et spécifiques à chaque syndrome. Dans les maladies neuro-dégénératives, ce sont les manifestations communes aux deux syndromes qui amènent Tableau I. – Manifestations cliniques communes et spécifiques à l’apathie et la dépression (selon Landes et al., 2001 ; Boyle et Malloy, 2004). Tableau I. – Symptoms of apathy and depression: overlap and specificity (according to Landes et al., 2001; Boyle and Malloy, 2004). Symptômes propres à l’apathie
Symptômes Symptômes propres communs à l’apathie à la dépression et la dépression
Absence de motivation Perte d’intérêt
Tristesse
Manque d’initiative
Idées suicidaires
Ralentissement psychomoteur
Réduction des réponses Fatigue, perte émotionnelles d’énergie
Dévalorisation
Indifférence
Hypersomnie
Sentiments de culpabilité
Retrait social
Manque de perspicacité
Pessimisme, idées noires
Absence de persévérance
Perte d’espoir
Perte d’appétit
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souvent à porter le diagnostic de dépression majeure alors même que les manifestations dysphoriques sont absentes, entraînant une surestimation des syndromes dépressifs dans ces populations. L’utilisation d’échelles adaptées, permettant une évaluation séparée de l’apathie et de la dépression, a permis de démontrer une certaine indépendance entre apathie et dépression. En utilisant le NPI auprès de 154 patients souffrant de maladies neuro-dégénératives, Levy et al. (1998) n’ont retrouvé que peu de lien entre apathie et dépression. Une forte proportion des patients déments présentait une apathie sévère et une dépression modérée et l’apathie existait en tant que syndrome isolé chez 56 des 154 patients examinés (36 p. 100). Des résultats convergents ont été retrouvés dans la plupart des études consacrées à cette question et dans une méta-analyse, van Reekum et al. (2005) signalent une co-morbidité entre apathie et dépression touchant entre 20 et 83 p. 100 des sujets selon les études et une proportion de sujets souffrant d’apathie « pure » variant entre 12 et 30 p. 100. Cette variabilité dépend du type d’échelle d’évaluation utilisée et des méthodes d’analyse des résultats. En se basant sur les résultats d’analyses factorielles, plusieurs études ont en effet montré que le score aux échelles de dépression était essentiellement dû à un sous-ensemble d’items concernant l’apathie alors que les items évaluant la dysphorie contribuaient peu et n’étaient pas corrélés au score d’apathie (Andersson et al., 1999 ; Starkstein et al., 2005 ; Sockeel et al., 2006). Au total, il est très probable que la prévalence de l’apathie soit largement sous-estimée justifiant un réel besoin de disposer d’échelles d’évaluation de la dépression indépendantes de l’apathie et inversement. Ceci permettrait d’accroître la précision du diagnostic de ces syndromes qui nécessitent une prise en charge spécifique.
TRAITEMENTS Les traitements de l’apathie sont limités et très peu ont fait l’objet d’essais contrôlés. Même s’ils ne sont pas prescrits pour cette indication, quelques études s’accordent à démontrer l’efficacité des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase. En dehors de leur effet bénéfique sur la cognition, ils entraînent une réduction des manifestations neuropsychiatriques chez les déments, en particulier de l’apathie. Ceci a été démontré dans la maladie d’Alzheimer (Gauthier et al., 2002) et signalé dans la démence à corps de Lewy (Simard et van Reekum et al., 2004). Dans la démence de la maladie de Parkinson, la seule étude en double aveugle contre placebo rapporte une réduction significative des troubles du comportement sous rivastigmine, sans spécifier son effet sur l’apathie (Emre et al., 2004). Soulignons cependant que manquent à ce jour des études évaluant les effets des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase sur les manifestations neuropsychiatriques en tant que critère principal d’efficacité. La plupart des données
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disponibles sont issues d’études les ayant considérées comme des critères secondaires. D’autres agents pharmacologiques ont fait la preuve de leur efficacité pour réduire l’apathie. Les psychostimulants, tels que le méthylphénidate et la dextroamphétamine, ont montré leur efficacité dans quelques cas. Ainsi, Chatterjee et Fahn (2002) ont rapporté le cas d’un malade parkinsonien chez qui l’administration de méthylphénidate a permis la réduction très nette d’une apathie sévère. Des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine ou l’amantadine ont aussi été prescrits avec succès chez certains patients (van Reekum et al., 2005). Dans la maladie d’Alzheimer, Landes et al. (2001) ont suggéré que des traitements dopaminergiques comme l’amantadine ou le bupropion pouvaient réduire efficacement l’apathie. Cependant, il manque aujourd’hui d’études contrôlées pour démontrer l’effet de ces substances. En dépit de ces limitations, ces données suggèrent qu’un traitement efficace de l’apathie passe par une augmentation de l’activité dopaminergique et/ou cholinergique du cerveau mais les cibles précises d’action restent à déterminer de même que l’importance des interactions entre ces systèmes de neurotransmission. Bien qu’ayant rarement fait l’objet d’études contrôlées, les interventions comportementales et psychosociales ne doivent probablement pas être négligées. Plusieurs études ont décrit l’efficacité de techniques d’aménagement de l’environnement ou d’apprentissage à la prise d’initiative (pour une revue, voir Stuss et al., 2000). Chez les déments, beaucoup d’interventions reposent sur l’aidant. Un programme d’éducation spécifique peut, dans un premier temps, aider ce dernier à mieux comprendre et affronter les manifestations de l’apathie. L’objectif de cette démarche éducative est d’éviter les interprétations erronées du comportement du patient souvent perçu comme paresseux ou opposant parce qu’il n’initie pas les activités dont il semble capable. Une information des familles et des aidants sur la nature de l’apathie et la manière dont elle se distingue de la dépression et du déclin cognitif peut profondément changer la perception qu’ils ont du patient et améliorer considérablement leur capacité à fournir une aide appropriée. On peut ensuite amener l’aidant à accroître le niveau d’activités quotidiennes du patient grâce à des interventions adaptées (structuration accrue des activités domestiques, stimulation à la prise d’initiative, accroissement des activités plaisantes et des stimulations sociales). Ce type d’intervention s’est montré efficace sur d’autres manifestations neuropsychiatriques de la démence (Teri et al., 1997), ce qui exhorte à en déterminer rapidement le bénéfice potentiel sur l’apathie. Aux stades sévères de la démence, l’efficacité de la stimulation multi-sensorielle (méthode Snoezelen) a été démontrée (Verkaik et al., 2005).
CONCLUSION Cette revue non exhaustive des travaux consacrés à l’apathie dans les pathologies neuro-dégénératives souligne qu’en
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dépit de difficultés conceptuelles, l’apathie est un trouble psycho-comportemental fréquent et invalidant, qui réduit significativement la qualité de vie des patients et des aidants. Le développement d’échelles spécifiques, basées sur les critères de diagnostic validés par Marin (1991) et permettant de dissocier les manifestations de l’apathie et de la dépression, devrait faciliter le diagnostic de l’apathie et permettre de déterminer la sévérité des troubles. De tels instruments devraient aussi permettre de relever le défi de mettre au point des traitements capables de supprimer ou de réduire les symptômes apathiques. Remerciements. Je remercie Luc Defebvre (Professeur de Neurologie, Faculté de Médecine de Lille) pour sa lecture attentive d’une version préalable de cet article.
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