- Email: [email protected]
Cherubizm u 9-letniej dziewczynki – opis przypadku i systematyczny przegląd piśmiennictwa
pediatria polska 90 (2015) 135–141
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Kazuistyka/Case report
Cherubizm u 9-letniej dziewczynki – opis przypadku i systematyczny przegląd piśmiennictwa Cherubism in 9-year-old girl – case report and systematic review Agata Mikołajczak 1,*, Agnieszka Szymlak 1, Halina Borgiel-Marek 2, Angelika Wawrzkiewicz-Witkowska 3, Katarzyna Ziora 1, Maciej Kajor 4, Joanna Oświęcimska 1 1
Katedra i Klinika Pediatrii Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Polska 2 Katedra i Klinika Chirurgii Szczękowo-Twarzowej Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Polska 3 Poradnia Genetyczna i Diagnostyki Prenatalnej, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 1 im Prof. Stanisława Szyszko Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Polska 4 Katedra i Zakład Patomorfologii Wydziału Lekarskiego w Katowicach Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Cherubism is a rare autosomal dominant genetic disorder. It is caused by SH3BP2 gene
Otrzymano: 09.09.2014
mutation on chromosome 4p16.3. Excessive osteoclast activity usually leads to symme-
Zaakceptowano: 26.09.2014
tric bone destruction of the mandible or maxilla and formation of giant cell tumors.
Dostępne online: 16.10.2014
Multiple dental disturbances are typical for this disease and changes in the face cause its distinctive look resembling a renaissance cherub. The symptoms usually occur between
Słowa kluczowe: cherubizm guz olbrzymiokomórkowy SH3BP2
2nd and 7th year of age but they spontaneously regress after puberty. We report a 9-yearold patient with recurrent mandible and jaw tumors whose cherubism was diagnosed based on performed tests (including genetic analysis). © 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Keywords: Cherubism Giant cell tumor SH3BP2
* Adres do korespondencji: Katedra i Klinika Pediatrii Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, ul. 3 Maja 13/15, 41-800 Zabrze, Polska. Tel.: +48 32 3704283; fax: +48 32 3704292. Adres email: [email protected] (A. Mikołajczak). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.09.008 0031-3939/© 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
136
pediatria polska 90 (2015) 135–141
Cherubizm (Online Mendelian Inheritance in Man; OMIM 118400), inaczej dysplazja włóknisto-kostna, jest rzadką chorobą genetyczną dziedziczoną autosomalnie dominująco, za którą odpowiada mutacja genu SH3BP2 znajdującego się na chromosomie 4p16.3 [1]. Wywołuje ona nadmierną aktywność osteoklastów powodujących niszczenie kości żuchwy lub szczęki, w których rozrasta się tkanka włóknista. Choroba ma przebieg bezbólowy [2, 3]. Chorobę tę po raz pierwszy opisał kanadyjski radiolog William A. Jones w latach trzydziestych ubiegłego wieku [4]. Nazwa ,,cherubizm’’ pochodzi od charakterystycznie zmienionej twarzy pacjentów przypominającej twarze cherubinków z renesansowych malowideł [5]. Choroba zwykle ujawnia się między 2. a 7. rokiem życia, objawy nasilają się w okresie dojrzewania, a następnie stopniowo ustępują. Jako pierwsze zanikają zmiany w szczęce (około 20. roku życia), zaś w żuchwie mogą się one utrzymywać do czwartej lub nawet piątej dekady życia [4–6]. Cherubizm charakteryzuje się licznymi nieprawidłowościami w zakresie narządu żucia. U pacjentów dochodzi do przedwczesnej utraty zębów mlecznych oraz opóźnionego wyrzynania zębów stałych, które zostają zatrzymane przez włókniste zmiany w kości. Często występują zęby wielokształtne
lub dodatkowe, pojawia się resorpcja korzeni. U niektórych chorych stwierdza się brak drugich i trzecich trzonowców w żuchwie, czasami również w szczęce [5–8]. Zmiany w obrębie tkanek twarzy powodują jej charakterystyczny wygląd. Twarz jest zaokrąglona, wydłużona, z powiększoną, szeroką żuchwą. Zwracają uwagę wydatne – ,,pucołowate’’ policzki [6]. W wyniku rozrostu tkanek oczodołu czasami pojawia się wytrzeszcz oraz widoczny biały pasek twardówki poniżej źrenicy sprawiający wrażenie ,,patrzenia w górę’’. Często u pacjentów w fazie aktywnej choroby w badaniu fizykalnym stwierdza się powiększone węzły chłonne podżuchwowe oraz szyjne [5, 6, 8]. W skrajnych przypadkach rozdęta żuchwa, przesuwając język ku tyłowi, wywołuje epizody bezdechów sennych [9]. Zmiany kostne w cherubizmie zazwyczaj ograniczają się do okolicy czaszkowo-twarzowej, jednak sporadycznie opisywano zajęcie żeber [10]. Klasyfikację kliniczną cherubizmu przedstawiono w tabeli I. Cherubizm jest chorobą rzadką o nieustalonej do tej pory częstości występowania. Dotychczas opisano około 300 jej przypadków [5]. Do tej pory uważano, że cherubizm charakteryzuje się 100-procentową penetracją zmutowanego genu u mężczyzn i tylko w 50–75% u kobiet, jednak najnowsze
Tabela I – Klasyfikacja kliniczna cherubizmu według Motamedi (1998) i Raposo-Amaral (2007) [5] Table I – Clinical classification of cherubism according Motamedi (1998) and Raposo-Amaral (2007) [5] STOPIEŃ 1 Zmiany patologiczne w obrębie żuchwy bez resorpcji korzeni zębów Klasa Klasa Klasa Klasa Klasa
1: 2: 3: 4: 5:
pojedyncza zmiana w trzonie żuchwy mnogie zmiany w trzonie żuchwy pojedyncza zmiana w gałęziach żuchwy mnogie zmiany w gałęziach żuchwy zmiany obejmują trzon i gałęzie żuchwy STOPIEŃ 2 Zmiany w obrębie żuchwy i szczęki bez cech resorpcji korzeni zębów
Klasa 1: zmiany obejmują żuchwę oraz guzowatość szczęki Klasa 2: zmiany obejmują żuchwę oraz przednią część szczęki Klasa 3: zmiany obejmują żuchwę oraz całą szczękę STOPIEŃ 3 Agresywne zmiany w żuchwie z cechami resorpcji korzeni zębów Klasa Klasa Klasa Klasa Klasa
1: 2: 3: 4: 5:
pojedyncza zmiana w trzonie żuchwy mnogie zmiany w trzonie żuchwy pojedyncza zmiana w gałęziach żuchwy mnogie zmiany w gałęziach żuchwy zmiany obejmują trzon i gałęzie żuchwy STOPIEŃ 4 Zmiany obejmujące żuchwę i szczękę z cechami resorpcji korzeni zębów
Klasa 1: zmiany obejmują żuchwę oraz guzowatość szczęki Klasa 2: zmiany obejmują żuchwę oraz przednią część szczęki Klasa 3: zmiany obejmują żuchwy oraz całej szczęki STOPIEŃ 5 Rzadko występujące, masywnie rozrastające się, agresywne zmiany powodujące zniekształcenia w wieku młodzieńczym obejmujące szczękę i żuchwę z możliwym zajęciem wyrostka kłykciowego i dziobiastego STOPIEŃ 6 Rzadko występujące, masywnie rozrastające się, agresywne zmiany powodujące zniekształcenia w wieku młodzieńczym obejmujące szczękę i żuchwę i oczodoły
pediatria polska 90 (2015) 135–141
137
badania wykazały, że częstość występowania cherubizmu u obu płci jest podobna, aczkolwiek pogląd ten nie jest podzielany przez wszystkich autorów [5]. Cherubizm może współistnieć z innymi genetycznie uwarunkowanym chorobami, jak zespół Noonan, zespół łamliwego chromosomu X, neurofibromatoza typu 1, zespół Ramona oraz zespół Jaffé i Campanacci [3, 5, 6]. W niniejszej pracy przedstawiamy przypadek rodzinnego cherubizmu u 9-letniej pacjentki, w której rozpoznanie ustalone na podstawie wywiadu rodzinnego i obrazu klinicznego zostało potwierdzone dzięki analizie mutacji genu SH3BP2.
Opis przypadku Niespełna 9-letnia dziewczynka została przyjęta do oddziału endokrynologii dziecięcej z powodu podejrzenia zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej. Od trzeciego roku życia pacjentka pozostaje pod opieką ortodontyczną w związku z nieprawidłowym wyrzynaniem się siekaczy. W wieku około 7 lat pojawił się narastający, niebolesny obrzęk policzków oraz powiększenie podżuchwowych węzłów chłonnych. Z tego powodu pacjentka była trzykrotnie hospitalizowana w oddziale chirurgii szczękowo-twarzowej. W badaniu jamy ustnej stwierdzono wówczas poszerzenie wyrostków zębodołowych szczęki i żuchwy oraz ubytki i przemieszczenie zębów. Na zdjęciach radiologicznych uwidoczniono cechy symetrycznego wieloogniskowego przejaśnienia w żuchwie sięgające aż do jej kąta oraz w przedniej części szczęki, powodujące przemieszczenia zawiązków zębów stałych, liczne zęby zatrzymane i dodatkowe oraz cechy resorpcji korzeni zębów mlecznych. U opisywanej pacjentki wykonano trzy zabiegi chirurgiczne. Podczas pierwszego zabiegu usunięto dwa zęby dodatkowe zatrzymane w okolicy odpowiadającej zębom 31–41 i guz żuchwy znajdujący się w okolicy odpowiadającej zębom 44–46 oraz 35–36. W resekowanym guzie stwierdzono obecność zęba zatrzymanego 45. Kolejna interwencja chirurgiczna polegała na usunięciu guza żuchwy znajdującego się w okolicy zęba 34. Po odpreparowaniu płata śluzówkowego z okostną w okolicy zmiany uwidoczniono nieregularne zniszczenie blaszki zbitej zewnętrznej zlokalizowane przy dolnym brzegu żuchwy od zęba 34 aż do kąta żuchwy. Tkanka guza w części pozatrzonowej obejmowała całą szerokość trzonu żuchwy. Usunięto ząb 34 tkwiący w masie guza. Podczas trzeciego zabiegu operacyjnego wykonano rewizję wyrostka zębodołowego szczęki okolicy 22–26, usuwając zęby mleczne 73 i 74 ze zresorbowanymi korzeniami oraz ząb o nieprawidłowej budowie anatomicznej w okolicy 25–26. Ponadto usunięto tkankę ziarninową okolicy wyrzynających się zębów 23, 25, 26. Badanie histopatologiczne wszystkich usuniętych zmian wykazało obecność guza olbrzymiokomórkowego (Ryc. 1). Przy przyjęciu u dziewczynki widoczne były jednie delikatne obrzęki twarzy i nieco poszerzony zarys szczęki i żuchwy (Ryc. 2). W badaniu fizykalnym zwracał uwagę wysoki wzrost (144,6 cm, SDS = 1,74) przy prawidłowej masie ciała (41,8 kg, BMI 19,9 kg/m2), zwiększona spoistość tkanek
Ryc. 1 – Obraz histologiczny guza olbrzymiokomórkowego A. powiększenie 40T; B. powiększenie 100T (strzałki wskazują typowe wielojądrzaste komórki olbrzymie) Fig. 1 – Histological picture of giant cel tumour A. enlarged 40T; B. enlarged 100T (arrows show typical multinucleated giant cells)
okolicy szczęki i żuchwy oraz założone stałe aparaty ortodontyczne na zębach szczęki i żuchwy (Ryc. 3). Rozwój wtórnych cech płciowych według skali Tannera oceniono na M1 P2 Ax1. Wywiad rodzinny pacjentki ujawnił występowanie ośmiu przypadków cherubizmu. Choroba występuje w rodzinie w 3 pokoleniach i dotyczy 3 kobiet i 5 mężczyzn. U trzech członków opisywanej rodziny wykonano badania genetyczne celem potwierdzenia choroby, zaś u pięciu pozostałych rozpoznanie ustalono na podstawie charakterystycznych objawów klinicznych i histopatologicznego utkania guzów. Drzewo genetyczne dziedziczenia cherubizmu w rodzinie opisywanej pacjentki przedstawiono na rycinie 4. Wyniki podstawowych badań biochemicznych (morfologia, ocena czynności nerek, aktywność aminotransferaz, profil lipidowy) nie wykazały odchyleń od normy. W badaniach hormonalnych stwierdzono eutyreozę (TSH 1,81 mIU/l, norma 0,27–4,20 mIU/l; fT4 – 1,28 ng/dl, norma 0,93–1,70 ng/dl) oraz prawidłowy profil dobowy wydzielania kortyzolu (godz. 8.00 – 7,89 mg/dl, norma 5–25 mg/dl; godz. 23.00 – 1,63 mg/dl,
138
pediatria polska 90 (2015) 135–141
Ryc. 3 – Obecny stan jamy ustnej opisywanej pacjentki z cherubizmem (widoczne nieprawidłowości w wyrzynaniu zębów oraz aparaty ortodontyczne korygujące uzębienie pacjentki) Fig. 3 – Present state of oral cavity in reported patient with cherubism (disturbed tooth eruption and orthodontic braces)
Ryc. 2 – 9-letnia dziewczynka z cherubizmem (widoczny symetryczny obrzęk twarzy oraz nieco poszerzony zarys szczęki i żuchwy) Fig. 2 – 9-year-old girl with cherubism (symmetric oedema of face and slightly enlarged outline of jaw and mandible)
norma 0–5 mg/dl) z jego adekwatnym hamowaniem w teście z 1 mg deksametazonu. Ocena gospodarki wapniowo-fosforanowej nie wykazała odchyleń od stanu prawidłowego (stężenie wapnia całkowitego w surowicy krwi 2,08 mmol/l, norma 2,1–2,6 mmol/l; stężenie fosforu w surowicy krwi 1,67 mmol/l, norma 1,3–2,26 mmol/l; stężenie parathormonu 1 – 84–18,78 pg/ml, norma 10–60 pg/ml; dobowe wydalanie wapnia z moczem 1,82 mg/kg m.c./dobę, norma 1–4 mg/kg m.c./dobę; dobowe wydalanie fosforu z moczem 18,9 mg/kg m.c./dobę, norma 15–25 mg/kg m.c./dobę) poza nieco obniżonym stężeniem 25–OHD3 (27,6 ng/ml, norma 30-80 ng/ml).
Ryc. 4 – Drzewo genetyczne rodziny pacjentki (strzałka wskazuje opisywaną pacjentkę; gwiazdki – pozostałych członków rodziny, u których wykonano badanie genetyczne) Fig. 4 – Genetic tree of patient' family (arrow – reported patient; stars – other members of the family who had genetic tests performed)
pediatria polska 90 (2015) 135–141
W badaniu USG jamy brzusznej oraz echokardiograficznym serca nie uwidoczniono cech patologii. Analiza genu SH3BP2, którą przeprowadzono w Centrum Genetyki Medycznej Genesis w Poznaniu, potwierdziła obecność heterozygotycznej mutacji c.1253 C > G (p.Pro418Arg) w eksonie 9 jego sekwencji kodującej. Otrzymany wynik jednoznacznie potwierdza rozpoznanie cherubizmu. Mutacja stwierdzona u naszej pacjentki jest taka sama jak u pozostałych członków rodziny, u których wykonano badanie genetyczne. Na podstawie wykonanych uprzednio zdjęć RTG oraz opisów wykonanych zabiegów operacyjnych u opisywanej dziewczynki można rozpoznać stopień 4 klasę 2 choroby według klasyfikacji Montamediego w modyfikacji Raposo-Amaral [5] (Tab. I). Obecnie dziewczynka pozostaje pod stałą kontrolą pediatryczną, stomatologiczną i ortodontyczną. Otrzymuje witaminę D3 w dawce 1000 j/dobę.
Omówienie Według Chomette i wsp. [11], pod względem histopatologicznym cherubizm charakteryzują trzy stadia zmian tkankowych. W pierwszym okresie (osteolitycznym) stwierdza się obecność komórek olbrzymich – okrągłych, wrzecionowatych i wielojądrzastych oraz bogate unaczynienie sąsiadujących tkanek. Na obwodzie zmian występują fibroblasty oraz komórki olbrzymie. W komórkach śródbłonkowych oraz niektórych fibroblastach można stwierdzić obecność hemosyderyny. Drugi okres (naprawczy) charakteryzuje się obecnością proliferujących komórek wrzecionowatych. Powstają guzki zbudowane z fibroblastów z położonym centralnie naczyniem krwionośnym. Obserwuje się nowo formującą się macierz kostną oraz osteoid. W trzeciej fazie pojawiają się różnicujące się osteoblasty. W tkance dominują włókna kolagenowe, przy zmniejszonej liczbie komórek [11]. Należy podkreślić, że obraz histologiczny nie jest charakterystyczny, gdyż utkanie o typie guza olbrzymiokomórkowego występuje również w innych jednostkach chorobowych, jak: dysplazja włóknista kości, zmiany olbrzymiokomórkowe w przebiegu zespołu Noonan, torbiele zębopochodne, młodzieńczy włókniak kostniejący, centralny ziarniniak olbrzymiokomórkowy, guz olbrzymiokomórkowy, kostniak włóknisty, pierwotna nadczynność przytarczyc typu 2 skojarzona z guzem szczęki lub żuchwy (HPT-JT; hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome) czy guz brunatny w przebiegu wtórnej nadczynności przytarczyc [3, 5, 12–14]. Objawy przypominające cherubizm mogą pojawić się w przebiegu neurofibromatozy typu 1, zespołu Ramona oraz zespołu Jaffé i Campanacci [3, 5, 6]. Wstępna diagnostyka różnicowa pozwoliła na wykluczenie centralnego ziarniniaka olbrzymiokomórkowego, który zwykle pojawia się pomiędzy 10. a 30. rokiem życia, nie ma charakteru dziedzicznego, występuje przeważnie jednostronnie i najczęściej dotyczy przedniej części żuchwy [14]. Ocena parametrów gospodarki wapniowo-fosforanowej oraz czynności nerek wypadły prawidłowo, co pozwoliło na wykluczenie HPT-JT oraz wtórnej nadczynności przytarczyc
139
z guzem brunatnym. Ten ostatni zazwyczaj rozwija się u pacjentów z niewydolnością nerek w przebiegu osteodystrofii mocznicowej [15]. Guzy olbrzymiokomórkowe pojawiają się najczęściej pomiędzy 20. a 40. rokiem życia, zwykle nie występują w szczęce i mają charakter asymetryczny [8]. Na podstawie wstępnej oceny klinicznej oraz przeprowadzonych badań laboratoryjnych u naszej pacjentki wykluczyliśmy zespół Noonan (wzrost dziewczynki jest prawidłowy, nie stwierdzono charakterystycznej dysmorfii twarzy, płetwistej szyi, wad serca oraz narządu wzroku) [16, 17]. Zespół Ramona oraz Jaffé i Campanacci są bardzo rzadko występującymi chorobami. Do tej pory opisano tylko 8 przypadków zespołu Ramona charakteryzującego się niskim wzrostem, niepełnosprawnością intelektualną, włókniakami dziąseł, nadmiernym owłosieniem meszkowym oraz padaczką [18]. W zespole Jaffé i Campanacci dominują plamy café-au-lait, powodujące złamania niekostniejące włókniaki w kościach długich i/lub szczęki/żuchwy, upośledzenie umysłowe oraz wady serca i narządu wzroku [19]. U naszej pacjentki nie stwierdziliśmy cech charakterystycznych dla wyżej wspomnianych zespołów. Dysplazja włóknista kości może mieć charakter ograniczony – obejmujący tylko jedną kość, zajmować wiele kości, przebiegać pod postacią zespołu Mc Cune'a i Albrighta, w którym zmiany dotyczą wielu kości, towarzyszą im plamy typu café-au-lait oraz zaburzenia hormonalne (przedwczesne dojrzewanie). Największe trudności w diagnostyce różnicowej z cherubizmem sprawia typ 4 – czaszkowo-twarzowy, gdzie zmiany włókniste stwierdza się tylko w kościach czaszki, zwłaszcza jeżeli są one rozmieszczone symetrycznie [20]. Histopatologicznie w cherubizmie stwierdza się większą liczbę komórek olbrzymich wielojądrzastych, które rzadziej spotyka się w dysplazji włóknistej kości [21]. W przypadkach wątpliwych pomocne okazuje się badanie genetyczne. Neurofibromatoza typu 1 (NF1) jest najczęściej występującą fakomatozą charakteryzującą się występowaniem plam typu café-au-lait, piegowatych nakrapiań w okolicy pach i pachwin, nerwiaków lub nerwiakowłókniaków, guzków Lischa w siatkówce oka oraz nieprawidłowości kostnych (skrzywienia kręgosłupa, wielkogłowie, dysplazja kości klinowej, deformacje kości piszczelowej i strzałkowej). U 15% pacjentów z NF1 rozwijają się glejaki nerwów wzrokowych, padaczka i upośledzenie umysłowe [22]. W literaturze opisywane są pojedyncze przypadki współistnienia cherubizmu i NF1 [3, 5, 23]. Ze względu na brak cech klinicznych NF1 u naszej pacjentki odrzuciliśmy tę możliwość w rozważaniach różnicowych. Badania radiologiczne mogą stanowić pomoc w rozpoznaniu cherubizmu, aczkolwiek obraz zmian nie jest charakterystyczny dla tej choroby. W RTG stwierdza się wieloogniskowe okrągłe przejaśnienia, zwykle w okolicy kąta żuchwy, rozprzestrzeniające się do jej trzonu i gałęzi. Wyrostki kłykciowe są zazwyczaj niezajęte. Podobne zmiany można zaobserwować też w szczęce, jednakże jest ona zajęta rzadziej i w mniejszym stopniu niż żuchwa. Liczba zmian może być różna – od kilku drobnych do masywnego zajęcia kości żuchwy, szczęki i oczodołu. Ponadto często stwierdza się zęby zatrzymane oraz dodatkowe, a także cechy resorpcji korzeni zębów
140
pediatria polska 90 (2015) 135–141
[8, 24, 25]. Tylko wyjątkowo zmiany dotyczą kości innych niż szczęka lub żuchwa [8, 10]. Badanie tomografii komputerowej pozwala uwidocznić nasiloną przebudowę kostną, cieńszą kość korową, liczne ogniska przejaśnień o utkaniu grubobeleczkowym lub gęstości odpowiadającej tkankom miękkim oraz brak odczynu okostnowego wokół zmian [8, 26]. Szczególnie przydatna jest opcja badania wiązką stożkową (CBCT; cone beam computed tomography) [27]. Magnetyczny rezonans jądrowy może być pomocny w przypadku zajęcia oczodołów, celem oceny położenia zmian względem nerwów wzrokowych [8]. Badania ostatnich lat pozwoliły na ustalenie, że w cherubizmie mamy do czynienia z mutacją genu SH3BP2 na chromosomie 4p16.3. Gen ten zbudowany jest z 13 eksonów. Do tej pory u pacjentów z cherubizmem zidentyfikowano 13 germinalnych mutacji punktowych (12 o charakterze zmiany sensu oraz 1 delecję pary nukleotydów) tego genu, z których 11 dotyczy eksonu 9 (tak jak w przypadku opisywanej dziewczynki i chorych członków jej rodziny), zaś pozostałe lokalizują się w eksonie 3 i 4 [3, 28, 29]. Mutacja p.Pro418Arg stwierdzona u naszej pacjentki oraz dwóch innych członków jej rodziny jest jedną z trzech mutacji germinalnych najczęściej spotykanych w cherubizmie [30]. Gen ten koduje białko SH3BP2 (SH3-domain binding protein 2; białko 2 wiążące domenę SH3) o charakterze adaptorowym, które kontroluje przekaźnictwo wewnątrzkomórkowe poprzez interakcje i tworzenie kompleksów z białkami wiążącymi oraz ,,rusztującymi’’ (scaffolding proteins) [3]. Stworzenie przez Ueki i wsp. [31] mysiego modelu cherubizmu pozwoliło na wyjaśnienie patomechanizmu tego schorzenia. Najważniejszym czynnikiem wpływającym na dojrzewanie i różnicowanie osteoklastów jest ligand aktywatora receptora jądrowego czynnika kB (receptor activator for nuclear factor kB ligand; RANKL) produkowany przez osteoblasty oraz aktywowane limfocyty T. RANKL indukuje tworzenie osteoklastów poprzez defosforylację czynnika jądrowego aktywowanych limfocytów T c1 (nuclear factor of activated T cells c1; NFATc1), co umożliwia jego przemieszczenie do jądra komórki. Zwiększona ekspresja białka SH3BP2 u pacjentów z cherubizmem powoduje wzmożoną aktywację NFATc1, przyczyniając się do stymulacji osteoklastogenezy [28, 29]. Do tej pory nie wyjaśniono jednak, dlaczego wzmożona aktywność osteoklastów w cherubizmie dotyczy jedynie szczęki i żuchwy. Być może związana jest ona z szybkim remodelowaniem tych kości podczas wyrzynania się zębów stałych. Mukai i wsp. [32] sugerują, że zmiany w szczęce i żuchwie u pacjentów z mutacją genu SH3BP2 związane są z nadmierną odpowiedzią zapalną na lipopolisacharydy (LPS) produkowane przez Gram ujemną florę jamy ustnej oraz obciążenia mechaniczne występujące podczas normalnego żucia. Wykazali oni, że makrofagi heterozygotycznych myszy ze zmutowanym genem shbp2 mogą podlegać różnicowaniu do osteoklastów w sposób niezależny od RANKL pod wpływem czynnika martwicy guza a (tumor necrosis factor a; TNF-a) wydzielanego w odpowiedzi na obecność LPS [32]. Leczenie cherubizmu obejmuje zabiegi chirurgiczne, leczenie ortodontyczne oraz protetyczne. Z uwagi na stopniowe ustępowanie objawów choroby z wiekiem interwencja
chirurgiczna wskazana jest w przypadku zaburzeń funkcjonalnych lub estetycznych, zniekształcenia twarzy, upośledzenia drożności nosa lub opadania powieki [5, 8]. Zaburzenia wyrzynania zębów stałych wymagają, tak jak u naszej pacjentki, interwencji chirurga-stomatologa oraz leczenia ortodontycznego, a brakujące zęby należy następnie uzupełnić implantami lub protezami. Problemem może być także przedwczesna utrata uzębienia spowodowana resorpcją korzeni zębów [6, 7, 33, 34]. Obecnie nie zaleca się stosowania radioterapii w leczeniu cherubizmu z powodu potencjalnych działań niepożądanych, jak: zahamowanie rozwoju kości twarzoczaszki, martwica kości oraz rozwój nowotworów [5, 6, 8]. W leczeniu farmakologicznym cherubizmu stosowano z dobrym skutkiem kalcytoninę łososiową oraz antagonistę TNF-a – adalimumab [35, 36]. Podsumowując, przeprowadzenie analizy mutacji genu SHBP2 pozwala na szybkie ustalenie rozpoznania bez konieczności przeprowadzania żmudnej diagnostyki różnicowej. U naszej pacjentki ułatwieniem we właściwym rozpoznaniu mogło być rodzinne występowanie objawów, aczkolwiek badanie genetyczne u pozostałych członków rodziny potwierdzające obecność mutacji zostało wykonane dopiero ex post po uzyskaniu dodatniego wyniku u opisywanej dziewczynki. W przypadku pierwszego zachorowania na cherubizm w rodzinie badanie to umożliwia rozpoznanie mutacji de novo [13, 14].
Wkład autorów/Authors' contributions KZ – koncepcja pracy. JO – koncepcja pracy, akceptacja ostatecznej wersji. AM, AS – zebranie danych, przygotowanie literatury. HB-M, AW-W, MK – zebranie danych.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] Ogi K, Nakashima K, Chihara K, Takeuchi K, Horiguchi T, Fujieda S, et al. Enhancement of B-cell receptor signaling by a point mutation of adaptor protein 3BP2 identified in human inherited disease cherubism. Genes to Cells 2011;16:951–960.
pediatria polska 90 (2015) 135–141
[2] Kawamoto T, Fan C, Gaivin RJ, Levine MA, Lietman SA. Decreased SH3BP2 Inhibits Osteoclast Differentiation and Function. J Orthop Res 2011;29:1521–1527. [3] Reichenberger EJ, Levine MA, Olsen BR, Papadaki ME, Lietman SA. The role of SH3BP2 in the pathophysiology of cherubism. Orphanet J Rare Dis 2012;7(Suppl 1):S5. [4] Jones WA. Familial multiocular cystic disease of the jaws. Am J Cancer 1933;17:946–950. [5] Papadaki ME, Lietman SA, Levine MA, Olsen BR, Kabanc LB, Reichenberger EJ. Cherubism: best clinical practice. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012;7(Suppl 1):S6. [6] Mehrotra D, Nandlal AK. Cherubism: case report with rewiev of literature. J Maxillofac Oral Surg 2011;10:64–70. [7] Prescott T, Redfors M, Rustad CF, Eiklid KL, Geirdal AØ, Storhaug K, et al. Characterization of a Norwegian cherubism cohort; molecular genetic findings, oral manifestations and quality of life. Eur J Med Genet 2013;56:131–137. [8] Wagel J, Łuczak K, Hendrich B, Guziński M, Sąsiadek M. Clinical and radiological features of nonfamilial cherubism: A case report. Pol J Radiol 2012;77:53–57. [9] Khirani S, Kadlub N, Delord V, Picard A, Fauroux B. Nocturnal mouthpiece ventilation and medical hypnosis to treat severe obstructive sleep apnea in a child with cherubism. Pediatr Pulmonol 2013;48:927–929. [10] Wayman JB, Cherubism:. a report on three cases. Br J Oral Surg 1978;16:47–56. [11] Chomette G, Auriol M, Guilbert F, Vaillant JM. Cherubism. Histo-enzymological and ultrastructural study. Int J Oral Maxillofac Surg 1988;17:219–223. [12] Moskovszky L, Idowu B, Taylor R, Mertens F, Athanasou N, Flanagan A. Analysis of giant cell tumour of bone cells for Noonan syndrome/Cherubism-related mutations. J Oral Pathol Med 2013;42:95–98. [13] Kaur M, Shah S, Babaji P, Singh J, Nair D, Kamble SS. Cherubism: A rare case report. J Nat Sci Biol Med 2014;5:488–491. [14] Hungund SA, Singh V, Nagaraja C. Non-familial cherubism: A case report with its surgical management. J Indian Soc Periodontol 2013;17:816–818. [15] Olczak-Kowalczyk D, Kosiorowska-Bednarczyk A, Stopa Z, Rubik J, Krasuska-Sławińska E, Grenda R, et al. Guz brunatny żuchwy i szczęki w przebiegu wtórnej nadczynności przytarczyc u pacjenta po przeszczepieniu nerki – własne obserwacje. Czas Stomatol 2009;62: 816–823. [16] Tartaglia M, Zampino G, Gelb BD. Noonan syndrome: clinical aspects and molecular pathogenesis. Mol Syndromol 2010;1:2–26. [17] Slezak R, Luczak K, Kalscheuer V, Neumann TE, Sasiadek MM. Noonan-like/multiple giant cell lesion syndrome in two adult patients with SOS1 gene mutations. Clin Dysmorphol 2010;19:157–160. [18] Suhanya J, Aggarwal C, Mohideen K, Jayachandran S, Ponniah I. Cherubism combined with epilepsy, mental retardation and gingival fibromatosis (Ramon syndrome): a case report. Head Neck Pathol 2010;4:126–131. [19] Campanacci M, Laus M, Boriani S. Multiple non-ossifying fibromata with extraskeletal abnormalities: a new syndrome? J Bone Joint Surg 1983;65B:627–632.
141
[20] Mangion J, Edkins S, Goss AN, Stratton MR, Flanagan AM. Familial craniofacial fibrous dysplasia: absence of linkage to GNAS1 and the gene for cherubism. J Med Genet 2000;37:e37. [21] Dincă O, Severin E, Vlădan C, Bodnar DC, Bucur A. Cherubism: a case report. Rom J Morphol Embryol 2014;55(2 Suppl):655–658. [22] Bikowska-Opalach B, Jackowska T. Neurofibromatosis type 1 – description of clinical features and molecular mechanism of the disease. Med Wieku Rozwoj 2013;17:334–340. [23] van Capelle CI, Hogeman PH, van der Sijs-Bos CJ, Heggelman BG, Idowu B, Slootweg PJ, et al. Neurofibromatosis presenting with a cherubism phenotype. Eur J Pediatr 2007;166:905–909. [24] Lima Gde M, Almeida JD, Cabral LA. Cherubism: clinicoradiographic features and treatment. J Oral Maxillofac Res 2010;1:e2. [25] Carvalho Silva E, Carvalho Silva GC, Vieira TC. Cherubism: clinicoradiographic features, treatment, and long-term follow-up of 8 cases. J Oral Maxillofac Surg 2007;65:517– 522. [26] Beaman FD, Bancroft LW, Peterson JJ, Kransdorf MJ, Murphey MD, Menke DM. Imaging characteristics of cherubism. AJR Am J Roentgenol 2004;182:1051–1054. [27] Pinheiro LR, Pinheiro JJ, Junior AS, Guerreiro N, Cavalcanti MG. Clinical and imagiological findings of central giant cell lesion and cherubism. Braz Dent J 2013;9:74–79. [28] Tuna EB, Shimizu T, Seymen F, Yildirim M, Gencay K, Maeda T. Mutations of the SH3BP2 gene in 2 families of cherubism. Pediatr Dent 2012;34:198–202. [29] Dinckan N, Guven Y, Kayserili H, Aktoren O, Uyguner OZ. A novel c.1255G > T (p.D419Y) mutation in SH3BP2 gene causes cherubism in a Turkish family. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012;114:e42–e46. [30] Ueki Y, Tiziani V, Santanna C, Fukai N, Maulik C, Garfinkle J, et al. Mutations in the gene encoding c-Abl-binding protein SH3BP2 cause cherubism. Nat Genet 2001;28:125–126. [31] Ueki Y, Lin CY, Senoo M, Ebihara T, Agata N, Onji M, et al. Increased myeloid cell responses to M-CSF and RANKL cause bone loss and inflammation in SH3BP2 ‘‘cherubism’’ mice. Cell 2007;128:71–83. [32] Mukai T, Ishida S, Ishikawa R, Yoshitaka T, Kittaka M, Gallant R, et al. SH3BP2 Cherubism Mutation Potentiates TNF-a-Induced Osteoclastogenesis Via NFATc1 and TNF-aMediated Inflammatory Bone Loss. J Bone Miner Res 2014. http://dx.doi.org/10.1002/jbmr.2295. [33] Papadaki ME, Troulis MJ, Kaban LB. Advances in diagnosis and management of fibro-osseous lesions. Oral Maxillofac Surg Clin North Am 2005;17:415–434. [34] Khojasteh A, Sadr SJ, Saboury A, Shidfar S. Onlay bone augmentation and bilateral open sinus lifting with simultaneous implant placement in a cherubic patient. J Craniofac Surg 2014;25:e193–e196. [35] Etoz OA, Dolanmaz D, Gunhan O. Treatment of cherubism with salmon calcitonin: a case report. Eur J Dent 2011;5:486–491. [36] Hero M, Suomalainen A, Hagström J, Stoor P, Kontio R, Alapulli H, et al. Anti-tumor necrosis factor treatment in cherubism–clinical, radiological and histological findings in two children. Bone 2013;52:347–353.
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Kazuistyka/Case report
Cherubizm u 9-letniej dziewczynki – opis przypadku i systematyczny przegląd piśmiennictwa Cherubism in 9-year-old girl – case report and systematic review Agata Mikołajczak 1,*, Agnieszka Szymlak 1, Halina Borgiel-Marek 2, Angelika Wawrzkiewicz-Witkowska 3, Katarzyna Ziora 1, Maciej Kajor 4, Joanna Oświęcimska 1 1
Katedra i Klinika Pediatrii Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Polska 2 Katedra i Klinika Chirurgii Szczękowo-Twarzowej Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Polska 3 Poradnia Genetyczna i Diagnostyki Prenatalnej, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 1 im Prof. Stanisława Szyszko Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Polska 4 Katedra i Zakład Patomorfologii Wydziału Lekarskiego w Katowicach Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Cherubism is a rare autosomal dominant genetic disorder. It is caused by SH3BP2 gene
Otrzymano: 09.09.2014
mutation on chromosome 4p16.3. Excessive osteoclast activity usually leads to symme-
Zaakceptowano: 26.09.2014
tric bone destruction of the mandible or maxilla and formation of giant cell tumors.
Dostępne online: 16.10.2014
Multiple dental disturbances are typical for this disease and changes in the face cause its distinctive look resembling a renaissance cherub. The symptoms usually occur between
Słowa kluczowe: cherubizm guz olbrzymiokomórkowy SH3BP2
2nd and 7th year of age but they spontaneously regress after puberty. We report a 9-yearold patient with recurrent mandible and jaw tumors whose cherubism was diagnosed based on performed tests (including genetic analysis). © 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Keywords: Cherubism Giant cell tumor SH3BP2
* Adres do korespondencji: Katedra i Klinika Pediatrii Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, ul. 3 Maja 13/15, 41-800 Zabrze, Polska. Tel.: +48 32 3704283; fax: +48 32 3704292. Adres email: [email protected] (A. Mikołajczak). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.09.008 0031-3939/© 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
136
pediatria polska 90 (2015) 135–141
Cherubizm (Online Mendelian Inheritance in Man; OMIM 118400), inaczej dysplazja włóknisto-kostna, jest rzadką chorobą genetyczną dziedziczoną autosomalnie dominująco, za którą odpowiada mutacja genu SH3BP2 znajdującego się na chromosomie 4p16.3 [1]. Wywołuje ona nadmierną aktywność osteoklastów powodujących niszczenie kości żuchwy lub szczęki, w których rozrasta się tkanka włóknista. Choroba ma przebieg bezbólowy [2, 3]. Chorobę tę po raz pierwszy opisał kanadyjski radiolog William A. Jones w latach trzydziestych ubiegłego wieku [4]. Nazwa ,,cherubizm’’ pochodzi od charakterystycznie zmienionej twarzy pacjentów przypominającej twarze cherubinków z renesansowych malowideł [5]. Choroba zwykle ujawnia się między 2. a 7. rokiem życia, objawy nasilają się w okresie dojrzewania, a następnie stopniowo ustępują. Jako pierwsze zanikają zmiany w szczęce (około 20. roku życia), zaś w żuchwie mogą się one utrzymywać do czwartej lub nawet piątej dekady życia [4–6]. Cherubizm charakteryzuje się licznymi nieprawidłowościami w zakresie narządu żucia. U pacjentów dochodzi do przedwczesnej utraty zębów mlecznych oraz opóźnionego wyrzynania zębów stałych, które zostają zatrzymane przez włókniste zmiany w kości. Często występują zęby wielokształtne
lub dodatkowe, pojawia się resorpcja korzeni. U niektórych chorych stwierdza się brak drugich i trzecich trzonowców w żuchwie, czasami również w szczęce [5–8]. Zmiany w obrębie tkanek twarzy powodują jej charakterystyczny wygląd. Twarz jest zaokrąglona, wydłużona, z powiększoną, szeroką żuchwą. Zwracają uwagę wydatne – ,,pucołowate’’ policzki [6]. W wyniku rozrostu tkanek oczodołu czasami pojawia się wytrzeszcz oraz widoczny biały pasek twardówki poniżej źrenicy sprawiający wrażenie ,,patrzenia w górę’’. Często u pacjentów w fazie aktywnej choroby w badaniu fizykalnym stwierdza się powiększone węzły chłonne podżuchwowe oraz szyjne [5, 6, 8]. W skrajnych przypadkach rozdęta żuchwa, przesuwając język ku tyłowi, wywołuje epizody bezdechów sennych [9]. Zmiany kostne w cherubizmie zazwyczaj ograniczają się do okolicy czaszkowo-twarzowej, jednak sporadycznie opisywano zajęcie żeber [10]. Klasyfikację kliniczną cherubizmu przedstawiono w tabeli I. Cherubizm jest chorobą rzadką o nieustalonej do tej pory częstości występowania. Dotychczas opisano około 300 jej przypadków [5]. Do tej pory uważano, że cherubizm charakteryzuje się 100-procentową penetracją zmutowanego genu u mężczyzn i tylko w 50–75% u kobiet, jednak najnowsze
Tabela I – Klasyfikacja kliniczna cherubizmu według Motamedi (1998) i Raposo-Amaral (2007) [5] Table I – Clinical classification of cherubism according Motamedi (1998) and Raposo-Amaral (2007) [5] STOPIEŃ 1 Zmiany patologiczne w obrębie żuchwy bez resorpcji korzeni zębów Klasa Klasa Klasa Klasa Klasa
1: 2: 3: 4: 5:
pojedyncza zmiana w trzonie żuchwy mnogie zmiany w trzonie żuchwy pojedyncza zmiana w gałęziach żuchwy mnogie zmiany w gałęziach żuchwy zmiany obejmują trzon i gałęzie żuchwy STOPIEŃ 2 Zmiany w obrębie żuchwy i szczęki bez cech resorpcji korzeni zębów
Klasa 1: zmiany obejmują żuchwę oraz guzowatość szczęki Klasa 2: zmiany obejmują żuchwę oraz przednią część szczęki Klasa 3: zmiany obejmują żuchwę oraz całą szczękę STOPIEŃ 3 Agresywne zmiany w żuchwie z cechami resorpcji korzeni zębów Klasa Klasa Klasa Klasa Klasa
1: 2: 3: 4: 5:
pojedyncza zmiana w trzonie żuchwy mnogie zmiany w trzonie żuchwy pojedyncza zmiana w gałęziach żuchwy mnogie zmiany w gałęziach żuchwy zmiany obejmują trzon i gałęzie żuchwy STOPIEŃ 4 Zmiany obejmujące żuchwę i szczękę z cechami resorpcji korzeni zębów
Klasa 1: zmiany obejmują żuchwę oraz guzowatość szczęki Klasa 2: zmiany obejmują żuchwę oraz przednią część szczęki Klasa 3: zmiany obejmują żuchwy oraz całej szczęki STOPIEŃ 5 Rzadko występujące, masywnie rozrastające się, agresywne zmiany powodujące zniekształcenia w wieku młodzieńczym obejmujące szczękę i żuchwę z możliwym zajęciem wyrostka kłykciowego i dziobiastego STOPIEŃ 6 Rzadko występujące, masywnie rozrastające się, agresywne zmiany powodujące zniekształcenia w wieku młodzieńczym obejmujące szczękę i żuchwę i oczodoły
pediatria polska 90 (2015) 135–141
137
badania wykazały, że częstość występowania cherubizmu u obu płci jest podobna, aczkolwiek pogląd ten nie jest podzielany przez wszystkich autorów [5]. Cherubizm może współistnieć z innymi genetycznie uwarunkowanym chorobami, jak zespół Noonan, zespół łamliwego chromosomu X, neurofibromatoza typu 1, zespół Ramona oraz zespół Jaffé i Campanacci [3, 5, 6]. W niniejszej pracy przedstawiamy przypadek rodzinnego cherubizmu u 9-letniej pacjentki, w której rozpoznanie ustalone na podstawie wywiadu rodzinnego i obrazu klinicznego zostało potwierdzone dzięki analizie mutacji genu SH3BP2.
Opis przypadku Niespełna 9-letnia dziewczynka została przyjęta do oddziału endokrynologii dziecięcej z powodu podejrzenia zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej. Od trzeciego roku życia pacjentka pozostaje pod opieką ortodontyczną w związku z nieprawidłowym wyrzynaniem się siekaczy. W wieku około 7 lat pojawił się narastający, niebolesny obrzęk policzków oraz powiększenie podżuchwowych węzłów chłonnych. Z tego powodu pacjentka była trzykrotnie hospitalizowana w oddziale chirurgii szczękowo-twarzowej. W badaniu jamy ustnej stwierdzono wówczas poszerzenie wyrostków zębodołowych szczęki i żuchwy oraz ubytki i przemieszczenie zębów. Na zdjęciach radiologicznych uwidoczniono cechy symetrycznego wieloogniskowego przejaśnienia w żuchwie sięgające aż do jej kąta oraz w przedniej części szczęki, powodujące przemieszczenia zawiązków zębów stałych, liczne zęby zatrzymane i dodatkowe oraz cechy resorpcji korzeni zębów mlecznych. U opisywanej pacjentki wykonano trzy zabiegi chirurgiczne. Podczas pierwszego zabiegu usunięto dwa zęby dodatkowe zatrzymane w okolicy odpowiadającej zębom 31–41 i guz żuchwy znajdujący się w okolicy odpowiadającej zębom 44–46 oraz 35–36. W resekowanym guzie stwierdzono obecność zęba zatrzymanego 45. Kolejna interwencja chirurgiczna polegała na usunięciu guza żuchwy znajdującego się w okolicy zęba 34. Po odpreparowaniu płata śluzówkowego z okostną w okolicy zmiany uwidoczniono nieregularne zniszczenie blaszki zbitej zewnętrznej zlokalizowane przy dolnym brzegu żuchwy od zęba 34 aż do kąta żuchwy. Tkanka guza w części pozatrzonowej obejmowała całą szerokość trzonu żuchwy. Usunięto ząb 34 tkwiący w masie guza. Podczas trzeciego zabiegu operacyjnego wykonano rewizję wyrostka zębodołowego szczęki okolicy 22–26, usuwając zęby mleczne 73 i 74 ze zresorbowanymi korzeniami oraz ząb o nieprawidłowej budowie anatomicznej w okolicy 25–26. Ponadto usunięto tkankę ziarninową okolicy wyrzynających się zębów 23, 25, 26. Badanie histopatologiczne wszystkich usuniętych zmian wykazało obecność guza olbrzymiokomórkowego (Ryc. 1). Przy przyjęciu u dziewczynki widoczne były jednie delikatne obrzęki twarzy i nieco poszerzony zarys szczęki i żuchwy (Ryc. 2). W badaniu fizykalnym zwracał uwagę wysoki wzrost (144,6 cm, SDS = 1,74) przy prawidłowej masie ciała (41,8 kg, BMI 19,9 kg/m2), zwiększona spoistość tkanek
Ryc. 1 – Obraz histologiczny guza olbrzymiokomórkowego A. powiększenie 40T; B. powiększenie 100T (strzałki wskazują typowe wielojądrzaste komórki olbrzymie) Fig. 1 – Histological picture of giant cel tumour A. enlarged 40T; B. enlarged 100T (arrows show typical multinucleated giant cells)
okolicy szczęki i żuchwy oraz założone stałe aparaty ortodontyczne na zębach szczęki i żuchwy (Ryc. 3). Rozwój wtórnych cech płciowych według skali Tannera oceniono na M1 P2 Ax1. Wywiad rodzinny pacjentki ujawnił występowanie ośmiu przypadków cherubizmu. Choroba występuje w rodzinie w 3 pokoleniach i dotyczy 3 kobiet i 5 mężczyzn. U trzech członków opisywanej rodziny wykonano badania genetyczne celem potwierdzenia choroby, zaś u pięciu pozostałych rozpoznanie ustalono na podstawie charakterystycznych objawów klinicznych i histopatologicznego utkania guzów. Drzewo genetyczne dziedziczenia cherubizmu w rodzinie opisywanej pacjentki przedstawiono na rycinie 4. Wyniki podstawowych badań biochemicznych (morfologia, ocena czynności nerek, aktywność aminotransferaz, profil lipidowy) nie wykazały odchyleń od normy. W badaniach hormonalnych stwierdzono eutyreozę (TSH 1,81 mIU/l, norma 0,27–4,20 mIU/l; fT4 – 1,28 ng/dl, norma 0,93–1,70 ng/dl) oraz prawidłowy profil dobowy wydzielania kortyzolu (godz. 8.00 – 7,89 mg/dl, norma 5–25 mg/dl; godz. 23.00 – 1,63 mg/dl,
138
pediatria polska 90 (2015) 135–141
Ryc. 3 – Obecny stan jamy ustnej opisywanej pacjentki z cherubizmem (widoczne nieprawidłowości w wyrzynaniu zębów oraz aparaty ortodontyczne korygujące uzębienie pacjentki) Fig. 3 – Present state of oral cavity in reported patient with cherubism (disturbed tooth eruption and orthodontic braces)
Ryc. 2 – 9-letnia dziewczynka z cherubizmem (widoczny symetryczny obrzęk twarzy oraz nieco poszerzony zarys szczęki i żuchwy) Fig. 2 – 9-year-old girl with cherubism (symmetric oedema of face and slightly enlarged outline of jaw and mandible)
norma 0–5 mg/dl) z jego adekwatnym hamowaniem w teście z 1 mg deksametazonu. Ocena gospodarki wapniowo-fosforanowej nie wykazała odchyleń od stanu prawidłowego (stężenie wapnia całkowitego w surowicy krwi 2,08 mmol/l, norma 2,1–2,6 mmol/l; stężenie fosforu w surowicy krwi 1,67 mmol/l, norma 1,3–2,26 mmol/l; stężenie parathormonu 1 – 84–18,78 pg/ml, norma 10–60 pg/ml; dobowe wydalanie wapnia z moczem 1,82 mg/kg m.c./dobę, norma 1–4 mg/kg m.c./dobę; dobowe wydalanie fosforu z moczem 18,9 mg/kg m.c./dobę, norma 15–25 mg/kg m.c./dobę) poza nieco obniżonym stężeniem 25–OHD3 (27,6 ng/ml, norma 30-80 ng/ml).
Ryc. 4 – Drzewo genetyczne rodziny pacjentki (strzałka wskazuje opisywaną pacjentkę; gwiazdki – pozostałych członków rodziny, u których wykonano badanie genetyczne) Fig. 4 – Genetic tree of patient' family (arrow – reported patient; stars – other members of the family who had genetic tests performed)
pediatria polska 90 (2015) 135–141
W badaniu USG jamy brzusznej oraz echokardiograficznym serca nie uwidoczniono cech patologii. Analiza genu SH3BP2, którą przeprowadzono w Centrum Genetyki Medycznej Genesis w Poznaniu, potwierdziła obecność heterozygotycznej mutacji c.1253 C > G (p.Pro418Arg) w eksonie 9 jego sekwencji kodującej. Otrzymany wynik jednoznacznie potwierdza rozpoznanie cherubizmu. Mutacja stwierdzona u naszej pacjentki jest taka sama jak u pozostałych członków rodziny, u których wykonano badanie genetyczne. Na podstawie wykonanych uprzednio zdjęć RTG oraz opisów wykonanych zabiegów operacyjnych u opisywanej dziewczynki można rozpoznać stopień 4 klasę 2 choroby według klasyfikacji Montamediego w modyfikacji Raposo-Amaral [5] (Tab. I). Obecnie dziewczynka pozostaje pod stałą kontrolą pediatryczną, stomatologiczną i ortodontyczną. Otrzymuje witaminę D3 w dawce 1000 j/dobę.
Omówienie Według Chomette i wsp. [11], pod względem histopatologicznym cherubizm charakteryzują trzy stadia zmian tkankowych. W pierwszym okresie (osteolitycznym) stwierdza się obecność komórek olbrzymich – okrągłych, wrzecionowatych i wielojądrzastych oraz bogate unaczynienie sąsiadujących tkanek. Na obwodzie zmian występują fibroblasty oraz komórki olbrzymie. W komórkach śródbłonkowych oraz niektórych fibroblastach można stwierdzić obecność hemosyderyny. Drugi okres (naprawczy) charakteryzuje się obecnością proliferujących komórek wrzecionowatych. Powstają guzki zbudowane z fibroblastów z położonym centralnie naczyniem krwionośnym. Obserwuje się nowo formującą się macierz kostną oraz osteoid. W trzeciej fazie pojawiają się różnicujące się osteoblasty. W tkance dominują włókna kolagenowe, przy zmniejszonej liczbie komórek [11]. Należy podkreślić, że obraz histologiczny nie jest charakterystyczny, gdyż utkanie o typie guza olbrzymiokomórkowego występuje również w innych jednostkach chorobowych, jak: dysplazja włóknista kości, zmiany olbrzymiokomórkowe w przebiegu zespołu Noonan, torbiele zębopochodne, młodzieńczy włókniak kostniejący, centralny ziarniniak olbrzymiokomórkowy, guz olbrzymiokomórkowy, kostniak włóknisty, pierwotna nadczynność przytarczyc typu 2 skojarzona z guzem szczęki lub żuchwy (HPT-JT; hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome) czy guz brunatny w przebiegu wtórnej nadczynności przytarczyc [3, 5, 12–14]. Objawy przypominające cherubizm mogą pojawić się w przebiegu neurofibromatozy typu 1, zespołu Ramona oraz zespołu Jaffé i Campanacci [3, 5, 6]. Wstępna diagnostyka różnicowa pozwoliła na wykluczenie centralnego ziarniniaka olbrzymiokomórkowego, który zwykle pojawia się pomiędzy 10. a 30. rokiem życia, nie ma charakteru dziedzicznego, występuje przeważnie jednostronnie i najczęściej dotyczy przedniej części żuchwy [14]. Ocena parametrów gospodarki wapniowo-fosforanowej oraz czynności nerek wypadły prawidłowo, co pozwoliło na wykluczenie HPT-JT oraz wtórnej nadczynności przytarczyc
139
z guzem brunatnym. Ten ostatni zazwyczaj rozwija się u pacjentów z niewydolnością nerek w przebiegu osteodystrofii mocznicowej [15]. Guzy olbrzymiokomórkowe pojawiają się najczęściej pomiędzy 20. a 40. rokiem życia, zwykle nie występują w szczęce i mają charakter asymetryczny [8]. Na podstawie wstępnej oceny klinicznej oraz przeprowadzonych badań laboratoryjnych u naszej pacjentki wykluczyliśmy zespół Noonan (wzrost dziewczynki jest prawidłowy, nie stwierdzono charakterystycznej dysmorfii twarzy, płetwistej szyi, wad serca oraz narządu wzroku) [16, 17]. Zespół Ramona oraz Jaffé i Campanacci są bardzo rzadko występującymi chorobami. Do tej pory opisano tylko 8 przypadków zespołu Ramona charakteryzującego się niskim wzrostem, niepełnosprawnością intelektualną, włókniakami dziąseł, nadmiernym owłosieniem meszkowym oraz padaczką [18]. W zespole Jaffé i Campanacci dominują plamy café-au-lait, powodujące złamania niekostniejące włókniaki w kościach długich i/lub szczęki/żuchwy, upośledzenie umysłowe oraz wady serca i narządu wzroku [19]. U naszej pacjentki nie stwierdziliśmy cech charakterystycznych dla wyżej wspomnianych zespołów. Dysplazja włóknista kości może mieć charakter ograniczony – obejmujący tylko jedną kość, zajmować wiele kości, przebiegać pod postacią zespołu Mc Cune'a i Albrighta, w którym zmiany dotyczą wielu kości, towarzyszą im plamy typu café-au-lait oraz zaburzenia hormonalne (przedwczesne dojrzewanie). Największe trudności w diagnostyce różnicowej z cherubizmem sprawia typ 4 – czaszkowo-twarzowy, gdzie zmiany włókniste stwierdza się tylko w kościach czaszki, zwłaszcza jeżeli są one rozmieszczone symetrycznie [20]. Histopatologicznie w cherubizmie stwierdza się większą liczbę komórek olbrzymich wielojądrzastych, które rzadziej spotyka się w dysplazji włóknistej kości [21]. W przypadkach wątpliwych pomocne okazuje się badanie genetyczne. Neurofibromatoza typu 1 (NF1) jest najczęściej występującą fakomatozą charakteryzującą się występowaniem plam typu café-au-lait, piegowatych nakrapiań w okolicy pach i pachwin, nerwiaków lub nerwiakowłókniaków, guzków Lischa w siatkówce oka oraz nieprawidłowości kostnych (skrzywienia kręgosłupa, wielkogłowie, dysplazja kości klinowej, deformacje kości piszczelowej i strzałkowej). U 15% pacjentów z NF1 rozwijają się glejaki nerwów wzrokowych, padaczka i upośledzenie umysłowe [22]. W literaturze opisywane są pojedyncze przypadki współistnienia cherubizmu i NF1 [3, 5, 23]. Ze względu na brak cech klinicznych NF1 u naszej pacjentki odrzuciliśmy tę możliwość w rozważaniach różnicowych. Badania radiologiczne mogą stanowić pomoc w rozpoznaniu cherubizmu, aczkolwiek obraz zmian nie jest charakterystyczny dla tej choroby. W RTG stwierdza się wieloogniskowe okrągłe przejaśnienia, zwykle w okolicy kąta żuchwy, rozprzestrzeniające się do jej trzonu i gałęzi. Wyrostki kłykciowe są zazwyczaj niezajęte. Podobne zmiany można zaobserwować też w szczęce, jednakże jest ona zajęta rzadziej i w mniejszym stopniu niż żuchwa. Liczba zmian może być różna – od kilku drobnych do masywnego zajęcia kości żuchwy, szczęki i oczodołu. Ponadto często stwierdza się zęby zatrzymane oraz dodatkowe, a także cechy resorpcji korzeni zębów
140
pediatria polska 90 (2015) 135–141
[8, 24, 25]. Tylko wyjątkowo zmiany dotyczą kości innych niż szczęka lub żuchwa [8, 10]. Badanie tomografii komputerowej pozwala uwidocznić nasiloną przebudowę kostną, cieńszą kość korową, liczne ogniska przejaśnień o utkaniu grubobeleczkowym lub gęstości odpowiadającej tkankom miękkim oraz brak odczynu okostnowego wokół zmian [8, 26]. Szczególnie przydatna jest opcja badania wiązką stożkową (CBCT; cone beam computed tomography) [27]. Magnetyczny rezonans jądrowy może być pomocny w przypadku zajęcia oczodołów, celem oceny położenia zmian względem nerwów wzrokowych [8]. Badania ostatnich lat pozwoliły na ustalenie, że w cherubizmie mamy do czynienia z mutacją genu SH3BP2 na chromosomie 4p16.3. Gen ten zbudowany jest z 13 eksonów. Do tej pory u pacjentów z cherubizmem zidentyfikowano 13 germinalnych mutacji punktowych (12 o charakterze zmiany sensu oraz 1 delecję pary nukleotydów) tego genu, z których 11 dotyczy eksonu 9 (tak jak w przypadku opisywanej dziewczynki i chorych członków jej rodziny), zaś pozostałe lokalizują się w eksonie 3 i 4 [3, 28, 29]. Mutacja p.Pro418Arg stwierdzona u naszej pacjentki oraz dwóch innych członków jej rodziny jest jedną z trzech mutacji germinalnych najczęściej spotykanych w cherubizmie [30]. Gen ten koduje białko SH3BP2 (SH3-domain binding protein 2; białko 2 wiążące domenę SH3) o charakterze adaptorowym, które kontroluje przekaźnictwo wewnątrzkomórkowe poprzez interakcje i tworzenie kompleksów z białkami wiążącymi oraz ,,rusztującymi’’ (scaffolding proteins) [3]. Stworzenie przez Ueki i wsp. [31] mysiego modelu cherubizmu pozwoliło na wyjaśnienie patomechanizmu tego schorzenia. Najważniejszym czynnikiem wpływającym na dojrzewanie i różnicowanie osteoklastów jest ligand aktywatora receptora jądrowego czynnika kB (receptor activator for nuclear factor kB ligand; RANKL) produkowany przez osteoblasty oraz aktywowane limfocyty T. RANKL indukuje tworzenie osteoklastów poprzez defosforylację czynnika jądrowego aktywowanych limfocytów T c1 (nuclear factor of activated T cells c1; NFATc1), co umożliwia jego przemieszczenie do jądra komórki. Zwiększona ekspresja białka SH3BP2 u pacjentów z cherubizmem powoduje wzmożoną aktywację NFATc1, przyczyniając się do stymulacji osteoklastogenezy [28, 29]. Do tej pory nie wyjaśniono jednak, dlaczego wzmożona aktywność osteoklastów w cherubizmie dotyczy jedynie szczęki i żuchwy. Być może związana jest ona z szybkim remodelowaniem tych kości podczas wyrzynania się zębów stałych. Mukai i wsp. [32] sugerują, że zmiany w szczęce i żuchwie u pacjentów z mutacją genu SH3BP2 związane są z nadmierną odpowiedzią zapalną na lipopolisacharydy (LPS) produkowane przez Gram ujemną florę jamy ustnej oraz obciążenia mechaniczne występujące podczas normalnego żucia. Wykazali oni, że makrofagi heterozygotycznych myszy ze zmutowanym genem shbp2 mogą podlegać różnicowaniu do osteoklastów w sposób niezależny od RANKL pod wpływem czynnika martwicy guza a (tumor necrosis factor a; TNF-a) wydzielanego w odpowiedzi na obecność LPS [32]. Leczenie cherubizmu obejmuje zabiegi chirurgiczne, leczenie ortodontyczne oraz protetyczne. Z uwagi na stopniowe ustępowanie objawów choroby z wiekiem interwencja
chirurgiczna wskazana jest w przypadku zaburzeń funkcjonalnych lub estetycznych, zniekształcenia twarzy, upośledzenia drożności nosa lub opadania powieki [5, 8]. Zaburzenia wyrzynania zębów stałych wymagają, tak jak u naszej pacjentki, interwencji chirurga-stomatologa oraz leczenia ortodontycznego, a brakujące zęby należy następnie uzupełnić implantami lub protezami. Problemem może być także przedwczesna utrata uzębienia spowodowana resorpcją korzeni zębów [6, 7, 33, 34]. Obecnie nie zaleca się stosowania radioterapii w leczeniu cherubizmu z powodu potencjalnych działań niepożądanych, jak: zahamowanie rozwoju kości twarzoczaszki, martwica kości oraz rozwój nowotworów [5, 6, 8]. W leczeniu farmakologicznym cherubizmu stosowano z dobrym skutkiem kalcytoninę łososiową oraz antagonistę TNF-a – adalimumab [35, 36]. Podsumowując, przeprowadzenie analizy mutacji genu SHBP2 pozwala na szybkie ustalenie rozpoznania bez konieczności przeprowadzania żmudnej diagnostyki różnicowej. U naszej pacjentki ułatwieniem we właściwym rozpoznaniu mogło być rodzinne występowanie objawów, aczkolwiek badanie genetyczne u pozostałych członków rodziny potwierdzające obecność mutacji zostało wykonane dopiero ex post po uzyskaniu dodatniego wyniku u opisywanej dziewczynki. W przypadku pierwszego zachorowania na cherubizm w rodzinie badanie to umożliwia rozpoznanie mutacji de novo [13, 14].
Wkład autorów/Authors' contributions KZ – koncepcja pracy. JO – koncepcja pracy, akceptacja ostatecznej wersji. AM, AS – zebranie danych, przygotowanie literatury. HB-M, AW-W, MK – zebranie danych.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] Ogi K, Nakashima K, Chihara K, Takeuchi K, Horiguchi T, Fujieda S, et al. Enhancement of B-cell receptor signaling by a point mutation of adaptor protein 3BP2 identified in human inherited disease cherubism. Genes to Cells 2011;16:951–960.
pediatria polska 90 (2015) 135–141
[2] Kawamoto T, Fan C, Gaivin RJ, Levine MA, Lietman SA. Decreased SH3BP2 Inhibits Osteoclast Differentiation and Function. J Orthop Res 2011;29:1521–1527. [3] Reichenberger EJ, Levine MA, Olsen BR, Papadaki ME, Lietman SA. The role of SH3BP2 in the pathophysiology of cherubism. Orphanet J Rare Dis 2012;7(Suppl 1):S5. [4] Jones WA. Familial multiocular cystic disease of the jaws. Am J Cancer 1933;17:946–950. [5] Papadaki ME, Lietman SA, Levine MA, Olsen BR, Kabanc LB, Reichenberger EJ. Cherubism: best clinical practice. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012;7(Suppl 1):S6. [6] Mehrotra D, Nandlal AK. Cherubism: case report with rewiev of literature. J Maxillofac Oral Surg 2011;10:64–70. [7] Prescott T, Redfors M, Rustad CF, Eiklid KL, Geirdal AØ, Storhaug K, et al. Characterization of a Norwegian cherubism cohort; molecular genetic findings, oral manifestations and quality of life. Eur J Med Genet 2013;56:131–137. [8] Wagel J, Łuczak K, Hendrich B, Guziński M, Sąsiadek M. Clinical and radiological features of nonfamilial cherubism: A case report. Pol J Radiol 2012;77:53–57. [9] Khirani S, Kadlub N, Delord V, Picard A, Fauroux B. Nocturnal mouthpiece ventilation and medical hypnosis to treat severe obstructive sleep apnea in a child with cherubism. Pediatr Pulmonol 2013;48:927–929. [10] Wayman JB, Cherubism:. a report on three cases. Br J Oral Surg 1978;16:47–56. [11] Chomette G, Auriol M, Guilbert F, Vaillant JM. Cherubism. Histo-enzymological and ultrastructural study. Int J Oral Maxillofac Surg 1988;17:219–223. [12] Moskovszky L, Idowu B, Taylor R, Mertens F, Athanasou N, Flanagan A. Analysis of giant cell tumour of bone cells for Noonan syndrome/Cherubism-related mutations. J Oral Pathol Med 2013;42:95–98. [13] Kaur M, Shah S, Babaji P, Singh J, Nair D, Kamble SS. Cherubism: A rare case report. J Nat Sci Biol Med 2014;5:488–491. [14] Hungund SA, Singh V, Nagaraja C. Non-familial cherubism: A case report with its surgical management. J Indian Soc Periodontol 2013;17:816–818. [15] Olczak-Kowalczyk D, Kosiorowska-Bednarczyk A, Stopa Z, Rubik J, Krasuska-Sławińska E, Grenda R, et al. Guz brunatny żuchwy i szczęki w przebiegu wtórnej nadczynności przytarczyc u pacjenta po przeszczepieniu nerki – własne obserwacje. Czas Stomatol 2009;62: 816–823. [16] Tartaglia M, Zampino G, Gelb BD. Noonan syndrome: clinical aspects and molecular pathogenesis. Mol Syndromol 2010;1:2–26. [17] Slezak R, Luczak K, Kalscheuer V, Neumann TE, Sasiadek MM. Noonan-like/multiple giant cell lesion syndrome in two adult patients with SOS1 gene mutations. Clin Dysmorphol 2010;19:157–160. [18] Suhanya J, Aggarwal C, Mohideen K, Jayachandran S, Ponniah I. Cherubism combined with epilepsy, mental retardation and gingival fibromatosis (Ramon syndrome): a case report. Head Neck Pathol 2010;4:126–131. [19] Campanacci M, Laus M, Boriani S. Multiple non-ossifying fibromata with extraskeletal abnormalities: a new syndrome? J Bone Joint Surg 1983;65B:627–632.
141
[20] Mangion J, Edkins S, Goss AN, Stratton MR, Flanagan AM. Familial craniofacial fibrous dysplasia: absence of linkage to GNAS1 and the gene for cherubism. J Med Genet 2000;37:e37. [21] Dincă O, Severin E, Vlădan C, Bodnar DC, Bucur A. Cherubism: a case report. Rom J Morphol Embryol 2014;55(2 Suppl):655–658. [22] Bikowska-Opalach B, Jackowska T. Neurofibromatosis type 1 – description of clinical features and molecular mechanism of the disease. Med Wieku Rozwoj 2013;17:334–340. [23] van Capelle CI, Hogeman PH, van der Sijs-Bos CJ, Heggelman BG, Idowu B, Slootweg PJ, et al. Neurofibromatosis presenting with a cherubism phenotype. Eur J Pediatr 2007;166:905–909. [24] Lima Gde M, Almeida JD, Cabral LA. Cherubism: clinicoradiographic features and treatment. J Oral Maxillofac Res 2010;1:e2. [25] Carvalho Silva E, Carvalho Silva GC, Vieira TC. Cherubism: clinicoradiographic features, treatment, and long-term follow-up of 8 cases. J Oral Maxillofac Surg 2007;65:517– 522. [26] Beaman FD, Bancroft LW, Peterson JJ, Kransdorf MJ, Murphey MD, Menke DM. Imaging characteristics of cherubism. AJR Am J Roentgenol 2004;182:1051–1054. [27] Pinheiro LR, Pinheiro JJ, Junior AS, Guerreiro N, Cavalcanti MG. Clinical and imagiological findings of central giant cell lesion and cherubism. Braz Dent J 2013;9:74–79. [28] Tuna EB, Shimizu T, Seymen F, Yildirim M, Gencay K, Maeda T. Mutations of the SH3BP2 gene in 2 families of cherubism. Pediatr Dent 2012;34:198–202. [29] Dinckan N, Guven Y, Kayserili H, Aktoren O, Uyguner OZ. A novel c.1255G > T (p.D419Y) mutation in SH3BP2 gene causes cherubism in a Turkish family. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012;114:e42–e46. [30] Ueki Y, Tiziani V, Santanna C, Fukai N, Maulik C, Garfinkle J, et al. Mutations in the gene encoding c-Abl-binding protein SH3BP2 cause cherubism. Nat Genet 2001;28:125–126. [31] Ueki Y, Lin CY, Senoo M, Ebihara T, Agata N, Onji M, et al. Increased myeloid cell responses to M-CSF and RANKL cause bone loss and inflammation in SH3BP2 ‘‘cherubism’’ mice. Cell 2007;128:71–83. [32] Mukai T, Ishida S, Ishikawa R, Yoshitaka T, Kittaka M, Gallant R, et al. SH3BP2 Cherubism Mutation Potentiates TNF-a-Induced Osteoclastogenesis Via NFATc1 and TNF-aMediated Inflammatory Bone Loss. J Bone Miner Res 2014. http://dx.doi.org/10.1002/jbmr.2295. [33] Papadaki ME, Troulis MJ, Kaban LB. Advances in diagnosis and management of fibro-osseous lesions. Oral Maxillofac Surg Clin North Am 2005;17:415–434. [34] Khojasteh A, Sadr SJ, Saboury A, Shidfar S. Onlay bone augmentation and bilateral open sinus lifting with simultaneous implant placement in a cherubic patient. J Craniofac Surg 2014;25:e193–e196. [35] Etoz OA, Dolanmaz D, Gunhan O. Treatment of cherubism with salmon calcitonin: a case report. Eur J Dent 2011;5:486–491. [36] Hero M, Suomalainen A, Hagström J, Stoor P, Kontio R, Alapulli H, et al. Anti-tumor necrosis factor treatment in cherubism–clinical, radiological and histological findings in two children. Bone 2013;52:347–353.