Aspects pharmacologiques et moléculaires de la régulation des comportements alimentaires Référence particulière aux rôles dévolus aux catécholamines et aux effets de l'amphétamine

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La Revue de M~decine interne Mai-Juin 1988

TABLEAU I EFFET DE DIFFI~RENTES SUBSTANCES BIOLOGIQUES SUR LA PRISE ALIMENTAIRE 7 PRISE ALIMENTAIRE

"~ PRISE ALIMENTAIRE A m i n e s biogknes

Noradr6naline (c)

dopamine (c) s6rotonine (c) histamine (c) ac6tylcholine (c) Peptides

Enk6phalines (c) Dynorphines (c) Endorphine (c) Neuropeptide Y (c) Peptide YY (c) Hormone de croissance

chol6cystokinine (p, c) calcitonine (c) glucagon (c) T R H * (c, p) somatostatine (c) bomb6sine (p, c) vasoactive intestinal peptide (p, c) insuline (c) neurotensine (c) corticotrophin releasing factor

Insuline (p) Motiline (p) Neurom6dine B (p) G H releasing factor (c) Divers

sati6tines** (c) (p) : 5. la p6riph6rie. (c) : au niveau central. * La TRH est m6tabolis6e en un dipeptide cyclique : la cyclohistidylproline dic6topip6razine, encore plus puissamment anorexig~ne. ** ~1 glycoprot6ines form6es ~t la p6riph6rie - actives centralement (Knoll). T A B L E A U II MODt~LES D'I~TUDE DES AGENTS ANOREXIGI~NES CHEZ LES RATS OU SOURIS • • • • • • • • ° ° • • • • • •

Privation de nourriture Exc~s de prise de sucre Stress : pincement de la queue Injection de muscimol dans le noyau dorsal du raph6 Injection de neuropeptide Y dans le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus Injection i.p. de buspirone (agoniste des r6cepteurs 5 H T 1 A ) R a t Zucker obese Souris jaunes V Y / X F I - A - / " g6n6tiquement ob6ses L6sion du noyau paraventriculaire L6sion du noyau ventrom6dian (rat 2) d6truit fibres a destination hypothalamus lat6ral Aurothioglucose (500 m g / k g i.p.) souris n6crose du noyau ventrom6dian de l'hypothalamus Injection d'insuline Glucop6nie intracellulaire/2 d6soxyglucose S t i m u l a t i o n 61ectrique de l ' h y p o t h a l a m u s lat6ral Injection s.c. aux souris, nouveau-n6es, de monoglutamate de sodium D6pl6tion en 5 H T (p. chloroph6nylalanine)

Les principaux anorexig6nes actuellement disponibles ont une action qui prend appui soit sur les transmissions cat6cholaminergiques; c'est le vaste groupe, fort d6cri6, des <, amph6taminiques ,, ; soit sur les transmissions s6rotoninergiques avec tr6s sp6cialement la fenfluramine (rac6mique = Pond6ral, 6nantiom~re D = Isom6ride) ; soit enfin sur les transmissions endorphinergiques avec des antagonistes des r6cepteurs aux opio'fdes (nalaxone = Narcan, naltrexone = Nalorex). Cette <, raise au point ,, ne consid~rera que les r61es d6volus aux cat6cholamines et les m6canisrues d'action des agents ,, amph6taminiques ,,. Les cat6cholamines, c'est-~t-dire la noradr6naline (NA) et la dopamine (DA) induisent selon les structures c6r6brales dans lesquelles elles sont appliqu6es, des effets orexig~nes ou ?t l'oppos6 anorexig6nes. Cette dualit6 d'action est d6velopp6e avec l'amph6tamine, en fonction de la dose administr6e par voie syst6mique, chez les rats ou les souris. Rappelons que l'amph6tamine est un agoniste cat6cholaminergique indirect. Elle p6n6tre au sein des terminaisons des neurones cat6cholaminergiques, en empruntant le syst~me de capture neuronal qui assure l'internalisation des cat6cholamines lib6r6es dans la fente synaptique (1). L'internalisation de l'amph6tamine se fait 6videmment en comp6tition avec celle des cat6cholamines, d'ot5 une entrave apport6e ~t la recapture de ces derni~res, qui demeurent plus longtemps, et ainsi ?a plus haute concentration, dans la fente synaptique. De surcro~t, l'amph6tamine concentr6e dans les neuro-

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nes promeut la lib6ration des cat6cholamines presentes dans leur cytosol. Elle pr6sente a d6crire deux 6nantiom~res (D et L). L'isom6re D parait plus actif que le L sur les neurones dopaminergiques, tandis que les deux isom6res sont 6quiactifs sur les neurones noradr6nergiques (2).

ROLES IMPARTIS A LA NORADRENALINE L'administration syst6mique de faibles doses d'amph6tamine induit un accroissement de la prise alimentaire (3, 4). Cet accroissement de la prise alimentaire peut etre induit par l'injection d'amph6tamine dans le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus (Leibowitz 1978) (5) mais aussi, dans le noyau accumbens (Evans et Vaccarino) 1986, (6) ou encore dans le striatum (Winn et coll., 1982) (7). Cet effet orexig6ne est pour partie medi6 par la NA agissant dans le noyau paraventriculaire par stimulation de recepteurs alpha-2 adrenergiques postsynaptiques. De fair, l'injection dans ce noyau de clonidine accroit la prise alimentaire, de rats sati6t6; cet effet etant inhibe par la yohimbine (8). Ces r6cepteurs voient leur nombre s'accroRre brutalement chez le rat, ~ la phase vesp6rale d'extinction des lumi6res, qui CO'l"ncide avec un acc6s de prise alimentaire (9). I1 est montr6 (Cruce et coll., 1976) que chez des souris gen6tiquement ob~ses, le taux de NA est 61ev6 dans certaines structures c6r6brales (10) alors que par ailleurs la depletion c6r6brale en NA induit une aphagie (11). A c6t6 de ce(s) syst6me(s) noradrenergique(s) aux effets orexig6nes, il semble exister un (des) syst~mes(s) noradrenergique(5) aux effets anorexig6nes, dont les effets s'exprimeraient par l'entreraise de recepteurs beta-adr6nergiques localis6s dans l'aire perifornicale. De fait, l'administration d'amph6tamine dans cette aire inhibe la prise alimentaire, cet effet 6rant r6duit par le propranolol (beta-bloquant) (12, 13, 14, 15, 16). La 16sion 61ectrolytique du faisceau noradr6nergique ventral diminue l'anorexie amph6taminique, tout comme l'injection g proximit6 de ce faisceau d'une neurotoxine sp6cifique l'hydroxy-6 dopamine (17). Ce type de 16sion induit d'ailleurs une boulimie et une ob6sit6. Dans la meme logique, une 16sion des corps cellulaires ~t l'origine de ce faisceau att6nue l'anorexie amph6taminique (18, 19). Pourtant, en clinique humaine, ~les 6tudes de Silverstone et Goodall (1985) (20) ne valident pas 'le r61e determinant des r6cepteurs adr6nergiques dans les effets anorexig6nes de l'amph6tamine. Celle-ci, administree ~ la dose de 10 mg, exerce des effets anorexig~nes non antagonis6s par le propranolol. Les etudes de Blundell et coll. (1976) (21), effectu6es chez le rat, comparant les effets

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anorexig~nes de l'amph6tamine ~ ceux de la fenfluramine (qui, elle, accroit les transmissions s6rotonergiques) montrent que l'administration d'amph6tamine a surtout pour cons6quence de diff6rer la prise de nourriture, espa~ant les prises alimentaires mais laissant g chacune d'elles une importance inchang6e. Par contre, la fenfluramine n'affecte pas la fr6quence des prises, mais r6duit leur importance. Ainsi, l'amph6tamine modifierait un syst~me motivationnel (hypothalamique ?) alors que la fenfluramine rendrait plus pr6coce la sensation de sati6t6 (22). D'autres 616ments de diff6renciation s'accumulent; ainsi, par exemple, la consommation de sucre n'est pas affect6e par la fenfluramine alors qu'elle est supprim6e par l'amph6tamine (OrthenGambill, 1985) (23) ; il est montr6 encore que la fenfluramine pr6vient la faim suscit6e par l'injection d'insuline ou de 2-d6soxyglucose, alors que la dexamph6tamine n'affecte que la prise alimentaire stimul6e par le 2-d6soxyglucose (Carruba et coll., 1985) (24). Notons enfin que la prise d'aliments d~clench6e chez le rat ~ sati6t6 par des stress, comme le pincement de la queue, n'est pas inhib6e par l'amph6tamine, alors qu'elle l'est par la fenfluramine (Antelman et coll., 1978) (25).

ROLES IMPARTIS A LA DOPAMINE Les fonctions imparties aux transmissions dopaminergiques dans la modulation des comportements alimentaires ne sont pas moins complexes que celles qu'on vient de voir pour les transmissions noradr6nergiques. Des effets orexig6nes peuvent s'observer clans certaines circonstances exp6rimentales. Evans et Eikelbaum (26) ont montr6 que l'injection intrac6r6bro-ventriculaire de bromocriptine, agoniste dopaminergique D2, accroR la prise alimentaire. En fait, les effets anorexig6nes dominent largement. Les terminaisons dopaminergiques ~t l'origine d'une partie des effets anorexig6nes de l'amph6tamine si~gent, au moins pour certaines d'entre elles, dans la r6gion p6rifornicale de l'hypothalamus lat6ral. De fait, l'injection d'amph6tamine dans cette structure induit une anorexic, partiellement antagonis6e par des antagonistes dopaminergiques (15, 16). L'existence de plusieurs sous-types de r6cepteurs de la DA est d6sormais bien 6tablie. Depuis la publication princeps de Kebabian et Calne (1979) (27) au moins deux sous-types de r6cepteurs de la DA, d6sign6s D1 et D2, sont consid6r6s. Les r6cepteurs D1 sont coupl6s positivement ~t une ad6nylate cyclase (c'est-a-dire que leur stimulation accroR le taux intracellulaire d'AMPcyclique) alors que les r6cepteurs D2 sont coupl6s n6gativement a l'enzyme ou bien sont ind6pendants de celle-ci. On dispose depuis plusieurs d6cennies de

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ligands agonistes ou antagonistes des r6cepteurs D2, mais ce n'est que depuis quetques ann6es qu'on dispose d'un agoniste, le SKF 38393 et d'un antagoniste, le SCH 23390, des r6cepteurs dopaminergiques D1. Y recourant, Gilbert et Cooper (1985) (28) ont montr6 que ta stimulation des r6cepteurs D1 (SKF 38393) exergait des effets anorexig6nes, qui 6taient antagonis6s par le SCH 23390. De la m~me fa~on le SCH 23390 r6verse l'effet anorexig~ne de relativement faibtes doses d'amph6tamine, alors que dans ces conditions un ,antagoniste D2 (le sulpiride) est inop6rant. Par contre, aux doses plus 61ev6es d'amph6tamine, le S C H 23390 devient inop6rant, alors que divers antagonistes D2 sont actifs (Burridge et Blundell 1979) (29). Nombreux sont les agonistes dopaminergiques d'action directe qui exercent des effets anorexig~nes. Cela est bien document6 pour l'apomorphine, l'agoniste dopaminergique direct de r6f6rence - dont les effets anorexig6nes sont r6duits par divers neuroleptiques (Barzaghi et coll., 1973 (30), Heffner et coll., t977 (31), Willner et coll., 1985 (32), Muscat et coll,, t986) (33). Cet effet est partag6 par le pirib6dil (Carruba et coll., 1980) (34), le pergotide (Greene et coll., 1985) (35), le lisuride (Carruba et coll., 1986) (36). Nous avons r6cemment r6examin6 l'effet anorexig~ne de l'apomorphine chez la souris, aux fins en particulier de consid6rer l'intervention 6ventuelle de m6canismes indirects telte l'hypokin6sie (cons6quence elle-m~me d'une s6dation? d'une hypotension?...) ou l'hypothermie, ou les effets 6m6tisants, induits par les agonistes dopaminergiques (37). Les effets 6m6tisants r6sultent de ta stimulation de r6cepteurs dopaminergiques Iocalis6s dans l'area postrema (,,chemoceptive trigger zone,,) qui ne sont pas prot6g6s des substances transport6es dans le sang par une barri~re h6mato-enc6phalique. La stimulation pr6alable de certains r6cepteurs dopaminergiques conduit fi leur rapide hypos e n s i b i l i s a t i o n (38). Alors que les e f f e t s hypothermisants et hypokin6tiques de l'apomorphine (150 lag/kg) disparaissent apr~s deux administrations d'apomorphine 5 mg/kg (24 et 16 h avant l'6preuve), les effets anorexig~nes persistent inchang6s. Cela 6tablit l'ind6pendance entre l'effet anorexig~ne et les effets hypokin6tiques et hypothermisants. Comparant l'effet de I'halop6ridol et du domp6ridone (deux butyroph6nones qui diff6rent par leur facilit6 a franchir la barri~re h6mato-enc6phalique) eomme antagonistes de l'anorexie induite par l'apomorphine, on constate que l'halop6ridol a une dose inhibitrice 50 p. 100 voisine de 50 ~g/kg, alors qu'~ une dose six fois plus 6tev6e le domp6ridone est encore compl6tement inactiL Cela traduit que les r6eepteurs mis en jeu sont localis6s au-del~ de la barri6re h6mato-enc6phalique. Nous avons soumis t'effet anorexig6ne de Fapomorphine l'hypoth~se de la distinction entre les r6cepteurs D2 et les r6cepteurs D4 (39). Ces deux types de r6cepteurs different en particulier par leur sensibi-

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lit6 relative ~ certains neuroleptiques de la s6rie des benzamides : les-r6cepteurs D4 6tant tr~s sensibles et les r6cepteurs D2 6tant moins sensibles ~t ces antagonistes de la dopamine. Eu 6gard aux doses relativement fortes de sutpiride requises (D150 = 12 mg/kg) pour antagoniser les effets anorexig6nes de faibles doses d'apomorphine, on est admis ~ 6carter l'intervention de r6cepteurs D4 et sugg6rer l'imptication de r6cepteurs D2. Pour Towell et colt. (40), les effets anorexig6nes de l'apomorphine proc6deraient d'une stimulation d'autor6eepteurs dopaminergiques port6s par les somas et (ou) les dendrites des neurones dopaminergiques situ6s dans t'aire du tegmentum ventral (aire de Tsa'0. Ces neurones sont ~ t'origine des syst6mes m6sostriataux, m6solimbiques et m6socorticaux. L'apomorphine, chez le rat, non seutement abr6ge le temps pass6 ~ manger, mais aussi r6duit la vitesse d'ingestion. L'injection d'apomorphine dans l'aire du tegmentum ventral a pour effet de r6duire le temps pass6 ~ manger, mais n'affecte pas la vitesse d ' i n g e s t i o n . Les deux composantes de l'effet de l'apomorphine sont pourtant d'origine centrale puisqu'elles ne sont pas affect6es par le domp6ridone, un antagoniste de la D A n e franchissant pas la barri6re h6mato-enc6phalique. La souris est tr6s sensible aux effets a n o r e x i g 6 n e s de l ' a m p h 6 t a m i n e ( D E 5 0 = 0,8 mg/kg, s.c.) ou de l'apomorphine (DES0 = 85 gg/kg, s.c.) qui op6rent largement, sinon exclusivement, par un m6canisme dopaminergique comme le montre t'antagonisme facile de cet effet par l'halop6ridol (37) (antagoniste dopaminergique de r6f6rence). Ayant acquis cette conviction nous avons 6tudi6 l'effet d'agents r6cemment d6velopp6s, qui exercent avec une bonne sp6cificit6 relative te pouvoir d'inhiber ta capture neuronale de DA, sans affecter sa lib6ration (37) ; its n'inhibent ta capture neuronate de NA ou de 5HT qu'~ des concentrations nettement plus 61ev6es. I1 s'agit du GBR 12783 (Bonnet et Costentin, 1986) (41) et du GK13 (Slimani et coll., 1988) (42). Administr6s ~t des doses de t'ordre de t0 ~ 20 mg/kg ces agents inhibent de fagon ~ dose-d6pendante, la prise de nourriture des souris affam6es. Pourtant, tandis que l'effet neurochimique persiste, tout comme l'effet excito-locomoteur, plusieurs heures, l'effet anorexig6ne s'6teint en une trentaine de minutes, au point que l'animal rattrape bient6t le niveau d'ingestion des t6moins. La discr6tion d'effet de ces inhibiteurs purs de la capture de DA sur la prise alimentai~re contraste avec la puissance d'effet de l'amph6tamine. Leur effet aboutit essentiellement a diff6rer la prise atimentaire, sans en toodiffer t'importance. Cela tend ~ confirmer les conclusions .de Blundell et coll. (21) qui impliquent la DA dans un syst6me motivationnel, et non pas dans les ph6nom~nes de sati6t6. Pourtant, divers arguments prenant appui sur des modifications du m6tabolisme de la DA, 6tayent l'hypoth~se de son intervention dans la r6gulation des processus ingestifs, via des ph6nom6nes de sati6t6.

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Ainsi Blackburn et coll. (1986) (43) montrent que chez le rat affam6 la consommation d'une solution palatable mais non nutritive (saccharine) n'affecte pas le m6tabolisme de la DA. Curieusement, c'est dans le noyau accumbens et le striatum que ces modifications ont 6t6 observ6es. Rappelons cependant que l'injection d'amph6tamine dans ces structures suscite une anorexie. Chance et coll. (1987) (44) donnent acc6s ~t la nourriture ~ des rats affam6s et les sacrifient, soit en cours de prise alimentaire, soit lorsque la sati6t6 est atteinte; ils montrent, ce faisant, que l'accroissement du m6tabolisme de la DA dans le striatum et le noyau accumbens est le fair non de la prise alimentaire, mais de la sati6t6. Des accroissements de vitesse de renouvellement de la DA en relation avec la sati6t6 ont 6t6 6galement observ6s dans l'amygdale (off l'injection d'amph6tamine a des effets anorexig6nes, Carr et White, 1986) (45) et dans l'hypothalamus (Heffner et coll.) (46, 47). L'anorexie mentale paratt associ6e une acc616ration du m6tabolisme de la DA (48). En sens contraire de ces modifications du m6tabolisme de la DA, Orosco et coll. (1986) (49) ont montr6 que chez le rat Zucker ob6se, le m6tabolisme de la DA 6tait ralenti dans le striatum et le cortex. La DA ne semble plus jouer alors son r61e inhibiteur de la prise alimentaire, faute d'6tre suffisamment lib6r6e. La boulimie et la prise de poids qui surviennent sous l'influence des th6rapeutiques neuroleptiques (50) (antagonistes de la DA) s'inscrivent dans la meme logique. Cependant, en contradiction avec les 616ments pr6c6dents, la destruction des neurones dopaminergiques nigro-striataux conduit ~ une aphagie similaire h celle induite par une 16sion de l'hypothalamus lat6ral (51). En fait, le m6canisme de cette aphagie semble tr6s indirect, proc6dant, entre autres m6canismes, d'un deficit sensoriel et d'un d6ficit moteur (52).

EFFETS {{ DIRECTS >~ DE L ' A M P H E T A M I N E L'effet anorexig6ne de l'amph6tamine a 6t6 longtemps consid6r6 au travers des seules transmissions cat6cholaminergiques. Pourtant un ensemble coti6rent de donn6es, produites par le groupe de Steven Paul et de Phil Skolnick ~t Bethesda, soutient l'existence d'un autre m6canisme d'action. Des sites de liaison de l'amph6tamine ont 6t6 mis en 6vidence dans diverses structures c6r6brales. Ces sites, dans l'hypothalamus de rat, ont une affinit6 pour divers d6riv6s de la ph6nyl6thylamine qui est bien corr616e avec leur pouvoir anorexig6ne (Paul et c011., 1982) (53). La liaison de la 3H-d. amph6tamine a ces sites est st6r6osp6cifique; elle est saturable et, ce faisant, manifeste une grande capacit6 (Bmax 61ev6e = 400 pmo-

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les/mg de prot6ines traduisant l'existence de nombreux sites de liaison) ; elle a une relativement faible affinit6 (kd = 10 gM). Cette affinit6 demeure n6anmoins compatible avec les concentrations c6r6brales qui sont atteintes aux doses pharmacologiquement actives de l'amph6tamine. Ces sites ont une distribution h6t6rog6ne ; ils sont sp6cialement abondants dans le tronc c6r6bral, dans l'hypothalamus et dans le striatum. Leur plus faible densit6 est trouv6e dans le cervelet ou l'hypophyse. Ces sites ne sont pas d6tect6s dans les organes p6riph6riques (54). Dans l'hypothalamus et le tronc c6r6bral, mais pas dans d'autres structures (cortex frontal, striatum, cervelet) le nombre de ces sites est r6duit de moiti6 chez des rats soumis ?a un jefine de trois jours; il se restaure rapidement (4 h) et c o m p l 6 t e m e n t lorsque les a n i m a u x consomment une solution de glucose (Hauger et coll., 1986) (55). Ces modifications du nombre de sites de liaison de l'amph6tamine sont corr616es avec le niveau glyc6mique. De fa~on similaire, in vitro, sur des coupes d'hypothalamus, Angel et coll. (1985) (56) ont montr6 que l'accroissement de la concentration de D. glucose conduit, de faton rapide (10 min), a un accroissement du nombre de sites de liaison. Pour une concentration de 10 m M de glucose le nombre de sites de liaison est environ trois fois plus 61ev6 qu'en l'absence de glucose. Au-delfi de 10 m M de glucose l'accroissement du nombre de sites est peu marqu6. Ainsi, c'est entre 1 et 5 mmoles et plus encore entre 5 et 10 m M de glucose que les pentes des modifications du nombre de ces sites sont les plus abruptes. L'effet du glucose est puissamment inhib6 par la ouaba'fne, un inhibiteur de l'ATPase N a + / K + d6pendante. Le glucose accroit l'activit6 ATPase N a + / K + d6pendante tout comme le nombre de sites de liaison de la 3H-ouaba~'ne (qui se lie l'enzyme), ainsi que, on l'a vu, le nombre de sites de liaison de t'amph6tamine. Par ailleurs, l'administration au rat de doses anorexig6nes d'amph6tamine (0,1 - 5 mg/kg) accroit, comme le fait le glucose, l'activit6 ATPase N a + / K + de l'hypothalamus (56). Une pi6ce suppl6mentaire ~ ce puzzle est apport6e par les observations de Oomura et coll. 1974, (57) ; le glucose hyperpolarise des neurones hypothalamiques, qui apparaissent ainsi comme des neurones glucosensibles. Cet effet est pr6venu par la ouaba'fne, ce qui souligne que l'effet hyperpolarisant est la cons6quence d'une activation de l'ATPase N a + / K + . On peut organiser ces diverses donn6es de la fagon suivante : Glucose et amph6tamine agiraient au niveau des m~mes neurones hypothalamiques, par l'entremise de syst~mes diff6rents, mais coupl6s ~ I'ATPase membranaire N a + / K + d6pendante, pour hyperpolariser la membrane de ces neurones et, partant, inhiber leur activit6 61ectrique. L'amph6tamine reproduirait ainsi le signal engendr6 par l'hyperglyc6mie au niveau de ce ,, glucostat ~,, supprimant alors l'app6tit. Les modifications de ces

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sites pourraient ~tre en relation avec certaines ob6sit6s. Ainsi, chez des souris g6n6tiquement ob~ses (ob/ob) et hyperglyc6miques, le d6veloppement de l'ob6sit6 est corr616 au hombre de sites de liaison hypothalamiques de la (+) amph6tamine (Hauger et coll. 1986) (58). Cela peut 6tre la cons6quence de l'hyperglyc6mie mais, h l'oppos6, peut en ~tre la cause, du fait d'un fonctionnement d6fectueux du ,glucostat,, hypothalamique, ou , app6tostat ,,, qui aurait un seuit trop 61ev6 de d6Clenchement du signal de sati6t6. Au site de liaison de la 3H-(+) amph6tamine se lient divers autres agents anorexig6nes, dont le m6canisme d'action a pourtant de longue date 6t6 per~u comme diff6rent. C'est ainsi que la fenfluramine ou la p.chloroamph6tamine, dont l'action prend largement appui sur les transmissions s6rotoninergiques, ou que le mazindol, qui exerce des effets inhibiteurs de recapture de ta DA, N A et 5HT, se lient 6galement au site ( + ) amph6tamine (56). Sans remettre en cause les m6canismes d'ac-

tion impartis ~t ces agents, cette cible commune une large vari6t6 d'agents anorexig6nes apparaR comme un d6nominateur commun m6canistique h ces agents. Ce ne seraient alors que leurs propri6t6s associ6es qui fa~onneraient leurs profils pharmacologiques particuliers. Les divers m6canismes d'action que l'on a rapport6s ici sont loin sans doute d'etre exhaustifs. Tordoff et coll. (59) ont d6crit encore un impact p6riph6rique h l'origine des effets anorexig6nes de l'amph6tamine... Ainsi, ces effets apparaissent comme la r6sultante de multiples effets 616mentaires, qui parfois m6me sont de sens oppos6. Cela n'est pas exceptionnel en pharmacologie. De plus, s'agissant des comportements alimentaires, sorte de pyramidion de nombreux comportements sousjacents, interd6pendants et hi6rarchis6s, il n'est pas surprenant que ces impacts vari6s affectent in fine un comportement ~ la crois6e d'une multitude d'autres.

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